Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

22

Click here to load reader

description

sffsfs

Transcript of Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

Page 1: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

TELAAH KRITIS ARTIKEL TERAPI

PENELUSURAN ARTIKEL

PENGANTARDalam penilaian dibuat kerangka kerja untuk menggunakan literatur medis guna

memecahkan persoalan penderita dan memberikan pelayanan klinis yang lebih baik. Langkah kedua akan membahas bagaimana cara menggunakan artikel yang berkaitan dengan terapi atau pencegahan dan akan menggunakan istilah terapi dalam arti yang luas sehingga penuntun yang sama dapat digunakan untuk mengevaluasi intervensi terapetik (yang ditujukan untuk mengurangi gejala dan menyembuhkan penyakit).

KERANGKA KERJASeperti juga pada pertanyaan klinis lainnya, kita dapat menanyakan tiga pertanyaan

terhadap artikel terapi.

VALIDITY : Apakah hasil penelitian ini valid?

Pertanyaan ini berhubungan dengan validitas dan akurasi hasil penelitian dan bertujuan mempertimbangkan apakah efek terapi yang dilaporkan benar-benar menunjukkan arah dan besar efek terapi yang sesungguhnya. Cara lain menanyakan pertanyaan ini adalah: apakah hasil-hasil penelitian ini menunjukkan estimasi tanpa bias dari efek terapi yang sesungguhnya, ataukah hasil-hasil tersebut telah terbawa secara sistematik ke arah kesimpulan yang salah?

IMPORTANCE : Apa hasilnya?

Bila hasilnya valid dan penelitian yang dinilai tampaknya menghasilkan perkiraan efek terapi tanpa bias, maka penelitian tersebut layak diperiksa lebih jauh. Pertanyaan kedua ini memperkirakan besar efek terapi dan presisinya. Estimasi terbaik dari efek terapi adalah temuan penelitian tersebut; presisi akan semakin baik dengan semakin besarnya sampel penelitian.

APPLICABILITY : Apakah hasil tersebut akan membantu saya dalam melayani pasien?

Pertanyaan ini terdiri atas dua bagian. Pertama, apakah hasil tersebut dapat diterapkan pada pasien anda? Anda mungkin ragu untuk menggunakan terapi bila pasien anda tidak sama dengan subyek penelitian tersebut, atau luaran yang dapat diperbaiki tidak penting untuk pasien anda. Kedua, bila hasilnya dapat diterapkan, apa dampak bersih terapi tersebut? Dampak tersebut tergantung pada keuntungan dan risiko (efek samping dan toksisitas) terapi dan konsekuensi bila terapi tidak diberikan. Bahkan terapi yang efektif dapat ditunda bila prognosis pasien sudah cukup baik tanpa terapi, khususnya bila terapi tersebut disertai dengan efek samping dan toksisitas yang berarti.

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 1

Page 2: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

Pendekatan yang kami gunakan dalam menilai dan menggunakan artikel yang membahas efektivitas terapi kami tampilkan dalam tabel 1. Baik konsultan maupun praktisi medis memerlukan pendekatan yang efisien dan komprehensif. Label “primer” pada beberapa kriteria validitas yang dapat digunakan oleh pembaca dalam waktu yang terbatas; dan label “sekunder” pada kriteria lainya, yang walaupun penting dapat digunakan hanya untuk artikel-artikel yang lolos dari petunjuk awal dan ditujukan untuk digunakan para pembaca yang membutuhkan review yang mendalam dan punya waktu cukup untuk melaksanakannya.

Tabel 1. Petunjuk penggunaan untuk artikel tentang terapi

I. Apakah hasil penelitian ini valid?

Petunjuk primer- Apakah penempatan pasien kedalam kelompok terapi dirandomisasi- Apakah semua pasien yang dimasukkan ke dalam penelitian dipertimbangkan

dan disertakan dalam pembuatan kesimpulan?- Apakah follow-up lengkap?- Apakah semua pasien dianalisis pada kelompok randomisasi semula?

Petunjuk sekunder- Apakah pasien, petugas kesehatan dan staf peneliti dibutakan terhadap terapi?- Apakah pada awal penelitian kedua kelompok sama?- Disamping intervensi eksperimen, apakah kedua kelompok mendapat

perlakuan yang sama?

II.

Apa hasilnya?

- Berapa besar efek terapi?- Bagaimana presisi estimasi efek terapi?

II Apakah hasilnya akan membantu saya dalam merawat pasien?

APAKAH HASIL ARTIKEL INI VALID?

A. PETUNJUK PRIMER

1. Apakah penempatan pasien ke dalam kelompok terapi dirandomisasi?

Luaran klinis merupakan hasil dari berbagai penyebab, dimana terapi hanya merupakan salah satu diantaranya. Tingkat keparahan penyakit yang mendasari, adanya kondisi komorbid dan banyak lagi faktor prognosis lainnya (baik yang diketahui maupun tidak diketahui) sering mempengaruhi efek terapi. Karena kondisi-kondisi lain yang disebut tersebut juga mempengaruhi klinisi pada saat memutuskan terapi yang akan

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 2

Page 3: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

diberikan, penelitian tentang efkasi tanpa randomisasi memiliki kemampuan terbatas untuk membedakan terapi yang berguna dan tidak berguna, bahkan terapi yang sebenarnya membahayakan. Penelitian-penelitian dimana terapi dialokasikan tanpa randomisasi cenderung menunjukkan efek terapi yang lebih besar (dan sering “positif palsu”) bila dibandingkan dengan uji acak terkendali). Keindahan randomisasi adalah karena dapat menjamin bahwa determinan luaran yang diketahui maupun yang tidak diketahui terdistribusi secara merata antara kelompok terapi dan kelompok kontrol, terutama bila jumlah sampel cukup besar.

Apa yang harus dilakukan klinisi bila tidak tersedia uji acak untuk menjawab pertanyaan klinis yang diajukannya? Untuk membuat keputusan klinis maka klinisi terpaksa tergantung kepada hasil penelitian yang lebih lemah rancangannya. Pada bagian lain tulisan ini dimana dibahas tentang cara menentukan apakah suatu terapi atau paparan menyebabkan harm (suatu keadaan dimana randomisasi biasanya tidak mungkin dilakukan) maka akan ditunjukkan bagaimana cara menilai rancangan penelitian yang lebih lemah. Untuk saat ini hanya perlu diingat bahwa penelitian tanpa randomisasi menghasilkan bukti yang lebih lemah bila dibandingkan dengan uji dengan randomisasi.

2. Apakah semua pasien yang dimasukkan ke dalam penelitian dipertimbangkan dan disertakan dalam pembuatan kesimpulan?

a. Apakah follow-up lengkap?Setiap pasien yang dimasukkan ke dalam penelitian harus diperhitungkan pada

kesimpulannya. Bila hal ini gagal dilakukan, atau apabila sejumlah besar pasien dilaporkan sebagai “lost to follow up,” maka validitas penelitian dapat dipertanyakan. Semakin banyak jumlah subyek yang hilang, semakin besar kemungkinan terjadinya bias karena pasien yang drop out seringkali memiliki prognosis yang berbeda dengan pasien yang bertahan dalam penelitian. Selain itu alasan drop out mungkin adalah terjadinya efek samping (mungkin kematian) atau karena pasien sudah sembuh (sehingga tidak kembali untuk diperiksa).

Pembaca atau peneliti dapat menentukan sendiri apakah jumlah lost to follow up terlalu banyak dengan cara membuat asumsi sebagai berikut: dalam uji positif diasumsikan bahwa pasien yang lost to follow up dari kelompok terapi mengalami kegagalan dan pasien lost dari kelompok kontrol mengalami kesembuhan, kemudian luaran diperhitungkan berdasarkan asumsi ini. Bila kesimpulan penelitian tidak berubah maka jumlah lost to follow up tidak berlebihan. Bila kesimpulan berubah maka kekuatan inferensi akan berkurang (artinya, kepercayaan terhadap hasil penelitian ini akan berkurang). Berkurangnya inferensi akan tergantung kepada berapa besar kemungkinan pasien lost to follow up dari kelompok terapi untuk mendapat hasil yang buruk dan berapa besar kemungkinan pasien lost to follow up dari kelompok kontrol untuk sembuh.

b. Apakah pasien dianalisis pada kelompok randomisasi semula?Seperti umumnya pasien dalam praktek sehari-hari, pasien uji acak terkendali juga kadang-kadang lupa minum obat atau sama sekali menolak minum obat. Para pembaca mungkin berpikir bahwa pasien yang menolak minum obat sehingga tidak mendapatkan terapi yang seharusnya dapat disingkirkan dari analisis. Namun tidak seharusnya begitu.

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 3

Page 4: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

Alasan mengapa seseorang tidak minum obat seringkali berhubungan dengan prognosis. Pada beberapa uji acak terkendali didapatkan bahwa pasien yang tidak minum obat akan mendapat hasil yang lebih buruk dibandingkan subyek-subyek yang minum obat sesuai instruksi, bahkan setelah mempertimbangkan semua faktor prognosis yang diketahui, dan bahkan bila obat yang diberikan adalah plasebo! Mengeksklusi pasien-pasien dengan kepatuhan rendah akan menyisakan pasien dengan kemungkinan memberikan hasil yang lebih baik dan merusak perbandingan tanpa bias yang diberikan oleh randomisasi.

Keadaan yang sama didapatkan pada penelitian terapi bedah. Beberapa pasien yang dirandomisasi ke dalam kelompok perlakuan tidak mendapatkan tindakan karena mereka terlalu lemah atau sudah menderita luaran yang diamati (seperti stroke atau infark miokard) sebelum mereka sampai ke ruang operasi. Bila peneliti menyertakan pasien-pasien yang pasti akan mengalami luaran buruk seperti ini ke dalam kelompok kontrol, bahkan pembedahan yang tidak bergunapun akan tampak efektif. Efektivitas yang tampaknya disebabkan oleh tindakan bedah sebenarnya disebabkan karena eksklusi sistematik pasien-pasien dengan prognosis buruk dari kelompok perlakuan.

“Intention to treat analysis” yang artinya adalah menganalisis pasien di dalam kelompok randomisasi yang bertujuan untuk mempertahankan nilai randomisasi, yaitu membagi faktor prognosis yang diketahui maupun yang tidak diketahui sama rata antara kedua kelompok sehingga efek yang dinilai adalah benar-benar efek terapi yang diberikan.

B. PETUNJUK SEKUNDER

1. Apakah pasien, klinisi dan staf peneliti dibutakan terhadap terapi?

Pasien yang mengetahui bahwa mereka sedang menjalani terapi yang baru dan bersifat eksperimen sangat mungkin untuk mempunyai pendapat sendiri tentang efikasi terapi tersebut, seperti juga para klinisi dan staf peneliti yang lain yang bertugas mengukur efek terapi. Pendapat atau opini tersebut dapat bersifat pesimistik maupun optimistik dan dapat secara sistematik menyebabkan distorsi mengenai aspek-aspek terapi dan pelaporan luaran terapi. Hal ini tentu saja dapat mengurangi kepercayaan kita terhadap hasil penelitian. Selain itu, staf peneliti yang tidak dibutakan terhadap terapi dan bertugas mengukur luaran mungkin memberikan interpretasi yang berbeda terhadap temuan-temuan marginal, atau memberikan dorongan yang berbeda pada tiap kelompok selama melakukan pengukuran. Kedua tindakan ini dapat mempengaruhi hasil.

Cara terbaik untuk menghindarkan bias ini adalah dengan menggunakan cara double-blind (buta ganda) yang kadang-kadang disebut juga double masking. Cara ini dilakukan dengan memberikan plasebo kepada kelompok kontrol. Plasebo tersebut serupa dengan obat yang diberikan, baik dalam rasa, rupa dan tekstur, tetapi tidak mengandung bahan aktif. Dalam penelitian tentang tindakan bedah dimana pasien dan klinisi tidak dapat dibutakan terhadap tindakan maka bias dapat diperkecil dengan membutakan peneliti yang bertugas menilai luaran.

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 4

Page 5: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

3. Apakah kedua kelompok sama pada awal penelitian?

Untuk meyakinkan tentang validitas penelitian, pembaca tentu ingin peneliti menunjukkan bahwa kelompok perlakuan dan kelompok kontrol sama dalam segala faktor yang menentukan luaran kecuali satu hal: terapi. Peneliti menunjukkan hal ini dengan menampilkan karakteristik dasar yang merupakan gambaran faktor prognosis kedua kelompok. Meskipun kita tidak tahu apakah faktor prognosis yang tidak diketahui juga seimbang antara kedua kelompok, kita akan merasa yakin bila faktor yang diketahui sudah seimbang. Randomisasi tidak selalu menjanjikan terbentuknya dua kelompok yang seimbang. Bila kelompok tersebut kecil, mungkin terjadi ketidak seimbangan dimana pasien-pasien dengan prognosis lebih baik terkumpul dalam satu kelompok. Bersama dengan bertambah banyaknya jumlah pasien, kemungkinan seperti ini akan semakin jarang terjadi (seperti juga dengan lemparan koin, kita tidak akan heran bila terdapat tujuh ‘kepala’ pada sepuluh kali lemparan koin; tetapi bila terdapat tujuh puluh kali ‘kepala’ dari seratus kali lemparan, maka hasil tersebut sangat mengejutkan).

Masalahnya disini bukan apakah terdapat perbedaan yang bermakna secara statistik antara faktor prognosis yang diketahui pada kedua kelompok (pada uji acak kita sudah mengetahui sejak semula bahwa perbedaan yang ada terjadi karena faktor kebetulan), tetapi lebih kepada berapa besar perbedaan tersebut. Bila perbedaan tersebut cukup besar maka validitas penelitian dapat terganggu. Semakin besar hubungan faktor prognosis dengan luaran, semakin kecil kelompok penelitian, lebih besar kemungkinan bahwa perbedaan antara kedua kelompok tersebut akan mengurangi kekuatan inferensi tentang efikasi.

Ketidak samaan kedua kelompok pada awal penelitian tidak mesti merusak segalanya. Tersedia teknik statistik untuk adjustment terhadap perbedaan karakteristik dasar. Bersamaan dengan itu, pembaca sebaiknya mencari gambaran persamaan karakteristik dasar, dan bila terdapat perbedaan yang berarti maka harus dipastikan bahwa para peneliti melakukan analisis untuk adjustment perbedaan tersebut. Bila analisis adjusted dan unadjusted mencapai kesimpulan yang sama, pembaca boleh yakin bahwa hasil penelitian tersebut valid.

4. Selain perlakuan eksperimen, apakah kedua kelompok mendapat perlakuan yang sama?

Perawatan yang diberikan kepada kelompok selain perlakuan eksperimental dapat memperlemah dan mendistorsi hasil. Bila salah satu kelompok mendapat pengawasan yang lebih ketat, maka terjadinya events (kejadian) akan lebih mungkin untuk dilaporkan dan pasien mungkin lebih sering mendapat pengobatan dengan obat-obatan di luar terapi yang diteliti. Sebagai contoh: dalam penelitian tentang suatu jenis terapi baru untuk artritis reumatoid yang resisten steroid pengobatan tambahan berupa steroid sistemik (yang sangat efektif untuk mengurangi gejala), bila diberikan lebih sering kepada kelompok kontrol dapat menutupi efek obat eksperimental (kecuali eksaserbasi yang memerlukan pengobatan dengan steroid dianggap sebagai luaran).

Intervensi selain obat yang sedang diteliti, bila diberikan secara tidak seimbang antara kelompok kontrol dan perlakuan, sering disebut sebagai “kointervensi”. Kointervensi menjadi masalah yang besar bila tidak dilakukan pembutaan, atau bila penggunaan obat

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 5

Page 6: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

lain yang lebih poten diluar obat yang diteliti diperbolehkan hanya dengan sepengetahuan klinisi. Hasil penelitian seperti ini akan lebih dapat dipercaya bila kointervensi disebutkan dalam bagian metodologi dan dibuktikan bahwa jarang diberikan.

Kelima petunjuk di atas (primer dan sekunder) bila dipakai dalam urutan seperti yang diberikan, dapat membantu pembaca untuk menentukan pakah hasil suatu artikel penelitian tentang terapi valid. Bila hasilnya valid, pembaca dapat melanjutkan ke bagian berikutnya untuk menentukan besarnya efek dan penerapannya kepada pasien.

APA HASILNYA?

Skenario klinisAnda adalah seorang spesialis Penyakit Dalam yang diminta untuk memeriksa

seorang laki-laki 65 tahun dengan hipertensi terkontrol dan riwayat atrial fibrilasi resisten terhadap kardioversi selama 6 bulan. Meskipun tidak ada bukti penyakit jantung koroner atau kelainan katup jantung, dokter keluarga yang merawat pasien ini merujuknya kepada anda untuk mengetahui apakah keuntungan dari pengobatan dengan antikoagulan (untuk mengurangi risiko stroke karena emboli) dapat melebihi risiko yang ditimbulkannya (perdarahan karena antikoagulan). Pasien tersebut juga memiliki kekhawatiran yang sama dan tidak menginginkan terapi yang lebih besar bahaya daripada manfaatnya. Anda mengetahui bahwa ada beberapa uji acak terkendali yang meneliti manfaat warfarin pada penderita atrial fibrilasi non-valvular dan memutuskan untuk membaca salah satu diantaranya.

Penelusuran ArtikelArtikel ideal mengenai masalah ini haruslah menyertakan pasien dengan atrial

fibrilasi non-valvular, membandingkan warfarin dengan terapi kontrol (idealnya dengan plasebo) untuk mengatasi risiko emboli (termasuk stroke emboli) dan juga risiko komplikasi pemberian antikoagulan. Bukti yang kuat akan didapatkan dari uji acak terkendali.

Melalui software program “Grateful Med” anda memilih Medical subject heading (MeSH) yang mengidentifikasi populasi yang anda inginkan, “atrial fibrillation”, satu lagi yang menunjukkan intervensi, “warfarin”, dan yang menunjukkan luaran yang dikehendaki, “stroke” (yang secara otomatis diubah menjadi “explode cerebrovascular disorders” oleh software, yang artinya semua artikel yang dimasukkan dibawah indeks cerebrovascular disorders atau subheadingnya adalah target potensial penelusuran anda), sambil membatasi penelusuran hanya pada artikel-artikel berbahasa Inggris. Untuk memastikan bahwa anda hanya memilih artikel dengan kualitas tinggi anda menyertakan terminologi metodologi “randomized controlled trial (PT)” (PT berarti Publication Type). Penelusuran menghasilkan semnbilan artikel. Tiga merupakan editorial atau komentar, satu membahas prognosis, dan satu lagi mengenai quality of life pemakai antikoagulan. Anda memutuskan untuk membaca artikel uji acak terkencali yang paling baru dari empat artikel yang anda temukan.

Setelah anda membaca penelitian tersebut, anda memutuskan bahwa artikel tersebut memenuhi kriteria validitas yang telah anda pelajari melalui artikel pertama dalam tulisan

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 6

Page 7: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

ini. Untuk menjawab kekhawatiran pasien anda dan dokter yang merujuknya, anda harus menelusur lebih dalam kepada hubungan antara keuntungan dan risiko efek samping.

1. Berapa besar efek terapi?Sebagain besar uji acak terkendali memonitor berapa sering penderita mengalami

suatu efek samping atau luaran. Contoh dari luaran dikotomus (“ya” atau “tidak” untuk luaran yang terjadi atau tidak) adalah rekurensi kanker, infark miokard, dan kematian. Pasien mengalami atau tidak mengalami suatu event, dan artikel melaporkan proporsi pasien yang mengalami event tersebut; sebagai contoh, sebuah penelitian dimana 20% (0,20) dari kelompok kontrol meninggal, sementara hanya 15% (0,15) dari kelompok yang menerima terapi baru yang meninggal. Bagaimana cara menampilkan hasil ini?

Tabel 1 menunjukkan cara untuk menyimpulkan hasil terapi

Tabel 1. Ukuran efek terapi

Risiko tanpa terapi (risiko baseline): X 20/100=0,20 atau 20%Risiko dengan terapi: Y 15/100=0,15 atau 15%Absolute Risk Reduction (Risk Difference): X-Y 0,20-0,15=0,05Relative Risk: Y/X 0,15/0,20=0,75Relative Risk Reduction (RRR): [1-Y/X]x100 atau [(X-Y)/X]x100

[1-0,75]x100=25%[0,05/0,20]x100=25%

IK 95% untuk RRR -38% sampai +59%

Salah satunya adalah beda absolut antara proporsi yang meninggal dari kelompok kontrol (X) dan proporsi yang meninggal dari kelompok terapi (Y), atau X-Y=0,20-0,15=0,05. Cara lain untuk menunjukkan dampak terapi adalah sebagai risiko relatif (relative risk): risiko terjadinya event pada pasien yang menerima terapi baru dibanding risiko event pada kontrol, atau Y/X=0,15/0,20=0,75.

Ukuran dikotomus efek terapi yang paling sering dipakai adalah pasangan dari risiko relatif yang disebut sebagai relative risk reduction (RRR). Dinyatakan dalam persen: (1-Y/X)x100%=[1-0,75]x100=25%. RRR sebesar 25% berarti bahwa terapi yang baru mengurangi risiko kematian sebesar 25% dibandingkan kematian yang terjadi pada kelompok kontrol. Semakin besar RRR, semakin efektif suatu terapi.

2. Bagaimana presisi estimasi efek terapi?Pengurangan risiko yang sebenarnya tidaklah dapat diketahui, dan taksiran atau

estimasi dari efek terapi yang sesungguhnya adalah yang didapati dari uji klinik. Estimasi ini disebut “point estimate” untuk mengingatkan kita bahwa meskipun nilai yang sesungguhnya berada di sekitarnya, estimasi ini tidak mesti tepat. Para peneliti menunjukkan rentang nilai dimana efek yang sesungguhnya berada melalui perhitungan yang secara statistik disebut sebagai interval kepercayaan.

Kita biasanya menggunakan interval kepercayaan 95% yang secara sederhana dapat didefinisikan sebagai rentang nilai dimana terdapat kemungkinan 95% didapati nilai risiko relatif yang sesungguhnya berada di dalam rentang nilai tersebut. Anda akan sangat jarang menemukan nilai RRR yang sesungguhnya berada di luar dari rentang nilai ini; hanya kira-kira 5% saja kemungkinannya. Interval kepercayaan ini berkaitan dengan

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 7

Page 8: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

ukuran konvensional kemaknaan statistik p<0,05. Kami akan memberikan contoh penggunaan interval kepercayaan dalam contoh-contoh berikut.

Bila suatu uji klinik merandomisasi 100 pasien ke dalam masing-masing kelompok terapi dan kontrol, kemudian terdapat 20 kematian pada kelompok kontrol dan 15 kematian pada kelompok terapi, penulisnya akan menghitung estimasi titik (point estimate) untuk RRR 25% (X=20/100 atau 0,20, Y=1/100 atau 0,15 dan 1-Y/X = (1-0,75)x100=25%). Anda akan menduga bahwa RRR yang sebenarnya bisa lebih kecil atau lebih besar dari 25%, berdasarkan selisih jumlah kematian yang hanya lima. Bahkan anda dapat beranggapan bahwa terapi ini mungkin tidak berguna (RRR sebesar 0%) atau malah berbahaya (RRR dengan nilai negatif). Anda mungkin benar, karena hasil dari penelitian ini konsisten dengan RR sebesar –38% (pasien yang mendapat terapi yang baru kemungkinan 38% lebih besar untuk meninggal dibanding kontrol) sampai RRR sebesar 59% (pasien yang mendapat terapi baru kemungkinan meninggal 60% lebih kecil dibanding yang tidak mendapat terapi atau kontrol). Dengan kata lain, IK 95% dari RRR pada penelitian ini adalah –38% sampai 59%, dan uji klinis ini tidak benar-benar membantu kita untuk memutuskan untuk menyarankan terapi yang baru. Jenis penelitian apa yang dapat lebih membantu?

Bagaimana bila penelitian ini menyertakan bukan 100 tapi 1000 pasien pada tiap kelompok, dan mendapatkan angka event yang sama seperti sebelumnya: 200 kematian pada kelompok kontrol (X=200/1000=0,20) dan 150 kematian pada kelompok terapi (Y=150/1000=0,15). Sekali lagi, point estimate RRR adalah 25% (1-Y/X=1-[0,15/0,20]x100=25%). Pada uji yang lebih besar ini anda mungkin menduga bahwa reduksi yang sebenarnya akan lebih mendekati nilai 25%. Anda sekali lagi benar, karena IK 95% dari RRR penelitian ini seluruhnya ada di sisi positif dari titik nol yaitu 9% sampai 41%.

Yang ditunjukkan oleh contoh-contoh di atas adalah bahwa semakin besar jumlah sampel suatu uji klinis, semakin besar jumlah event luaran, dan semakin besar keyakinan kita bahwa nilai RRR yang sebenarnya (atau ukuran efikasi lainnya) dekat dengan yang kita amati dari penelitian. Pada contoh kedua di atas, nilai RRR yang paling kecil adalah 9% dan paling tinggi adalah 41%. Point estimate – dalam kasus ini sebesar 25%- adalah nilai yang paling mendekati nilai RRR yang sebenarnya. Semakin jauh dari nilai tersebut, semakin tidak konsisten dengan RRR yang diamati. Begitu kita melewati batas atas dan bawah dari IK 95%, nilai tersebut akan semakin kecil kemungkinannya untuk menunjukkan RRR yang sebenarnya.

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 8

Page 9: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

Gambar 1. Menunjukkan interval kepercayaan disekeliling estimasi RRR 25% dari kedua contoh di atas, dengan risk reduction sebesar 0 menunjukkan tidak ada efek terapi. Pada kedua skenario point estimate RRR adalah 25%, tetapi IK lebih sempit pada contoh kedua.

Semakin besar sampel, semakin sempit interval kepercayaan. Kapankah sampel dikatakan cukup besar ? Dalam suatu penelitian “positif”- yaitu suatu penelitian dimana penulis menyimpulkan bahwa sebuah terapi efektif- kita dapat melihat ke batas bawah dari interval kepercayaan. Dalam contoh kedua, batas paling bawah adalah sebesar 9%. Apabila risk reduction ini (yang paling rendah berdasar hasil penelitian) masih tetap penting atau masih bermakna secara klinis (artinya masih cukup besar sehingga anda masih ingin menyarankan terapi ini kepada pasien anda) berarti para peneliti telah menyertakan jumlah pasien yang cukup banyak. Bila anda beranggapan bahwa RRR 9% tidak bermakna secara klinis, maka penelitian ini dapat dianggap belum definitif walaupun hasilnya secara statistik bermakna (risk reduction 0 telah dilewati). Ingatlah bahwa kemungkinan bahwa nilai yang sebenarnya berada lebih rendah dari 9% hanya 2,5%, dan kriteria baru untuk interval kepercayaan (misalnya IK 90%) mungkin lebih tepat. Interval kepercayaan juga membantu kita menterjemahkan penelitian negatif dimana para peneliti bertujuan untuk menyimpulkan bahwa terapi eksperimental tidak lebih baik dari kontrol. Kita hanya perlu melihat batas atas dari interval kepercayaan. Bila RRR pada batas atas ini penting secara klinis, maka penelitian ini gagal menyingkirkan efek terapi yang penting. Dalam contoh yang pertama, batas atas IK 95% adalah RRR 59%. Bila hal ini mewakili nilai yang sebenarnya, keuntungan terapi ini benar-benar bermakna sehingga kita dapat menyimpulkan walaupun para peneliti gagal membuktikan bahwa terapi eksperimental lebih baik dari plasebo, mereka juga gagal membuktikan kebalikannya; mereka gagal mengeksklusi efek positif terapi yang cukup besar. Sekali

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 9

Page 10: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

lagi klinisi harus mengingat anggapan akan terbatasnya pilihan untuk IK 95% sebagai interval kepercayaan. Alternatif yang masuk akal, misalnya IK 90% akan lebih sempit.

Apa yang bisa dilakukan klinisi bila interval kepercayaan disekitar RRR tidak dilaporkan dalam artikel? Ada tiga pendekatan, dan kami akan menampilkan ketiganya dalam urutan kurang kompleks sampai paling kompleks. Pendekatan yang paling mudah adalah dengan melihat nilai p. Bila nilai p tepat 0,05 maka batas paling bawah dari interval kepercayaan dari RRR berada tepat pada titik 0 (risiko relatif 1), dan anda tidak dapat menyingkirkan kemungkinan bahwa terapi tersebut tidak memiliki efek. Bila nilai p turun menjadi lebih rendah dari 0,05 maka batas bawah IK 95% dari RRR meningkat diatas nol.

Pendekatan kedua melibatkan aritmetika mental yang cepat atau sebatang pinsil dan sehelai kertas, dapat dilakukan bila artikel tersebut menampilkan standard error RRR atau RR. Hal ini dikarenakan batas atas dan batas bawah interval kepercayaan untuk RRR adalah point estimate plus dan minus dua kali standard error tersebut.

Pendekatan ketiga mengharuskan anda untuk menghitung sendiri interval kepercayaan atau meminta orang lain (seorang ahli statistik misalnya) untuk melakukannya. Setelah anda mendapatkan nilai interval kepercayaan, anda dapat melihat berapa tinggi dan berapa rendah interval kepercayaan dari RRR (dengan kata lain anda dapat mengetahui presisi estimasi efek terapi), dan dapat menterjemahkan hasil-hasil tersebut seperti digambarkan di atas.

Tidak semua uji acak terkendali memiliki luaran yang dikotomus, dan memang tidak ada keharusan seperti itu. Misalnya, suatu terapi baru untuk pasien dengan penyakit paru kronis mungkin meletakkan fokusnya pada menaikkan kapasitas latihan. Oleh karena itu, dalam sebuah penelitian tentang pelatihan otot pernapasan untuk pasien-pasien dengan penyakit paru obstruktif kronis, satu luaran primernya adalah berapa jauh pasien dapat berjalan dalam rentang waktu enam menit di dalam sebuah koridor tertutup. Kemampuan berjalan dalam waktu 6 menit ini bertambah baik dari rata-rata 406 meter menjadi 416 meter (bertambah 10 meter) pada kelompok perlakuan yang mendapat pelatihan otot pernapasan, dan dari 409 menjadi 429 meter (bertambah 20 meter) pada kelompok kontrol. Point estimate untuk perbaikan kemampuan berjalan enam menit yang disebabkan pelatihan otot pernapasan menunjukkan hasil negatif yaitu -10 meter (atau perbedaan 10 meter lebih baik pada kelompok kontrol).

Pada kasus ini, anda harus melihat IK 95% disekitar perbedaan perubahan kapasitas latihan dan memikirkan implikasinya. Para peneliti menyatakan bahwa batas bawah dari IK 95% adalah –26 (angka ini berarti terdapat selisih 26 meter lebih banyak ke arah kontrol) dan batas atasnya adalah +5 meter. Bahkan pada keadaan yang paling baik, menambahkan 5 meter pada 400 meter yang tercatat pada awal penelitian tidaklah penting bagi pasien, dan hasil ini secara efektif menyingkirkan hipotesis bahwa latihan otot pernapasan akan bermanfaat secara klinis.

Setelah memutuskan besar efek terapi dan presisinya, pembaca dapat meneruskan ke pertanyaan terakhir tentang bagaimana menerapkan hasil penelitian ini kepada pasien dan praktek klinis.

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 10

Page 11: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

III. APAKAH HASIL INI AKAN MEMBANTU SAYA MERAWAT PASIEN?

1. Apakah hasil ini dapat diterapkan untuk pasien saya?

Hal pertama yang perlu dipertimbangkan adalah seberapa yakinkah anda bahwa anda dapat menerapkan hasil ini kepada seorang pasien tertentu atau kepada pasien-pasien dalam praktek anda sehari-hari. Bila pasien tersebut mungkin masuk kedalam penelitian tersebut seandainya ia berada di tempat penelitian dikerjakan –artinya, pasien anda memenuhi kriteria inklusi dan tidak melanggar salah satu kriteria eksklusi- maka kecil sekali kemungkinan bahwa hasil penelitian ini tidak dapat diterapkan kepada pasien tersebut. Bila tidak, dan pasien tersebut kemungkinan tidak akan masuk ke dalam penelitian, maka diperlukan penilaian tertentu. Hasil penelitian tersebut mungkin dapat diterapkan, bahkan bila pasien itu 2 tahun lebih tua dari batas usia subyek penelitian, terkena penyakit yang lebih berat, sebelumnya pernah diobati dengan terapi pembanding, atau memiliki kondisi premorbid. Pendekatan yang lebih baik dari menerapkan secara kaku kriteria inklusi dan eksklusi pada pasien kita adalah dengan menanyakan apakah ada alasan kuat mengapa hasil tersebut tidak dapat diterapkan pada pasien kita. Alasan kuat seringkali tidak ditemukan, dan lebih sering anda dapat menerapkan hasil pada pasien anda dengan rasa yakin.

Masalah terakhir muncul bila pasien anda memenuhi kriteria suatu subgroup dari laporan penelitian tersebut. Pada artikel-artikel yang melaporkan hasil uji klinis (khususnya bila terapi yang diteliti tampaknya tidak bermanfaat bagi pasien pada umumnya) para peneliti sering memeriksa sejumlah besar subgroup pasien dalam berbagai tingkatan penyakit, dengan berbagai kondisi premorbid, dalam berbagai usia pada saat memasuki penelitian, dan lain sebagainya. Seringkali analisis subgroup ini tidak direncanakan dari awal penelitian, dan data yang ada hanya digali untuk melihat apakah ada hasil yang menarik akan keluar. Para peneliti kadang-kadang melakukan over-interpretasi atas analisis yang berasal dari data seperti ini, dan menyatakan bahwa terapi tersebut menunjukkan efek yang berbeda pada suatu subgroup pasien –yang lebih tua atau yang lebih parah, misalnya- sering dinyatakan sebagai mendapat keuntungan yang lebih atau kurang, dibandingkan pasien lain dalam uji klinis tersebut. Anda dapat menemukan panduan untuk menentukan apakah analisis subgroup seperti ini dapat dipercaya hasilnya, dan kami akan menyimpulkannya disini: terapi mungkin benar-benar lebih atau kurang menguntungkan untuk subgroup tertentu apabila perbedaan dalam efek terapi cukup besar, bukan terjadi karena kebetulan, dihasilkan dari analisis yang disebutkan sejak awal dalam hipotesis penelitian, merupakan salah satu dari sedikit sekali analisis yang dilakukan, dan direplikasi oleh penelitian lain. Bila analisis subgroup tadi gagal memenuhi kriteria di atas, para klinisi harus lebih skeptis untuk menerapkan hasil penelitian tadi kepada pasien.

2. Apakah semua luaran yang penting sudah dipertimbangkan?

Terapi merupakan indikasi bila menghasilkan luaran yang penting. Bila suatu bronkodilator ditunjukkan menyebabkan kenaikan forced expired volume dalam jumlah kecil pada penderita penyakit paru obstruktif kronis, bahwa suatu vasodilator memperbaiki curah jantung pada penderita gagal jantung, atau suatu senyawa penurun

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 11

Page 12: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

kadar lemak memperbaiki profil lemak, bukan berarti memberikan bukti bahwa sudah terdapat cukup alasan untuk memberikan terapi ini kepada pasien. Yang diperlukan adalah bukti bahwa terapi tersebut memperbaiki luaran yang penting bagi pasien, seperti mengurangi sesak napas selama melakukan aktivitas penting sehari-hari, menghindarkan rawat inap karena gagal jantung, atau menurunkan risiko infark miokard. Kita dapat menggunakan forced expired volume dalam satu detik, curah jantung, dan profil lemak sebagai “substitute endpoints”. Artinya, para peneliti menggunakan ukuran fisiologis ini sebagai pengganti ukuran luaran yang penting (sesak napas, rawat inap, atau infark miokard), biasanya karena untuk menunjukkan keuntungan seperti mengurangi sesak napas selama melakukan aktivitas penting sehari-hari, menghindarkan rawat inap karena gagal jantung, atau menurunkan risiko infark miokard para peneliti memerlukan banyak pasien dan follow up harus dilakukan dalam jangka waktu yang lebih panjang.

Contoh dramatis yang lebih baru untuk menunjukkan bahaya penggunaan “substitute endpoints” ditemukan pada penelitian tentang kegunaan obat anti aritmia setelah kejadian infark miokard. Karena obat jenis ini telah dibuktikan dapat menurunkan depolarisasi abnormal pada ventrikel (substitute endpoint) dalam jangka pendek, tampaknya masuk akal bahwa obat tersebut dapat menurunkan kejadian aritmia yang mengancam jiwa dalam penggunaan jangka panjang. Sekelompok peneliti melakukan uji klinis terhadap tiga senyawa (encainide, flecainide dan moricizine) yang sebelumnya telah terbukti efektif untuk mengurangi substitute endpoint berupa depolarisasi abnormal pada ventrikel untuk melihat apakan ketiga senyawa tersebut bermanfaat menurunkan kematian pada pasien-pasien dengan aritmia simtomatik atau simtomatik ringan setelah infark miokard. Para peneliti harus menghentikan uji klinis ini ketika mereka mendapati bahwa mortalitas lebih tinggi pada kelompok pasien yang menerima pengobatan antiaritmia dibandingkan kelompok yang mendapat plasebo. Klinisi yang hanya berpegang kepada substitute endpoint mungkin akan meneruskan ketiga obat tersebut dengan menghadapkan pasien kepada bahaya yang lebih besar.

Walaupun peneliti melaporkan efek yang menguntungkan pada satu jenis luaran yang penting secara klinis, para klinisi harus menyikapi dengan lebih teliti untuk melihat apakah tidak ada efek lain yang merugikan selain luaran tersebut. Sebagai contoh, ketika tulisan ini sedang dalam masa persiapan terdapat kontroversi mengenai apakah menurunkan kadar lipid secara mendadak menaikkan angka kematian yang dikarenakan oleh penyakit non-kardiovaskular. Kemoterapi kanker mungkin memperpanjang hidup tetapi menurunkan kualitasnya. Akhirnya, uji klinis mengenai tindakan bedah sering menunjukkan perpanjangan hidup pada penderita yang selamat melewati pembedahan (menghasilkan angka survival 3 tahun yang lebih tinggi pada pasien yang menjalani pembedahan), tetapi terdapat risiko kematian jangka pendek selama atau segera setelah pembedahan. Pengguna laporan uji klinis pembedahan harus mencari informasi mengenai kematian segera setelah tindakan (yang biasanya lebih tinggi pada kelompok yang menjalani pembedahan) selain hasil jangka panjang.

3. Apakah manfaat terapi tersebut melebihi harm dan biayanya?

Bila hasil suatu penelitian terbukti penting dan dapat digeneralisasikan kepada pasien anda, pertanyaan berikutnya adalah apakah manfaat terapi tersebut dapat melebihi usaha yang anda dan pasien anda lakukan untuk mendapatkannya. Suatu penurunan risiko

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 12

Page 13: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

kematian sebesar 25% mungkin kedengaran mengesankan, tetapi dampaknya pada praktek anda mungkin sangat minimal. Hal ini dinyatakan dengan sebuah konsep yang disebut “number needed to treat” (NNT).

Dampak terapi berhubungan bukan saja dengan RRR, tetapi juga risiko terjadinya luaran yang berusaha dicegah dengan terapi tersebut. Beta blocker menurunkan risiko kematian pasca infark miokard sebesar kira-kira 25%, dan RRR ini konsisten pada setiap subgroup, termasuk diantaranya adalah subgroup dengan risiko “baseline” untuk terjadinya rekurensi dan kematian yang lebih rendah dan lebih tinggi bila tidak diobati.

Tabel 2 membahas dua pasien pasca infark miokard

Tabel 2. Dua orang pasien dengan prognosis yang berlawanan pasca infark miokardBila risiko kematian dalam waktu 1 tahun tanpa terapi (risiko baseline) adalah X

1% atau 0,01 10% atau 0,10

Dan risiko relatif kematian dengan terapi (beta blocker) adalah Y/X

75% atau 0,75 75% atau 0,75

Dan relative risk reduction (RRR) adalah [1-Y/X]x100 atau [(X-Y)/X]x100 25% 25%Maka risiko kematian dengan terapi adalah Y 0,01x0,75=0,0075 0,10x0,75=0,075Dan Absolute Risk Reduction (ARR) adalah X-Y

0,01-0,0075=0,0025 0,10-0,075=0,025

Dan NNT untuk mencegah satu kematian adalah: 1/(X-Y)

1/0,0025=400 1/0,025=40

Selama satu setengah tahun setelah infark, hanya 4 orang dari kelompok pertama (0,9% per tahun), tetapi 19 orang dari kelompok kedua (4,3% pertahun) menderita infark serebri. Maka RRR adalah (0,043-0,009)/0,043=79%, dan ARR adalah 0,043-0,09=0,034, dan jumlah yang harus diberi terapi untuk mencegah satu stroke adalah 1/0,034=29 (atau kira-kira 30 orang). Bila kita menggunakan batas bawah interval kepercayaan dari RRR untuk memperkirakan batas atas interval kepercayaan untuk NNT (0,52) maka NNT paling tinggi adalah 45, dan paling rendah adalah sebesar 17 (dengan batas atas IK 95% RRR sebesar 0,90). Anda mengetahui bahwa warfarin adalah obat yang secara potensial berbahaya, dan setiap tahunnya kira-kira 10% pasien yang menerima terapi dengan obat ini akan mengalami perdarahan yang secara klinis penting sebagai akibat terapi (31). Karena itu akan terdapat satu kasus perdarahan pada setiap 100 pasien, dan apabila jumlah yang harus diterapi untuk mencegah stroke pada 1 orang adalah sebanyak 30 pasien, maka setiap mencegah 3 stroke kita akan mengalami satu kasus perdarahan berat. Bila batas bawah interval kepercayaan untuk manfaat antikoagulan oral menunjukkan keadaan yang sebenarnya, maka NNT adalah 45 dan setiap dua stroke yang berhasil dicegah terjadi satu kali perdarahan berat. Bila batas atas yang mewakili keadaan yang sebenarnya maka NNT adalah 26 dan untuk setiap 4 kasus stroke yang berhasil dicegah akan terjadi satu kasus perdarahan berat. Rasio risk-benefit yang sebenarnya mungkin terletak di antara kedua nilai tersebut, lebih mendekati point estimate.

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 13

Page 14: Revisi Telaah Kritis Artikel Terapi Revisi

Simpulan

Setelah membaca bagian pengantar dari seri tulisan ini dan kedua artikel mengenai terapi, kami mengharapkan bahwa anda telah mempunyai suatu gambaran tentang bagaimana cara menggunakan artikel medis untuk memecahkan masalah pengambilan keputusan mengenai terapi. Pertama, definisikan masalahnya dengan jelas, dan gunakan salah satu dari berbagai strategi penelusuran untuk mendapatkan bukti terbaik yang tersedia. Setelah menemukan artikel yang relevan dengan isu yang dihadapi, tentukan nilai kualitas bukti tersebut. Bila kualitas bukti tersebut tidak baik, maka inferensi selanjutnya (dan keputusan klinis yang mengikutinya) akan menjadi lemah. Bila kualitas artikel tersebut cukup baik, tentukan batasan dimana kemungkinan efek terapi yang sesungguhnya berada. Kemudian tentukan sejauh mana hasil ini dapat digeneralisasikan kepada pasien yang sedang dihadapi, dan apakah luaran yang diukur oleh penelitian tersebut cukup penting. Bila generalisasinya meragukan, atau kepentingan luaran penelitian tersebut juga dipertanyakan, rekomendasi yang diberikan juga tidak akan memiliki daya dukung yang kuat. Akhirnya, dengan mempertimbangkan risiko efek samping, nilailah kemungkinan hasil intervensi tersebut. Hal ini memerlukan suatu lembaran pertimbangan rugi-laba dimana kita melihat kemungkinan manfaat yang diberikan, biaya yang dikeluarkan (termasuk keuangan, isu lainnya seperti kenyamanan) dan risiko yang mungkin dihadapi. Kesimpulan pertimbangan tersebut akan membantu anda mengambil keputusan mengenai pemberian terapi.

Meskipun ini tampaknya merupakan cara yang menantang untuk memutuskan pemberian terapi, sebenarnya hal ini sama saja dengan yang dilakukan klinisis sehari-hari pada saat memberikan pengobatan. Membuat proses tersebut menjadi sebuah proses terbuka dan memiliki kemampuan untuk memakai panduan guna menbantu menilai kuat tidaknya suatu bukti akan membawa kita kepada cara penanganan pasien yang lebih baik.

Telaah Kritis Artikel Terapi atau Pencegahan 14