REFERAT XII ( FARMAKO )

download REFERAT XII ( FARMAKO )

of 38

Transcript of REFERAT XII ( FARMAKO )

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    1/38

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Obat-obat Antibiotik, Analgetik, Anestesi, dan

    Kardiovaskuler

    PENDAHULUAN

    Distribusi obat merupakan perjalanan obat ke seluruh tubuh. Proses distribusi ini

    dipengaruhi oleh beberapa hal yaitu : pengikatan protein plasma, kelarutan obat dalam

    lemak (apakah obat tersebut larut dalam jaringan lemak), sifat keterikatan obat, aliran

    darah ke dalam organ dan keadaan sirkulasi, stadium dalam siklus kehidupan, misalnyakehamilan, masa bayi, kondisi penyakit, seperti preeklampsia atau gagal jantung. Pada

    kehamilan dan laktasi, tujuan lain dari pemberian obat adalah masuknya obat ke

    dalam kompartemen tambahan tubuh, yaitu: janin yang sedang tumbuh dan air susu

    ibu ( ASI ). Plasenta bukan penghalang yang efektif untuk pelintasan obat. Sebagian

    besar obat bersifat larut dalam lemak sehingga dapat menembus plasenta. Akan tetapi

    tidak semua obat berbahaya bagi janin yang sedang tumbuh. Dengan semakin

    berkurangnya fungsi plasenta saat menuju akhir kehamilan, jumlah obat yang mencapai

    janin semakin meningkat. Bayi dapat dilahirkan dengan efek samping obat dan

    kelainan kongenital yang kebanyakan di antaranya berpotensi membahayakan

    kesehatan bayi tersebut. Sebagian besar obat melintas ke dalam ASI, tetapi kadang-

    kadang konsentrasinya terlampau kecil untuk membahayakan kesehatan bayi. ( 1, 2 )

    Sebagian besar metabolisme obat berlangsung dalam hati, kendati traktus

    gastrointestinal dan sistem saraf pusat (SSP) mengandung enzim-enzim yang berfungsi

    untuk metabolisme sebagian obat. Proses metabolisme ini memungkinkan tubuh untuk

    menghadapi zat-zat asing dan melakukan detoksifikasi. Semua obat yang diberikan

    lewat mulut harus melintasi hati sebelum mencapai sirkulasi. Obat-obat yang diberikan

    lewat jalur lain akan mencapai hati setelah melintasi sirkulasi umum. Metabolisme

    dalam hati berlangsung lewat dua tahap: (1) Produk pencernaan ditransformasikan oleh

    metabolisme atau detoksifikasi; (2) Kemudian metabolitnya dibuat larut dalam air (oleh

    1

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    2/38

    proses konjugasi) agar metabolit tersebut dapat diekskresikan lewat ginjal. Kedua

    proses tersebut sangat bergantung pada enzim-enzim hati. Laju metabolisme obat

    tersebut sangat dipengaruhi oleh enzim-enzim yang ada di hati.( 2, 3 )

    A. ANTIBIOTIK

    Antibiotik adalah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba, terutama jamur yang

    dapat menghambat atau dapat membasmi mikroba jenis lain. Antibiotik ini juga

    merupakan obat anti infeksi yang disebabkan oleh bakteri dan digunakan untuk

    pengobatan infeksi bakteri. Cara kerja antibiotik pada sel bakteri adalah ( 4, 5 ):

    1. Menghambat sintesis dinding sel bakteri ( Pensilin, Sefalosporin )

    2. Menghambat metabolisme sel bakteri ( Sulfonamid, Trimetoprin )

    3. Menghambat sintesis protein sel bakteri ( Tetrasiklin, Aminoglikosid )

    4. Menghambat sintesis asam nukleat sel bakteri ( Kuinolon, Rifamfisin )

    Gambar 1 : Tempat Kerja Antibiotik Pada Sel ( dikutip dari Harvey R A 5 )

    2

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    3/38

    1. Penisilin

    Penisilin merupakan asam organik, terdiri dari satu inti siklik dengan satu rantai

    samping. Inti siklik terdiri dari cincin tiazolidin dan cincin betalaktam. Rantai samping

    merupakan gugus amino bebas yang dapat mengikat berbagai jenis radikal. Dengan

    mengikat berbagai radikal pada gugus aminc bebas tersebut akan diperoleh berbagai jenis

    penisilin, misalnya pada penisilin G, radikalnya adalah gugus benzil. Penisilin G untuk

    suntikan biasanya tersedia sebagai garam Na atau K. Bila atom H pada gugus karboksil

    diganti dengan prokain, diperoleh penisilin G prokain yang sukar larut dalam air

    sehingga dengan suntikan intramuskuler akan didapatkan absorpsi yang lambat, dan

    masa kerja yang lama.( 6 )

    Beberapa penisilin akan berkurang aktivitas antimikrobanya dalam suasana asamsehingga penisilin kelompok ini harus diberikan secara parenteral. Penisilin lain hilang

    aktivitasnya bila dipengaruhi enzim betalaktamase (penisilinase) yang memecah cincin

    betalaktam. Radikal tertentu pada gugus amino inti 6-APA (Asam 6-aminopenisilat)

    dapat mengubah sifat kerentanan terhadap asam, penisilinase, dan spektrum sifat

    antimikroba.( 6 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Penisilin G didistribusi luas dalam tubuh. Kadar obat yang memadai dapat

    tercapai dalam hati, empedu, ginjal, usus, limfe dan semen, tetapi dalam cairan

    serebrospinal ( CSS ) sukar dicapai. Bila meningen dalam keadaan normal, sukar sekali

    dicapai kadar 0,5 IU/mL dalam CSS walaupun kadar plasmanya 50 IU/mL. Adanya

    radang meningen lebih memudahkan penetrasi penisilin G ke CSS tetapi tercapai

    tidaknya kadar efektif tetap sukar diramalkan. Pemberian intratekal jarang dikerjakan

    karena risiko yang lebih tinggi dan efektivitasnya tidak lebih memuaskan. Distribusi

    fenoksimetil penisilin, penisilin isoksazolil dan metisilin pada umumnya sama dengan

    penisilin G. Dengan dosis yang sama, kadar puncak dalam serum tertinggi dicapai oleh

    diklosasilin, sedangkan kadar tertinggi obat bebas dalam serum dicapai oleh

    flukloksasilin. Perbedaan nyata terlihat antara lain adalah dalam hal pengikatan oleh

    protein plasma. Penisilin isoksazolil memiliki angka ikatan protein tertinggi. Dengan

    3

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    4/38

    dosis yang sama, dikloksasilin oral maupun IV menghasilkan kadar dalam darah lebih

    tinggi daripada oksasilin ataupun kloksasilin karena adanya perbedaan distribusi dan

    eliminasi. Ampisilin juga didistribusi luas di dalam tubuh dan pengikatannya oleh

    protein plasma hanya 20%. Ampisilin yang masuk ke dalam empedu mengalami

    sirkulasi enterohepatik, tetapi yang diekskresi bersama tinja jumlahnya cukup tinggi.

    Penetrasi ke CSS dapat mencapai kadar yang efektif pada keadaan peradangan

    meningen. Pada bronkitis, atau pneumonia, ampisilin disekresi ke dalam sputum sekitar

    10% kadar serum ( 6 )

    Bila diberikan sesaat sebelum persalinan, dalam satu jam kadar obat dalam

    darah fetus menyamai kadar obat dalam darah ibunya. Pada bayi prematur dan

    neonatus, pemberian ampisilin menghasilkan kadar dalam darah yang lebih tinggi danbertahan lebih lama dalam darah. Distribusi amoksisilin secara garis besar sama dengan

    ampisilin. Karbenisilin pada umumnya memperlihatkan sifat distribusi yang sama

    dengan penisilin lainnya termasuk distribusi ke dalam empedu, dan dapat mencapai

    CSS pada meningitis. Penisilin masuk dengan cepat ke dalam sirkulasi janin dan cairan

    amnion. Dosis terapeutik yang baik dicapai untuk ibu dan janin pada trisemester

    pertama. Saat kehamilan aterm konsentrasinya pada cairan amnion dan serum ibu

    dicapai dalam waktu 60-90 menit setelah pemberian intravena. Setelah pemberian 20

    jam infus penisilin dengan dosis 10.000 U/jam secara teratur akan mengkasilkan kadar

    yang sama pada serum ibu, tali pusat, dan cairan amnion.( 6, 7 )

    Potensi penisilin dinyatakan dalam dua jenis satuan. Untuk penisilin G biasanya

    digunakan satuan aktivitas biologik yang dibandingkan terhadap suatu standar, dan

    dinyatakan dalam Internasional Unit (IU). Satu miligram natrium-penisilin G murni

    adalah ekivalen dengan 1667 IU atau 1 IU = 0,6 g. Satuan potensi penisilin lainnya

    pada umumnya dinyatakan dalam satuan berat. Penisilin menghambat pembentukan

    mukopeptida yang diperlukan untuk sintesis dinding sel mikroba. Terhadap mikroba

    yang sensitif, penisilin akan menghasilkan efek bakterisid. Mekanisme kerja antibiotika

    betalaktam dapat diringkas dengan urutan sebagai berikut: (1) Obat bergabung dengan

    penicillin-binding protein (PBPs) pada kuman. (2) Terjadi hambatan sintesis dinding

    sel kuman karena proses transpeptidasi antar rantai peptidoglikan terganggu. (3)

    4

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    5/38

    Kemudian terjadi aktivasi enzim proteolitik pada dinding sel. Di antara semua penisilin,

    penisilin G mempunyai aktivitas terbaik terhadap kuman Gram-positif yang sensitif.

    Kelompok ampisilin, walaupun spektrum antimikroba ( AM ) -nya lebar, aktivitasnya

    terhadap mikroba Gram-positif tidak sekuat penisilin G, tetapi efektif terhadap beberapa

    mikroba Gram-negatif dan tahan asam, sehingga dapat diberikan per oral. Penisilin G

    efektif terutama terhadap mikroba Gram-positif dan Spirochaeta. Selain itu beberapa

    mikroba Gram-negatif juga sangat sensitif terhadap penisilin G misalnya gonokokus

    yang tidak menghasilkan penisilinase ( 6 )

    Penisilin Gmudah rusak dalam suasana asam (pH 2). Cairan lambung dengan pH

    4 tidak terlalu merusak penisilin IM, maka untuk mendapatkan kadar efektif dalam

    darah, dosis penisilin G oral haruslah 4 sampai 5 kali lebih besar daripada dosis IM.Oleh karena itu penisilin G tidak dianjurkan untuk diberikan oral. Larutan garam Na-

    penisilin G 300.000 IU (=180 mg) yang disuntikkan IM, cepat sekali diabsorpsi dan

    menghasilkan kadar puncak dalam plasma setinggi 8 IU (= 4,8 g)/mL dalam waktu 15

    sampai 30 menit. Penisilin tahan asam pada umumnya dapat menghasilkan kadar obat

    yang dikehendaki dalam plasma dengan penyesuaian dosis oral yang tidak terlalu

    bervariasi, walaupun beberapa penisilin oral diabsorpsi dalam proporsi yang cukup

    kecil. Adanya makanan akan menghambat absorpsi, tetapi beberapa di antaranya

    dihambat secara tidak bermakna.( 6 )

    Jumlah ampisilin dan senyawa sejenisnya yang diabsorpsi pada pemberian oral

    dipengaruhi besarnya dosis dan ada tidaknya makanan dalam saluran cerna. Adanya

    makanan dalam saluran cerna akan menghambat absorpsi obat. Perbedaan absorpsi

    ampisilin bentuk trihidrat dan bentuk anhidrat tidak memberikan perbedaan bermakna

    dalam penggunaan di klinik. Absorpsi amoksisilin di saluran cerna jauh lebih baik

    daripada ampisilin. Dengan dosis oral yang sama, amoksilin mencapai kadar dalam

    darah yang tingginya kira-kira 2 kali lebih tinggi daripada yang dicapai oleh ampisilin,

    sedang masa paruh eliminasi kedua obat ini hampir sama. Penyerapan ampisilin

    terhambat oleh adanya makanan di lambung, sedang amoksisilin tidak.( 6 )

    5

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    6/38

    2. Sefalosprorin

    Sefalosporin berasal dari fungus Cephalosporium acremonium yang diisolasi pada

    tahun 1948 oleh Brotzu. Inti dasar sefalosporin C ialah asam 7-aminosefalosporanat (7-

    ACA : 7-aminocephalosporanic acid) yang merupakan kompleks cincin dihidrotiazin

    dan cincin betalaktam. Sefalosporin C resisten terhadap penisilinase, tetapi dirusak oleh

    sefalosporinase. Seperti halnya antibiotik betalaktam lain, mekanisme kerja antimikroba

    sefalosporin ialah menghambat sintesis dinding sel mikroba. Yang dihambat ialah

    reaksi transpeptidase tahap ketiga dalam rangkaian reaksi pembentukan dinding sel.

    Sefalosporin aktif terhadap kuman Gram-positif maupun Gram-negatif, tetapi spektrum

    antimikroba masing-masing derivat bervariasi. ( 6 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Dari sifat farmakokinetiknya sefalosporin generasi ketiga misalnya seftriakson

    dan sefotaksim mencapai kadar yang tinggi di cairan serebrospinal (CSS), sehingga

    dapat bermanfaat untuk pengobatan meningitis purulenta. Selain itu sefalosporin juga

    melewati sawar darah uri, mencapai kadar tinggi di cairan sinovial dan cairan

    perikardium. Pada pemberian sistemik, kadar sefalosporin generasi ketiga di cairan

    mata relatif tinggi, tetapi tidak mencapai vitreus. Kadar sefalosporin dalam empedu

    umumnya tinggi. Pada kehamilan aterm dosis 500 mg oral akan mencapai kadar serum

    puncak 4,6 ug/ml dalam 2,5 jam ( 40 % serum ibu ), sedangkan kadar puncak pada

    cairan amnion sekitar 4,4 ug/ml dalam 10 jam.( 6, 7 )

    Kebanyakan sefalosporin diekskresi dalam bentuk utuh melalui ginjal, dengan

    proses sekresi tubuli, kecuali sefoperazon yang sebagian besar diekskresi melalui

    empedu. Karena itu dosis sefalosporin umumnya harus dikurangi pada pasien

    insufisiensi ginjal. Obat ini diekskresi melalui ginjal. ( 6 )

    6

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    7/38

    3. Kuinolon

    Yang sering digunakan dalam bidang kebidanan adalah siprofloksasin. Obat ini

    mempunyai daya antibakteri yang sangat kuat terhadap E. coil,Klebsiella, Enterobacter,

    Proteus, H. influenzae, Providencia, Serratia, Salmonella, N. meningitidis, N.

    Gonorrhoeae, B. catarrhalis dan Yersinia enterocolitica. ( 6 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Penyerapan siprofloksasin terhambat bila diberikan bersama antasida. Golongan

    obat ini didistribusi dengan baik pada berbagai organ tubuh. Siprofloksasin dapat

    mencapai kadar tinggi dalam cairan serebrospinal bila ada meningitis. Sifat lain

    kuinolon yang menguntungkan ialah masa paruh eliminasinya panjang sehingga obatcukup diberikan 2 kali sehari. Kebanyakan kuinolon dimetabolisme di hati dan

    diekskresikan melalui ginjal. Masa paruh eliminasinya akan sangat memanjang dalam

    keadaan gagal ginjal. Sebagian kecil obat akan dikeluarkan melalui empedu.

    Hemodialisis hanya sedikit mengeluarkan kuinolon dari tubuh sehingga penambahan

    dosis umumnya tidak diperlukan.( 6 )

    Kadar serum puncaknya pada ibu hamil tercapai dalam 2 jam yaitu 2,06 ug/ml

    dan terus menurun sampai menjadi 0,02 ug/ml dalam 24 jam. Konsentrasinya pada ASI

    polanya mirip dengan pola dalam darah ibu yaitu pada 2 jam sekitar 3,79 ug/ml dan

    paling rendah sekitar 24 jam pemberian yaitu 0,02 ug/ml. Siprofloksasin dieksresikan

    ke ASI, kadarnya bervariasi dari 0,85-2,14 ug/ml dan paling tinggi terjadi setelah 4 jam

    pemberian.( 7 )

    4. Tetraciclin dan Kloramfenikol

    4. 1. Tetrasiklin

    Antibiotik golongan tetrasiklin yang pertama ditemukan ialah klortetrasiklin

    yang dihasilkan oleh Streptomyces aureofaciens. Kemudian ditemukan oksitetrasiklin

    dari Streptomyces rimosus. Tetrasiklin sendiri dibuat secara semisintetik dari

    klortetrasiklin, tetapi juga dapat diperoleh dari spesies Streptomyces lain. Tetrasiklin

    merupakan basa yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk garam natrium atau garam

    7

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    8/38

    HCI-nya mudah larut. Dalam keadaan kering, bentuk basa dan garam HCI tetrasiklin

    bersifat relatif stabil. Dalam larutan, kebanyakan tetrasiklin sangat labil sehingga cepat

    berkurang potensinya.( 6 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Kira-kira 30-80% tetrasiklin diserap lewat saluran cerna. Obat golongan ini

    mengalami metabolisme di hati. Absorpsi ini sebagian besar berlangsung di lambung

    dan usus halus bagian atas. Berbagai faktor dapat menghambat penyerapan tetrasiklin

    seperti adanya makanan dalam lambung, pH tinggi, pembentukan kelat (kompleks

    tetrasiklin dengan zat lain yang sukar diserap seperti kation Ca t+, Mg t+, Fee+, AI3+,yang

    terdapat dalam susu dan antasid). Oleh sebab itu sebaiknya tetrasiklin diberikansebelum atau 2 jam setelah makan. Tetrasiklin fosfat kompleks tidak terbukti lebih baik

    absorpsinya dari sediaan tetrasiklin biasa. Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat

    oleh protein plasma dalam jumlah yang bervariasi. Pemberian oral 250 mg tetrasiklin

    tiap 6 jam menghasilkan kadar sekitar 2.0-2.5 p.g/mL. Masa paruh doksisiklin tidak

    berubah pada insufisiensi ginjal sehingga obat ini boleh diberikan pada gagal ginjal.

    Dalam cairan serebrospinal (CSS) kadar golongan tetrasiklin hanya 10-20% kadar

    dalam serum. Penetrasi ke CSS ini tidak tergantung dari adanya meningitis. Penetrasi ke

    cairan tubuh lain dan jaringan tubuh cukup baik. Obat golongan ini ditimbun dalam

    sistem retikuloendotelial di hati, limpa dan sumsum tulang, serta di dentin dan email

    gigi yang belum bererupsi. Golongan tetrasiklin menembus sawar uri, dan terdapat

    dalam air susu ibu dalam kadar yang relatif tinggi yaitu 0,25 1,5 mg/ml. Tetrasiklin

    absorpsinya tidak lengkap dengan masa paruh 6-12 jam, sehingga pemberiannya

    dianjurkan tiap 6 jam. Penggunaan tetrasiklin selama kehamilan akan menyebabkan

    gangguan pada tulang dan gigi ( 6, 7 )

    8

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    9/38

    4. 2. Kloramfenikol

    Kloramfenikol merupakan kristal putih yang sukar larut dalam air dan rasanya

    sangat pahit.( 6 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Setelah pemberian oral, kloramfenikol diserap dengan cepat. Kadar puncak

    dalam darah tercapai dalam 2 jam. Untuk pemberian secara parenteral digunakan

    kloramfenikol suksinat yang akan dihidrolisis dalam jaringan dan membebaskan

    kloramfenikol. Masa paruh eliminasinya kurang lebih 3 jam. Kira-kira 50% kloram-

    fenikol dalam darah terikat dengan albumin. Obat ini didistribusikan secara baik ke

    berbagai jaringan tubuh, termasuk jaringan otak, cairan cerebrospinal dan mata. Didalam hati kloramfenikol mengalami konjugasi dengan asam glukuronat oleh enzim

    glukuronil transferase. Oleh karena itu waktu paruh kloramfenikol memanjang pada

    pasien gangguan faal hati. Sebagian kecil kloramfenikol mengalami reduksi menjadi

    senyawa aril-amin yang tidak aktif lagi. Dalam waktu 24 jam, 80-90% kloramfenikol

    yang diberikan oral telah diekskresi melalui ginjal. Dari seluruh kloramfenikol yang

    diekskresi melalui urin, hanya 5-10% dalam bentuk aktif. Sisanya terdapat dalam

    bentuk glukuronat atau hidrolisat lain yang tidak aktif. Bentuk aktif kloramfenikol

    dieksresi terutama melalui fitrat glomerulus sedangkan metabolitnya dengan sekresi

    tubulus. Pada gagal ginjal, masa paruh kloramfenikol bentuk aktif tidak banyak berubah

    sehingga tidak diperlukan pengurangan dosis. Dosis perlu dikurangi bila terdapat

    gangguan fungsi hati. Dalam dosis terapi, kloramfenikol menghambat biotransformasi

    tolbutamid, fenitoin, dikumarol dan obat lain yang dimetabolisme oleh enzim mikrosom

    hati. Dengan demikian toksisitas obat-obat ini lebih tinggi bila diberikan bersama

    kloramfenikol. Interaksi obat dengan fenobarbital dan rifampisin akan memperpendek

    waktu paruh dari kloramfenikol sehingga kadar obat ini dalam darah menjadi

    subterapeutik.( 6 )

    Obat ini melewati sawar plasenta dengan kadar serum pada tali pusat berkisar

    30 % dari kadar serum ibu. Kloramfenikol juga diekskresikan kedalam ASI . Tidak

    bersifat toksik terhadap bayi. Ekskresinya dalam ASI stabil setelah satu hari terapi.

    9

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    10/38

    Kadar serum maksimumnya setelah pemberian 250 mg setiap 6 jam secara oral adalah

    2,84 ug/ml.( 7 )

    5. Makrolide

    Antibiotika golongan makrolid mempunyai persamaan yaitu terdapatnya cincin

    lakton yang besar dalam rumus molekulnya. Dalam kelompok ini termasuk Eritromisin.

    Eritromisin dihasilkan oleh suatu strain Streptomyces erythreus. Zat ini berupa kristal

    berwama kekuningan, larut dalam air sebanyak 2 mg/mL. Eritromisin larut lebih baik

    dalam etanol atau pelarut organik. Antibiotik ini tidak stabil dalam suasana asam, kurang

    stabil pada suhu kamar tetapi cukup stabil pada suhu rendah. Aktivitas in vitro paling

    besar dalam suasana alkalis.

    ( 6 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Basa eritromisin diserap baik oleh usus kecil bagian atas, aktivitasnya menurun

    karena obat dirusak oleh asam lambung. Untuk mencegah pengrusakan oleh asam

    lambung, basa eritromisin diberi selaput yang tahan asam atau digunakan dalam bentuk

    ester stearat atau etilsuksinat. Adanya makanan juga menghambat penyerapan

    eritromisin. Hanya 2-5% eritromisin yang diekskresi dalam bentuk aktif melalui urin.

    Eritromisin mengalami pemekatan dalam jaringan hati. Kadar obat aktif dalam cairan

    empedu dapat melebihi 100 x kadar yang tercapai dalam darah. Masa paruh eliminasi

    eritromisin adalah sekitar 1,5 jam. Dalam keadaan insufisiensi ginjal tidak diperlukan

    modifikasi dosis. Eritromisin berdifusi dengan baik ke berbagai jaringan tubuh kecuali

    ke otak dan cairan serebro spinal. Pada ibu hamil, kadar eritromisin dalam sirkulasi

    fetus adalah 5-20% dari kadar obat dalam sirkulasi darah ibu.( 6 )

    Obat ini diekskresi terutama melalui hati. Dialisis peritoneal dan hemodialisis

    tidak dapat mengeluarkan eritromisin dari tubuh. Pada wanita hamil pemberian

    eritromisin stearat dapat meningkatkan sementara kadar SGOT/ SGPT. Eritromisin juga

    diekskresikan ke dalam ASI, dimana pemberian dosis 400 mg setiap 8 jam, kadarnya

    dalam ASI 1,6 3,2 ug/ml. ( 7 )

    10

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    11/38

    6. Aminoglikosida

    Aminoglikosida adalah golongan antibiotika bakterisidal yang dikenal toksik

    terhadap saraf otak VIII komponen vestibular maupun akustik (ototoksik) dan terhadap

    ginjal (nefrotoksik). Antibiotika ini merupakan produk berbagai spesies streptomyces

    atau fungus lainnya. Sejak tahun 1943 sampai sekarang berbagai derivat aminoglikosida

    telah dikembangkan, misalnya streptomisin dan gentamisin. Aktivitas antibakteri

    gentamisin terutama tertuju pada basil Gram-negatif yang aerobik. Aktivitas terhadap

    mikroorganisme anaerobik atau bakteri fakultatif dalam kondisi anaerobik rendah

    sekali. Ini dapat dijelaskan berdasarkan kenyataan bahwa untuk transpor aminoglikosid

    membutuhkan oksigen (transpor aktif). Aktivitas terhadap bakteri Grampositif sangat

    terbatas. Streptomisin dan gentamisin aktif terhadap enterokok dan streptokok laintetapi efektivitas klinis hanya dapat dicapai bila digabung dengan penisilin. Walaupun in

    vitro 95% strain S. aureus dan kebanyakan S. epidermidis sensitif terhadap gentamisin,

    manfaat klinik belum terbukti sehingga sebaiknya obat ini jangan digunakan tersendiri

    untuk indikasi tersebut. Mikroorganisme dinyatakan sensitif bila pertumbuhannya

    dihambat dengan kadar puncak antibiotik dalam plasma tanpa efek toksik yaitu 4-8

    g/mL untuk gentamisin. ( 6 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Aminoglikosid berdifusi lewat kanal air yang dibentuk oleh porin proteinspada

    membran luar dari bakteri Gram-negatif masuk ke ruang periplasmik. Sedangkan

    transpor melalui membran dalam sitoplasma membutuhkan energi. Fase transpor yang

    tergantung energi ini bersifat rate limiting, dapat diblok oleh Ca++ dan Mg++,

    hiperosmolaritas, penurunan pH dan anaerobiosis. Hal ini menerangkan penurunan

    aktivitas aminoglikosid pada lingkungan anaerobik suatu abses atau urin asam yang

    bersifat hiperosmolar. Aminoglikosid sebagai polikation bersifat sangat polar, sehingga

    sangat sukar diabsorpsi melalui saluran cerna. Kurang dari 1% dosis yan diberikan

    diabsorpsi lewat saluran cerna. Pemberian per oral hanya dimaksudkan untuk

    mendapatkan efek lokal dalam saluran cerna saja, misalnya pada persiapan prabedah

    11

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    12/38

    usus. Untuk mendapatkan kadar sistemik yang efektif aminoglikosid perlu diberikan

    secara parenteral. ( 6 )

    Aminoglikosid dalam bentuk garam sulfat yang diberikan IM baik sekali

    absorpsinya. Kadar puncak dalam darah dicapai dalam waktu rata-rata 1 sampai 2 jam.

    Aminoglikosid yang diberikan dalam dosis tunggal, khususnya gentamisin,

    menunjukkan jumlah ekskresi renal yang kurang dari dosis yang diberikan. Karena

    ekskresi hampir seluruhnya berlangsung melalui ginjal, maka keadaan ini menunjukkan

    adanya sekuestrasi ke dalam jaringan. Walaupun demikian kadar dalam urin mencapai

    50-200 g/mL. Sebagian besar ekskresi terjadi dalam 12 jam setelah obat diberikan.

    Gangguan fungsi ginjal akan menghambat ekskresi aminoglikosid, menyebabkan

    terjadinya kumulasi dan kadar dalam darah lebih cepat mencapai kadar toksik. Keadaanini tidak saja menimbulkan masalah pada penyakit ginjal, tetapi perlu diperhatikan pula

    pada bayi terutama yang baru lahir atau prematur, pada pasien usia lanjut dan pada

    berbagai keadaan, yang disertai dengan kurang sempurnanya fungsi ginjal. Karena

    kekerapan terjadinya nefrotoksisitas dan ototoksisitas akibat kumulasi aminoglikosid,

    maka perlu penyesuaian dosis pada pasien gangguan ginjal. Streptomisin dan

    gentamisin diekskresi dalam jumlah yang cukup besar melalui empedu sehingga

    kadarnya cukup tinggi dan sangat sedikit diekskresikan ke dalam ASI. Streptomisin

    dosis tinggi menghasilkan kadar dalam empedu setinggi 10-20 g/mL. ( 6 )

    Gentamisin sangat cepat melewati plasenta masuk ke sirkulasi janin dan cairan

    amnion. Pemberian dosis 40 80 mg IM, menghasilkan kadar serum pada tali pusat 34

    44 % kadar serum ibu setelah 1 2 jam, sedangkan pemberian injeksi dosis tunggal

    80 mg IM mengkhasilkan kadar pada cairan amnion 5,17 ug/ml setelah 8 jam.

    Streptomisin juga melewati plasenta dengan cepat masuk sirkulasi janin dan amnion.

    Kadarnya dalam cairan amnion kurang 50 % kadar serum ibu. Streptomisin bersifat

    ototoksik pada janin. Streptomisin diekskresikan ke dalam ASI. Perbandingan kadarnya

    dalam ASI dengan di dalam serum ibu adalah 1 : 2 ( 7 )

    12

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    13/38

    7. Sulfonamid

    Sulfonamid merupakan anti bakteri pertama digunakan secara sistemik untuk

    pengobatan dan pencegahan penyakit infeksi pada manusia. Penggunaan sulfonamid

    kemudian terdesak oleh antibiotik. Pertengahan tahun 1970 penemuan kegunaan sediaan

    kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol meningkatkan kembali penggunaan sulfonamid

    untuk pengobatan penyakit infeksi tertentu ( 6 )

    Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme

    Distribusi melalui saluran cerna mudah dan cepat. Kira-kira 70-100% dosis oral

    sulfonamid diabsorpsi melalui saluran cerna dan dapat ditemukan dalam urin 30 menit

    setelah pemberian. Absorpsi terutama terjadi pada usus halus, tetapi beberapa jenis sulfadapat diabsorpsi melalui lambung. Absorpsi melalui tempat-tempat lain, misalnya vagina,

    saluran napas, kulit yang terluka, pada umumnya kurang baik, tetapi cukup menyebabkan reaksi

    toksik atau reaksi hipersensitivitas. Semua sulfonamid terikat pada protein plasma terutama

    albumin dalam derajat yang berbeda-beda. Obat ini tersebar ke seluruh jaringan tubuh, karena

    itu berguna untuk infeksi sistemik. Dalam cairan tubuh kadar obat bentuk bebas mencapai 50-

    80% kadar dalam darah. Obat dapat melalui sawar uri dan menimbulkan efek antimikroba dan

    efek toksik pada janin.( 6 )

    Dalam tubuh, sulfa mengalami asetilasi dan oksidasi. Hasil oksidasi inilah yang

    sering menyebabkan reaksi toksik sistemik berupa lesi pada kulit dan gejala

    hipersensitivitas, sedangkan hasil asetilasi menyebabkan hilangnya aktivitas obat. Hampir

    semua diekskresi melalui ginjal, baik dalam bentuk asetil maupun bentuk bebas. Masa paruh

    sulfonamid tergantung pada keadaan fungsi ginjal. Sebagian kecil diekskresi melalui tinja,

    empedu dan air susu ibu. Sulfanamid dapat melewati sawar plasenta dan masuk ke janin pada

    setiap periode kehamilan. Kadar serum pada ibu dicapai setelah 2-3 jam pemberian, sedangkan

    kadar pada janin 70-90 % kadar serum ibu. Toksisitas terhadap janin berupa anemia hemolitik

    dan kern ikterus.( 6, 7 )

    13

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    14/38

    8. Kotrimoksazol

    Trimetoprim dan sulfametoksazol menghambat reaksi enzimatik obligat pada

    dua tahap yang berurutan pada mikroba, sehingga kombinasi kedua obat memberikan

    efek sinergi. Penemuan sediaan kombinasi ini merupakan kemajuan penting dalam

    usaha meningkatkan efektivitas klinik antimikroba. Kombinasi ini lebih dikenal dengan

    nama kotrimoksazol.( 6 )

    Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme

    Rasio kadar sulfametoksazol dan trimetoprim yang ingin dicapai dalam darah ialah

    sekitar 20:1. Karena sifatnya yang lipofilik, trimetoprim mempunyai volume distribusi yang

    lebih besar daripada sulfametoksazol. Dengan memberikan sulfametoksazol 800 mg dantrimetoprim 160 mg per oral (rasio sulfametoksazol: trimetoprim = 5 : 1) dapat diperoleh rasio

    kadar kedua obat tersebut dalam darah kurang lebih 20:1. Trimetoprim cepat didistribusi ke

    dalam jaringan dan kira-kira 40% terikat pada protein plasma dengan adanya sulfametoksazol.

    Volume distribusi trimetoprim hampir 9 kali lebih besar daripada sulfametoksazol. Obat masuk

    ke CSS dan saliva dengan mudah. Masing-masing komponen juga ditemukan dalam kadar tinggi

    di dalam empedu. Kira-kira 65% sulfametoksazol terikat pada protein plasma. Sampai 60%

    trimetoprim dan 25-50% sulfametoksazol diekskresi melalui urin dalam 24 jam setelah pem-

    berian. Dua-pertiga dari sulfonamid tidak mengalami konjugasi. Metabolit trimetoprim

    ditemukan juga di urin. Pemberian pada ibu hamil tidak dianjurkan karena berhubungan dengan

    multipel kongenital. ( 6, 7 )

    9. Tuberkulostatik

    Obat yang digunakan untuk tuberkulosis digolongkan atas dua kelompok yaitu

    kelompok obat lini-pertama dan obat lini-kedua. Kelompok obat lini-pertama, yaitu

    isoniazid, rifampisin, etambutol, streptomisin, dan pirazinamid, memperlihatkan efek-

    tivitas yang tinggi dengan toksisitas yang dapat diterima. Sebagian besar pasien dapat

    disembuhkan dengan obat-obat ini. Walaupun demikian, kadang terpaksa digunakan

    obat lain yang kurang efektif karena pertimbangan resistensi atau kontraindikasi pada

    14

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    15/38

    pasien. Antituberkulosis lini-kedua adalah antibiotik golongan kuinolon seperti

    siprofloksasin( 6 )

    9. 1. Isoniazid

    Isoniazid atau isonikotinil hidrazid yang sering disingkat dengan INH. Hanya

    satu derivatnya yang diketahui menghambat pembelahan kuman tuberkulosis, yakni

    iproniazid, tetapi obat ini terlalu toksik untuk manusia.( 6 )

    Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme

    Isoniazid mudah diabsorpsi pada pemberian oral maupun parenteral. Kadar puncak

    dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral. Di hati, isoniazid terutama mengalamiasetilasi dan pada manusia kecepatan metabolisme ini dipengaruhi oleh faktor genetik yang

    secara bermakna mempengaruhi kadar obat dalam plasma dan masa paruhnya. Masa paruh

    rata-ratanysa hampir 70 menit. Masa paruh obat ini dapat memanjang bila terjadi insufisiensi

    hati. Perlu ditekankan bahwa perbedaan kecepatan asetilasi ini tidak berpengaruh pada

    efektivitas atau toksisitas isoniazid bila obat ini diberikan setiap hari. Isoniazid mudah

    berdifusi ke dalam sel dan semua cairan tubuh. Obat terdapat dengan kadar yang cukup dalam

    cairan pleura dan cairan asites. Kadar dalam cairan serebrospinal pada radang selaput otak

    kira-kira sama dengan kadar dalam cairan plasma. Isoniazid mudah mencapai material

    kaseosa. Kadar obat ini pada mulanya lebih tinggi dalam plasma dan otot daripada dalam

    jaringan yang terinfeksi, tetapi kemudian obat tertinggal lama di jaringan yang terinfeksi

    dalam jumlah yang lebih dari cukup sebagai bakteriostatik. ( 6 )

    Antara 75-95% isoniazid diekskresi melalui urin dalam waktu 24 jam dan hampir

    seluruhnya dalam bentuk metabolit. Ekskresi terutama dalam bentuk asetil Isoniazid yang

    merupakan metabolit proses asetilasi, dan asam isonikotinat yang merupakan metabolit proses

    hidrolisis. Sejumlah kecil diekskresi dalam bentuk isonikotinil glisin dan isonikotinil hidrazon,

    dan dalam jumlah yang kecil sekali N-metil isoniazid. Isoniazid dapat melewati sawar

    plasenta. Kadar serum isoniazid ibu setelah pemberian 100 mg dalam waktu 4 jam adalah

    rata-rata 0,32 ug/ml dan 0,22 ug/ml pada darah tali pusat. Tidak menimbulkan efek

    teratogenik terhadap janin.( 6, 7 )

    15

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    16/38

    9. 2. Rifampisin

    Rifampisin adalah derivat semisintetik rifamisin B yaitu salah satu anggota kelompok

    antibiotik makrosiklik yang disebut rifamisin. Kelompok zat ini dihasilkan oleh Streptomyces

    mediterranel. Obat ini larut dalam pelarut organik dan air yang pH nya asam. ( 6 )

    Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme

    Pemberian rifampisin per oral dosis tunggal sebesar 600 mg menghasilkan kadar

    puncak dalam plasma setelah 2-4 jam sekitar 7 ug/mL. Asam para-amino salisilat dapat

    memperlambat absorpsi rifampisin, sehingga kadar terapi rifampisin dalam plasma tidak

    tercapai. Bila rifampisin harus digunakan bersama asam para amino salisilat, maka

    pemberian kedua sediaan harus berjarak waktu 8-12 jam. Setelah diserap dari salurancerna, obat ini cepat diekskresi melalui empedu dan kemudian mengalami sirkulasi

    enterohepatik. Penyerapannya dihambat oleh adanya makanan, sehingga dalam waktu 6

    jam hampir semua obat yang berada dalam empedu berbentuk deasetil rifampisin, yang

    mempunyai aktivitas antibakteri penuh. Rifampisin menyebabkan induksi metabolisme,

    sehingga walaupun bioavailabilitasnya tinggi, eliminasinya meningkat pada pemberian

    berulang. Masa paruh eliminasi rifampisin bervariasi antara 1,5 sampai 5 jam dan akan

    memanjang bila ada kelainan fungsi hati. Pada pemberian berulang masa paruh ini

    memendek sampai kira-kira 40% dalam waktu 14 hari. Sekitar 75% rifampisin terikat

    pada protein plasma. Obat ini berdifusi baik ke berbagai jaringan termasuk ke cairan

    otak. Luasnya distribusi ini tercermin dari warna merah pada urin, tinja, sputum, air

    mata, dan keringat pasien. Ekskresi melalui urin mencapai 30%, setengahnya

    merupakan rifampisin utuh sehingga pasien gangguan fungsi ginjal tidak memerlukan

    penyesuaian dosis. Obat ini juga dieliminasi lewat ASI. Rifampisin didistribusi ke seluruh

    tubuh. Kadar efektif dicapai dalam berbagai organ dan cairan tubuh, termasuk cairan otak.

    Rifampisin dapat melewati plasenta. Perbandingan kadar serum ibu dan tali pusat adalah

    0,33 : 0,12. Rifampisin juga diekskresikan ke dalam ASI. Kadarnya dalam ASI 3,4 4,9

    ug/ml setelah pemberian 450 mg dosis tunggal secara oral. ( 6, 7 )

    16

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    17/38

    9. 3. Ethambutol

    Hampir semua strain M. tuberculosis dan M. kansasii sensitif terhadap etambutol.

    Etambutol tidak efektif untuk kuman lain. Obat ini tetap menekan pertumbuhan kuman

    tuberkulosis yang telah resisten terhadap isoniazid dan streptomisin. Kerjanya menghambat

    sintesis metabolit sel sehingga metabolisme sel terhambat dan sel mati. Karena itu obat ini hanya

    aktif terhadap sel yang bertumbuh dengan khasiat tuberkulostatik.( 6 )

    Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme

    Pada pemberian oral sekitar 7-8% ethambutol diserap dari saluran cerna. Kadar

    puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 2-4 jam satelah pemberian. Dosis tunggal 15

    mg/kgBB menghasi lkan kadar dalam plasma sekitar 5 g/mL pada 2-4 jam. Masaparuh eliminasinya 3-4 jam. Kadar etambutol dalam eritrosit 1-2 kali kadar dalam

    plasma. Oleh karena itu eritrosit 1-2 kali kadar dalam plasma. Oleh karena itu eritrosit

    dapat berperan sebagai depot etambutol yang kemudian melepaskannya sedikit demi

    sedikit ke dalam plasma. Dalam waktu 24 jam, 50% etambutol yang dberikan

    diekskresikan dalam bentuk asam melalui urin, 10% sebagai metabolit, berupa derivat

    aldehid dan asam karboksilat. Klirens ginjal untuk etambutol kira-kira 8,6 mL/menit/kg

    menandakan bahwa obat ini selain mengalami filtrasi glomerulus juga disekresi melalui

    tubuli. Etambutol tidak dapat menembus sawar darah otak, tetapi pada meningitis

    tuberkulosa dapat ditemukan kadar terapi dalam cairan otak. Ethambutol dapat

    melewati plasenta. Kadar serum pada ibu setelah pemberian 800 mg dalam 30 jam

    adalah 5,5 ng/ml.( 6, 7 )

    9 . 4 . Pirazinamid

    Pirazinamid adalah analog nikotinamid yang telah dibuat sintetiknya. Obat ini

    tidak larut dalam air.( 6 )

    Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme

    Pirazinamid mudah diserap di usus dan tersebar luas ke seluruh tubuh. Dosis 1

    gram menghasilkan kadar plasma sekitar 45 pg/mL pada dua jam setelah pemberian

    17

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    18/38

    obat. Ekskresinya terutama melalui filtrasi glomerulus. Asam pirazinoat yang aktif

    kemudian mengalami hidroksilasi menjadi asam hidropirazinoat yang merupakan

    metabolit utama. Masa paruh eliminasi obat ini adalah 10-16 jam. Pirazinamid

    diekskresikan ke dalam ASI. Pemberian 1 g pirazinamid akan mencapai konsentrasi

    puncak pada ASI setelah 3 jam adalah 1,5 ug/ml, sedangkan kadar dalam serum ibu

    adalah 42,0 ug/ml.( 6, 7 )

    ANALGETIK

    Obat analgetik antipiretik serta obat anti-inflamasi nonsteroid (AINS)

    merupakan salah satu kelompok obat yang banyak diresepkan dan juga digunakan tanpa

    resep dokter. Obat-obat ini merupakan suatu kelompok obat yang heterogen secarakimia. Walaupun demikian obat-obat ini ternyata memiliki banyak persamaan dalam

    efek terapi maupun efek samping. Prototip obat golongan ini adalah aspirin, karena itu

    obat golongan ini sering disebut juga sebagai obat mirip aspirin (aspirin-like drugs).

    Klasifikasi kimiawi AINS, tidak banyak manfaat kliniknya, karena ada AINS dari

    subgolongan yang sama memiliki sifat yang berbeda, sebaliknya ada obat AINS yang

    berbeda subgolongan tetapi memiliki sifat yang serupa. Kemajuan penelitian dalam

    dasawarsa terakhir ini memberi penjelasan mengapa kelompok heterogen tersebut

    memiliki kesamaan efek terapi dan efek samping. Ternyata sebagian besar efek terapi

    dan efek sampingnya berdasarkan atas penghambatan biosintesis prostaglandin (PG) (8 )

    1. Salisilat

    Asam asetil salisilat yang lebih dikenal sebagai asetosal atau aspirin adalah

    analgetik antipiretik dan anti-inflamasi yang sangat luas digunakan dan digolongkan

    dalam obat bebas. Selain sebagai prototip, obat ini merupakan standar dalam menilai

    efek obat sejenis. ( 8 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Pada pemberian oral, sebagian salisilat diabsorpsi dengan cepat dalam bentuk

    utuh di lambung, tetapi sebagian besar di usus halus bagian atas. Kadar tertinggi dicapai

    18

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    19/38

    kira-kira 2 jam setelah pemberian. Kecepatan absorpsinya tergantung dari kecepatan

    disintegrasi dan disolusi tablet, pH permukaan mukosa dan waktu pengosongan

    lambung. Absorpsi pada pemberian secara rektal lebih lambat dan tidak sempurna

    sehingga cara ini tidak dianjurkan. Asam salisilat diabsorpsi cepat dari kulit sehat,

    terutama bila dipakai sebagai obat gosok atau salep. Keracunan dapat terjadi dengan

    olesan pada kulit yang luas. Metal-salisilat juga diabsorpsi dengan cepat melalui kulit

    utuh, tetapi penyerapan di lambung lambat dan lama bertahan di lambung, oleh karena

    itu bila terjadi keracunan, bilas lambung masih berguna walaupun obat sudah ditelan

    lebih dari 4 jam. Setelah diabsorpsi, salisilat segera menyebar ke seluruh jaringan tubuh

    dan cairan transelular sehingga ditemukan dalam cairan sinovial, cairan spinal, cairan

    peritoneal, liur dan air susu. Obat ini mudah menembus sawar darah otak dan sawar uri.Kira-kira 80% sampai 90% salisilat plasma terikat pada albumin. Aspirin diserap dalam

    bentuk utuh dihidrolisis menjadi asam salisilat terutama dalam hati, sehingga hanya

    kira-kira 30 menit terdapat dalam plasma. Salisilat atau aspirin juga diekskresikan ke

    ASI dalam jumlah yang sedikit. Kadarnya dalam ASI setelah 3 jam pemberian berkisar

    antara 1,1 10 ug/ml.( 7, 8 )

    2. Para Aminofenol

    Derivat para amino fenol yaitu fenasetin dan asetaminofen. Asetaminofen

    (parasetamol) merupakan metabolit fenasetin dengan efek antipiretik yang sama dan

    telah digunakan sejak tahun 1893. Efek antipiretik ditimbulkan oleh gugus

    aminobenzen. Asetaminofen di Indonesia lebih dikenal dengan nama parasetamol, dan

    tersedia sebagai obat bebas. Walau demikian, laporan kerusakan fatal hati akibat takar

    lajak akut perlu diperhatkan. Yang perlu diperhatikan adalah efek anti-inflamasi

    parasetamol hampir tidak ada.( 8, 9 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Parasetamol diabsorpsi cepat dan sempurna melalui saluran cerna. Konsentrasi

    tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu jam dan masa paruh plasma antara 1-3

    jam. Obat ini tersebar ke seluruh cairan tubuh. Dalam plasma 25% parasetamol terikat

    19

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    20/38

    protein plasma. Parasetamol dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati. Sebagian

    asetaminofen (80%) dikonjugasi dengan asam glukuronat dan sebagian kecil lainnya

    dengan asam sulfat. Selain itu parasetamol juga dapat mengalami hidroksilasi.

    Metabolit hasil hidroksilasi ini dapat menimbulkan methemoglobinemia dan hemolisis

    eritrosit. Obat ini diekskresi melalui ginjal, sebagian kecil sebagai parasetamol (3%)

    dan sebagian besar dalam bentuk terkonjugasi. Parasetamol juga diekskresikan ke ASI

    dalam jumlah yang sedikit.( 7, 8 )

    3. Analgesik Anti-inflamsi Non Steroid ( AINS )

    Beberapa AINS dibawah ini umumnya bersifat anti-inflamasi, analgetik dan

    antipiretik. Efek antipiretiknya baru terlihat pada dosis yang lebih besar daripada efekanalgetiknya, dan AINS relatif lebih toksik daripada antipiretik klasik, maka obat-obat

    ini hanya digunakan untuk terapi penyakit inflamasi sendi seperti arthritis rheumatoid,

    osteoarthritis, spondilities ankilosa dan penyakit pirai. Respons individual terhadap

    AINS biasanya sangat bervariasi walaupun obatnya tergolong dalam kelas atau derivat

    kimiawi yang sama. Sehingga kegagalan dengan satu obat biasa dicoba dengan obat

    sejenis dari derivat kimiawi yang sama. Semua AINS merupakan iritan mukosa

    lambung walaupun ada perbedaan gradasi antar obat-obat ini. Akhir-akhir ini efek

    toksik terhadap ginjal lebih banyak dilaporkan sehingga fungsi ginjal, perlu lebih

    diperhatikan pada penggunaan obat ini.( 8 )

    3. 1. Asam Mefenamat

    Asam mefenamat biasa digunakan sebagai analgetik. Sebagai anti-inflamasi,

    asam mefenamat kurang efektif dibandingkan aspirin. Asam mefenamat terikat sangat

    kuat pada protein plasma. Dengan demikian interaksi terhadap obat antikoagulan harus

    diperhatikan. Efek samping terhadap saluran cerna sering timbul misalnya dyspepsia,

    diare sampai diare berdarah dan gejala iritasi lain terhadap mukosa lambung. Pada

    orang usia lanjut efek samping diare hebat lebih sering dilaporkan. Efek samping lain

    yang berdasarkan hipersensitivitas ialah eritema kulit dan bronkokonstriksi. Anemia

    hemolitik pernah dilaporkan. Dosis asam mefenamat adalah 2-3 kali 250-500 mg sehari.

    20

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    21/38

    Karena efek toksiknya maka di Amerika Serikat obat ini tidak dianjurkan untuk

    diberikan kepada anak di bawah 14 tahun dan wanita hamil, dan pemberian tidak

    melebihi 7 hari. Penelitian klinis menyimpulkan bahwa penggunaan selama haid

    mengurangi kehilangan darah secara bermakna. Asam mefenamat dapat melewati

    sawar plasenta, dimana kadarnya pada janin setelah 40-180 menit pemberian dengan

    dosis 500 mg adalah 32-54 % kadar serum ibu.( 7, 8 )

    3. 2. Diklofenak

    Absorpsi obat ini melalui saluran cerna berlangsung cepat dan lengkap. Obat ini

    terikat 99% pada protein plasma dan mengalami efek metabolisme lintas pertama (first-

    pass) sebesar 40-50%. Walaupun waktu paruh singkat yakni 1-3 jam, diklofenakdiakumulasi di cairan sinovial yang menjelaskan efek terapi di sendi jauh lebih panjang

    dari waktu paruh obat tersebut. Efek samping yang lazim ialah mual, gastritis, eritema

    kulit dan sakit kepala sama seperti semua obat AINS, pemakaian obat ini harus berhati-

    hati pada pasien tukak lambung. Peningkatan enzim transaminase dapat terjadi pada

    15% pasien dan umumnya kembali ke normal. Pemakaian selama kehamilan tidak

    dianjurkan karena dapat menyebabkan penutupan ductus arteriosus lebih awal pada

    janin. Diklofenak dapat melewati plasenta. Kadar serumnya setelah pemberian dengan

    dosis 50 mg secara oral 183,9 ng/ml dan pada janin sebesar 279,2 ng/ml.( 7, 8 )

    3. 3. Ibuprofen

    Ibuprofen merupakan derivat asam propionate yang diperkenalkan pertama kali

    di banyak Negara. Obat ini bersifat analgetik dengan daya anti-inflamasi yang tidak

    terlalu kuat. Efek analgetiknya sama seperti aspirin. Efek anti-inflamasinya terlihat

    dengan dosis 1200-2400 mg sehari. Absorpsi ibuprofen cepat melalui lambung dan

    kadar maksimum dalam plasma dicapai setelah 1-2 jam. Waktu paruh dalam plasma

    sekitar 2 jam. Sembilan puluh persen ibuprofen terikat dalam protein plasma.

    Ekskresinya berlangsung cepat dan lengkap. Kira-kira 90% dari dosis yang diabsorpsi

    akan diekskresi melalui urin sebagai metabolit atau konjugatnya.metabolit utama

    merupakan hasil hidroksilasi dan karboksilasi. Efek samping terhadap saluran cerna

    21

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    22/38

    lebih ringan dibandingkan dengan aspirin, indometasin atau naproksen. Efek samping

    lainnya yang jarang adalah eritema kulit, sakit kepala trombosipenia, ambliopia toksik

    yang reversible. Ibuprofen tidak dianjurkan diminum oleh wanita hamil karena ada

    penelitian yang menemukan kelainan kongenital seperti kelainan kardiovaskuler, mulut,

    spinabifida, polidaktily, dan hipospadia dihubungkan dengan penggunaan ibuprofen(7, 8 )

    3. 4. Ketoprofen

    Derivat asam propionate ini memiliki efektivitas seperti ibuprofen

    dengan sifat anti-inflamasi sedang. Absorpsi berlangsung baik dari lambung dan waktu

    paruh plasma sekitar 2 jam. Efek samping sama dengan AINS lain terutama

    menyebabkan gangguan saluran cerna, dan reaksi hipersensitivitas.

    ( 8 )

    3. 5. Piroksikam

    Piroksikam merupakan salah satu AINS dengan struktur baru yaitu oksikam,

    derivat asam enolat. Waktu paruh dalam plasma lebih dari 45 jam sehingga dapat

    diberikan hanya sekali sehari. Absorpsi berlangsung cepat di lambung, terikat 99% pada

    protein plasma. Obat ini menjalani siklus enterohepatik. Kadar serum optimal dicapai

    sekitar 7-10 hari dan kadar dalam plasma kira-kira sama dengan kadar di cairan sinovia.

    Frekuensi kejadian efek samping dengan piroksikam mencapai 11-46%, dan 4-12% dari

    jumlah pasien terpaksa menghentikan obat ini. Efek samping terserang adalah gangguan

    saluran cerna, antara lain yang berat adalah tukak lambung. Efek samping lain adalah

    pusing, tinnitus, nyeri kepala dan eritema kulit. Piroksikam diekskresikan ke ASI.

    Kadar serum pada ibu setelah 2,5 dan 15 jam pemberian adalah 5,85 ug/mm dan 4,79

    ug/ml. Kadar pada ASI bervariasi antara 0,05 0,17 ug/ml. Piroksikam tidak tidak

    dianjurkan diberikan pada wanita hamil karena risiko terjadinya penutupan duktus

    arteriosus, pasien tukak lambung dan pasien yang sedang minum antikoagulan. ( 7, 8 )

    22

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    23/38

    OBAT OBAT ANESTESI

    Anestesi Inhalasi

    Obat-obat anestesi inhalasi yang sering digunakan pada saat ini adalah ( 10 ) :

    1. Nitrogen Monoksida ( N2O = Gas Gelak )

    2. Halotan

    3. Enfluran

    4. Isofluran

    1. Nitrogen Monoksida ( N2O = Gas Gelak )

    Nitrogen monoksida merupakan gas yang tidak berwarna, tidak berbau, tidak

    berasa, dan lebih berat daripada udara. Gas ini tidak mudah terbakar, tetapi biladikombinasi dengan zat anestetik yang mudah terbakar akan memudahkan terjadinya

    ledakan, misalnya campuran eter dan N2O. Nitrogen monoksida sukar larut dalam

    darah, dan merupakan anestetik yang kurang kuat sehingga kini hanya digunakan sebagai

    adjuvan untuk atau sebagai pembawa anestetik inhalasi lainnya. Dengan perbandingan

    N2O:O2 (85:15) stadium induksi akan cepat dilewati, tetapi pemberiannya tidak boleh

    terlalu lama karena mudah terjadi hipoksia yang dapat dicegah dengan memberikan 02

    100% setelah N2O dihentikan. Relaksasi otot kurang baik sehingga untuk mendapatkan

    relaksasi yang cukup, sering ditambahkan obat pelumpuh otot. Kadar N2O 80% hanya

    sedikit mendepresi kontraktilitas otot jantung sehingga peredaran darah tidak terganggu.

    Efeknya terhadap pernapasan tidak begitu besar, dikatakan induksi dengan pentotal dan

    inhalasi N2O menyebabkan berkurangnya respons pernapasan terhadap 0 2( 10 )

    Pada anestesia yang lama N2O dapat menyebabkan mual, muntah, dan lambat

    sadar. Gejala sisa hanya terjadi bila ada hipoksia atau alkalosis karena hiperventilasi.

    Nitrogen monoksida mempunyai efek analgesik yang baik, dengan inhalasi 20% N2O

    dalam oksigen. Kadar optimum untuk mendapatkan efek analgesik maksimum 35%.

    N2O diekskresi dalam bentuk utuh melalui paru-paru dan sebagian kecil melalui kulit.

    N2O dapat melewati plasenta dengan cepat sampai ke janin. Kadar serumnya pada janin

    hampir menyamai kadarnya pada serum ibu, dimana kadarnya pada tali pusat bisa

    23

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    24/38

    mencapai 91 % kadar serum ibu, dan meningkat progresif sesuai dengan lamanya

    anestesi.( 7 )

    N2O diabsorbsi dalam tubuh dengan cepat lebih kurang 1000 ml/menit selama

    menit pertama. Dalam 5 menit absorbsinya berkurang sebahagian menjadi 500-700

    ml/menit dan dalam 10 menit turun sampai 350 ml/menit, kemudian 30 menit menjadi

    200 ml/menit dan dalam 100 menit turun sampai 100 ml/menit, kemudian secara lambat

    menurun sampai absorbsinya mencapai nol. Saturasinya pada pembuluh darah arteri

    adalah : 50% pada 5 menit pertama, 90 % pada 39-90 menit, dan saturasi penuh dalam 5

    jam. Dalam 100 ml darah dapat larut 47 ml N2O. N2O hampir seluruhnya dikeluarkan

    melalui paru-paru, sedikit sekali melalui keringat, urin, dan saluran pencernaan. ( 7 )

    2. Halotan.

    Halotan merupakan anestetik golongan hidrokarbon yang berhalogen. Halotan

    menjadi standar bagi anestetik lain yang kini banyak dipakai karena dari zat inilah

    semua itu dikembangkan. Halotan berbentuk cairan tidak berwarna, berbau enak, tidak

    mudah terbakar dan tidak mudah meledak meskipun dicampur dengan oksigen. Halotan

    merupakan anestetik yang kuat dengan efek analgesia yang lemah. Induksi dan tahapan

    anestesia dilalui dengan mulus, dan pasien segera bangun setelah anestetik dihentikan.

    Halotan diberikan dengan alat khusus dan penentuan kadar harus dapat dilakukan

    dengan cepat. Halotan secara langsung menghambat otot jantung dan otot polos

    pembuluh darah serta menurunkan aktivitas saraf simpatis. Penurunan tekanan darah

    terjadi akibat dua hal, yaitu (1) depresi langsung pada miokard dan (2) dihambatnya

    refleks baroreseptor terhadap hipotensi. Namun, respons simpatoadrenal tidak

    dihilangkan oleh halotan. Rangsangan yang sesuai, misalnya peningkatan Pco2 atau

    adanya rangsangan pembedahan akan memicu respons simpatis. Makin dalam anestesia,

    makin jelas turunnya kekuatan kontraksi otot jantung, curah jantung, tekanan darah, dan

    resistensi perifer. Bila kadar halotan ditingkatkan dengan cepat, maka tekanan darah

    akan tidak terukur dan dapat terjadi henti jantung. Halotan juga menyebabkan

    bradikardia, karena aktivitas vagal yang meningkat. Halotan menyebabkan vasodilatasi

    24

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    25/38

    pembuluh darah di otot rangka dan otak sehingga aliran darah ke otak dan otot

    bertambah. ( 10 )

    Penggunaan halotan berulang kali dapat menyebabkan nekrosis hati sentrolobular

    yang bersifat alergi. Gejalanya berupa anoreksia, mual, muntah, kadang-kadang

    kemerahan pada kulit dengan eosinofilia. Walaupun angka kejadian "hepatitis halotan"

    ini rendah, kerusakannya dapat berkembang menjadi gagal hati yang fatal dan

    kemungkinan kejadiannya sukar diramalkan. Ekskresi halotan utamanya melalui paru,

    selain itu 12-20 % halotan dimetabolisme di hati dan dieksresi melalui urin dalam bentuk

    asam trifluoroasetat, trifluoroetanol, dan bromida. Halotan baru dikeluarkan dari tubuh

    sesudah 13-20 hari. ( 7 )

    Pada wanita hamil Minimum Alveolar Concentration ( MAC )-nya adalah 0,58volume %. Halotan menyebakan relaksasi otot uterus pada wanita hamil. Halotan juga

    diekresikan ke ASI. Kadanya dalam ASI kurang dari 2 ppm dan menetap sampai 3

    hari.( 7 )

    3. Enfluran.

    Enfluran adalah anestetik eter berhalogen yang tidak mudah terbakar. Enfluran

    menyebabkan fase induksi anestesia yang relatif lambat. Sekresi kelenjar saliva dan

    bronkus hanya sedikit meningkat sehingga tidak perlu menggunakan atropin sebagai

    medikasi pra-anestetik. Kadar yang tinggi menyebabkan depresi kardiovaskular dan

    perangsangan SSP. Untuk menghindari hal ini enfluran diberikan dengan kadar rendah

    bersama N2O. Enfluran menyebabkan relaksasi otot rangka lebih baik daripada halotan,

    sehingga dosis obat pelumpuh otot non-depolarisasi harus diturunkan. Enfluran kadar

    rendah tidak banyak mempengaruhi sistem kardiovaskular. Enfluran tidak banyak

    mempengaruhi frekuensi nadi (tidak menimbulkan takikardia maupun bradikardia).

    Sensitisasi jantung terhadap katekolamin oleh enfluran lebih lemah dibandingkan

    dengan halotan. Bahkan pada beberapa kasus efek ini tidak terlihat. Enfluran

    menyebabkan relaksasi otot rahim sehingga dapat terjadi perdarahan pascasalin. Kadar

    0,25-1,25% sudah menimbulkan analgesia dan tidak menyebabkan perdarahan berat

    pascasalin. Pemulihan terjadi relatif lambat. Sebagian besar enfluran dieksresi dalam

    25

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    26/38

    bentuk utuh melalui paru-paru, 2-10% dimetabolisme di hati menghasilkan ion fluor.

    Pada wanita hamil MAC dari enfluran ini adalah 1,15 volume %. ( hampir sama dengan

    halotan ). Enfluran juga dieksresikan ke ASI ( 7, 10 )

    4. Isofluran.

    Isofluran ialah eter berhalogen yang tidak mudah terbakar. Secara kimiawi

    isofluran mirip enfluran, tetapi secara farmakologis sangat berbeda. Isofluran berbau

    tajam, kadar obat yang tinggi dalam udara inspirasi membuat pasien menahan napas dan

    terbatuk. Setelah pemberian medikasi pra-anestetik, stadium induksi dilalui kurang dari

    10 menit dengan lancar dan sedikit eksitasi bila diberikan bersama N2O 02.Umumnya

    digunakan anestetik IV barbiturat untuk mempercepat induksi. Tanda yang digunakanuntuk mengamati kedalaman anestesia adalah penurunan tekanan darah, volume dan

    frekuensi napas (kecuali bila ventilasi dikendalikan), dan meningkatnya frekuensi

    denyut jantung. Isofluran merelaksasi otot rangka lebih baik dan meningkatkan efek

    pelumpuh otot depolarisasi maupun nondepolarisasi lebih dari yang ditimbulkan oleh

    enfluran. Dengan demikian dosis isofluran maupun pelumpuh ototnya dapat dikurangi.

    Selain itu, meningkatnya aliran darah ke otot rangka dapat mempercepat eliminasi

    pelumpuh otot. Tekanan darah turun cepat dengan makin dalamnya anestesia, tetapi

    berbeda dengan efek enfluran curah jantung dipertahankan oleh isofluran. Hipotensi

    lebih disebabkan oleh vasodilatasi di otot. Pembuluh koroner juga berdilatasi dan aliran

    koroner dipertahankan walaupun konsumsi 02 berkurang. Dengan kerjanya yang

    demikian isofluran dipandang lebih aman untuk pasien penyakit jantung daripada

    halotan atau enfluran. Isofluran dapat memicu refleks saluran napas yang menyebabkan

    hipersekresi, batuk, dan spasme laring, yang lebih kuat daripada enfluran. Ditambah

    dengan terganggunya fungsi silia di jalan napas, anestesia yang lama dapat

    menyebabkan menumpuknya mukus di saluran napas. Kejadian ini dapat dikurangi

    dengan medikasi pra-anestetik yang memadai dan induksi dengan barbiturat IV. Di sisi

    lain, seperti juga anestetik inhalasi lainnya, isofluran juga bersifat bronkodilator.( 10 )

    Pada anestesia yang dalam dengan isofluran tidak terjadi perangsangan SSP

    seperti pada pemberian enfluran. Isofluran meningkatkan aliran darah otak sementara

    26

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    27/38

    metabolisme otak hanya menurun sedikit. Sirkulasi otak tetap responsif terhadap CO 2

    maka hiperventilasi bisa menurunkan aliran darah, metabolisme otak, dan tekanan

    intrakranial. Keamanan isofluran pada wanita hamil, atau waktu partus, belum terbukti.

    Isofluran dapat merelaksasikan otot uterus sehingga tidak dianjurkan untuk analgesik

    pada persalinan. Penurunan kewaspadaan mental terjadi 2-3 jam sesudah anestesia,

    tetapi tidak terjadi mual, muntah atau eksitasi sesudah operasi. Isofluran yang

    mengalami biotransformasi jauh lebih sedikit. Asam trifluoroasetat dan ion fluor yang

    terbentuk jauh di bawah batas yang merusak sel. Belum pernah dilaporkan gangguan

    fungsi ginjal dan hati sesudah penggunaan isofluran. . Pada wanita hamil MAC dari

    isofluran ini adalah 28 volume %. Isofluran juga dieksresikan ke ASI ( 7, 10 )

    Anestetik Intravena

    1. Ketamin.

    Ketamin ialah larutan yang tidak berwarna, stabil pada suhu kamar dan relatif

    aman (batas keamanan lebar). Ketamin mempunyai sifat analgesik, anestetik, dan

    kataleptik dengan kerja singkat. Efek anestesianya ditimbulkan oleh penghambatan efek

    membran dan neurotransmittor eksitasi asam glutamat pada reseptor N-metil-

    D-aspartat. Sifat analgesiknya sangat kuat untuk sistem somatik, tetapi lemah untuk

    sistem viseral. Ketamin tidak menyebabkan relaksasi otot lurik, bahkan kadang-kadang

    tonusnya sedikit meninggi. Anestesia dengan ketamin diawali dengan terjadinya

    disosiasi mental pada 15 detik pertama, kadang sampai halusinasi. Keadaan ini dikenal

    sebagai anestesia disosiatif. Disosiasi ini sering disertai keadaan kataleptik berupa

    dilatasi pupil, salivasi, lakrimasi, gerakan-gerakan tungkai spontan, peningkatan tonus

    otot. Kesadaran segera pulih setelah 10-15 menit, analgesia bertahan sampai 40 menit,

    sedangkan amnesia berlangsung sampai 1-2 jam. Pada masa pemulihan, dapat terjadi

    emergence phenomenon yang merupakan kelainan psikis berupa disorientasi, ilusi

    sensoris, ilusi perseptif, dan mimpi buruk. Kejadian fenomena ini dapat dikurangi

    dengan pemberian diazepam 0,2-0,3 mg/kgBB 5 menit sebelum pemberian ketamin.( 11 )

    Ketamin adalah satu-satunya anestetik intravena yang merangsang kardiovaskular

    karena efek perangsangnya pada pusat saraf simpatis, dan mungkin juga karena

    27

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    28/38

    hambatan ambilan norepinefrin. Tekanan darah, frekuensi nadi, dan curah jantung naik

    sampai 25%, sehingga ketamin bermanfaat untuk pasien dengan risiko hipotensi dan

    asma. Refleks faring dan laring tetap normal atau sedikit meninggi pada anestesia

    dengan ketamin. Pada dosis anestesia, ketamin bersifat merangsang; sedangkan dengan

    dosis berlebihan akan menekan pernapasan. Sebagian besar ketamin mengalami dealki-

    lasi dan hidrolisis dalam hati, kemudian diekskresi terutama dalam bentuk metabolit dan

    sedikit dalam bentuk utuh. Dosis induksi ketamin adalah 1-2 mg/kgBB IV atau 3-5

    mg/kgBB IM. Stadium depresi dicapai dalam 5-10 menit. Untuk mempertahankan

    anestesia dapat diberikan dosis 25-100 mg/kgBB/menit. Stadium operasi terjadi dalam

    12-25 menit.( 11 )

    Ketamin dapat melewati plasenta dengan cepat. Pada pemberian ketamin dengandosis 0,7 mg/kg IV, dalam 1 menit kadar serumnya pada ibu 130 ng/ml dan pada janin

    470 ng/ml. Ketamin baru tidak terdeteksi pada serum ibu setelah 11 jam pemberian.( 7 )

    2. Pentotal

    Pentotal merupakan serbuk yang berwarna kuning, dilarutkan dalam air menjadi

    larutan 2,5 % atau 5 %. Pentotal tersedia dalam bentuk larutan tidak stabil, tetapi masih

    dapat disimpan dalam 24-48 jam tanpa membahayakan, asalkan tetap jernih. Dianjurkan

    untuk segera memakainya setelah larutan diencerkan. Metabolisme pentotal terutama

    terjadi di hati, hanya sebahagian kecil keluar melalui urin tanpa mengalami perubahan.

    Pentotal 10-15 % dari dalam tubuh akan dimetablosir tiap jam. Pulih sadar yang cepat

    setelah pentotal diberikan karena pemecahannya dalam hati cepat. Dilusi dalam darah

    dan redistribusi ke jaringan tubuh lain. Oleh karena itu pentotal termasuk obat dengan

    daya kerja yang sangat singkat. Pentotal dalam jumlah kecil masih ditemukan dalam

    darah setelah 24 jam pemberian.( 11 )

    3. Propofol

    Secara kimiawi propofol tidak ada hubungannya dengan anestetik IV lain. Zat

    yang berupa minyak pada suhu kamar ini tersedia sebagai emulsi 1%. Propofol IV 1,5-

    2,5 mg/kgBB menimbulkan induksi anestesia secepat tiopental, tetapi dengan pemulihan

    28

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    29/38

    yang lebih cepat dan pasien segera "merasa lebih baik" dibanding setelah penggunaan

    anestetik lain. Propofol dapat digunakan dalam "day surgery'. Nyeri kadang terasa

    terjadi di tempat suntikan, tetapi jarang disertai flebitis atau trombosis. Anestesia

    kemudian dipertahankan dengan infus propofol dikombinasi dengan opiat, N2O, dan

    anestetik inhalasi lain. Propofol menurunkan tekanan arteri sistemik kira-kira 30%

    tetapi efek ini lebih disebabkan oleh vasodilatasi perifer ketimbang penurunan curah

    jantung. Tekanan darah sistemik kembali normal dengan intubasi trakea. Propofol tidak

    menimbulkan aritmia atau iskemia otot jantung, tetapi terjadi sensitisasi jantung

    terhadap katekolamin. Efek propofol terhadap pernapasan mirip dengan efek tiopental

    sesudah pemberian IV yakni terjadi depresi napas sampai apnea selama 30 detik. Hal ini

    diperkuat bila digunakan opioid sebagai medikasi pra-anestetik.

    ( 11 )

    Propofol segera dimetabolisme di hati (lebih cepat daripada eliminasi tiopental)

    tetapi klirens totalnya ternyata lebih besar dari aliran darah hati yang menunjukkan

    bahwa ada eliminasi ekstrahepatik. Sifat ini menguntungkan untuk pasien dengan

    gangguan metabolisme hati. Dilaporkan adanya kejang atau gerakan involunter selama

    induksi. Kelebihan propofol ialah bekerja lebih cepat daripada tiopental, konfusi pasca

    bedah minimal, dan kurang menyebabkan mual-muntah pasca bedah. Propofol sedikit

    dieksresikan ke ASI. Kadarnya dalam serum ibu bila diberikan dengan dosis 2,55 mg/kg

    BB dalam waktu 25 menit adalah 0.048 0,74 ug/ml.( 7, 11 )

    OBAT-OBAT KARDIOVASKULER

    Obat-obat kardiovaskuler yang sering digunakan pada wanita hamil adalah ( 9,12, ) :

    1. Golongan Diuretik

    2. Penyekat reseptor beta adrenergik ( -bloker )

    3. Vasodilator

    4. Penghambat Angiostensin-converting Enzyme ( ACE-Inhibitor )

    5. Antagonis Kalsium

    29

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    30/38

    1. Diuretik

    Diuretik ialah obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin. Istilah diuresis

    mempunyai dua pengertian, pertama menunjukkan adanya penambahan volume urin yang

    diproduksi dan yang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (kehilangan) zat-zat terlarut dan

    air. Fungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan edema, yang berarti mengubah

    keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel kembali menjadi

    normal. ( 13 )

    Tabel 1 : Cara Kerja Diuertik ( dikutip dari Piascik M T. 13 )

    30

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    31/38

    Gambar 2 : Tempat Kerja Diuretik ( dikutip dari Piascik M T. 13 )

    1. Diuretik Kuat

    Diuretik kuat (High-ceiling diuretics) mencakup sekelompok diuretik yang efeknya

    sangat kuat dibandingkan dengan diuretik lain. Tempat kerja utamanya dibagian epitel tebal

    ansa Hanle bagian asenden, karena itu kelompok ini disebut juga sebagai loop diuretics.

    Termasuk kelompok ini adalahfurosemid, torsemid, asam etakrinat, dan bumetanid . ( 13 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Diuretik kuat mudah diserap melalui saluran cerna, dengan derajat yang agak berbeda-beda. Bioavailabilitas furosemid 65% sedangkan bumetenid hampir 100%.

    Obat golongan ini terikat pada protein plasma secara ekstensif, sehingga tidak difiltrasi

    di glomerulus tetapi cepat sekali disekresi melalui sistem transpor asam organik di

    tubuli proksimal. Dengan cara ini obat terakumulasi di cairan tubuli dan mungkin sekali

    ditempat kerja di daerah yang lebih distal lagi. Torsemid memiliki masa kerja sedikit

    lebih panjang dari furosemid. Kira-kira 2/3 dari asam etakrinat yang diberikan secara IV

    diekskresi melalui ginjal dalam bentuk utuh dan dalam konjugasi dengan senyawa

    sulfhidril terutama sistein dan N-asetil sistein. Sebagian lagi diekskresi melalui hati.

    Sebagian besar furosemid diekskresi dengan cara yang sama, hanya sebagian kecil dalam

    bentuk glukoronid. Kira-kira 50% bumetanid diekskresi dalam bentuk asal, selebihnya

    sebagai metabolit. ( 13 )

    Suatu penelitian di Amerika Serikat tahun 1985 pada 350 orang ibu yang

    terpapar diuretik kuat pada trisemester pertama dalam kehamilannya, didapatkan

    terjadinya defek pada 350 orang janin yang dilahirkan sebanyak 18 orang. Diduga

    kejadian tersebut berhubungan dengan pemakaian diuretik kuat. Defek yang terjadi

    pada bayi yang dilahirkan antara lain : Gangguan kardiovaskuler, bibir, spinabifida,

    polidaktily, dan hipospadia, sedangkan penggunaan diuretik kuat ini untuk mengobati

    edema dan hipertensi setelah trisemester pertama akan menyebabkan gangguan perfusi

    plasenta. Akibatnya banyak para ahli berpendapat bahwa furosemie kontraindikasi pada

    31

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    32/38

    wanita hamil. Furosemide dapat melewati plasenta. Pemberian dengan dosis 25-40 mg

    akan menghasilkan kadar serum puncak pada tali pusat 330 ng/ml dalam waktu 9 jam,

    sehingga juga meningkatkan produksi urin janin. Kadar serum ibu dan janin hampir

    sama setelah pemberian 8 jam. Furosemide juga dieksresikan ke dalam ASI. ( 7, 13 )

    2. Benzotiadiazid

    Benzotiadiazid atau tiazid disintesis dalam rangka penelitian zat penghambat

    enzim karbonik anhidrase. Prototipe golongan benzotiadiazid ialah klorotiazid. ( 13 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Absorpsi tiazid melalui saluran cerna baik sekali. Umumnya efek obat tampaksetelah satu jam. Klorotiazid didistribusi ke seluruh ruang ekstrasel dan dapat melewati

    sawar uri, tetapi obat ini hanya ditimbun dalam jaringan ginjal saja. Dengan suatu

    proses aktif, tiazid diekskresi oleh sel tubuli proksimal ke dalam cairan tubuli. Jadi

    klirens ginjal obat ini besar sekali, biasanya dalam 3-6 jam sudah diekskresi dari badan.

    Klorotiazid dalam badan tidak mengalami perubahan metabolik. Pemakaian obat ini

    biasanya untuk pengobatan preeklamsia yang terjadi pada trisemester ke 2 dan 3. Dari

    beberapa penelitian penggunaan obat ini, tidak ditemukan kelainan kongenital dan efek

    toksik pada janin. Klorotiazid dapat melewati plasenta. Kadar serum pada ibu juga

    hampir sama dengan kadar serum janin. Pemberian 50 mg hidroklorotiazid

    menghasilkan kadar serum puncak 0.8 ng/ml dalam waktu 2 jam. Klorotiazid juga

    dieksresikan ke ASI dalam jumlah yang sedikit ( 7, 13 )

    3. Diuretik Hemat Kalium

    Yang tergolong dalam kelompok ini ialah antagonis aldosteron seperti

    spironolakton ( 13 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Tujuh puluh persen spironolakton oral diserap di saluran cerna, mengalami

    sirkulasi enterohepatik dan metabolisme lintas pertama. Ikatan dengan protein cukup

    32

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    33/38

    tinggi. Metabolit utamanya, kanrenon, memperlihatkan aktivitas antagonis aldosteron

    dan turut berperan dalam aktivitas biologik spironolakton. Kanrenon mengalami

    konversi enzimatik menjadi kanrenoat yang tidak aktif. Spironolakton merupakan anti

    androgenik sehingga menimbulkan feminisme pada janin laki-laki. Tidak ditemukan

    kelainan kongenital janin pada ibu hamil yang menggunakan obat ini selama kehamilan.

    Perbandingan kadar serum ibu dan ASI setelah 2 jam pemberian adalah 0.72 : 0.51(7, 13 )

    4. Diuretik Osmotik

    Istilah diuretik osmotik biasanya dipakai untuk zat bukan elektrolit yang mudah

    dan cepat dieksresi oleh ginjal. Suatu zat dapat bertindak sebagai diuretik osmotik

    apabila memenuhi 4 syarat : (1) difiltrasi secara babas oleh glomerulus; (2) tidak atauhanya sedikit direabsorpsi sel tubuli ginjal; (3) secara farmakologis merupakan zat yang

    inert; dan (4) umumnya resisten terhadap perubahan metabolik.Dengan sifat-sifat ini,

    maka diuretik osmotik dapat diberikan dalam jumlah cukup besar sehingga turut

    menentukan derajat osmolaritas plasma. Obat golongan ini contohnya adalah manitol.

    Adanya zat tersebut dalam lumen tubuli, meningkatkan tekanan osmotik, sehingga

    jumlah air dan elektrolit yang diekskresi bertambah besar. Tetapi untuk menimbulkan

    diuresis yang cukup besar, diperlukan dosis diuretik osmotik yang tinggi.( 13 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Manitol paling sering digunakan diantara obat ini, karena manitol tidak

    mengalami metabolisme dalam badan dan hanya sedikit sekali direabsorpsi tubuli

    bahkan praktis dianggap tidak direabsorpsi. Manitol harus diberikan secara IV , jadi

    obat ini tidak praktis untuk pengobatan edema kronik. Pada pasien payah jantung

    pemberian manitol berbahaya, karena volume darah yang beredar meningkat sehingga

    memperberat kerja jantung yang telah gagal. Diuretik osmotik terutama bermanfaat

    pada pasien oliguria akut akibat syok hipovolemik yang telah dikoreksi, akibat reaksi

    transfusi, bahan toksik, atau sebab lain yang menimbulkan nekrosis tubuli akut.

    Penelitian penggunaan manitol pada ibu hamil dan ibu menyusui masih terbatas. ( 7, 13 )

    33

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    34/38

    5 . Penhambat Karbonik Anhidrase

    Karbonic anhidrase merupakan protein dengan berat molekul kira-kira 30.000

    dan mengandung satu atom Zn dalam setiap molekul. Preparatnya adalah

    asetazolamid.( 13 )

    Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme

    Asetazolamid mudah diserap melalui saluran cerna, kadar maksimal dalam

    darah dicapai dalam 2 jam dan ekskresi melalui ginjal sudah sempuma dalam 24 jam.

    Obat ini mengalami proses sekresi aktif oleh tubuli dan sebagian direabsorpsi secara

    pasif. Asetazolamid terikat kuat pada karbonik anhidrase, sehingga terakumulasi dalamsel yang banyak mengandung enzim ini, terutama sel eritrosit dan korteks ginjal. Obat

    penghambat karbonik anhidrase tidak dapat masuk ke dalam eritrosit, jadi efeknya

    hanya terbatas pada ginjal saja. Distribusi penghambat karbonik anhidrase dalam tubuh

    ditentukan oleh ada tidaknya enzim karbonik anhidrase dalam sel yang bersangkutan

    dan dapat tidaknya obat itu masuk ke dalam sel. Asetazolamid tidak dimetabolisme dan

    dieksresi dalam bentuk utuh melalui urin. Asetazolamid juga dikesresikan ke ASI.

    Kadarnya pada ASI setelah 1 jam pemberian obat adalah 1,3 ug/ml. Tidak ada laporan

    kelainan congenital yang terjadi pada pemakaian obat ini selama kehamilan. ( 7, 13 )

    2. Penyekat reseptor beta adrenergik ( -bloker )

    Dikloroisoproterenol adalah B-bloker yang pertama kali ditemukan tetapi tidak

    digunakan karena obat ini juga merupakan agonis parsial yang cukup kuat. Propranolol,

    yang ditemukan kemudian menjadi prototipe golongon obat ini.( 14-15 )

    Distribusi, Kadar serum dan Metabolisme

    Propranolol merupakan -bloker yang mudah larut dalam lemak. Semuanya

    diabsorpsi dengan baik (> 90%) dari saluran cerna, tetapi bioavailabilitasnya rendah

    (tidak lebih dari 50%) karena mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif di

    hati. Eliminasinya melalui metabolisme di hati sangat ekstensif sehingga obat utuh yang

    34

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    35/38

    diekskresi melalui ginjal sangat sedikit (< 10%). Propranolol mempunyai waktu paruh eli-

    minasi yang pendek, yakni berkisar antara 3-8 jam. Propranolol dieksresikan ke ASI.

    Kadar puncak dicapai dalam waktu 2-3 jam. Kadar serum pada ibu dibandingkan dengan

    pada ASI adalah 0.2-1.5 dimana kadarnya pada ASI antara 4 64 ng/ml. ( 7, 14 -15 )

    3. Vasodilator

    3. 1. Hidralazin

    Hidralazin diabsorpsi dengan baik melalui saluran cerna, tapi bioavailabilitasnya

    relatif rendah (16% pada asetilator cepat dan 32% pada asetilator lambat) karena adanya

    metabolisme lintas pertama yang besar. Pada asetilator lambat dicapai kadar plasma

    yang lebih tinggi, dengan efek hipotensi berlebihan dan efek samping yang lebihsering. Hidralazin dapat melewati plasenta Kadar serum pada ibu sebanding dengan

    kadarnya pada janin. Tidak ada laporan mengenai kelainan kongenital karena

    penggunaan obat ini. Hidralazin juga dieksresikan ke ASI. Pada pasien yang diberikan

    50 mg hidralazin, perbandingan kadarnya pada ASI dan serum ibu setelah 2 jam

    pemberian adalah 1, 4 ( 7, 14-15 )

    3. 2. Minoksidil

    Minoksidil diserap dengan baik pada pemberian per oral. Bioavailabilitas

    mencapai 90% dan kadar puncak plasma tercapai dalam 1 jam. Obat ini merupakan

    prodrug yang harus mengalami penambahan gugus sulfat sebelum aktif sebagai

    vasodilator. Kadar plasma tidak berkorelasi langsung dengan efek terapi. Waktu paruh

    3-4 jam, tapi efek terapi bertahan sampai 24 jam atau lebih. Metabolisme terjadi di hati

    dengan cara konjugasi dengan glukuronida. Ekskresi terutama melalui urin, 20 % dalam

    bentuk tidak berubah. Minoksidil juga dieksresikan ke ASI. Kadarnya pada ASI 4,17

    ng/ml 1 jam pertama dan menurun sampai 0,3 ng/ml setelah 12 jam. Pengalaman

    penggunaan obat ini dalam hal efek teratogeniknya pada kehamilan masih sangat

    terbatas. ( 7, 14-15 )

    4. Penghambat Angiostensin-converting Enzyme ( ACE-Inhibitor )

    35

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    36/38

    Kaptopril.

    Diabsorpsi dengan baik pada pemberian oral dengan bioavailabilitas 70-75%.

    Pemberian bersama makanan akan mengurangi absorpsi sekitar 30%, oleh karena itu

    obat ini harus diberikan 1 jam sebelum makan. Metabolismenya di hati. Eliminasi

    umumnya melalui ginjal dan bilier. Ekskresinya juga melaui ASI dalam konsentrasi

    yang relatif rendah. Kadar punncaknya dalam ASI pada pemberian 100 mg 4,7 ng/ml

    yang dicapai dalam waktu 3,8 jam. Pada kehamilan obat ini bersifat teratogen, dimana

    pemberian selama trisemester 2 dan 3 kehamilan akan menyebabkan terjadinya

    hipocalvaria dan defek pada ginjal.( 7, 14-15 )

    5. Antagonis KalsiumPenghambat kanal Ca++ (PKC), yang pertama kali ditemukan Hass & Hartfelder,

    1962 adalah verapamil. Antagonis kalsium yang ditemukan kemudian adalah

    Nifedipin. Profil farmakokinetik penghambat kanal Ca++bervariasi. Walaupun absorpsi

    per oral hampir sempurna, tetapi bioavailabilitasnya berkurang karena metabolisme lintas

    pertama dalam hati. Efek obat tampak setelah 30-60 menit pemberian. Pemberian

    berulang meningkatkan bioavailabilitas karena enzim metabolisme di hati menjadi jenuh.

    Pemberian nifedipin kerja singkat karena kerja yang cepat dapat menyebabkan terjadinya

    penurunan tekanan darah yang berlebihan. Obat ini sebagian besar terikat pada protein

    plasma (70%-98%) dengan waktu paruh eliminasi 13-64 jam. Nifedipin juga dieksresikan

    ke ASI. Penggunaan nifedipin pada wanita hamil disamping sebagai antihipertensi, juga

    sebagai tokolitik. Obat ini tidak bersifat teratogenik. Pada pemberian nifedipin 10 mg oral

    akan didapatkan kadar puncak serumnya pada ibu hamil adalah 12,89 ng/ml yang dicapai

    dalam waktu 30 menit. ( 7, 14-15 )

    36

  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    37/38

    DAFTAR PUSTAKA

    1. Agins A P. Fundamental of Pharmacodynamics and Pharmacokhinetics. cited

    Januari 2, 2007. avaliable fromhttp://www.aanp.org/NR/rdonlyres/agins.pdf

    2. American Family Physian. Antibiotic Use During Pregnancy and Lactation.

    Vol. 74. No. 6. Cited. September 15, 2006. avaliable from :

    http://www.aafp.org/afp/20060915/tips/14.html .

    3. Istiantoro Y H, Gans V H. Penisilin, Sefalosporin, dan Antibiotik Betalaktam

    Lainnya. In: Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta. FKUI. 2007. p.664-731

    37

    http://www.aanp.org/NR/rdonlyres/agins.pdfhttp://www.aanp.org/NR/rdonlyres/agins.pdfhttp://www.aafp.org/afp/20060915/tips/14.htmlhttp://www.aanp.org/NR/rdonlyres/agins.pdfhttp://www.aafp.org/afp/20060915/tips/14.html
  • 8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )

    38/38

    4. Gan S, Wilmana P F. Analgetik-Antipiretik Analgesik Anti- Inflamasi Non Steroid

    dan Obat Gangguan Sendi Lainnya. In: Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta.

    FKUI. 2007. p. 230-46.

    5. Stoelting R K, Hillier S C. Inhaled Anesthetics. In Pharmacology and

    Physiology in Anesthetic Practice. 4th ed. USA. Lippincott Williams and

    Wilkins, 2006. p.42-86.

    6. Stoelting R K, Hillier S C. Nonbarbiturat Intravenous Anesthetic Drugs. In

    Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice. 4th ed. USA. Lippincott

    Williams and Wilkins, 2006. p.153-78

    7. Decherney A L, Goodwin T M, Nathan L, Laufer N. Hipertension in Pregnancy.

    In. Current Diagnosis and Treatment Obstetrics and Gynecology. 10 th ed. New

    York. McGraw Hill, 2007. p. 318-41

    8. Piascik M T. the Pharmocodynamics of the Diuretics Drugs. Cited April 13,

    2005. avaliable from :

    http://www.mc.uky.edu/pharmacology/instruction/pha824dr/PHA824dr.html

    9. American College of Cardiology Foundation and American Heart Association.

    Inc. Pharmacotherapy Primer. Cited. Desember 2005. avaliable from :http://connection.lww.com/products/karch3e/Chapter51.asp