REFERAT XII ( FARMAKO )
-
Upload
eisen-hower -
Category
Documents
-
view
229 -
download
0
Transcript of REFERAT XII ( FARMAKO )
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
1/38
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Obat-obat Antibiotik, Analgetik, Anestesi, dan
Kardiovaskuler
PENDAHULUAN
Distribusi obat merupakan perjalanan obat ke seluruh tubuh. Proses distribusi ini
dipengaruhi oleh beberapa hal yaitu : pengikatan protein plasma, kelarutan obat dalam
lemak (apakah obat tersebut larut dalam jaringan lemak), sifat keterikatan obat, aliran
darah ke dalam organ dan keadaan sirkulasi, stadium dalam siklus kehidupan, misalnyakehamilan, masa bayi, kondisi penyakit, seperti preeklampsia atau gagal jantung. Pada
kehamilan dan laktasi, tujuan lain dari pemberian obat adalah masuknya obat ke
dalam kompartemen tambahan tubuh, yaitu: janin yang sedang tumbuh dan air susu
ibu ( ASI ). Plasenta bukan penghalang yang efektif untuk pelintasan obat. Sebagian
besar obat bersifat larut dalam lemak sehingga dapat menembus plasenta. Akan tetapi
tidak semua obat berbahaya bagi janin yang sedang tumbuh. Dengan semakin
berkurangnya fungsi plasenta saat menuju akhir kehamilan, jumlah obat yang mencapai
janin semakin meningkat. Bayi dapat dilahirkan dengan efek samping obat dan
kelainan kongenital yang kebanyakan di antaranya berpotensi membahayakan
kesehatan bayi tersebut. Sebagian besar obat melintas ke dalam ASI, tetapi kadang-
kadang konsentrasinya terlampau kecil untuk membahayakan kesehatan bayi. ( 1, 2 )
Sebagian besar metabolisme obat berlangsung dalam hati, kendati traktus
gastrointestinal dan sistem saraf pusat (SSP) mengandung enzim-enzim yang berfungsi
untuk metabolisme sebagian obat. Proses metabolisme ini memungkinkan tubuh untuk
menghadapi zat-zat asing dan melakukan detoksifikasi. Semua obat yang diberikan
lewat mulut harus melintasi hati sebelum mencapai sirkulasi. Obat-obat yang diberikan
lewat jalur lain akan mencapai hati setelah melintasi sirkulasi umum. Metabolisme
dalam hati berlangsung lewat dua tahap: (1) Produk pencernaan ditransformasikan oleh
metabolisme atau detoksifikasi; (2) Kemudian metabolitnya dibuat larut dalam air (oleh
1
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
2/38
proses konjugasi) agar metabolit tersebut dapat diekskresikan lewat ginjal. Kedua
proses tersebut sangat bergantung pada enzim-enzim hati. Laju metabolisme obat
tersebut sangat dipengaruhi oleh enzim-enzim yang ada di hati.( 2, 3 )
A. ANTIBIOTIK
Antibiotik adalah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba, terutama jamur yang
dapat menghambat atau dapat membasmi mikroba jenis lain. Antibiotik ini juga
merupakan obat anti infeksi yang disebabkan oleh bakteri dan digunakan untuk
pengobatan infeksi bakteri. Cara kerja antibiotik pada sel bakteri adalah ( 4, 5 ):
1. Menghambat sintesis dinding sel bakteri ( Pensilin, Sefalosporin )
2. Menghambat metabolisme sel bakteri ( Sulfonamid, Trimetoprin )
3. Menghambat sintesis protein sel bakteri ( Tetrasiklin, Aminoglikosid )
4. Menghambat sintesis asam nukleat sel bakteri ( Kuinolon, Rifamfisin )
Gambar 1 : Tempat Kerja Antibiotik Pada Sel ( dikutip dari Harvey R A 5 )
2
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
3/38
1. Penisilin
Penisilin merupakan asam organik, terdiri dari satu inti siklik dengan satu rantai
samping. Inti siklik terdiri dari cincin tiazolidin dan cincin betalaktam. Rantai samping
merupakan gugus amino bebas yang dapat mengikat berbagai jenis radikal. Dengan
mengikat berbagai radikal pada gugus aminc bebas tersebut akan diperoleh berbagai jenis
penisilin, misalnya pada penisilin G, radikalnya adalah gugus benzil. Penisilin G untuk
suntikan biasanya tersedia sebagai garam Na atau K. Bila atom H pada gugus karboksil
diganti dengan prokain, diperoleh penisilin G prokain yang sukar larut dalam air
sehingga dengan suntikan intramuskuler akan didapatkan absorpsi yang lambat, dan
masa kerja yang lama.( 6 )
Beberapa penisilin akan berkurang aktivitas antimikrobanya dalam suasana asamsehingga penisilin kelompok ini harus diberikan secara parenteral. Penisilin lain hilang
aktivitasnya bila dipengaruhi enzim betalaktamase (penisilinase) yang memecah cincin
betalaktam. Radikal tertentu pada gugus amino inti 6-APA (Asam 6-aminopenisilat)
dapat mengubah sifat kerentanan terhadap asam, penisilinase, dan spektrum sifat
antimikroba.( 6 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Penisilin G didistribusi luas dalam tubuh. Kadar obat yang memadai dapat
tercapai dalam hati, empedu, ginjal, usus, limfe dan semen, tetapi dalam cairan
serebrospinal ( CSS ) sukar dicapai. Bila meningen dalam keadaan normal, sukar sekali
dicapai kadar 0,5 IU/mL dalam CSS walaupun kadar plasmanya 50 IU/mL. Adanya
radang meningen lebih memudahkan penetrasi penisilin G ke CSS tetapi tercapai
tidaknya kadar efektif tetap sukar diramalkan. Pemberian intratekal jarang dikerjakan
karena risiko yang lebih tinggi dan efektivitasnya tidak lebih memuaskan. Distribusi
fenoksimetil penisilin, penisilin isoksazolil dan metisilin pada umumnya sama dengan
penisilin G. Dengan dosis yang sama, kadar puncak dalam serum tertinggi dicapai oleh
diklosasilin, sedangkan kadar tertinggi obat bebas dalam serum dicapai oleh
flukloksasilin. Perbedaan nyata terlihat antara lain adalah dalam hal pengikatan oleh
protein plasma. Penisilin isoksazolil memiliki angka ikatan protein tertinggi. Dengan
3
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
4/38
dosis yang sama, dikloksasilin oral maupun IV menghasilkan kadar dalam darah lebih
tinggi daripada oksasilin ataupun kloksasilin karena adanya perbedaan distribusi dan
eliminasi. Ampisilin juga didistribusi luas di dalam tubuh dan pengikatannya oleh
protein plasma hanya 20%. Ampisilin yang masuk ke dalam empedu mengalami
sirkulasi enterohepatik, tetapi yang diekskresi bersama tinja jumlahnya cukup tinggi.
Penetrasi ke CSS dapat mencapai kadar yang efektif pada keadaan peradangan
meningen. Pada bronkitis, atau pneumonia, ampisilin disekresi ke dalam sputum sekitar
10% kadar serum ( 6 )
Bila diberikan sesaat sebelum persalinan, dalam satu jam kadar obat dalam
darah fetus menyamai kadar obat dalam darah ibunya. Pada bayi prematur dan
neonatus, pemberian ampisilin menghasilkan kadar dalam darah yang lebih tinggi danbertahan lebih lama dalam darah. Distribusi amoksisilin secara garis besar sama dengan
ampisilin. Karbenisilin pada umumnya memperlihatkan sifat distribusi yang sama
dengan penisilin lainnya termasuk distribusi ke dalam empedu, dan dapat mencapai
CSS pada meningitis. Penisilin masuk dengan cepat ke dalam sirkulasi janin dan cairan
amnion. Dosis terapeutik yang baik dicapai untuk ibu dan janin pada trisemester
pertama. Saat kehamilan aterm konsentrasinya pada cairan amnion dan serum ibu
dicapai dalam waktu 60-90 menit setelah pemberian intravena. Setelah pemberian 20
jam infus penisilin dengan dosis 10.000 U/jam secara teratur akan mengkasilkan kadar
yang sama pada serum ibu, tali pusat, dan cairan amnion.( 6, 7 )
Potensi penisilin dinyatakan dalam dua jenis satuan. Untuk penisilin G biasanya
digunakan satuan aktivitas biologik yang dibandingkan terhadap suatu standar, dan
dinyatakan dalam Internasional Unit (IU). Satu miligram natrium-penisilin G murni
adalah ekivalen dengan 1667 IU atau 1 IU = 0,6 g. Satuan potensi penisilin lainnya
pada umumnya dinyatakan dalam satuan berat. Penisilin menghambat pembentukan
mukopeptida yang diperlukan untuk sintesis dinding sel mikroba. Terhadap mikroba
yang sensitif, penisilin akan menghasilkan efek bakterisid. Mekanisme kerja antibiotika
betalaktam dapat diringkas dengan urutan sebagai berikut: (1) Obat bergabung dengan
penicillin-binding protein (PBPs) pada kuman. (2) Terjadi hambatan sintesis dinding
sel kuman karena proses transpeptidasi antar rantai peptidoglikan terganggu. (3)
4
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
5/38
Kemudian terjadi aktivasi enzim proteolitik pada dinding sel. Di antara semua penisilin,
penisilin G mempunyai aktivitas terbaik terhadap kuman Gram-positif yang sensitif.
Kelompok ampisilin, walaupun spektrum antimikroba ( AM ) -nya lebar, aktivitasnya
terhadap mikroba Gram-positif tidak sekuat penisilin G, tetapi efektif terhadap beberapa
mikroba Gram-negatif dan tahan asam, sehingga dapat diberikan per oral. Penisilin G
efektif terutama terhadap mikroba Gram-positif dan Spirochaeta. Selain itu beberapa
mikroba Gram-negatif juga sangat sensitif terhadap penisilin G misalnya gonokokus
yang tidak menghasilkan penisilinase ( 6 )
Penisilin Gmudah rusak dalam suasana asam (pH 2). Cairan lambung dengan pH
4 tidak terlalu merusak penisilin IM, maka untuk mendapatkan kadar efektif dalam
darah, dosis penisilin G oral haruslah 4 sampai 5 kali lebih besar daripada dosis IM.Oleh karena itu penisilin G tidak dianjurkan untuk diberikan oral. Larutan garam Na-
penisilin G 300.000 IU (=180 mg) yang disuntikkan IM, cepat sekali diabsorpsi dan
menghasilkan kadar puncak dalam plasma setinggi 8 IU (= 4,8 g)/mL dalam waktu 15
sampai 30 menit. Penisilin tahan asam pada umumnya dapat menghasilkan kadar obat
yang dikehendaki dalam plasma dengan penyesuaian dosis oral yang tidak terlalu
bervariasi, walaupun beberapa penisilin oral diabsorpsi dalam proporsi yang cukup
kecil. Adanya makanan akan menghambat absorpsi, tetapi beberapa di antaranya
dihambat secara tidak bermakna.( 6 )
Jumlah ampisilin dan senyawa sejenisnya yang diabsorpsi pada pemberian oral
dipengaruhi besarnya dosis dan ada tidaknya makanan dalam saluran cerna. Adanya
makanan dalam saluran cerna akan menghambat absorpsi obat. Perbedaan absorpsi
ampisilin bentuk trihidrat dan bentuk anhidrat tidak memberikan perbedaan bermakna
dalam penggunaan di klinik. Absorpsi amoksisilin di saluran cerna jauh lebih baik
daripada ampisilin. Dengan dosis oral yang sama, amoksilin mencapai kadar dalam
darah yang tingginya kira-kira 2 kali lebih tinggi daripada yang dicapai oleh ampisilin,
sedang masa paruh eliminasi kedua obat ini hampir sama. Penyerapan ampisilin
terhambat oleh adanya makanan di lambung, sedang amoksisilin tidak.( 6 )
5
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
6/38
2. Sefalosprorin
Sefalosporin berasal dari fungus Cephalosporium acremonium yang diisolasi pada
tahun 1948 oleh Brotzu. Inti dasar sefalosporin C ialah asam 7-aminosefalosporanat (7-
ACA : 7-aminocephalosporanic acid) yang merupakan kompleks cincin dihidrotiazin
dan cincin betalaktam. Sefalosporin C resisten terhadap penisilinase, tetapi dirusak oleh
sefalosporinase. Seperti halnya antibiotik betalaktam lain, mekanisme kerja antimikroba
sefalosporin ialah menghambat sintesis dinding sel mikroba. Yang dihambat ialah
reaksi transpeptidase tahap ketiga dalam rangkaian reaksi pembentukan dinding sel.
Sefalosporin aktif terhadap kuman Gram-positif maupun Gram-negatif, tetapi spektrum
antimikroba masing-masing derivat bervariasi. ( 6 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Dari sifat farmakokinetiknya sefalosporin generasi ketiga misalnya seftriakson
dan sefotaksim mencapai kadar yang tinggi di cairan serebrospinal (CSS), sehingga
dapat bermanfaat untuk pengobatan meningitis purulenta. Selain itu sefalosporin juga
melewati sawar darah uri, mencapai kadar tinggi di cairan sinovial dan cairan
perikardium. Pada pemberian sistemik, kadar sefalosporin generasi ketiga di cairan
mata relatif tinggi, tetapi tidak mencapai vitreus. Kadar sefalosporin dalam empedu
umumnya tinggi. Pada kehamilan aterm dosis 500 mg oral akan mencapai kadar serum
puncak 4,6 ug/ml dalam 2,5 jam ( 40 % serum ibu ), sedangkan kadar puncak pada
cairan amnion sekitar 4,4 ug/ml dalam 10 jam.( 6, 7 )
Kebanyakan sefalosporin diekskresi dalam bentuk utuh melalui ginjal, dengan
proses sekresi tubuli, kecuali sefoperazon yang sebagian besar diekskresi melalui
empedu. Karena itu dosis sefalosporin umumnya harus dikurangi pada pasien
insufisiensi ginjal. Obat ini diekskresi melalui ginjal. ( 6 )
6
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
7/38
3. Kuinolon
Yang sering digunakan dalam bidang kebidanan adalah siprofloksasin. Obat ini
mempunyai daya antibakteri yang sangat kuat terhadap E. coil,Klebsiella, Enterobacter,
Proteus, H. influenzae, Providencia, Serratia, Salmonella, N. meningitidis, N.
Gonorrhoeae, B. catarrhalis dan Yersinia enterocolitica. ( 6 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Penyerapan siprofloksasin terhambat bila diberikan bersama antasida. Golongan
obat ini didistribusi dengan baik pada berbagai organ tubuh. Siprofloksasin dapat
mencapai kadar tinggi dalam cairan serebrospinal bila ada meningitis. Sifat lain
kuinolon yang menguntungkan ialah masa paruh eliminasinya panjang sehingga obatcukup diberikan 2 kali sehari. Kebanyakan kuinolon dimetabolisme di hati dan
diekskresikan melalui ginjal. Masa paruh eliminasinya akan sangat memanjang dalam
keadaan gagal ginjal. Sebagian kecil obat akan dikeluarkan melalui empedu.
Hemodialisis hanya sedikit mengeluarkan kuinolon dari tubuh sehingga penambahan
dosis umumnya tidak diperlukan.( 6 )
Kadar serum puncaknya pada ibu hamil tercapai dalam 2 jam yaitu 2,06 ug/ml
dan terus menurun sampai menjadi 0,02 ug/ml dalam 24 jam. Konsentrasinya pada ASI
polanya mirip dengan pola dalam darah ibu yaitu pada 2 jam sekitar 3,79 ug/ml dan
paling rendah sekitar 24 jam pemberian yaitu 0,02 ug/ml. Siprofloksasin dieksresikan
ke ASI, kadarnya bervariasi dari 0,85-2,14 ug/ml dan paling tinggi terjadi setelah 4 jam
pemberian.( 7 )
4. Tetraciclin dan Kloramfenikol
4. 1. Tetrasiklin
Antibiotik golongan tetrasiklin yang pertama ditemukan ialah klortetrasiklin
yang dihasilkan oleh Streptomyces aureofaciens. Kemudian ditemukan oksitetrasiklin
dari Streptomyces rimosus. Tetrasiklin sendiri dibuat secara semisintetik dari
klortetrasiklin, tetapi juga dapat diperoleh dari spesies Streptomyces lain. Tetrasiklin
merupakan basa yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk garam natrium atau garam
7
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
8/38
HCI-nya mudah larut. Dalam keadaan kering, bentuk basa dan garam HCI tetrasiklin
bersifat relatif stabil. Dalam larutan, kebanyakan tetrasiklin sangat labil sehingga cepat
berkurang potensinya.( 6 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Kira-kira 30-80% tetrasiklin diserap lewat saluran cerna. Obat golongan ini
mengalami metabolisme di hati. Absorpsi ini sebagian besar berlangsung di lambung
dan usus halus bagian atas. Berbagai faktor dapat menghambat penyerapan tetrasiklin
seperti adanya makanan dalam lambung, pH tinggi, pembentukan kelat (kompleks
tetrasiklin dengan zat lain yang sukar diserap seperti kation Ca t+, Mg t+, Fee+, AI3+,yang
terdapat dalam susu dan antasid). Oleh sebab itu sebaiknya tetrasiklin diberikansebelum atau 2 jam setelah makan. Tetrasiklin fosfat kompleks tidak terbukti lebih baik
absorpsinya dari sediaan tetrasiklin biasa. Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat
oleh protein plasma dalam jumlah yang bervariasi. Pemberian oral 250 mg tetrasiklin
tiap 6 jam menghasilkan kadar sekitar 2.0-2.5 p.g/mL. Masa paruh doksisiklin tidak
berubah pada insufisiensi ginjal sehingga obat ini boleh diberikan pada gagal ginjal.
Dalam cairan serebrospinal (CSS) kadar golongan tetrasiklin hanya 10-20% kadar
dalam serum. Penetrasi ke CSS ini tidak tergantung dari adanya meningitis. Penetrasi ke
cairan tubuh lain dan jaringan tubuh cukup baik. Obat golongan ini ditimbun dalam
sistem retikuloendotelial di hati, limpa dan sumsum tulang, serta di dentin dan email
gigi yang belum bererupsi. Golongan tetrasiklin menembus sawar uri, dan terdapat
dalam air susu ibu dalam kadar yang relatif tinggi yaitu 0,25 1,5 mg/ml. Tetrasiklin
absorpsinya tidak lengkap dengan masa paruh 6-12 jam, sehingga pemberiannya
dianjurkan tiap 6 jam. Penggunaan tetrasiklin selama kehamilan akan menyebabkan
gangguan pada tulang dan gigi ( 6, 7 )
8
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
9/38
4. 2. Kloramfenikol
Kloramfenikol merupakan kristal putih yang sukar larut dalam air dan rasanya
sangat pahit.( 6 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Setelah pemberian oral, kloramfenikol diserap dengan cepat. Kadar puncak
dalam darah tercapai dalam 2 jam. Untuk pemberian secara parenteral digunakan
kloramfenikol suksinat yang akan dihidrolisis dalam jaringan dan membebaskan
kloramfenikol. Masa paruh eliminasinya kurang lebih 3 jam. Kira-kira 50% kloram-
fenikol dalam darah terikat dengan albumin. Obat ini didistribusikan secara baik ke
berbagai jaringan tubuh, termasuk jaringan otak, cairan cerebrospinal dan mata. Didalam hati kloramfenikol mengalami konjugasi dengan asam glukuronat oleh enzim
glukuronil transferase. Oleh karena itu waktu paruh kloramfenikol memanjang pada
pasien gangguan faal hati. Sebagian kecil kloramfenikol mengalami reduksi menjadi
senyawa aril-amin yang tidak aktif lagi. Dalam waktu 24 jam, 80-90% kloramfenikol
yang diberikan oral telah diekskresi melalui ginjal. Dari seluruh kloramfenikol yang
diekskresi melalui urin, hanya 5-10% dalam bentuk aktif. Sisanya terdapat dalam
bentuk glukuronat atau hidrolisat lain yang tidak aktif. Bentuk aktif kloramfenikol
dieksresi terutama melalui fitrat glomerulus sedangkan metabolitnya dengan sekresi
tubulus. Pada gagal ginjal, masa paruh kloramfenikol bentuk aktif tidak banyak berubah
sehingga tidak diperlukan pengurangan dosis. Dosis perlu dikurangi bila terdapat
gangguan fungsi hati. Dalam dosis terapi, kloramfenikol menghambat biotransformasi
tolbutamid, fenitoin, dikumarol dan obat lain yang dimetabolisme oleh enzim mikrosom
hati. Dengan demikian toksisitas obat-obat ini lebih tinggi bila diberikan bersama
kloramfenikol. Interaksi obat dengan fenobarbital dan rifampisin akan memperpendek
waktu paruh dari kloramfenikol sehingga kadar obat ini dalam darah menjadi
subterapeutik.( 6 )
Obat ini melewati sawar plasenta dengan kadar serum pada tali pusat berkisar
30 % dari kadar serum ibu. Kloramfenikol juga diekskresikan kedalam ASI . Tidak
bersifat toksik terhadap bayi. Ekskresinya dalam ASI stabil setelah satu hari terapi.
9
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
10/38
Kadar serum maksimumnya setelah pemberian 250 mg setiap 6 jam secara oral adalah
2,84 ug/ml.( 7 )
5. Makrolide
Antibiotika golongan makrolid mempunyai persamaan yaitu terdapatnya cincin
lakton yang besar dalam rumus molekulnya. Dalam kelompok ini termasuk Eritromisin.
Eritromisin dihasilkan oleh suatu strain Streptomyces erythreus. Zat ini berupa kristal
berwama kekuningan, larut dalam air sebanyak 2 mg/mL. Eritromisin larut lebih baik
dalam etanol atau pelarut organik. Antibiotik ini tidak stabil dalam suasana asam, kurang
stabil pada suhu kamar tetapi cukup stabil pada suhu rendah. Aktivitas in vitro paling
besar dalam suasana alkalis.
( 6 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Basa eritromisin diserap baik oleh usus kecil bagian atas, aktivitasnya menurun
karena obat dirusak oleh asam lambung. Untuk mencegah pengrusakan oleh asam
lambung, basa eritromisin diberi selaput yang tahan asam atau digunakan dalam bentuk
ester stearat atau etilsuksinat. Adanya makanan juga menghambat penyerapan
eritromisin. Hanya 2-5% eritromisin yang diekskresi dalam bentuk aktif melalui urin.
Eritromisin mengalami pemekatan dalam jaringan hati. Kadar obat aktif dalam cairan
empedu dapat melebihi 100 x kadar yang tercapai dalam darah. Masa paruh eliminasi
eritromisin adalah sekitar 1,5 jam. Dalam keadaan insufisiensi ginjal tidak diperlukan
modifikasi dosis. Eritromisin berdifusi dengan baik ke berbagai jaringan tubuh kecuali
ke otak dan cairan serebro spinal. Pada ibu hamil, kadar eritromisin dalam sirkulasi
fetus adalah 5-20% dari kadar obat dalam sirkulasi darah ibu.( 6 )
Obat ini diekskresi terutama melalui hati. Dialisis peritoneal dan hemodialisis
tidak dapat mengeluarkan eritromisin dari tubuh. Pada wanita hamil pemberian
eritromisin stearat dapat meningkatkan sementara kadar SGOT/ SGPT. Eritromisin juga
diekskresikan ke dalam ASI, dimana pemberian dosis 400 mg setiap 8 jam, kadarnya
dalam ASI 1,6 3,2 ug/ml. ( 7 )
10
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
11/38
6. Aminoglikosida
Aminoglikosida adalah golongan antibiotika bakterisidal yang dikenal toksik
terhadap saraf otak VIII komponen vestibular maupun akustik (ototoksik) dan terhadap
ginjal (nefrotoksik). Antibiotika ini merupakan produk berbagai spesies streptomyces
atau fungus lainnya. Sejak tahun 1943 sampai sekarang berbagai derivat aminoglikosida
telah dikembangkan, misalnya streptomisin dan gentamisin. Aktivitas antibakteri
gentamisin terutama tertuju pada basil Gram-negatif yang aerobik. Aktivitas terhadap
mikroorganisme anaerobik atau bakteri fakultatif dalam kondisi anaerobik rendah
sekali. Ini dapat dijelaskan berdasarkan kenyataan bahwa untuk transpor aminoglikosid
membutuhkan oksigen (transpor aktif). Aktivitas terhadap bakteri Grampositif sangat
terbatas. Streptomisin dan gentamisin aktif terhadap enterokok dan streptokok laintetapi efektivitas klinis hanya dapat dicapai bila digabung dengan penisilin. Walaupun in
vitro 95% strain S. aureus dan kebanyakan S. epidermidis sensitif terhadap gentamisin,
manfaat klinik belum terbukti sehingga sebaiknya obat ini jangan digunakan tersendiri
untuk indikasi tersebut. Mikroorganisme dinyatakan sensitif bila pertumbuhannya
dihambat dengan kadar puncak antibiotik dalam plasma tanpa efek toksik yaitu 4-8
g/mL untuk gentamisin. ( 6 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Aminoglikosid berdifusi lewat kanal air yang dibentuk oleh porin proteinspada
membran luar dari bakteri Gram-negatif masuk ke ruang periplasmik. Sedangkan
transpor melalui membran dalam sitoplasma membutuhkan energi. Fase transpor yang
tergantung energi ini bersifat rate limiting, dapat diblok oleh Ca++ dan Mg++,
hiperosmolaritas, penurunan pH dan anaerobiosis. Hal ini menerangkan penurunan
aktivitas aminoglikosid pada lingkungan anaerobik suatu abses atau urin asam yang
bersifat hiperosmolar. Aminoglikosid sebagai polikation bersifat sangat polar, sehingga
sangat sukar diabsorpsi melalui saluran cerna. Kurang dari 1% dosis yan diberikan
diabsorpsi lewat saluran cerna. Pemberian per oral hanya dimaksudkan untuk
mendapatkan efek lokal dalam saluran cerna saja, misalnya pada persiapan prabedah
11
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
12/38
usus. Untuk mendapatkan kadar sistemik yang efektif aminoglikosid perlu diberikan
secara parenteral. ( 6 )
Aminoglikosid dalam bentuk garam sulfat yang diberikan IM baik sekali
absorpsinya. Kadar puncak dalam darah dicapai dalam waktu rata-rata 1 sampai 2 jam.
Aminoglikosid yang diberikan dalam dosis tunggal, khususnya gentamisin,
menunjukkan jumlah ekskresi renal yang kurang dari dosis yang diberikan. Karena
ekskresi hampir seluruhnya berlangsung melalui ginjal, maka keadaan ini menunjukkan
adanya sekuestrasi ke dalam jaringan. Walaupun demikian kadar dalam urin mencapai
50-200 g/mL. Sebagian besar ekskresi terjadi dalam 12 jam setelah obat diberikan.
Gangguan fungsi ginjal akan menghambat ekskresi aminoglikosid, menyebabkan
terjadinya kumulasi dan kadar dalam darah lebih cepat mencapai kadar toksik. Keadaanini tidak saja menimbulkan masalah pada penyakit ginjal, tetapi perlu diperhatikan pula
pada bayi terutama yang baru lahir atau prematur, pada pasien usia lanjut dan pada
berbagai keadaan, yang disertai dengan kurang sempurnanya fungsi ginjal. Karena
kekerapan terjadinya nefrotoksisitas dan ototoksisitas akibat kumulasi aminoglikosid,
maka perlu penyesuaian dosis pada pasien gangguan ginjal. Streptomisin dan
gentamisin diekskresi dalam jumlah yang cukup besar melalui empedu sehingga
kadarnya cukup tinggi dan sangat sedikit diekskresikan ke dalam ASI. Streptomisin
dosis tinggi menghasilkan kadar dalam empedu setinggi 10-20 g/mL. ( 6 )
Gentamisin sangat cepat melewati plasenta masuk ke sirkulasi janin dan cairan
amnion. Pemberian dosis 40 80 mg IM, menghasilkan kadar serum pada tali pusat 34
44 % kadar serum ibu setelah 1 2 jam, sedangkan pemberian injeksi dosis tunggal
80 mg IM mengkhasilkan kadar pada cairan amnion 5,17 ug/ml setelah 8 jam.
Streptomisin juga melewati plasenta dengan cepat masuk sirkulasi janin dan amnion.
Kadarnya dalam cairan amnion kurang 50 % kadar serum ibu. Streptomisin bersifat
ototoksik pada janin. Streptomisin diekskresikan ke dalam ASI. Perbandingan kadarnya
dalam ASI dengan di dalam serum ibu adalah 1 : 2 ( 7 )
12
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
13/38
7. Sulfonamid
Sulfonamid merupakan anti bakteri pertama digunakan secara sistemik untuk
pengobatan dan pencegahan penyakit infeksi pada manusia. Penggunaan sulfonamid
kemudian terdesak oleh antibiotik. Pertengahan tahun 1970 penemuan kegunaan sediaan
kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol meningkatkan kembali penggunaan sulfonamid
untuk pengobatan penyakit infeksi tertentu ( 6 )
Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme
Distribusi melalui saluran cerna mudah dan cepat. Kira-kira 70-100% dosis oral
sulfonamid diabsorpsi melalui saluran cerna dan dapat ditemukan dalam urin 30 menit
setelah pemberian. Absorpsi terutama terjadi pada usus halus, tetapi beberapa jenis sulfadapat diabsorpsi melalui lambung. Absorpsi melalui tempat-tempat lain, misalnya vagina,
saluran napas, kulit yang terluka, pada umumnya kurang baik, tetapi cukup menyebabkan reaksi
toksik atau reaksi hipersensitivitas. Semua sulfonamid terikat pada protein plasma terutama
albumin dalam derajat yang berbeda-beda. Obat ini tersebar ke seluruh jaringan tubuh, karena
itu berguna untuk infeksi sistemik. Dalam cairan tubuh kadar obat bentuk bebas mencapai 50-
80% kadar dalam darah. Obat dapat melalui sawar uri dan menimbulkan efek antimikroba dan
efek toksik pada janin.( 6 )
Dalam tubuh, sulfa mengalami asetilasi dan oksidasi. Hasil oksidasi inilah yang
sering menyebabkan reaksi toksik sistemik berupa lesi pada kulit dan gejala
hipersensitivitas, sedangkan hasil asetilasi menyebabkan hilangnya aktivitas obat. Hampir
semua diekskresi melalui ginjal, baik dalam bentuk asetil maupun bentuk bebas. Masa paruh
sulfonamid tergantung pada keadaan fungsi ginjal. Sebagian kecil diekskresi melalui tinja,
empedu dan air susu ibu. Sulfanamid dapat melewati sawar plasenta dan masuk ke janin pada
setiap periode kehamilan. Kadar serum pada ibu dicapai setelah 2-3 jam pemberian, sedangkan
kadar pada janin 70-90 % kadar serum ibu. Toksisitas terhadap janin berupa anemia hemolitik
dan kern ikterus.( 6, 7 )
13
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
14/38
8. Kotrimoksazol
Trimetoprim dan sulfametoksazol menghambat reaksi enzimatik obligat pada
dua tahap yang berurutan pada mikroba, sehingga kombinasi kedua obat memberikan
efek sinergi. Penemuan sediaan kombinasi ini merupakan kemajuan penting dalam
usaha meningkatkan efektivitas klinik antimikroba. Kombinasi ini lebih dikenal dengan
nama kotrimoksazol.( 6 )
Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme
Rasio kadar sulfametoksazol dan trimetoprim yang ingin dicapai dalam darah ialah
sekitar 20:1. Karena sifatnya yang lipofilik, trimetoprim mempunyai volume distribusi yang
lebih besar daripada sulfametoksazol. Dengan memberikan sulfametoksazol 800 mg dantrimetoprim 160 mg per oral (rasio sulfametoksazol: trimetoprim = 5 : 1) dapat diperoleh rasio
kadar kedua obat tersebut dalam darah kurang lebih 20:1. Trimetoprim cepat didistribusi ke
dalam jaringan dan kira-kira 40% terikat pada protein plasma dengan adanya sulfametoksazol.
Volume distribusi trimetoprim hampir 9 kali lebih besar daripada sulfametoksazol. Obat masuk
ke CSS dan saliva dengan mudah. Masing-masing komponen juga ditemukan dalam kadar tinggi
di dalam empedu. Kira-kira 65% sulfametoksazol terikat pada protein plasma. Sampai 60%
trimetoprim dan 25-50% sulfametoksazol diekskresi melalui urin dalam 24 jam setelah pem-
berian. Dua-pertiga dari sulfonamid tidak mengalami konjugasi. Metabolit trimetoprim
ditemukan juga di urin. Pemberian pada ibu hamil tidak dianjurkan karena berhubungan dengan
multipel kongenital. ( 6, 7 )
9. Tuberkulostatik
Obat yang digunakan untuk tuberkulosis digolongkan atas dua kelompok yaitu
kelompok obat lini-pertama dan obat lini-kedua. Kelompok obat lini-pertama, yaitu
isoniazid, rifampisin, etambutol, streptomisin, dan pirazinamid, memperlihatkan efek-
tivitas yang tinggi dengan toksisitas yang dapat diterima. Sebagian besar pasien dapat
disembuhkan dengan obat-obat ini. Walaupun demikian, kadang terpaksa digunakan
obat lain yang kurang efektif karena pertimbangan resistensi atau kontraindikasi pada
14
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
15/38
pasien. Antituberkulosis lini-kedua adalah antibiotik golongan kuinolon seperti
siprofloksasin( 6 )
9. 1. Isoniazid
Isoniazid atau isonikotinil hidrazid yang sering disingkat dengan INH. Hanya
satu derivatnya yang diketahui menghambat pembelahan kuman tuberkulosis, yakni
iproniazid, tetapi obat ini terlalu toksik untuk manusia.( 6 )
Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme
Isoniazid mudah diabsorpsi pada pemberian oral maupun parenteral. Kadar puncak
dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral. Di hati, isoniazid terutama mengalamiasetilasi dan pada manusia kecepatan metabolisme ini dipengaruhi oleh faktor genetik yang
secara bermakna mempengaruhi kadar obat dalam plasma dan masa paruhnya. Masa paruh
rata-ratanysa hampir 70 menit. Masa paruh obat ini dapat memanjang bila terjadi insufisiensi
hati. Perlu ditekankan bahwa perbedaan kecepatan asetilasi ini tidak berpengaruh pada
efektivitas atau toksisitas isoniazid bila obat ini diberikan setiap hari. Isoniazid mudah
berdifusi ke dalam sel dan semua cairan tubuh. Obat terdapat dengan kadar yang cukup dalam
cairan pleura dan cairan asites. Kadar dalam cairan serebrospinal pada radang selaput otak
kira-kira sama dengan kadar dalam cairan plasma. Isoniazid mudah mencapai material
kaseosa. Kadar obat ini pada mulanya lebih tinggi dalam plasma dan otot daripada dalam
jaringan yang terinfeksi, tetapi kemudian obat tertinggal lama di jaringan yang terinfeksi
dalam jumlah yang lebih dari cukup sebagai bakteriostatik. ( 6 )
Antara 75-95% isoniazid diekskresi melalui urin dalam waktu 24 jam dan hampir
seluruhnya dalam bentuk metabolit. Ekskresi terutama dalam bentuk asetil Isoniazid yang
merupakan metabolit proses asetilasi, dan asam isonikotinat yang merupakan metabolit proses
hidrolisis. Sejumlah kecil diekskresi dalam bentuk isonikotinil glisin dan isonikotinil hidrazon,
dan dalam jumlah yang kecil sekali N-metil isoniazid. Isoniazid dapat melewati sawar
plasenta. Kadar serum isoniazid ibu setelah pemberian 100 mg dalam waktu 4 jam adalah
rata-rata 0,32 ug/ml dan 0,22 ug/ml pada darah tali pusat. Tidak menimbulkan efek
teratogenik terhadap janin.( 6, 7 )
15
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
16/38
9. 2. Rifampisin
Rifampisin adalah derivat semisintetik rifamisin B yaitu salah satu anggota kelompok
antibiotik makrosiklik yang disebut rifamisin. Kelompok zat ini dihasilkan oleh Streptomyces
mediterranel. Obat ini larut dalam pelarut organik dan air yang pH nya asam. ( 6 )
Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme
Pemberian rifampisin per oral dosis tunggal sebesar 600 mg menghasilkan kadar
puncak dalam plasma setelah 2-4 jam sekitar 7 ug/mL. Asam para-amino salisilat dapat
memperlambat absorpsi rifampisin, sehingga kadar terapi rifampisin dalam plasma tidak
tercapai. Bila rifampisin harus digunakan bersama asam para amino salisilat, maka
pemberian kedua sediaan harus berjarak waktu 8-12 jam. Setelah diserap dari salurancerna, obat ini cepat diekskresi melalui empedu dan kemudian mengalami sirkulasi
enterohepatik. Penyerapannya dihambat oleh adanya makanan, sehingga dalam waktu 6
jam hampir semua obat yang berada dalam empedu berbentuk deasetil rifampisin, yang
mempunyai aktivitas antibakteri penuh. Rifampisin menyebabkan induksi metabolisme,
sehingga walaupun bioavailabilitasnya tinggi, eliminasinya meningkat pada pemberian
berulang. Masa paruh eliminasi rifampisin bervariasi antara 1,5 sampai 5 jam dan akan
memanjang bila ada kelainan fungsi hati. Pada pemberian berulang masa paruh ini
memendek sampai kira-kira 40% dalam waktu 14 hari. Sekitar 75% rifampisin terikat
pada protein plasma. Obat ini berdifusi baik ke berbagai jaringan termasuk ke cairan
otak. Luasnya distribusi ini tercermin dari warna merah pada urin, tinja, sputum, air
mata, dan keringat pasien. Ekskresi melalui urin mencapai 30%, setengahnya
merupakan rifampisin utuh sehingga pasien gangguan fungsi ginjal tidak memerlukan
penyesuaian dosis. Obat ini juga dieliminasi lewat ASI. Rifampisin didistribusi ke seluruh
tubuh. Kadar efektif dicapai dalam berbagai organ dan cairan tubuh, termasuk cairan otak.
Rifampisin dapat melewati plasenta. Perbandingan kadar serum ibu dan tali pusat adalah
0,33 : 0,12. Rifampisin juga diekskresikan ke dalam ASI. Kadarnya dalam ASI 3,4 4,9
ug/ml setelah pemberian 450 mg dosis tunggal secara oral. ( 6, 7 )
16
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
17/38
9. 3. Ethambutol
Hampir semua strain M. tuberculosis dan M. kansasii sensitif terhadap etambutol.
Etambutol tidak efektif untuk kuman lain. Obat ini tetap menekan pertumbuhan kuman
tuberkulosis yang telah resisten terhadap isoniazid dan streptomisin. Kerjanya menghambat
sintesis metabolit sel sehingga metabolisme sel terhambat dan sel mati. Karena itu obat ini hanya
aktif terhadap sel yang bertumbuh dengan khasiat tuberkulostatik.( 6 )
Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme
Pada pemberian oral sekitar 7-8% ethambutol diserap dari saluran cerna. Kadar
puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 2-4 jam satelah pemberian. Dosis tunggal 15
mg/kgBB menghasi lkan kadar dalam plasma sekitar 5 g/mL pada 2-4 jam. Masaparuh eliminasinya 3-4 jam. Kadar etambutol dalam eritrosit 1-2 kali kadar dalam
plasma. Oleh karena itu eritrosit 1-2 kali kadar dalam plasma. Oleh karena itu eritrosit
dapat berperan sebagai depot etambutol yang kemudian melepaskannya sedikit demi
sedikit ke dalam plasma. Dalam waktu 24 jam, 50% etambutol yang dberikan
diekskresikan dalam bentuk asam melalui urin, 10% sebagai metabolit, berupa derivat
aldehid dan asam karboksilat. Klirens ginjal untuk etambutol kira-kira 8,6 mL/menit/kg
menandakan bahwa obat ini selain mengalami filtrasi glomerulus juga disekresi melalui
tubuli. Etambutol tidak dapat menembus sawar darah otak, tetapi pada meningitis
tuberkulosa dapat ditemukan kadar terapi dalam cairan otak. Ethambutol dapat
melewati plasenta. Kadar serum pada ibu setelah pemberian 800 mg dalam 30 jam
adalah 5,5 ng/ml.( 6, 7 )
9 . 4 . Pirazinamid
Pirazinamid adalah analog nikotinamid yang telah dibuat sintetiknya. Obat ini
tidak larut dalam air.( 6 )
Distribusi, Kadar serum, dan Metabolisme
Pirazinamid mudah diserap di usus dan tersebar luas ke seluruh tubuh. Dosis 1
gram menghasilkan kadar plasma sekitar 45 pg/mL pada dua jam setelah pemberian
17
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
18/38
obat. Ekskresinya terutama melalui filtrasi glomerulus. Asam pirazinoat yang aktif
kemudian mengalami hidroksilasi menjadi asam hidropirazinoat yang merupakan
metabolit utama. Masa paruh eliminasi obat ini adalah 10-16 jam. Pirazinamid
diekskresikan ke dalam ASI. Pemberian 1 g pirazinamid akan mencapai konsentrasi
puncak pada ASI setelah 3 jam adalah 1,5 ug/ml, sedangkan kadar dalam serum ibu
adalah 42,0 ug/ml.( 6, 7 )
ANALGETIK
Obat analgetik antipiretik serta obat anti-inflamasi nonsteroid (AINS)
merupakan salah satu kelompok obat yang banyak diresepkan dan juga digunakan tanpa
resep dokter. Obat-obat ini merupakan suatu kelompok obat yang heterogen secarakimia. Walaupun demikian obat-obat ini ternyata memiliki banyak persamaan dalam
efek terapi maupun efek samping. Prototip obat golongan ini adalah aspirin, karena itu
obat golongan ini sering disebut juga sebagai obat mirip aspirin (aspirin-like drugs).
Klasifikasi kimiawi AINS, tidak banyak manfaat kliniknya, karena ada AINS dari
subgolongan yang sama memiliki sifat yang berbeda, sebaliknya ada obat AINS yang
berbeda subgolongan tetapi memiliki sifat yang serupa. Kemajuan penelitian dalam
dasawarsa terakhir ini memberi penjelasan mengapa kelompok heterogen tersebut
memiliki kesamaan efek terapi dan efek samping. Ternyata sebagian besar efek terapi
dan efek sampingnya berdasarkan atas penghambatan biosintesis prostaglandin (PG) (8 )
1. Salisilat
Asam asetil salisilat yang lebih dikenal sebagai asetosal atau aspirin adalah
analgetik antipiretik dan anti-inflamasi yang sangat luas digunakan dan digolongkan
dalam obat bebas. Selain sebagai prototip, obat ini merupakan standar dalam menilai
efek obat sejenis. ( 8 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Pada pemberian oral, sebagian salisilat diabsorpsi dengan cepat dalam bentuk
utuh di lambung, tetapi sebagian besar di usus halus bagian atas. Kadar tertinggi dicapai
18
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
19/38
kira-kira 2 jam setelah pemberian. Kecepatan absorpsinya tergantung dari kecepatan
disintegrasi dan disolusi tablet, pH permukaan mukosa dan waktu pengosongan
lambung. Absorpsi pada pemberian secara rektal lebih lambat dan tidak sempurna
sehingga cara ini tidak dianjurkan. Asam salisilat diabsorpsi cepat dari kulit sehat,
terutama bila dipakai sebagai obat gosok atau salep. Keracunan dapat terjadi dengan
olesan pada kulit yang luas. Metal-salisilat juga diabsorpsi dengan cepat melalui kulit
utuh, tetapi penyerapan di lambung lambat dan lama bertahan di lambung, oleh karena
itu bila terjadi keracunan, bilas lambung masih berguna walaupun obat sudah ditelan
lebih dari 4 jam. Setelah diabsorpsi, salisilat segera menyebar ke seluruh jaringan tubuh
dan cairan transelular sehingga ditemukan dalam cairan sinovial, cairan spinal, cairan
peritoneal, liur dan air susu. Obat ini mudah menembus sawar darah otak dan sawar uri.Kira-kira 80% sampai 90% salisilat plasma terikat pada albumin. Aspirin diserap dalam
bentuk utuh dihidrolisis menjadi asam salisilat terutama dalam hati, sehingga hanya
kira-kira 30 menit terdapat dalam plasma. Salisilat atau aspirin juga diekskresikan ke
ASI dalam jumlah yang sedikit. Kadarnya dalam ASI setelah 3 jam pemberian berkisar
antara 1,1 10 ug/ml.( 7, 8 )
2. Para Aminofenol
Derivat para amino fenol yaitu fenasetin dan asetaminofen. Asetaminofen
(parasetamol) merupakan metabolit fenasetin dengan efek antipiretik yang sama dan
telah digunakan sejak tahun 1893. Efek antipiretik ditimbulkan oleh gugus
aminobenzen. Asetaminofen di Indonesia lebih dikenal dengan nama parasetamol, dan
tersedia sebagai obat bebas. Walau demikian, laporan kerusakan fatal hati akibat takar
lajak akut perlu diperhatkan. Yang perlu diperhatikan adalah efek anti-inflamasi
parasetamol hampir tidak ada.( 8, 9 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Parasetamol diabsorpsi cepat dan sempurna melalui saluran cerna. Konsentrasi
tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu jam dan masa paruh plasma antara 1-3
jam. Obat ini tersebar ke seluruh cairan tubuh. Dalam plasma 25% parasetamol terikat
19
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
20/38
protein plasma. Parasetamol dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati. Sebagian
asetaminofen (80%) dikonjugasi dengan asam glukuronat dan sebagian kecil lainnya
dengan asam sulfat. Selain itu parasetamol juga dapat mengalami hidroksilasi.
Metabolit hasil hidroksilasi ini dapat menimbulkan methemoglobinemia dan hemolisis
eritrosit. Obat ini diekskresi melalui ginjal, sebagian kecil sebagai parasetamol (3%)
dan sebagian besar dalam bentuk terkonjugasi. Parasetamol juga diekskresikan ke ASI
dalam jumlah yang sedikit.( 7, 8 )
3. Analgesik Anti-inflamsi Non Steroid ( AINS )
Beberapa AINS dibawah ini umumnya bersifat anti-inflamasi, analgetik dan
antipiretik. Efek antipiretiknya baru terlihat pada dosis yang lebih besar daripada efekanalgetiknya, dan AINS relatif lebih toksik daripada antipiretik klasik, maka obat-obat
ini hanya digunakan untuk terapi penyakit inflamasi sendi seperti arthritis rheumatoid,
osteoarthritis, spondilities ankilosa dan penyakit pirai. Respons individual terhadap
AINS biasanya sangat bervariasi walaupun obatnya tergolong dalam kelas atau derivat
kimiawi yang sama. Sehingga kegagalan dengan satu obat biasa dicoba dengan obat
sejenis dari derivat kimiawi yang sama. Semua AINS merupakan iritan mukosa
lambung walaupun ada perbedaan gradasi antar obat-obat ini. Akhir-akhir ini efek
toksik terhadap ginjal lebih banyak dilaporkan sehingga fungsi ginjal, perlu lebih
diperhatikan pada penggunaan obat ini.( 8 )
3. 1. Asam Mefenamat
Asam mefenamat biasa digunakan sebagai analgetik. Sebagai anti-inflamasi,
asam mefenamat kurang efektif dibandingkan aspirin. Asam mefenamat terikat sangat
kuat pada protein plasma. Dengan demikian interaksi terhadap obat antikoagulan harus
diperhatikan. Efek samping terhadap saluran cerna sering timbul misalnya dyspepsia,
diare sampai diare berdarah dan gejala iritasi lain terhadap mukosa lambung. Pada
orang usia lanjut efek samping diare hebat lebih sering dilaporkan. Efek samping lain
yang berdasarkan hipersensitivitas ialah eritema kulit dan bronkokonstriksi. Anemia
hemolitik pernah dilaporkan. Dosis asam mefenamat adalah 2-3 kali 250-500 mg sehari.
20
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
21/38
Karena efek toksiknya maka di Amerika Serikat obat ini tidak dianjurkan untuk
diberikan kepada anak di bawah 14 tahun dan wanita hamil, dan pemberian tidak
melebihi 7 hari. Penelitian klinis menyimpulkan bahwa penggunaan selama haid
mengurangi kehilangan darah secara bermakna. Asam mefenamat dapat melewati
sawar plasenta, dimana kadarnya pada janin setelah 40-180 menit pemberian dengan
dosis 500 mg adalah 32-54 % kadar serum ibu.( 7, 8 )
3. 2. Diklofenak
Absorpsi obat ini melalui saluran cerna berlangsung cepat dan lengkap. Obat ini
terikat 99% pada protein plasma dan mengalami efek metabolisme lintas pertama (first-
pass) sebesar 40-50%. Walaupun waktu paruh singkat yakni 1-3 jam, diklofenakdiakumulasi di cairan sinovial yang menjelaskan efek terapi di sendi jauh lebih panjang
dari waktu paruh obat tersebut. Efek samping yang lazim ialah mual, gastritis, eritema
kulit dan sakit kepala sama seperti semua obat AINS, pemakaian obat ini harus berhati-
hati pada pasien tukak lambung. Peningkatan enzim transaminase dapat terjadi pada
15% pasien dan umumnya kembali ke normal. Pemakaian selama kehamilan tidak
dianjurkan karena dapat menyebabkan penutupan ductus arteriosus lebih awal pada
janin. Diklofenak dapat melewati plasenta. Kadar serumnya setelah pemberian dengan
dosis 50 mg secara oral 183,9 ng/ml dan pada janin sebesar 279,2 ng/ml.( 7, 8 )
3. 3. Ibuprofen
Ibuprofen merupakan derivat asam propionate yang diperkenalkan pertama kali
di banyak Negara. Obat ini bersifat analgetik dengan daya anti-inflamasi yang tidak
terlalu kuat. Efek analgetiknya sama seperti aspirin. Efek anti-inflamasinya terlihat
dengan dosis 1200-2400 mg sehari. Absorpsi ibuprofen cepat melalui lambung dan
kadar maksimum dalam plasma dicapai setelah 1-2 jam. Waktu paruh dalam plasma
sekitar 2 jam. Sembilan puluh persen ibuprofen terikat dalam protein plasma.
Ekskresinya berlangsung cepat dan lengkap. Kira-kira 90% dari dosis yang diabsorpsi
akan diekskresi melalui urin sebagai metabolit atau konjugatnya.metabolit utama
merupakan hasil hidroksilasi dan karboksilasi. Efek samping terhadap saluran cerna
21
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
22/38
lebih ringan dibandingkan dengan aspirin, indometasin atau naproksen. Efek samping
lainnya yang jarang adalah eritema kulit, sakit kepala trombosipenia, ambliopia toksik
yang reversible. Ibuprofen tidak dianjurkan diminum oleh wanita hamil karena ada
penelitian yang menemukan kelainan kongenital seperti kelainan kardiovaskuler, mulut,
spinabifida, polidaktily, dan hipospadia dihubungkan dengan penggunaan ibuprofen(7, 8 )
3. 4. Ketoprofen
Derivat asam propionate ini memiliki efektivitas seperti ibuprofen
dengan sifat anti-inflamasi sedang. Absorpsi berlangsung baik dari lambung dan waktu
paruh plasma sekitar 2 jam. Efek samping sama dengan AINS lain terutama
menyebabkan gangguan saluran cerna, dan reaksi hipersensitivitas.
( 8 )
3. 5. Piroksikam
Piroksikam merupakan salah satu AINS dengan struktur baru yaitu oksikam,
derivat asam enolat. Waktu paruh dalam plasma lebih dari 45 jam sehingga dapat
diberikan hanya sekali sehari. Absorpsi berlangsung cepat di lambung, terikat 99% pada
protein plasma. Obat ini menjalani siklus enterohepatik. Kadar serum optimal dicapai
sekitar 7-10 hari dan kadar dalam plasma kira-kira sama dengan kadar di cairan sinovia.
Frekuensi kejadian efek samping dengan piroksikam mencapai 11-46%, dan 4-12% dari
jumlah pasien terpaksa menghentikan obat ini. Efek samping terserang adalah gangguan
saluran cerna, antara lain yang berat adalah tukak lambung. Efek samping lain adalah
pusing, tinnitus, nyeri kepala dan eritema kulit. Piroksikam diekskresikan ke ASI.
Kadar serum pada ibu setelah 2,5 dan 15 jam pemberian adalah 5,85 ug/mm dan 4,79
ug/ml. Kadar pada ASI bervariasi antara 0,05 0,17 ug/ml. Piroksikam tidak tidak
dianjurkan diberikan pada wanita hamil karena risiko terjadinya penutupan duktus
arteriosus, pasien tukak lambung dan pasien yang sedang minum antikoagulan. ( 7, 8 )
22
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
23/38
OBAT OBAT ANESTESI
Anestesi Inhalasi
Obat-obat anestesi inhalasi yang sering digunakan pada saat ini adalah ( 10 ) :
1. Nitrogen Monoksida ( N2O = Gas Gelak )
2. Halotan
3. Enfluran
4. Isofluran
1. Nitrogen Monoksida ( N2O = Gas Gelak )
Nitrogen monoksida merupakan gas yang tidak berwarna, tidak berbau, tidak
berasa, dan lebih berat daripada udara. Gas ini tidak mudah terbakar, tetapi biladikombinasi dengan zat anestetik yang mudah terbakar akan memudahkan terjadinya
ledakan, misalnya campuran eter dan N2O. Nitrogen monoksida sukar larut dalam
darah, dan merupakan anestetik yang kurang kuat sehingga kini hanya digunakan sebagai
adjuvan untuk atau sebagai pembawa anestetik inhalasi lainnya. Dengan perbandingan
N2O:O2 (85:15) stadium induksi akan cepat dilewati, tetapi pemberiannya tidak boleh
terlalu lama karena mudah terjadi hipoksia yang dapat dicegah dengan memberikan 02
100% setelah N2O dihentikan. Relaksasi otot kurang baik sehingga untuk mendapatkan
relaksasi yang cukup, sering ditambahkan obat pelumpuh otot. Kadar N2O 80% hanya
sedikit mendepresi kontraktilitas otot jantung sehingga peredaran darah tidak terganggu.
Efeknya terhadap pernapasan tidak begitu besar, dikatakan induksi dengan pentotal dan
inhalasi N2O menyebabkan berkurangnya respons pernapasan terhadap 0 2( 10 )
Pada anestesia yang lama N2O dapat menyebabkan mual, muntah, dan lambat
sadar. Gejala sisa hanya terjadi bila ada hipoksia atau alkalosis karena hiperventilasi.
Nitrogen monoksida mempunyai efek analgesik yang baik, dengan inhalasi 20% N2O
dalam oksigen. Kadar optimum untuk mendapatkan efek analgesik maksimum 35%.
N2O diekskresi dalam bentuk utuh melalui paru-paru dan sebagian kecil melalui kulit.
N2O dapat melewati plasenta dengan cepat sampai ke janin. Kadar serumnya pada janin
hampir menyamai kadarnya pada serum ibu, dimana kadarnya pada tali pusat bisa
23
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
24/38
mencapai 91 % kadar serum ibu, dan meningkat progresif sesuai dengan lamanya
anestesi.( 7 )
N2O diabsorbsi dalam tubuh dengan cepat lebih kurang 1000 ml/menit selama
menit pertama. Dalam 5 menit absorbsinya berkurang sebahagian menjadi 500-700
ml/menit dan dalam 10 menit turun sampai 350 ml/menit, kemudian 30 menit menjadi
200 ml/menit dan dalam 100 menit turun sampai 100 ml/menit, kemudian secara lambat
menurun sampai absorbsinya mencapai nol. Saturasinya pada pembuluh darah arteri
adalah : 50% pada 5 menit pertama, 90 % pada 39-90 menit, dan saturasi penuh dalam 5
jam. Dalam 100 ml darah dapat larut 47 ml N2O. N2O hampir seluruhnya dikeluarkan
melalui paru-paru, sedikit sekali melalui keringat, urin, dan saluran pencernaan. ( 7 )
2. Halotan.
Halotan merupakan anestetik golongan hidrokarbon yang berhalogen. Halotan
menjadi standar bagi anestetik lain yang kini banyak dipakai karena dari zat inilah
semua itu dikembangkan. Halotan berbentuk cairan tidak berwarna, berbau enak, tidak
mudah terbakar dan tidak mudah meledak meskipun dicampur dengan oksigen. Halotan
merupakan anestetik yang kuat dengan efek analgesia yang lemah. Induksi dan tahapan
anestesia dilalui dengan mulus, dan pasien segera bangun setelah anestetik dihentikan.
Halotan diberikan dengan alat khusus dan penentuan kadar harus dapat dilakukan
dengan cepat. Halotan secara langsung menghambat otot jantung dan otot polos
pembuluh darah serta menurunkan aktivitas saraf simpatis. Penurunan tekanan darah
terjadi akibat dua hal, yaitu (1) depresi langsung pada miokard dan (2) dihambatnya
refleks baroreseptor terhadap hipotensi. Namun, respons simpatoadrenal tidak
dihilangkan oleh halotan. Rangsangan yang sesuai, misalnya peningkatan Pco2 atau
adanya rangsangan pembedahan akan memicu respons simpatis. Makin dalam anestesia,
makin jelas turunnya kekuatan kontraksi otot jantung, curah jantung, tekanan darah, dan
resistensi perifer. Bila kadar halotan ditingkatkan dengan cepat, maka tekanan darah
akan tidak terukur dan dapat terjadi henti jantung. Halotan juga menyebabkan
bradikardia, karena aktivitas vagal yang meningkat. Halotan menyebabkan vasodilatasi
24
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
25/38
pembuluh darah di otot rangka dan otak sehingga aliran darah ke otak dan otot
bertambah. ( 10 )
Penggunaan halotan berulang kali dapat menyebabkan nekrosis hati sentrolobular
yang bersifat alergi. Gejalanya berupa anoreksia, mual, muntah, kadang-kadang
kemerahan pada kulit dengan eosinofilia. Walaupun angka kejadian "hepatitis halotan"
ini rendah, kerusakannya dapat berkembang menjadi gagal hati yang fatal dan
kemungkinan kejadiannya sukar diramalkan. Ekskresi halotan utamanya melalui paru,
selain itu 12-20 % halotan dimetabolisme di hati dan dieksresi melalui urin dalam bentuk
asam trifluoroasetat, trifluoroetanol, dan bromida. Halotan baru dikeluarkan dari tubuh
sesudah 13-20 hari. ( 7 )
Pada wanita hamil Minimum Alveolar Concentration ( MAC )-nya adalah 0,58volume %. Halotan menyebakan relaksasi otot uterus pada wanita hamil. Halotan juga
diekresikan ke ASI. Kadanya dalam ASI kurang dari 2 ppm dan menetap sampai 3
hari.( 7 )
3. Enfluran.
Enfluran adalah anestetik eter berhalogen yang tidak mudah terbakar. Enfluran
menyebabkan fase induksi anestesia yang relatif lambat. Sekresi kelenjar saliva dan
bronkus hanya sedikit meningkat sehingga tidak perlu menggunakan atropin sebagai
medikasi pra-anestetik. Kadar yang tinggi menyebabkan depresi kardiovaskular dan
perangsangan SSP. Untuk menghindari hal ini enfluran diberikan dengan kadar rendah
bersama N2O. Enfluran menyebabkan relaksasi otot rangka lebih baik daripada halotan,
sehingga dosis obat pelumpuh otot non-depolarisasi harus diturunkan. Enfluran kadar
rendah tidak banyak mempengaruhi sistem kardiovaskular. Enfluran tidak banyak
mempengaruhi frekuensi nadi (tidak menimbulkan takikardia maupun bradikardia).
Sensitisasi jantung terhadap katekolamin oleh enfluran lebih lemah dibandingkan
dengan halotan. Bahkan pada beberapa kasus efek ini tidak terlihat. Enfluran
menyebabkan relaksasi otot rahim sehingga dapat terjadi perdarahan pascasalin. Kadar
0,25-1,25% sudah menimbulkan analgesia dan tidak menyebabkan perdarahan berat
pascasalin. Pemulihan terjadi relatif lambat. Sebagian besar enfluran dieksresi dalam
25
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
26/38
bentuk utuh melalui paru-paru, 2-10% dimetabolisme di hati menghasilkan ion fluor.
Pada wanita hamil MAC dari enfluran ini adalah 1,15 volume %. ( hampir sama dengan
halotan ). Enfluran juga dieksresikan ke ASI ( 7, 10 )
4. Isofluran.
Isofluran ialah eter berhalogen yang tidak mudah terbakar. Secara kimiawi
isofluran mirip enfluran, tetapi secara farmakologis sangat berbeda. Isofluran berbau
tajam, kadar obat yang tinggi dalam udara inspirasi membuat pasien menahan napas dan
terbatuk. Setelah pemberian medikasi pra-anestetik, stadium induksi dilalui kurang dari
10 menit dengan lancar dan sedikit eksitasi bila diberikan bersama N2O 02.Umumnya
digunakan anestetik IV barbiturat untuk mempercepat induksi. Tanda yang digunakanuntuk mengamati kedalaman anestesia adalah penurunan tekanan darah, volume dan
frekuensi napas (kecuali bila ventilasi dikendalikan), dan meningkatnya frekuensi
denyut jantung. Isofluran merelaksasi otot rangka lebih baik dan meningkatkan efek
pelumpuh otot depolarisasi maupun nondepolarisasi lebih dari yang ditimbulkan oleh
enfluran. Dengan demikian dosis isofluran maupun pelumpuh ototnya dapat dikurangi.
Selain itu, meningkatnya aliran darah ke otot rangka dapat mempercepat eliminasi
pelumpuh otot. Tekanan darah turun cepat dengan makin dalamnya anestesia, tetapi
berbeda dengan efek enfluran curah jantung dipertahankan oleh isofluran. Hipotensi
lebih disebabkan oleh vasodilatasi di otot. Pembuluh koroner juga berdilatasi dan aliran
koroner dipertahankan walaupun konsumsi 02 berkurang. Dengan kerjanya yang
demikian isofluran dipandang lebih aman untuk pasien penyakit jantung daripada
halotan atau enfluran. Isofluran dapat memicu refleks saluran napas yang menyebabkan
hipersekresi, batuk, dan spasme laring, yang lebih kuat daripada enfluran. Ditambah
dengan terganggunya fungsi silia di jalan napas, anestesia yang lama dapat
menyebabkan menumpuknya mukus di saluran napas. Kejadian ini dapat dikurangi
dengan medikasi pra-anestetik yang memadai dan induksi dengan barbiturat IV. Di sisi
lain, seperti juga anestetik inhalasi lainnya, isofluran juga bersifat bronkodilator.( 10 )
Pada anestesia yang dalam dengan isofluran tidak terjadi perangsangan SSP
seperti pada pemberian enfluran. Isofluran meningkatkan aliran darah otak sementara
26
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
27/38
metabolisme otak hanya menurun sedikit. Sirkulasi otak tetap responsif terhadap CO 2
maka hiperventilasi bisa menurunkan aliran darah, metabolisme otak, dan tekanan
intrakranial. Keamanan isofluran pada wanita hamil, atau waktu partus, belum terbukti.
Isofluran dapat merelaksasikan otot uterus sehingga tidak dianjurkan untuk analgesik
pada persalinan. Penurunan kewaspadaan mental terjadi 2-3 jam sesudah anestesia,
tetapi tidak terjadi mual, muntah atau eksitasi sesudah operasi. Isofluran yang
mengalami biotransformasi jauh lebih sedikit. Asam trifluoroasetat dan ion fluor yang
terbentuk jauh di bawah batas yang merusak sel. Belum pernah dilaporkan gangguan
fungsi ginjal dan hati sesudah penggunaan isofluran. . Pada wanita hamil MAC dari
isofluran ini adalah 28 volume %. Isofluran juga dieksresikan ke ASI ( 7, 10 )
Anestetik Intravena
1. Ketamin.
Ketamin ialah larutan yang tidak berwarna, stabil pada suhu kamar dan relatif
aman (batas keamanan lebar). Ketamin mempunyai sifat analgesik, anestetik, dan
kataleptik dengan kerja singkat. Efek anestesianya ditimbulkan oleh penghambatan efek
membran dan neurotransmittor eksitasi asam glutamat pada reseptor N-metil-
D-aspartat. Sifat analgesiknya sangat kuat untuk sistem somatik, tetapi lemah untuk
sistem viseral. Ketamin tidak menyebabkan relaksasi otot lurik, bahkan kadang-kadang
tonusnya sedikit meninggi. Anestesia dengan ketamin diawali dengan terjadinya
disosiasi mental pada 15 detik pertama, kadang sampai halusinasi. Keadaan ini dikenal
sebagai anestesia disosiatif. Disosiasi ini sering disertai keadaan kataleptik berupa
dilatasi pupil, salivasi, lakrimasi, gerakan-gerakan tungkai spontan, peningkatan tonus
otot. Kesadaran segera pulih setelah 10-15 menit, analgesia bertahan sampai 40 menit,
sedangkan amnesia berlangsung sampai 1-2 jam. Pada masa pemulihan, dapat terjadi
emergence phenomenon yang merupakan kelainan psikis berupa disorientasi, ilusi
sensoris, ilusi perseptif, dan mimpi buruk. Kejadian fenomena ini dapat dikurangi
dengan pemberian diazepam 0,2-0,3 mg/kgBB 5 menit sebelum pemberian ketamin.( 11 )
Ketamin adalah satu-satunya anestetik intravena yang merangsang kardiovaskular
karena efek perangsangnya pada pusat saraf simpatis, dan mungkin juga karena
27
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
28/38
hambatan ambilan norepinefrin. Tekanan darah, frekuensi nadi, dan curah jantung naik
sampai 25%, sehingga ketamin bermanfaat untuk pasien dengan risiko hipotensi dan
asma. Refleks faring dan laring tetap normal atau sedikit meninggi pada anestesia
dengan ketamin. Pada dosis anestesia, ketamin bersifat merangsang; sedangkan dengan
dosis berlebihan akan menekan pernapasan. Sebagian besar ketamin mengalami dealki-
lasi dan hidrolisis dalam hati, kemudian diekskresi terutama dalam bentuk metabolit dan
sedikit dalam bentuk utuh. Dosis induksi ketamin adalah 1-2 mg/kgBB IV atau 3-5
mg/kgBB IM. Stadium depresi dicapai dalam 5-10 menit. Untuk mempertahankan
anestesia dapat diberikan dosis 25-100 mg/kgBB/menit. Stadium operasi terjadi dalam
12-25 menit.( 11 )
Ketamin dapat melewati plasenta dengan cepat. Pada pemberian ketamin dengandosis 0,7 mg/kg IV, dalam 1 menit kadar serumnya pada ibu 130 ng/ml dan pada janin
470 ng/ml. Ketamin baru tidak terdeteksi pada serum ibu setelah 11 jam pemberian.( 7 )
2. Pentotal
Pentotal merupakan serbuk yang berwarna kuning, dilarutkan dalam air menjadi
larutan 2,5 % atau 5 %. Pentotal tersedia dalam bentuk larutan tidak stabil, tetapi masih
dapat disimpan dalam 24-48 jam tanpa membahayakan, asalkan tetap jernih. Dianjurkan
untuk segera memakainya setelah larutan diencerkan. Metabolisme pentotal terutama
terjadi di hati, hanya sebahagian kecil keluar melalui urin tanpa mengalami perubahan.
Pentotal 10-15 % dari dalam tubuh akan dimetablosir tiap jam. Pulih sadar yang cepat
setelah pentotal diberikan karena pemecahannya dalam hati cepat. Dilusi dalam darah
dan redistribusi ke jaringan tubuh lain. Oleh karena itu pentotal termasuk obat dengan
daya kerja yang sangat singkat. Pentotal dalam jumlah kecil masih ditemukan dalam
darah setelah 24 jam pemberian.( 11 )
3. Propofol
Secara kimiawi propofol tidak ada hubungannya dengan anestetik IV lain. Zat
yang berupa minyak pada suhu kamar ini tersedia sebagai emulsi 1%. Propofol IV 1,5-
2,5 mg/kgBB menimbulkan induksi anestesia secepat tiopental, tetapi dengan pemulihan
28
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
29/38
yang lebih cepat dan pasien segera "merasa lebih baik" dibanding setelah penggunaan
anestetik lain. Propofol dapat digunakan dalam "day surgery'. Nyeri kadang terasa
terjadi di tempat suntikan, tetapi jarang disertai flebitis atau trombosis. Anestesia
kemudian dipertahankan dengan infus propofol dikombinasi dengan opiat, N2O, dan
anestetik inhalasi lain. Propofol menurunkan tekanan arteri sistemik kira-kira 30%
tetapi efek ini lebih disebabkan oleh vasodilatasi perifer ketimbang penurunan curah
jantung. Tekanan darah sistemik kembali normal dengan intubasi trakea. Propofol tidak
menimbulkan aritmia atau iskemia otot jantung, tetapi terjadi sensitisasi jantung
terhadap katekolamin. Efek propofol terhadap pernapasan mirip dengan efek tiopental
sesudah pemberian IV yakni terjadi depresi napas sampai apnea selama 30 detik. Hal ini
diperkuat bila digunakan opioid sebagai medikasi pra-anestetik.
( 11 )
Propofol segera dimetabolisme di hati (lebih cepat daripada eliminasi tiopental)
tetapi klirens totalnya ternyata lebih besar dari aliran darah hati yang menunjukkan
bahwa ada eliminasi ekstrahepatik. Sifat ini menguntungkan untuk pasien dengan
gangguan metabolisme hati. Dilaporkan adanya kejang atau gerakan involunter selama
induksi. Kelebihan propofol ialah bekerja lebih cepat daripada tiopental, konfusi pasca
bedah minimal, dan kurang menyebabkan mual-muntah pasca bedah. Propofol sedikit
dieksresikan ke ASI. Kadarnya dalam serum ibu bila diberikan dengan dosis 2,55 mg/kg
BB dalam waktu 25 menit adalah 0.048 0,74 ug/ml.( 7, 11 )
OBAT-OBAT KARDIOVASKULER
Obat-obat kardiovaskuler yang sering digunakan pada wanita hamil adalah ( 9,12, ) :
1. Golongan Diuretik
2. Penyekat reseptor beta adrenergik ( -bloker )
3. Vasodilator
4. Penghambat Angiostensin-converting Enzyme ( ACE-Inhibitor )
5. Antagonis Kalsium
29
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
30/38
1. Diuretik
Diuretik ialah obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin. Istilah diuresis
mempunyai dua pengertian, pertama menunjukkan adanya penambahan volume urin yang
diproduksi dan yang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (kehilangan) zat-zat terlarut dan
air. Fungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan edema, yang berarti mengubah
keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel kembali menjadi
normal. ( 13 )
Tabel 1 : Cara Kerja Diuertik ( dikutip dari Piascik M T. 13 )
30
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
31/38
Gambar 2 : Tempat Kerja Diuretik ( dikutip dari Piascik M T. 13 )
1. Diuretik Kuat
Diuretik kuat (High-ceiling diuretics) mencakup sekelompok diuretik yang efeknya
sangat kuat dibandingkan dengan diuretik lain. Tempat kerja utamanya dibagian epitel tebal
ansa Hanle bagian asenden, karena itu kelompok ini disebut juga sebagai loop diuretics.
Termasuk kelompok ini adalahfurosemid, torsemid, asam etakrinat, dan bumetanid . ( 13 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Diuretik kuat mudah diserap melalui saluran cerna, dengan derajat yang agak berbeda-beda. Bioavailabilitas furosemid 65% sedangkan bumetenid hampir 100%.
Obat golongan ini terikat pada protein plasma secara ekstensif, sehingga tidak difiltrasi
di glomerulus tetapi cepat sekali disekresi melalui sistem transpor asam organik di
tubuli proksimal. Dengan cara ini obat terakumulasi di cairan tubuli dan mungkin sekali
ditempat kerja di daerah yang lebih distal lagi. Torsemid memiliki masa kerja sedikit
lebih panjang dari furosemid. Kira-kira 2/3 dari asam etakrinat yang diberikan secara IV
diekskresi melalui ginjal dalam bentuk utuh dan dalam konjugasi dengan senyawa
sulfhidril terutama sistein dan N-asetil sistein. Sebagian lagi diekskresi melalui hati.
Sebagian besar furosemid diekskresi dengan cara yang sama, hanya sebagian kecil dalam
bentuk glukoronid. Kira-kira 50% bumetanid diekskresi dalam bentuk asal, selebihnya
sebagai metabolit. ( 13 )
Suatu penelitian di Amerika Serikat tahun 1985 pada 350 orang ibu yang
terpapar diuretik kuat pada trisemester pertama dalam kehamilannya, didapatkan
terjadinya defek pada 350 orang janin yang dilahirkan sebanyak 18 orang. Diduga
kejadian tersebut berhubungan dengan pemakaian diuretik kuat. Defek yang terjadi
pada bayi yang dilahirkan antara lain : Gangguan kardiovaskuler, bibir, spinabifida,
polidaktily, dan hipospadia, sedangkan penggunaan diuretik kuat ini untuk mengobati
edema dan hipertensi setelah trisemester pertama akan menyebabkan gangguan perfusi
plasenta. Akibatnya banyak para ahli berpendapat bahwa furosemie kontraindikasi pada
31
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
32/38
wanita hamil. Furosemide dapat melewati plasenta. Pemberian dengan dosis 25-40 mg
akan menghasilkan kadar serum puncak pada tali pusat 330 ng/ml dalam waktu 9 jam,
sehingga juga meningkatkan produksi urin janin. Kadar serum ibu dan janin hampir
sama setelah pemberian 8 jam. Furosemide juga dieksresikan ke dalam ASI. ( 7, 13 )
2. Benzotiadiazid
Benzotiadiazid atau tiazid disintesis dalam rangka penelitian zat penghambat
enzim karbonik anhidrase. Prototipe golongan benzotiadiazid ialah klorotiazid. ( 13 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Absorpsi tiazid melalui saluran cerna baik sekali. Umumnya efek obat tampaksetelah satu jam. Klorotiazid didistribusi ke seluruh ruang ekstrasel dan dapat melewati
sawar uri, tetapi obat ini hanya ditimbun dalam jaringan ginjal saja. Dengan suatu
proses aktif, tiazid diekskresi oleh sel tubuli proksimal ke dalam cairan tubuli. Jadi
klirens ginjal obat ini besar sekali, biasanya dalam 3-6 jam sudah diekskresi dari badan.
Klorotiazid dalam badan tidak mengalami perubahan metabolik. Pemakaian obat ini
biasanya untuk pengobatan preeklamsia yang terjadi pada trisemester ke 2 dan 3. Dari
beberapa penelitian penggunaan obat ini, tidak ditemukan kelainan kongenital dan efek
toksik pada janin. Klorotiazid dapat melewati plasenta. Kadar serum pada ibu juga
hampir sama dengan kadar serum janin. Pemberian 50 mg hidroklorotiazid
menghasilkan kadar serum puncak 0.8 ng/ml dalam waktu 2 jam. Klorotiazid juga
dieksresikan ke ASI dalam jumlah yang sedikit ( 7, 13 )
3. Diuretik Hemat Kalium
Yang tergolong dalam kelompok ini ialah antagonis aldosteron seperti
spironolakton ( 13 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Tujuh puluh persen spironolakton oral diserap di saluran cerna, mengalami
sirkulasi enterohepatik dan metabolisme lintas pertama. Ikatan dengan protein cukup
32
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
33/38
tinggi. Metabolit utamanya, kanrenon, memperlihatkan aktivitas antagonis aldosteron
dan turut berperan dalam aktivitas biologik spironolakton. Kanrenon mengalami
konversi enzimatik menjadi kanrenoat yang tidak aktif. Spironolakton merupakan anti
androgenik sehingga menimbulkan feminisme pada janin laki-laki. Tidak ditemukan
kelainan kongenital janin pada ibu hamil yang menggunakan obat ini selama kehamilan.
Perbandingan kadar serum ibu dan ASI setelah 2 jam pemberian adalah 0.72 : 0.51(7, 13 )
4. Diuretik Osmotik
Istilah diuretik osmotik biasanya dipakai untuk zat bukan elektrolit yang mudah
dan cepat dieksresi oleh ginjal. Suatu zat dapat bertindak sebagai diuretik osmotik
apabila memenuhi 4 syarat : (1) difiltrasi secara babas oleh glomerulus; (2) tidak atauhanya sedikit direabsorpsi sel tubuli ginjal; (3) secara farmakologis merupakan zat yang
inert; dan (4) umumnya resisten terhadap perubahan metabolik.Dengan sifat-sifat ini,
maka diuretik osmotik dapat diberikan dalam jumlah cukup besar sehingga turut
menentukan derajat osmolaritas plasma. Obat golongan ini contohnya adalah manitol.
Adanya zat tersebut dalam lumen tubuli, meningkatkan tekanan osmotik, sehingga
jumlah air dan elektrolit yang diekskresi bertambah besar. Tetapi untuk menimbulkan
diuresis yang cukup besar, diperlukan dosis diuretik osmotik yang tinggi.( 13 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Manitol paling sering digunakan diantara obat ini, karena manitol tidak
mengalami metabolisme dalam badan dan hanya sedikit sekali direabsorpsi tubuli
bahkan praktis dianggap tidak direabsorpsi. Manitol harus diberikan secara IV , jadi
obat ini tidak praktis untuk pengobatan edema kronik. Pada pasien payah jantung
pemberian manitol berbahaya, karena volume darah yang beredar meningkat sehingga
memperberat kerja jantung yang telah gagal. Diuretik osmotik terutama bermanfaat
pada pasien oliguria akut akibat syok hipovolemik yang telah dikoreksi, akibat reaksi
transfusi, bahan toksik, atau sebab lain yang menimbulkan nekrosis tubuli akut.
Penelitian penggunaan manitol pada ibu hamil dan ibu menyusui masih terbatas. ( 7, 13 )
33
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
34/38
5 . Penhambat Karbonik Anhidrase
Karbonic anhidrase merupakan protein dengan berat molekul kira-kira 30.000
dan mengandung satu atom Zn dalam setiap molekul. Preparatnya adalah
asetazolamid.( 13 )
Distribusi, Kadar Serum, dan Metabolisme
Asetazolamid mudah diserap melalui saluran cerna, kadar maksimal dalam
darah dicapai dalam 2 jam dan ekskresi melalui ginjal sudah sempuma dalam 24 jam.
Obat ini mengalami proses sekresi aktif oleh tubuli dan sebagian direabsorpsi secara
pasif. Asetazolamid terikat kuat pada karbonik anhidrase, sehingga terakumulasi dalamsel yang banyak mengandung enzim ini, terutama sel eritrosit dan korteks ginjal. Obat
penghambat karbonik anhidrase tidak dapat masuk ke dalam eritrosit, jadi efeknya
hanya terbatas pada ginjal saja. Distribusi penghambat karbonik anhidrase dalam tubuh
ditentukan oleh ada tidaknya enzim karbonik anhidrase dalam sel yang bersangkutan
dan dapat tidaknya obat itu masuk ke dalam sel. Asetazolamid tidak dimetabolisme dan
dieksresi dalam bentuk utuh melalui urin. Asetazolamid juga dikesresikan ke ASI.
Kadarnya pada ASI setelah 1 jam pemberian obat adalah 1,3 ug/ml. Tidak ada laporan
kelainan congenital yang terjadi pada pemakaian obat ini selama kehamilan. ( 7, 13 )
2. Penyekat reseptor beta adrenergik ( -bloker )
Dikloroisoproterenol adalah B-bloker yang pertama kali ditemukan tetapi tidak
digunakan karena obat ini juga merupakan agonis parsial yang cukup kuat. Propranolol,
yang ditemukan kemudian menjadi prototipe golongon obat ini.( 14-15 )
Distribusi, Kadar serum dan Metabolisme
Propranolol merupakan -bloker yang mudah larut dalam lemak. Semuanya
diabsorpsi dengan baik (> 90%) dari saluran cerna, tetapi bioavailabilitasnya rendah
(tidak lebih dari 50%) karena mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif di
hati. Eliminasinya melalui metabolisme di hati sangat ekstensif sehingga obat utuh yang
34
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
35/38
diekskresi melalui ginjal sangat sedikit (< 10%). Propranolol mempunyai waktu paruh eli-
minasi yang pendek, yakni berkisar antara 3-8 jam. Propranolol dieksresikan ke ASI.
Kadar puncak dicapai dalam waktu 2-3 jam. Kadar serum pada ibu dibandingkan dengan
pada ASI adalah 0.2-1.5 dimana kadarnya pada ASI antara 4 64 ng/ml. ( 7, 14 -15 )
3. Vasodilator
3. 1. Hidralazin
Hidralazin diabsorpsi dengan baik melalui saluran cerna, tapi bioavailabilitasnya
relatif rendah (16% pada asetilator cepat dan 32% pada asetilator lambat) karena adanya
metabolisme lintas pertama yang besar. Pada asetilator lambat dicapai kadar plasma
yang lebih tinggi, dengan efek hipotensi berlebihan dan efek samping yang lebihsering. Hidralazin dapat melewati plasenta Kadar serum pada ibu sebanding dengan
kadarnya pada janin. Tidak ada laporan mengenai kelainan kongenital karena
penggunaan obat ini. Hidralazin juga dieksresikan ke ASI. Pada pasien yang diberikan
50 mg hidralazin, perbandingan kadarnya pada ASI dan serum ibu setelah 2 jam
pemberian adalah 1, 4 ( 7, 14-15 )
3. 2. Minoksidil
Minoksidil diserap dengan baik pada pemberian per oral. Bioavailabilitas
mencapai 90% dan kadar puncak plasma tercapai dalam 1 jam. Obat ini merupakan
prodrug yang harus mengalami penambahan gugus sulfat sebelum aktif sebagai
vasodilator. Kadar plasma tidak berkorelasi langsung dengan efek terapi. Waktu paruh
3-4 jam, tapi efek terapi bertahan sampai 24 jam atau lebih. Metabolisme terjadi di hati
dengan cara konjugasi dengan glukuronida. Ekskresi terutama melalui urin, 20 % dalam
bentuk tidak berubah. Minoksidil juga dieksresikan ke ASI. Kadarnya pada ASI 4,17
ng/ml 1 jam pertama dan menurun sampai 0,3 ng/ml setelah 12 jam. Pengalaman
penggunaan obat ini dalam hal efek teratogeniknya pada kehamilan masih sangat
terbatas. ( 7, 14-15 )
4. Penghambat Angiostensin-converting Enzyme ( ACE-Inhibitor )
35
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
36/38
Kaptopril.
Diabsorpsi dengan baik pada pemberian oral dengan bioavailabilitas 70-75%.
Pemberian bersama makanan akan mengurangi absorpsi sekitar 30%, oleh karena itu
obat ini harus diberikan 1 jam sebelum makan. Metabolismenya di hati. Eliminasi
umumnya melalui ginjal dan bilier. Ekskresinya juga melaui ASI dalam konsentrasi
yang relatif rendah. Kadar punncaknya dalam ASI pada pemberian 100 mg 4,7 ng/ml
yang dicapai dalam waktu 3,8 jam. Pada kehamilan obat ini bersifat teratogen, dimana
pemberian selama trisemester 2 dan 3 kehamilan akan menyebabkan terjadinya
hipocalvaria dan defek pada ginjal.( 7, 14-15 )
5. Antagonis KalsiumPenghambat kanal Ca++ (PKC), yang pertama kali ditemukan Hass & Hartfelder,
1962 adalah verapamil. Antagonis kalsium yang ditemukan kemudian adalah
Nifedipin. Profil farmakokinetik penghambat kanal Ca++bervariasi. Walaupun absorpsi
per oral hampir sempurna, tetapi bioavailabilitasnya berkurang karena metabolisme lintas
pertama dalam hati. Efek obat tampak setelah 30-60 menit pemberian. Pemberian
berulang meningkatkan bioavailabilitas karena enzim metabolisme di hati menjadi jenuh.
Pemberian nifedipin kerja singkat karena kerja yang cepat dapat menyebabkan terjadinya
penurunan tekanan darah yang berlebihan. Obat ini sebagian besar terikat pada protein
plasma (70%-98%) dengan waktu paruh eliminasi 13-64 jam. Nifedipin juga dieksresikan
ke ASI. Penggunaan nifedipin pada wanita hamil disamping sebagai antihipertensi, juga
sebagai tokolitik. Obat ini tidak bersifat teratogenik. Pada pemberian nifedipin 10 mg oral
akan didapatkan kadar puncak serumnya pada ibu hamil adalah 12,89 ng/ml yang dicapai
dalam waktu 30 menit. ( 7, 14-15 )
36
-
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
37/38
DAFTAR PUSTAKA
1. Agins A P. Fundamental of Pharmacodynamics and Pharmacokhinetics. cited
Januari 2, 2007. avaliable fromhttp://www.aanp.org/NR/rdonlyres/agins.pdf
2. American Family Physian. Antibiotic Use During Pregnancy and Lactation.
Vol. 74. No. 6. Cited. September 15, 2006. avaliable from :
http://www.aafp.org/afp/20060915/tips/14.html .
3. Istiantoro Y H, Gans V H. Penisilin, Sefalosporin, dan Antibiotik Betalaktam
Lainnya. In: Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta. FKUI. 2007. p.664-731
37
http://www.aanp.org/NR/rdonlyres/agins.pdfhttp://www.aanp.org/NR/rdonlyres/agins.pdfhttp://www.aafp.org/afp/20060915/tips/14.htmlhttp://www.aanp.org/NR/rdonlyres/agins.pdfhttp://www.aafp.org/afp/20060915/tips/14.html -
8/4/2019 REFERAT XII ( FARMAKO )
38/38
4. Gan S, Wilmana P F. Analgetik-Antipiretik Analgesik Anti- Inflamasi Non Steroid
dan Obat Gangguan Sendi Lainnya. In: Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta.
FKUI. 2007. p. 230-46.
5. Stoelting R K, Hillier S C. Inhaled Anesthetics. In Pharmacology and
Physiology in Anesthetic Practice. 4th ed. USA. Lippincott Williams and
Wilkins, 2006. p.42-86.
6. Stoelting R K, Hillier S C. Nonbarbiturat Intravenous Anesthetic Drugs. In
Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice. 4th ed. USA. Lippincott
Williams and Wilkins, 2006. p.153-78
7. Decherney A L, Goodwin T M, Nathan L, Laufer N. Hipertension in Pregnancy.
In. Current Diagnosis and Treatment Obstetrics and Gynecology. 10 th ed. New
York. McGraw Hill, 2007. p. 318-41
8. Piascik M T. the Pharmocodynamics of the Diuretics Drugs. Cited April 13,
2005. avaliable from :
http://www.mc.uky.edu/pharmacology/instruction/pha824dr/PHA824dr.html
9. American College of Cardiology Foundation and American Heart Association.
Inc. Pharmacotherapy Primer. Cited. Desember 2005. avaliable from :http://connection.lww.com/products/karch3e/Chapter51.asp