TINJAUAN PUSTAKA

LIMFOMA MALIGNA

Disusun Untuk Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik Madya

di SMF. Bedah RSD dr.Soebandi Jember

Oleh:

Roza Insanilhusna, S.Ked

NIM. 062010101057

Pembimbing:

dr.Adi Nugroho, Sp.B

SMF. BEDAH RSD dr. SOEBANDI JEMBER

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER

2010

BAB 1. PENDAHULUAN

Limfoma adalah kanker yang berasal dari jaringan limfoid mencakup

sistem limfatik dan imunitas tubuh. Tumor ini bersifat heterogen, ditandai dengan

kelainan umum yaitu pembesaran kelenjar limfe diikuti splenomegali,

hepatomegali dan kelainan sumsum tulang. Tumor ini dapat juga dijumpai ekstra

nodul yaitu diluar sistem limfatik dan imunitas antara lain pada traktus digestivus,

paru, kulit dan organ lain.

Di Indonesia sendiri, LNH bersama-sama dengan LH dan

leukemia menduduki urutan keenam tersering. Sampai saat ini

belum diketahui sepenuhnya mengapa angka kejadian penyakit

ini terus meningkat. Adanya hubungan yang erat antara penyakit

AIDS dan penyakit ini memperkuat dugaan adanya hubungan

antara kejadian limfoma dengan kejadian infeksi sebelumnya.4

Secara umum, limfoma diklasifikasikan menjadi dua, yaitu

limfoma hodgkin dan limfoma non-hodgkin. Klasifikasi ini dibuat

berdasarkan perbedaan histopatologis dari kedua penyakit di

atas, di mana pada limfoma hodgkin terdapat suatu gambaran

yang khas yaitu adanya sel Reed-Sternberg.5

Sebagian besar limfoma ditemukan pada stadium lanjut yang merupakan

penyulit dalam terapi kuratif. Penemuan penyakit pada stadium awal masih

merupakan faktor penting dalam terapi kuratif walaupun tersedia berbagai jenis

kemoterapi dan radioterapi. Akhir-akhir ini, angka harapan hidup 5 tahun

meningkat dan bahkan sembuh berkat manajemen tumor yang tepat dan

tersedianya kemoterapi dan radioterapi.

1

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Limfoma atau limfoma maligna adalah sekelompok kanker di mana sel-sel

limfatik menjadi abnormal dan mulai tumbuh secara tidak terkontrol. Karena

jaringan limfe terdapat di sebagian besar tubuh manusia, maka pertumbuhan

limfoma dapat dimulai dari organ apapun.2

2.2 Klasifikasi

Berdasarkan gambaran histopatologisnya, limfoma dibedakan menjadi dua

jenis5, yaitu:

a. Limfoma Hodgkin (LH)

Limfoma jenis ini memiliki dua tipe. yaitu tipe klasik dan tipe nodular

predominan limfosit, di mana limfoma hodgkin tipe klasik memiliki empat

subtipe menurut Rye, antara lain:

Nodular Sclerosis

Lymphocyte Predominance

Lymphocyte Depletion

Mixed Cellularity

b. Limfoma Non-Hodgkin (LNH)

Formulasi Kerja (Working Formulation) membagi limfoma non-hodgkin

menjadi tiga kelompok utama, antara lain:

Limfoma Derajat Rendah

Kelompok ini meliputi tiga tumor, yaitu limfoma limfositik kecil,

limfoma folikuler dengan sel belah kecil, dan limfoma folikuler

campuran sel belah besar dan kecil.

Limfoma Derajat Menengah

2

Ada empat tumor dalam kategori ini, yaitu limfoma folikuler sel

besar, limfoma difus sel belah kecil, limfoma difus campuran sel

besar dan kecil, dan limfoma difus sel besar.

Limfoma Derajat Tinggi

Terdapat tiga tumor dalam kelompok ini, yaitu limfoma

imunoblastik sel besar, limfoma limfoblastik, dan limfoma sel

tidak belah kecil.

Perbedaan antara LH dengan LNH ditandai dengan adanya sel Reed-

Sternberg yang bercampur dengan infiltrat sel radang yang bervariasi. Sel Reed-

Sternberg adalah suatu sel besar berdiameter 15-45 mm, sering berinti ganda

(binucleated), berlobus dua (bilobed), atau berinti banyak (multinucleated) dengan

sitoplasma amfofilik yang sangat banyak. Tampak jelas di dalam inti sel adanya

anak inti yang besar seperti inklusi dan seperti “mata burung hantu” (owl-eyes),

yang biasanya dikelilingi suatu halo yang bening.5

(a) (b)

Gambar 1. Gambaran histopatologis (a) Limfoma Hodgkin dengan Sel Reed Sternberg

dan (b) Limfoma Non Hodgkin

2.3 Epidemiologi

Pada tahun 2002, tercatat 62.000 kasus LH di seluruh dunia. Di negara-

negara berkembang ada dua tipe limfoma hodgkin yang paling sering terjadi, yaitu

3

mixed cellularity dan limphocyte depletion, sedangkan di negara-negara yang

sudah maju lebih banyak limfoma hodgkin tipe nodular sclerosis. Limfoma

hodgkin lebih sering terjadi pada pria daripada wanita, dengan distribusi usia

antara 15-34 tahun dan di atas 55 tahun.1

Berbeda dengan LH, LNH lima kali lipat lebih sering terjadi dan

menempati urutan ke-7 dari seluruh kasus penyakit kanker di seluruh dunia.

Secara keseluruhan, LNH sedikit lebih banyak terjadi pada pria daripada wanita.

Rata-rata untuk semua tipe LNH terjadi pada usia di atas 50 tahun.6

Di Indonesia sendiri, LNH bersama-sama dengan LH dan

leukemia menduduki urutan keenam tersering. Sampai saat ini

belum diketahui sepenuhnya mengapa angka kejadian penyakit

ini terus meningkat. Adanya hubungan yang erat antara penyakit

AIDS dan penyakit ini memperkuat dugaan adanya hubungan

antara kejadian limfoma dengan kejadian infeksi sebelumnya.4

2.4 Etiologi

Penyebab limfoma hodgkin dan non-hodgkin sampai saat

ini belum diketahui secara pasti1,2,6. Beberapa hal yang diduga

berperan sebagai penyebab penyakit ini antara lain:

a. Infeksi (EBV, HTLV-1, HCV, KSHV, dan Helicobacter

pylori)

b. Faktor lingkungan seperti pajanan bahan kimia

(pestisida, herbisida, bahan kimia organik, dan lain-lain),

kemoterapi, dan radiasi.

c. Inflamasi kronis karena penyakit autoimun

d. Faktor genetik

2.5 Anatomi Sistem Limfatik

Sistem limfatik terdapat di seluruh bagian tubuh manusia,

kecuali sistem saraf pusat. Bagian terbesarnya terdapat di

sumsum tulang, lien, kelenjar timus, limfonodi dan tonsil. Organ-

4

organ lain termasuk hepar, paru-paru, usus, jantung, dan kulit

juga mengandung jaringan limfatik.

Gambar 2. Anatomi Sistem Limfatik

Limfonodi berbentuk seperti ginjal atau bulat, dengan

diameter sangat kecil sampai dengan 1 inchi. Limfonodi biasanya

membentuk suatu kumpulan (yang terdiri dari beberapa kelenjar)

di beberapa bagian tubuh yang berbeda termasuk leher, axilla,

thorax, abdomen, pelvis, dan inguinal. Kurang lebih dua per tiga

dari seluruh kelenjar limfe dan jaringan limfatik berada di sekitar

dan di dalam tractus gastrointestinal.

Pembuluh limfe besar adalah ductus thoracicus, yang berasal

dari sekitar bagian terendah vertebrae dan mengumpulkan cairan limfe dari

5

extremitas inferior, pelvis, abdomen, dan thorax bagian inferior. Pembuluh limfe

ini berjalan melewati thorax dan bersatu dengan vena besar di leher sebelah kiri.

Ductus limfatikus dextra mengumpulkan cairan limfe dari leher sebelah kanan,

thorax, dan extremitas bagian superior kemudian menyatu dengan vena besar pada

leher kanan.

Limpa berada di kuadran kiri atas abdomen. Tidak seperti jaringan limfoid

lainnya, darah juga mengalir melewati limpa. Hal ini dapat membantu untuk

mengontrol volume darah dan jumlah sel darah yang bersirkulasi dalam tubuh

serta dapat membantu menghancurkan sel darah yang telah rusak.2

2.6 Patofisiologi

Ada empat kelompok gen yang menjadi sasaran kerusakan

genetik pada sel-sel tubuh manusia, termasuk sel-sel limfoid,

yang dapat menginduksi terjadinya keganasan. Gen-gen tersebut

adalah proto-onkogen, gen supresor tumor, gen yang mengatur

apoptosis, gen yang berperan dalam perbaikan DNA.

Proto-onkogen merupakan gen seluler normal yang

mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi, gen ini dapat

bermutai menjadi onkogen yang produknya dapat menyebabkan

transformasi neoplastik, sedangkan gen supresor tumor adalah

gen yang dapat menekan proliferasi sel (antionkogen).

Normalnya, kedua gen ini bekerja secara sinergis sehingga

proses terjadinya keganasan dapat dicegah. Namun, jika terjadi

aktivasi proto-onkogen menjadi onkogen serta terjadi inaktivasi

gen supresor tumor, maka suatu sel akan terus melakukan

proliferasi tanpa henti.

Gen lain yang berperan dalam terjadinya kanker yaitu gen

yang mengatur apoptosis dan gen yang mengatur perbaikan

DNA jika terjadi kerusakan. Gen yang mengatur apoptosis

membuat suatu sel mengalami kematian yang terprogram,

sehingga sel tidak dapat melakukan fungsinya lagi termasuk

6

fungsi regenerasi. Jika gen ini mengalami inaktivasi, maka sel-sel

yang sudah tua dan seharusnya sudah mati menjadi tetap hidup

dan tetap bisa melaksanakan fungsi regenerasinya, sehingga

proliferasi sel menjadi berlebihan. Selain itu, gagalnya gen yang

mengatur perbaikan DNA dalam memperbaiki kerusakan DNA

akan menginduksi terjadinya mutasi sel normal menjadi sel

kanker.5

Gambar 3. Skema Patofisiologi Terjadinya Keganasan

2.7 Gejala Klinis

7

Baik tanda maupun gejala limfoma hodgkin dan limfoma

non-hodgkin dapat dilihat pada tabel berikut ini.1,7

Tabel 1. Manifestasi Klinis dari Limfoma

Limfoma Hodgkin Limfoma Non-Hodgkin

Anamnesis

Asimtomatik limfadenopati

Gejala sistemik (demam

intermitten, keringat malam,

BB turun)

Nyeri dada, batuk, napas

pendek

Pruritus

Nyeri tulang atau nyeri

punggung

Asimtomatik limfadenopati

Gejala sistemik (demam

intermitten, keringat malam,

BB turun)

Mudah lelah

Gejala obstruksi GI tract dan

Urinary tract.

Pemeriksaan Fisik

Teraba pembesaran limonodi

pada satu kelompok kelenjar

(cervix, axilla, inguinal)

Cincin Waldeyer & kelenjar

mesenterik jarang terkena

Hepatomegali &

Splenomegali

Sindrom Vena Cava Superior

Gejala susunan saraf pusat

(degenerasi serebral dan

neuropati)

Melibatkan banyak kelenjar

perifer

Cincin Waldeyer dan kelenjar

mesenterik sering terkena

Hepatomegali &

Splenomegali

Massa di abdomen dan testis

8

Selain tanda dan gejala di atas, stadium limfoma maligna

secara klinis juga dapat ditentukan berdasarkan klasifikasi Ann

Arbor yang telah dimodifikasi Costwell.1,3,6

Tabel 2. Klasifikasi Limfoma Menurut Ann Arbor yang telah dimodifikasi oleh Costwell

Keterlibatan/Penampakan

Stadium

I Kanker mengenai 1 regio kelenjar getah bening atau 1 organ

ekstralimfatik (IE)

II Kanker mengenai lebih dari 2 regio yang berdekatan atau 2 regio yang

letaknya berjauhan tapi masih dalam sisi diafragma yang sama (IIE)

III Kanker telah mengenai kelenjar getah bening pada 2 sisi diafragma

ditambah dengan organ ekstralimfatik (IIIE) atau limpa (IIIES)

IV Kanker bersifat difus dan telah mengenai 1 atau lebih organ

ekstralimfatik

Suffix

A Tanpa gejala B

B Terdapat salah satu gejala di bawah ini:

Penurunan BB lebih dari 10% dalam kurun waktu 6 bulan

sebelum diagnosis ditegakkan yang tidak diketahui

penyebabnya

Demam intermitten > 38° C

Berkeringat di malam hari

X Bulky tumor yang merupakan massa tunggal dengan diameter > 10 cm,

atau , massa mediastinum dengan ukuran > 1/3 dari diameter

transthoracal maximum pada foto polos dada PA

9

Gambar 4. Penentuan Stadium Limfoma berdasarkan Klasifikasi

Ann Arbor

2.8 Diagnosis

Diagnosis limfoma hodgkin maupun non-hodgkin dapat

ditegakkan melalui prosedur-prosedur di bawah ini.3

1. Anamnesis lengkap yang mencakup pajanan, infeksi,

demam, keringat malam, berat badan turun lebih dari 10 %

dalam waktu kurang dari 6 bulan.

2. Pemeriksaan fisik dengan perhatian khusus pada sistem

limfatik (kelenjar getah bening, hati, dan lien dengan

dokumentasi ukuran), infiltrasi kulit atau infeksi.

3. Hitung sel darah rutin, pemeriksaan differensiasi sel darah

putih, dan hitung trombosit.

4. Pemeriksaan kimia darah, mencakup tes faal hati dan

ginjal, asam urat, laktat dehidrogenase (LDH), serta alkali

fosfatase.

5. Pembuatan radiogram dada untuk melihat adanya

adenopati di hilus (pembesaran kelenjar getah bening

bronkus, efusi pleura, dan penebalan dinding dada.

6. CT scan atau MRI dada, abdomen, dan pelvis.

7. Scan tulang jika ada nyeri tekan pada tulang.

10

8. Scan galium, dilakukan sebelum dan sesudah terapi, dapat

menunjukkan area penyakit atau penyakit residual pada

mediastinum.

9. Biopsi dan aspirasi sumsum tulang pada limfoma stadium

III dan IV.

10. Evaluasi sitogenetik dan sitometri aliran.

2.9 Diagnosis Banding

Citomegalovirus

Mononukleosis

infeksiosa

Ca Paru

Artritis rheumatoid

Sarkoidosis

Serum Sickness

Sifilis

Lupus Eritematosus

Sistemik

Toxoplasmosis

Tuberculosis

2.10 Penatalaksanaan

Penatalaksanaan limfoma maligna dapat dilakukan melalui

berbagai cara, yaitu:

a. Pembedahan

Tata laksana dengan pembedahan atau operasi memiliki

peranan yang terbatas dalam pengobatan limfoma. Untuk

beberapa jenis limfoma, seperti limfoma gaster yang

terbatas pada bagian perut saja atau jika ada resiko

perforasi, obstruksi, dan perdarahan masif, pembedahan

masih menjadi pilihan utama. Namun, sejauh ini

pembedahan hanya dilakukan untuk mendukung proses

penegakan diagnosis melalui surgical biopsy.7

b. Radioterapi

11

Radioterapi memiliki peranan yang sangat penting dalam

pengobatan limfoma, terutama limfoma hodgkin di mana

penyebaran penyakit ini lebih sulit untuk diprediksi.

Beberapa jenis radioterapi yang tersedia telah banyak

digunakan untuk mengobati limfoma hodgkin seperti

radioimunoterapi dan radioisotope. Radioimunoterapi

menggunakan antibodi monoclonal seperti CD20 dan CD22

untuk melawan antigen spesifik dari limfoma secara

langsung, sedangkan radioisotope menggunakan 131Iodine

atau 90Yttrium untuk irradiasi sel-sel tumor secara selektif7.

Teknik radiasi yang digunakan didasarkan pada stadium

limfoma itu sendiri1, yaitu:

Untuk stadium I dan II secara mantel radikal

Untuk stadium III A/B secara total nodal radioterapi

Untuk stadium III B secara subtotal body irradiation

Untuk stadium IV secara total body irradiation

Gambar 5. Berbagai macam teknik radiasi

c. Kemoterapi1,6,7

Merupakan teknik pengobatan keganasan yang telah lama digunakan dan

banyak obat-obatan kemoterapi telah menunjukkan efeknya terhadap

12

limfoma.

Pengobatan Awal:

1. MOPP regimen: setiap 28 hari untuk 6 siklus atau lebih.

o Mechlorethamine: 6 mg/m2, hari ke 1 dan 8

o Vincristine (Oncovine): 1,4 mg/m2 hari ke 1 dan 8

o Procarbazine: 100 mg/m2, hari 1-14

o Prednisone: 40 mg/m2, hari 1-14, hanya pada siklus 1 dan 4

2. ABVD regimen: setiap 28 hari untuk 6 siklus

o Adriamycin: 25 mg/m2, hari ke 1 dan 15

o Bleomycin: 10 mg/m2, hari ke 1 dan 15

o Vinblastine: 6 mg/m2, hari ke 1 dan 15

o Dacarbazine: 375 mg/m2, hari ke 1 dan 15

3. Stanford V regimen: selama 2-4 minggu pada akhir siklus

o Vinblastine: 6 mg/m2, minggu ke 1, 3, 5, 7, 9, 11

o Doxorubicin: 25 mg/m2, minggu ke 1, 3, 5, 9, 11

o Vincristine: 1,4 mg/m2, minggu ke 2, 4, 6, 8, 10, 12

o Bleomycin: 5 units/m2, minggu ke 2, 4, 8, 10, 12

o Mechlorethamine: 6 mg/m2, minggu ke 1, 5, 9

o Etoposide: 60 mg/m2 dua kali sehari, minggu ke 3, 7, 11

o Prednisone: 40 mg/m2, setiap hari, pada minggu ke 1-10, tapering

of pada minggu ke 11,12

4. BEACOPP regimen: setiap 3 minggu untuk 8 siklus

o Bleomycin: 10 mg/m2, hari ke- 8

o Etoposide: 200 mg/m2, hari ke 1-3

o Doxorubicin (Adriamycine): 35 mg/m2, hari ke-1

o Cyclophosphamide: 1250 mg/m2, hari ke-1

o Vincristine (Oncovine): 1,4 mg/m2, hari ke-8

o Procarbazine: 100 mg/m2, hari ke 1-7

o Prednisone: 40 mg/m2, hari ke 1-14

Jika pengobatan awal gagal atau penyakit relaps:

1. ICE regimen

13

a. Ifosfamide: 5 g/m2, hari ke-2

b. Mesna: 5 g/m2, hari ke-2

c. Carboplatin: AUC 5, hari ke-2

d. Etoposide: 100 mg/m2, hari ke 1-3

2. DHAP regimen

a. Cisplatin: 100 mg/m2, hari pertama

b. Cytarabine: 2 g/m2, 2 kali sehari pada hari ke-2

c. Dexamethasone: 40 mg, hari ke 1-4

3. EPOCH regimen – Pada kombinasi ini, etoposide, vincristine, dan

doxorubicin diberikan secara bersamaan selama 96 jam IV secara

berkesinambungan.

a. Etoposide: 50 mg/m2, hari ke 1-4

b. Vincristine: 0.4 mg/m2, hari ke 1-4

c. Doxorubicin: 10 mg/m2, hari ke 1-4

d. Cyclophosphamide: 750 mg/m2, hari ke- 5

e. Prednisone: 60 mg/m2, hari ke 1-6

d. Imunoterapi

Bahan yang digunakan dalam terapi ini adalah Interferon-α, di mana

interferon-α berperan untuk menstimulasi sistem imun yang menurun

akibat pemberian kemoterapi.7

e. Transplantasi sumsum tulang

Transplasntasi sumsum tulang merupakan terapi pilihan apabila limfoma

tidak membaik dengan pengobatan konvensional atau jika pasien

mengalami pajanan ulang (relaps). Ada dua cara dalam melakukan

transplantasi sumsum tulang, yaitu secara alogenik dan secara autologus.

Transplantasi secara alogenik membutuhkan donor sumsum yang sesuai

dengan sumsum penderita. Donor tersebut bisa berasal dari saudara

kembar, saudara kandung, atau siapapun asalkan sumsum tulangnya sesuai

dengan sumsum tulang penderita. Sedangkan transplantasi secara

autologus, donor sumsum tulang berasal dari sumsum tulang penderita

14

yang masih bagus diambil kemudian dibersihkan dan dibekukan untuk

selanjutnya ditanamkan kembali dalam tubuh penderita agar dapat

menggantikan sumsum tulang yang telah rusak.2

2.11 Komplikasi

Ada dua jenis komplikasi yang dapat terjadi pada penderita limfoma

maligna, yaitu komplikasi karena pertumbuhan kanker itu sendiri dan komplikasi

karena penggunaan kemoterapi. Komplikasi karena pertumbuhan kanker itu

sendiri dapat berupa pansitopenia, perdarahan, infeksi, kelainan pada jantung,

kelainan pada paru-paru, sindrom vena cava superior, kompresi pada spinal cord,

kelainan neurologis, obstruksi hingga perdarahan pada traktus gastrointestinal,

nyeri, dan leukositosis jika penyakit sudah memasuki tahap leukemia. Sedangkan

komplikasi akibat penggunaan kemoterapi dapat berupa pansitopenia, mual dan

muntah, infeksi, kelelahan, neuropati, dehidrasi setelah diare atau muntah,

toksisitas jantung akibat penggunaan doksorubisin, kanker sekunder, dan sindrom

lisis tumor.1,6

2.12 Prognosis

Menurut The International Prognostic Score, prognosis limfoma hodgkin

ditentukan oleh beberapa faktor di bawah ini, antara lain:

Serum albumin < 4 g/dL

Hemoglobin < 10.5 g/dL

Jenis kelamin laki-laki

Stadium IV

Usia 45 tahun ke atas

Jumlah sel darah putih > 15,000/mm3

Jumlah limfosit < 600/mm3 atau < 8% dari total jumlah sel darah putih

Jika pasien memiliki 0-1 faktor di atas maka harapan hidupnya mencapai 90%,

sedangkan pasien dengan 4 atau lebih faktor-faktor di atas angka harapan

hidupnya hanya 59%.1

15

Sedangkan untuk limfoma non-hodgkin, faktor yang mempengaruhi

prognosisnya antara lain:

usia (>60 tahun)

Ann Arbor stage (III-IV)

hemoglobin (<12 g/dL)

jumlah area limfonodi yang terkena (>4) and

serum LDH (meningkat)

yang kemudian dikelompokkan menjadi tiga kelompok resiko, yaitu resiko rendah

(memiliki 0-1 faktor di atas), resiko menengah (memiliki 2 faktor di atas), dan

resiko buruk (memiliki 3 atau lebih faktor di atas).6

DAFTAR PUSTAKA

1. Dessain, S.K. 2009. Hodgkin Disease. [serial online].

http://emedicine.medscape.com/article/201886-overview. [25

Juli 2010].

2. Ford-Martin, Paula. 2005. Malignant Lymphoma. [serial

online]. http://www.healthline.com/galecontent/malignant-

lymphoma/. [25 Juli 2010].

3. Price, S.A dan Wilson, L.M. 2005. “Pathophysiology: Clinical

Concepts of Disease Processes, Sixth Edition”. Alih bahasa

Pendit, Hartanto, Wulansari dan Mahanani. Patofisiologi

Konsep Klinis Proses-proses Penyakit Edisi 6. Jakarta: EGC

16

4. Reksodiputro, A. dan Irawan, C. 2006. “Limfoma Non-

Hodgkin”. Disunting oleh Sudoyo, Setyohadi, Alwi,

Simadibrata, dan Setiati. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid

II. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas

Indonesia.

5. Kumar, Abbas, dan Fausto. 2005. Phatologic Basis of

Diseases 7th Edition. Philadelphia: Elsevier & Saunders

6. Vinjamaram, S. 2010. Lymphoma, Non-Hodgkin. [serial

online]. http://emedicine.medscape.com/article/203399-

overview. [25 Juli 2010].

7. Berthold, D. dan Ghielmini, M. 2004. Treatment of Malignant

Lymphoma. Swiss Med Wkly (134) : 472-480.

17