1

BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Sepsis merupakan respons sistemik terhadap infeksi dimana pathogen atau

toksin dilepaskan ke dalam sirkulasi darah sehingga terjadi aktivitas proses

inflamasi. Sepsis berat yaitu sepsis yang disertai dengan kegagalan organ

multipel/ Multiple Organ Dysfunction/Multiple Organ Failure (MODS/MOF).1

Perkembangan berikut dari sepsis dapat berakhir pada satu keadaan syok septik.

Syok septik adalah subset dari sepsis berat, yang didefinisikan sebagai hipotensi

yang diinduksi oleh sepsis dan menetap kendati telah mendapat resusitasi cairan,

serta disertai dengan hipoperfusi jaringan.2

Infeksi dapat disebabkan oleh virus, bakteri, fungi atau riketsia. Respon

sistemik dapat disebabkan oleh mikroorganisme penyebab yang beredar dalam

darah atau hanya disebabkan produk toksik dari mikroorganisme atau produk

reaksi radang yang berasal dari infeksi lokal. Sepsis, syok sepsis, dan kegagalan

multipel organ (MOF) mengenai hampir 750. 0000 penduduk di Amerika Serikat

dan menyebabkan kematian sebanyak 215.000 orang. Angka kematian oleh

karena sepsis berkisar 9,3 % dari seluruh penyebab kematian di Amerika Serikat,

setara dengan angka kematian yang disebabkab oleh infark miokardial dan jauh

lebih tinggi dari kematian oleh karena AIDS dan kanker payudara.

Sepsis merupakan proses infeksi dan inflamasi yang kompleks dimulai dengan

rangsangan endotoksin atau eksotoksin terhadap sistem imunologi, sehingga

terjadi aktivasi makrofag, sekresi berbagai sitokin dan mediator, aktivasi

komplemen dan netrofil, sehingga terjadi disfungsi dan kerusakan endotel,

aktivasi sistem koagulasi dan trombosit yang menyebabkan gangguan perfusi ke

berbagai jaringan dan disfungsi/kegagalan organ multipel.

Salah satu sistem organ penting yang sering terkena dampak oleh sepsis dan

selalu dipengaruhi oleh syok septik adalah sistem kardiovaskular. Dilaporkan

lebih dari 3000 kasus dalam 5 dekade terakhir dalam studi klinis mengenai adanya

komplikasi kardiovaskular pada sepsis. Adanya disfungsi kardiovaskular pada

sepsis menyebabkan peningkatan angka mortalitas yang progresif dari 70%

2

menjadi 90%, sebaliknya pada pasien sepsis tanpa disertai gangguan

kardiovaskular didapatkan hanya sebesar 20%.6

Oleh karena beratnya dampak yang ditimbulkan sepsis, maka

diperlukan pemahaman yang lebih mendalam baik mengenai mekanisme yang

mendasari maupun karakteristik klinis disfungsi miokard terkait sepsis,

sehingga dapat dilakukan penatalaksanaan yang lebih optimal.6

3

BAB II

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1. Definisi

Syok adalah suatu sindrom klinis dimana terdapat kegagalan dalam

pengaturan peredaran darah sehingga terjadi kegagalan untuk memenuhi

kebutuhan metabolisme tubuh. Kegagalan sirkulasi ini biasanya disebabkan

oleh kehilangan cairan (hipovolemik), karena kegagalan pompa jantung

ataupun karena perubahan resistensi vaskuler perifer.1

Syok secara garis besar dapat dibedakan menjadi beberapa jenis.

Berikut adalah tabel singkat mengenai jenis-jenis syok :2

Tabel 1 : Jenis-jenis SyokJenis Syok Penyebab

Hipovolemik 1. Perdarahan2. Kehilangan plasma (misal pada luka bakar)3. Dehidrasi, misal karena puasa lama, diare, muntah, obstruksi

usus dan lain-lain

Kardiogenik 1. Aritmia• Bradikardi / takikardi

2. Gangguan fungsi miokard• Infark miokard akut, terutama infark ventrikel kanan• Penyakit jantung arteriosklerotik• Miokardiopati

3. Gangguan mekanis• Regurgitasi mitral/aorta• Rupture septum interventrikular Aneurisma ventrikel massif• Obstruksi:

Out flow : stenosis atrium Inflow : stenosis mitral, miksoma atrium kiri/thrombus

Obstruktif Tension PneumothoraxTamponade jantung Emboli Paru

Septik 1.Infeksi bakteri gram negative,Contoh: Eschericia coli, Klebsiella

pneumonia, Enterobacter serratia,Proteus,2. Kokus gram positif,Contoh : Stafilokokus, Enterokokus, dan Streptokokus

4

Neurogenik • Disfungsi saraf simpatis, disebabkan oleh trauma tulang belakang dan spinal syok (trauma medulla spinalis dengan quadriflegia atau paraplegia)

• Rangsangan hebat yang tidak menyenangkan,misal nyeri hebat

• Rangsangan pada medulla spinalis, misalnya penggunaan obat anestesi

• Rangsangan parasimpatis pada jantung yang menyebabkan bradikardi

jantung mendadak. Hal ini terjadi pada orang yang pingan mendadak akibat gangguan emosional

Anafilaksis Antibiotic

Contoh : Penisilin, sofalosporin, kloramfenikol, polimixin, ampoterisin B

• Biologis Contoh : Serum, antitoksin, peptide, toksoid tetanus, dan gamma globulin

• Makanan Contoh : Telur, susu, dan udang/kepiting

• Lain-lain Contoh : Gigitan

binatang, anestesi local Tabel 1. Jenis-jenis Syok

Sepsis merupakan proses infeksi dan inflamasi yang kompleks dimulai

dengan rangsangan endotoksin atau eksotoksin terhadap sistem imunologi,

sehingga terjadi aktivasi makrofag, sekresi berbagai sitokin dan mediator,

aktivasi komplemen dan netrofil, sehingga terjadi disfungsi dan kerusakan

endotel, aktivasi sistem koagulasi dan trombosit yang menyebabkan gangguan

perfusi ke berbagai jaringan dan disfungsi/kegagalan organ multipel.1

Nomenklatur mengenai sepsis telah banyak dilakukan, salah satu yang paling

sering digunakan ialah sepsis merupakan kelanjutan dari sebuah sindrom respons

inflamasi sistemik / Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) atau yang

sering disebut sindrom sepsis ditandai dengan 2 dari gejala berikut :3

a. Hyperthermia/hypothermia (>38,3°C; <35,6°C)

5

b. Tachypneu (resp >20/menit)

c. Tachycardia (pulse >100/menit)

d. Leukocytosis >12.000/mm atau Leukopenia <4.000/mm

e. 10% >cell imature

Sepsis merupakan SIRS yang disertai dengan dugaan ataupun bukti

adanya sumber infeksi yang jelas. Sepsis dapat berlanjut menjadi sepsis berat

yaitu sepsis yang disertai dengan kegagalan organ multipel / Multiple Organ

Dysfunction / Multiple Organ Failure (MODS/MOF). Sepsis berat dengan

hipotensi ialah sepsis dengan tekanan sistolik <90 mmHg atau penurunan

tekanan sistolik >40 mmHg. Perkembangan berikut dari sepsis ialah berujung

pada suatu syok septik. Syok septik adalah subset dari sepsis berat, yang

didefinisikan sebagai hipotensi yang diinduksi oleh sepsis dan menetap

kendati telah mendapat resusitasi cairan, serta disertai dengan hipoperfusi

jaringan.3

Syok septik didefinisikan sebagai keadaan kegagalan sirkulasi akut

ditandai dengan hipotensi arteri persisten meskipun dengan resusitasi cairan

yang cukup ataupun adanya hipoperfusi jaringan (dimanifestasikan oleh

konsentrasi laktat yang melebihi 4 mg / dL) yang tidak dapat dijelaskan oleh

sebab-sebab lain.4

2.2 Epidemiologi

Sepsis berat dan syok septik merupakan masalah kesehatan utama. Angka

kejadian di Amerika Serikat dan Inggris, dilaporkan 66 hingga 132 kasus per

100.000 populasi. Sepsis berat terjadi pada 1-2 % pasien rawat inap dan sebanyak

25 % dari pasien yang dirawat di unit perawatan intensif (ICU). Hal ini sering

terjadi pada lansia, immunecompromised dan pasien sakit kritis. Syok septik

merupakan penyebab kematian utama di ICU di seluruh dunia. Sepsis menduduki

urutan kedua penyebab utama kematian pada pasien ICU non - koroner. Angka

6

mortalitas tetap tinggi, yaitu sebesar 30-50 % meskipun kualitas perawatan sudah

meningkat.5,10

2.3 Etiologi

Sepsis berat dapat disebabkan oleh infeksi maupun non-infeksi. Infeksi

adalah penyebab paling umum. Pasien dengan tanda-tanda klinis inflamasi

sistemik (SIRS), penyebab infeksi harus dicari secara aktif. Infeksi yang diperoleh

sebelum masuk rumah sakit lebih mudah dikenali, daripada infeksi nosokomial

pada pasien rawat inap. Infeksi tersering penyebab sepsis meliputi infeksi sistem

saraf pusat (SSP) misalnya meningitis atau ensefalitis, infeksi kardiovaskular

(misalnya endokarditis), infeksi saluran pernafasan (misalnya pneumonia), infeksi

gastrointestinal (misalnya peritonitis) atau infeksi saluran kemih (misalnya

pielonefritis). Meskipun infeksi bakteri adalah penyebab infeksi yang paling

umum, virus dan jamur juga dapat menyebabkan syok septik. Respon sistemik

dapat disebabkan oleh mikroorganisme penyebab yang beredar dalam darah atau

hanya disebabkan produk toksik dari mikroorganisme atau produk reaksi radang

yang berasal dari infeksi lokal.11

Penyebab non infeksi antara lain trauma berat atau perdarahan akut dan

penyakit sistemik, termasuk infark miokard, emboli paru dan sebagainya. Tabel

2.3 merangkum penyebab syok septik dan Tabel 2.4 merangkum penyajian

sindrom sepsis berat, patofisiologi yang mendasari sign and symptomp serta

organisme yang paling sering terlibat.11

Tabel 2.3 Etiologi syok septik11

Infeksi NoninfeksiInfeksi sistem saraf pusatInfeksi sistem kardiovaskularInfeksi saluran pernapasanInfeksi ginjalInfeksi saluran pencernaanInfeksi kulit dan jaringan lunakInfeksi tulang dan sendiPankreatitis akut

Trauma beratPerdarahanKomplikasi dari operasiKomplikasi aneurisma aortaInfark miokardEmboli paruTamponade jantungOverdosis obat / racunKetoasidosis diabetikInsufisiensi adrenalAnafilaksisPerdarahan subarachnoid

7

luka bakar

Tabel 2.4 Sindrom sepsis berat, patofisiologi yang mendasari sign and symptomp serta organisme yang paling sering terlibat11

Sistem yang terkena

Tanda dan gejala Patogen penyebab

Sistem saraf pusat

Kebingungan, mengantuk, lekas marah, komasakit kepala, leher kaku, fotofobia

1. Community-acquired pathogen: Streptococcus pneumoniae; Neiserria meningitides; Listeria monocytogenes

2. Patogen nosokomial: Pseudomonas aeruginosa; Escherichia coli

Sistem kardiovaskular

Hipovolemia, gangguan kontraktilitas miokard, takikardia, peningkatancurah jantung, penurunan resistensi vaskuler sistemik(SVR), gangguantanggap terhadap agen vasopressor,sesak napas, ortopnea,tekanan vena meningkat

1. Community-acquired pathogen: Enterococcus, Streptococcus bovis, Streptococcus spp, Koagulase-negatif, staphylococci, Coxiella burneti,i Staphylococcus aureus,Campylobacter, E. coli, jamur

2. Patogen nosokomial: Staphylococcus Sp, methicillin-resistant S. Aureus, methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis, methicillin-resistant

Sistem pernapasan

Hipoksemia, sianosis, takipnea, penggunaan otot nafas tambahan, perubahan sputum(volume, purulensi)

1. Community-acquired pathogen: S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella sp.

2. Patogen nosokomial: aerobik basil gram negatif

Sistem pencernaan

Muntah, diare, sakit perut,Tenderness, gagal hati, kolestasis

1. Community-acquired pathogen:E. coli; Bacteroides fragilis

2. Patogen nosokomial: aerobik Gram-negatif, basil anaerob

Sistem genitourinaria

Disuria, hematuria, nyeri pinggang, gagal ginjal

Organisme yang telah disebutkan di atas

2.4 Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis sepsis sangat bervariasi, tergantung pada lokasi awal

infeksi, organisme penyebab, pola disfungsi organ akut, status kesehatan yang

mendasari dan interval sebelum inisiasi pengobatan. Tanda dari infeksi maupun

disfungsi organ sulit dideteksi, beberapa pedoman konsensus internasional baru-

baru ini memberikan daftar panjang tanda-tanda awal terjadinya sepsis seperti

yang tertera pada gambar dibawah ini:5

Gambar 2.1 Tanda-tanda awal terjadinya sepsis5

Kriteria diagnostik untuk Sepsis, Severe Sepsis dan Septic shockSepsis (didokumentasikan atau dicurigai infeksi ditambah ≥ 1 dari berikut)Variabel umum :

Demam (suhu > 38,3 ° C)

8

Hipotermia (suhu < 36 ° C) Denyut jantung meningkat (> 90 denyut per menit atau > 2 SD di atas batas atas

dari kisaran normal untuk usia) Takipnea Perubahan status mental Edema substansial atau keseimbangan cairan positif (> 20 ml / kg berat badan

selama periode 24 jam) Hiperglikemia (glukosa plasma > 120 mg / dl [6,7 mmol / liter] tanpa adanya

diabetes)Variabel inflamasi

Leukositosis (jumlah sel darah putih > 12.000 / mm3) Leukopenia ( jumlah sel darah putih < 4000/mm3) Neutrofil imatur (batang)> 10 % Peningkatan CRP ( > 2 SD di atas batas atas dari kisaran normal ) Peningkatan procalcitonin plasma (>2 SD di atas batas atas dari kisaran normal)

Variabel hemodinamik Hipotensi (tekanan darah sistolik < 90 mm Hg atau MAP < 70 mm Hg atau

penurunan TD sistolik > 40 mm Hg pada orang dewasa atau > 2 SD di bawah batas bawah dari kisaran normal untuk usia)

Saturasi oksigen vena campuran meningkat (> 70 %) Indeks jantung meningkat (> 3,5 liter / menit / meter persegi luas permukaan tubuh)

Variabel disfungsi organ Hipoksemia arteri (rasio tekanan parsial oksigen arteri [PaO2] terhadap fraksi oksigen

inspirasi [FiO2] < 300) Oliguria akut (urine output< 0,5 ml / kg / jam atau 45 ml / jam selama minimal 2

jam) Kenaikan tingkat kreatinin > 0,5 mg / dl (> 44 umol / liter) Kelainan koagulasi (INR > 1,5 aPTT > 60 detik) Ileus paralitik (tidak adanya bising usus) Trombositopenia (jumlah trombosit < 100.000 / mm3) Hiperbilirubinemia (plasma bilirubin total > 4 mg / dl [ 68 umol / liter ])

Variabel perfusi jaringan Hiperlaktatemia (laktat> 1 mmol / liter) Penurunan pengisian kapiler dan mottling

Sepsis berat (sepsis ditambah disfungsi organ)Syok septik (sepsis ditambah baik hipotensi [refrakter terhadap cairan intravena] atau hiperlaktatmia)

Disfungsi organ akut yang paling umum mempengaruhi pernapasan dan

sistem kardiovaskular. Kerentanan sistem pernapasan secara klasik bermanifestasi

sebagai sindrom gangguan pernapasan (ARDS) yang didefinisikan sebagai

hipoksemia dengan infiltrat bilateral yang tidak berasal dari jantung.6

Kerentanan sistem kardiovaskular dimanifestasikan terutama sebagai

hipotensi atau peningkatan serum laktat. Setelah ekspansi volume yang memadai,

hipotensi sering berlanjut, membutuhkan penggunaan vasopresor dan disfungsi

miokard dapat terjadi. Disfungsi sistem saraf pusat biasanya penurunan

kesadaraan. Pencitraan umumnya tidak menunjukkan lesi fokal dan temuan pada

9

electroencephalography biasanya berupa ensefalopati nonfocal. Penyakit kritis

polineuropati dan miopati terjadi terutama pada pasien yang lama dirawat di ICU.5

Gagal ginjal akut dimanifestasikan sebagai penurunan produksi urin dan

peningkatan tingkat serum kreatinin dan sering memerlukan pengobatan dengan

terapi ginjal pengganti. Ileus paralitik, peningkatan aminotransferase,

trombositopenia, disseminated intravascular coagulation, disfungsi adrenal umum

terjadi pada pasien dengan sepsis berat.5

2.5 Patofisiologi

2.5.1 Host respose

Infeksi yang memicu respon pejamu yang kompleks, bervariasi dan

berkepanjangan. Mekanisme proinflamasi dan antiinflamasi berkontribusi untuk

melawan infeksi dan pemulihan jaringan namun di satu sisi dan mencederai organ

dan menimbulkan infeksi sekunder lainnya. Respon spesifik setiap pasien

tergantung pada patogen penyebab (jumlah dan virulensi) dan host (karakteristik

genetik dan penyakit penyerta) dengan respon yang berbeda di tingkat lokal,

regional dan sistemik. Respon host dapat saja berubah dari waktu ke waktu secara

paralel bersamaan dengan perubahan klinis.5

Secara umum, reaksi proinflamasi bertujuan menghilangkan patogen serta

dianggap bertanggung jawab menimbulkan efek kerusakan jaringan pada sepsis

berat. Sitokin antiinflamasi penting untuk membatasi cedera jaringan baik lokal

maupun sistemik serta berefek meningkatkan kerentanan terhadap infeksi

sekunder.5

2.5.2 Innate Immunity

Patogen mengaktifkan sel-sel kekebalan tubuh melalui interaksi dengan

reseptor pengenalan pola (pattern-recognition receptors). Empat kelas utama

pattern-recognition receptors yang telah teridentifikasi antara lain:5

1. Toll-like receptor

2. C-type lectin receptors

3. Retinoic acid inducible gene1-like receptor

4. Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors.

10

Reseptor ini mengenali struktur spesies mikroba sehingga disebut

pathogen-associated molecular patterns, sehingga menimbulkan peningkatan

regulasi transkripsi gen inflamasi dan menginisiasi imunitas bawaan. Reseptor ini

juga sensitif terhadap molekul endogen yang dilepaskan dari cedera sel sehingga

disebut damage-associated molecular pattern atau alarmins. Alarmins juga

dilepaskan selama cedera steril seperti trauma, sehingga menimbulkan konsep

bahwa patogenesis kegagalan organ multiple pada sepsis dasarnya tidak berbeda

dari penyakit kritis noninfeksi.5

2.5.3 Kelainan koagulasi

Sepsis berat hampir selalu dikaitkan dengan perubahan koagulasi, sering

menyebabkan disseminated intravascular coagulation. Kelebihan deposisi fibrin

menyebabkan koagulasi akibat kerja faktor jaringan, seperti glikoprotein

transmembran yang dihasilkan oleh berbagai jenis sel. Ketidakseimbangan

mekanisme antikoagulasi termasuk efek dari sistem protein C dan antitrombin,

dengan menurunkan bersihan fibrin menyebabkan depresi sistem fibrinolitik

(Gambar 2.2).7

Protease-activated receptor (PARs) membentuk hubungan molekuler

antara koagulasi dan peradangan. Di antara empat subtipe yang telah

diidentifikasi, PAR1 khususnya terlibat dalam sepsis. PAR1 menimbulkan efek

sitoprotektif ketika distimulasi melalui aktifnya protein C atau rendahnya kadar

trombin. Sebaliknya berefek merusak fungsi pertahanan sel endotel diaktifkan

oleh trombin dosis tinggi.7

11

Gambar 2.2 Respon pejamu pada sespsis berat5

2.5.4 Mekanisme antiinflamasi dan imunosupresi

Sistem kekebalan humoral, seluler dan mekanisme neurologi melemahkan

potensi efek berbahaya dari respon proinflamasi. Fagosit dapat beralih ke fenotipe

antiinflamasi yang mempromosikan perbaikan jaringan dan regulasi sel T sebagai

upaya mengurangi peradangan. Selain itu, mekanisme saraf dapat menghambat

inflammasi disebut Neuroinflammatory refleks. Rangsangan sensorik disiarkan

melalui aferen saraf vagus ke batang otak, kemudian eferen saraf vagus

mengaktifkan nervus splenikus pada pleksus coliakus, menghasilkan pelepasan

norepinephrine di limpa dan sekresi asetilkolin oleh selT CD4+. Pelepasan

asetilkolin menargetkan reseptor α7 kolinergik pada makrofag sehingga menekan

pelepasan sitokin proinflamasi.5

Pasien yang bertahan hidup dari sepsis dini namun tetap bergantung pada

perawatan intensif terbukti mengalami imunosupresi, terbukti dengan

berkurangnya ekspresi HLA-DR pada sel myeloid. Pasien ini sering memiliki

fokus infeksi yang sedang berlangsung, meskipun terapi antimikroba atau

12

reaktivasi infeksi virus laten. Beberapa penelitian menyatakan lemahnya respon

leukosit terhadap patogen pada pasien dengan sepsis. Temuan yang baru-baru ini

dikuatkan oleh studi postmortem pada pasien yang meninggal akibat sepsis di

ICU mengungkapkan adanya gangguan fungsi splenosit. Selain limpa, paru-paru

juga menunjukkan bukti imunosupresi, kedua organ meningkatkan ekspresi ligan

untuk penghambatan sel T reseptor pada sel parenkim. Meningkatnya apoptosis

sel B, sel T CD4+ dan sel dendritik folikular, terlibat pada sepsis terkait

imunosupresi dan kematian.5

2.5.5 Disfungsi organ

Gangguan oksigenasi jaringan merupakan sebab utama terjadinya

disfungsi organ. Beberapa faktor termasuk hipotensi, kurangnya pembentukan sel

darah merah, dan trombosis mikrovaskuler berkontribusi terhadap kurangnya

suplai oksigen pada syok septik. Peradangan dapat menyebabkan disfungsi

endotel vaskular, disertai dengan kematian sel dan hilangnya integritas barrier,

sehingga menimbulkan edema subkutis. Selain itu, kerusakan mitokondria yang

disebabkan oleh stres oksidatif dan mekanisme lainnya menyebabkan penggunaan

oksigen seluler. Cedera mitokondria melepaskan alarmins kelingkungan

ekstraselular, termasuk DNA mitokondria dan formil peptida, yang dapat

mengaktifkan neutrofil dan menyebabkan kerusakan jaringan lebih lanjut.7

13

Gambar 2.3 Gagal organ pada sepsis berat dan disfungsi endotel vaskular dan mitokondria5

Kerusakan multiorgan di tingkat seluler tampaknya dipengaruhi oleh

disfungsi dan kerusakan pada mitokondria. Disfungsi dan kerusakan mitokondria

pada sepsis terjadi akibat interaksi patogen-inang, selain juga dipengaruhi

patogenisitas mikroorganisme. Syok yang berkepanjangan dan hipoksia jaringan

dapat menyebabkan disfungsi mitokondria. Pada keadaan sepsis berat, aktivasi

berbagai sel imunitas khususnya neutrofil, serta hipoksia jaringan berkontribusi

terhadap terbentuknya ROS (Reactive Oxidant Specifics). ROS berkontribusi

terhadap kerusakan mitokondria, dan kejadian tersebut memicu pembentukan

ROS lebih banyak lagi, yang juga menyebabkan programming kematian

mitokondria.5,6

Kematian mitokondria terjadi akibat penumpukan ROS yang memicu

sinyal untuk membuka pori-pori membran permeabilitas mitokondria

(Mitochondrial Permeability Transition, MPT), yang menyebabkan edema

matriks mitokondria, ruptur membran luar mitokondria, serta aktivasi kaskade

apoptosis. Namun, kadang tanpa melalui fase MPT, kaskade apoptosis masih

14

dapat dipicu akibat pergerakan faktor pro-apoptosis melalui membran luar

mitokondria (Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization, MOMP).5,6

2.5.6 Mekanisme yang mendasari disfungsi miocardium pada sepsis

Depresi miokard selama sepsis dapat disebabkan oleh multifaktorial.

Meski demikian, penting bagi kita untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang

memperberat dan mekanisme yang mendasari agar membuahkan sasaran terapi

yang bermanfaat.

1. Global Ischemia

Teori awal tentang depresi miokard pada sepsis berdasarkan pada hipotesis

global myocardial ischemia, namun ternyata pasien sepsis mempunyai

aliran darah koroner yang cepat dan perbedaan penurunan oksigen antara

arteri koroner dan sinus koroner. Seperti halnya pada sirkulasi perifer, hal

ini disebabkan oleh gangguan autoregulasi aliran darah atau oksigenasi.

Pasien dengan syok septik menunjukkan perubahan metabolisme yang

kompleks pada miokardium, termasuk ekstraksi laktat yang meningkat,

menurunnya ekstraksi asam lemak bebas, penurunan ambilan glukosa,

peningkatan fosfat di miokardium dan hibernasi miokard. Meskipun semua

temuan tersebut di atas mencerminkan perubahan penting dalam aliran

koroner dan metabolisme miokard, efek lain diamati dalam sirkulasi perifer

selama sepsis, sehingga iskemia global tidak terbukti sebagai penyebab

yang mendasari disfungsi miokard pada sepsis.

Pada pasien sepsis dengan penyakit arteri koroner (CAD) yang sudah ada

sebelumnya dan mungkin tidak terdiagnosa, iskemia atau infark miokard

regional sekunder akibat CAD mungkin telah terjadi. Manifestasi iskemia

miokard karena CAD akan dipermudah oleh perubahan hemodinamik dan

disfungsi mikrovaskuler yang ditimbulkan oleh sepsis. Faktor yang

memperberat CAD pada kondisi sepsis diantaranya adalah inflamasi

menyeluruh dan aktivasi sistem koagulasi.

2. Myocardial Depressant Substance

Parrillo dkk, secara kuantitatif mengkaitkan derajat klinis disfungsi miokard

pada kondisi sepsis dengan efek serum yang diambil dari pasien sepis.

15

Tingkat kondisi klinis berkorelasi kuat dengan besarnya penurunan dan

kecepatan pemendekan miosit. Setelah dilakukan perluasan penelitian,

diperoleh bahwa indeks kerja ventrikel kiri turun secara bersamaan yang

menunjukkan efek kardiotoksik dan mengandung interleukin (IL0-1, IL-8

dan C3a) yang kadarnya meningkat secara signifikan. Menurut Mink dkk,

agen bakteriolitik yang berasal dari granulosit neutrofilik yang terlepas dan

monosit merupakan mediator yang memberikan efek kardiodepresan selama

kondisi sepsis. Substansi potensial lainnya yang menjadi substansi depresan

miokard, di antaranya: sitokin jenis lain, prostanoid dan NO.

3. Sitokin

Tumor necrosis factor-α (TNF-α) merupakan mediator dini penting pada

syok yang dipicu oleh endotoksin. TNF-α berasal dari makrofag yang

teraktivasi, namun studi terbaru menunjukkan bahwa TNF-α juga disekresi

oleh miosit jantung sebagai respon terhadap sepsis. Meskipun aplikasi

antibodi anti TNF-α memperbaiki fungsi ventrikel kiri pada pasien dengan

syok septik, penelitian selanjutnya menggunakan antibodi monoklonal yang

ditujukan langsung pada TNF-α atau reseptor TNF-α terlarut, gagal

meningkatkan angka harapan hidup pasien sepsis.7

IL-1 disintesis oleh monosit, makrofag, neutrofil sebagai respon terhadap

TNF-α dan berperan penting pada respon imun sistemik. IL-1 akan menekan

kontraktilitas jantung dengan cara merangsang NO sintase (NOS). Pada

penelitian klinik, IL-1 dapat meningkatkan angka harapan hidup pada pasien

dengan sepsis, namun terapi yang pada awalnya menjanjikan ini gagal

menghasilkan manfaat yang signifikan pada kemampuan kelangsungan

hidup. IL-6 yang merupakan sitokin pro inflamasi lain juga terlibat dalam

patogenesis sepsis dan dianggap sebagai prediktor sepsis yang lebih cocok

dibandingkan TNF-α karena peningkatannya di dalam sirkulasi berlangsung

dalam waktu yang lama. Meskipun sitokin memiliki peran penting dalam

penurunan kontraktilitas, namun tidak dapat menjelaskan mengapa disfungsi

miokard berlangsung lama pada sepsis dan substansi ini hanya memicu atau

melepaskan faktor tambahan yang mempengaruhi fungsi miokard seperti

prostanoid atau NO.7

16

4. Prostanoid

Prostanoid dihasilkan oleh enzim siklooksigenase dari asam arakidonat.

Ekspresi enzim siklooksigenase-2 dirangsang oleh lipopolisakarida (LPS)

dan sitokin. Pada pasien sepsis dijumpai peningkatan kadar prostanoid

seperti tromboksan dan prostasiklin yang berpotensi mempengaruhi

autoregulasi koroner, fungsi endotel koroner dan aktivasi leukosit intra

koroner. Penelitian pada hewan dengan memberikan siklooksigenase

inhibitor seperti indometasin memberikan hasil yang menjanjikan., begitu

juga dengan ibuprofen dan lornoxicam, tapi penelitian tersebut tidak

menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup pada kelompok pasien yang

mendapat terapi.8

5. Endothelin-1

Upregulasi endothelin-1 (ET-1) dijumpai dalam waktu 6 jam setelah syok

septik yang dipicu oleh LPS. Ekspresi berlebihan ET-1 di dalam jantung

akan memicu peningkatan sitokin inflamasi (termasuk TNF-α, IL-1, IL-6),

infiltrasi inflamasi interstisial, dan kardiomiopati yang kemudian dapat

menyebabkan gagal jantung dan kematian. Keterlibatan ET-1 pada disfungsi

miokard didukung oleh tezosentan, yakni antagonis reseptor endotelin-A

dan B, dapat memperbaiki indeks kardiak, stroke volume, dan kerja

ventrikel kiri pada syok endotoksemik. Meskipun ET-1 telah terbukti

berperan penting dalam patofisiologi berbagai penyakit jantung melalui efek

autokrin, endokrin atau parakrin, namun dampaknya pada disfungsi miokard

terkait sepsis perlu diteliti lebih jauh untuk menilai potensi terapeutik

antagonis reseptor ET-1.11

6. Nitric Oxide

Nitric Oxide (NO) menghasilkan banyak efek biologi pada sistem

kardiovaskular. Substansi ini mengatur fungsi jantung pada kondisi

fisiologik dan menimbulkan banyak efek pada kondisi patologik. Pada

pemberian NO dosis rendah dapat meningkatkan fungsi ventrikel kiri,

namun pada pemberian dosis tinggi terbukti dapat memicu gangguan

kontraksi dengan menekan pembentukan energi di dalam miokard. NO

17

endogen berperan menghasilkan fase tidur sebagai respon dari kondisi

iskemia miokard dan juga sebagai modulator penting pada iskemia miokard.

Sepsis akan menyebabkan ekspresi inducible NOS (iNOS) pada miokard,

diikuti produksi NO dalam jumlah besar, yang selanjutnya berperan penting

dalam disfungsi miokard. Hambatan terhadap NOS dapat mengembalikan

stroke volume dan output jantung setelah penyuntikan LPS. Pada pasien

sepsis, infus metilen blue, penghambat nonspesifik NOS dapat memperbaiki

tekanan arteri rata-rata, stroke volume, meningkatkan kerja ventrikel kiri

dan mengurangi kebutuhan akan inotropik, tetapi kesemuanya ini tidak

mengubah outcome. Walaupun NO berperan pada patogenesis disfungsi

kardiovaskular oleh sepsis, namun mekanisme yang pasti masih belum jelas

dan perlu diteliti lebih jauh.3

7. Adhesion Molecules

Upregulasi ekspresi intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1) dan

vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1) di permukaan sel dijumpai

pada kardiomiosit dan endotel koroner murine setelah stimulasi TNF-α dan

LPS. Ekspresi ICAM-1 pada miokard mengalami peningkatan. Hambatan

VCAM-1 dengan antibiotik terbukti dapat mencegah disfungsi miokard dan

menurunkan akumulasi neutrofil pada miokard, sedangkan pemberian

antibodi dapat menghilangkan dan menghambat ICAM-1 dan memperbaiki

disfungsi miokard pada endotoksemia tanpa mempengaruhi akumulasi

neutrofil.3

8. Cardiac troponins

Troponin (Tn) jantung adalah protein regulator dari filamen aktin. TnI dan

TnT muncul akibat cedera pada sel miokard dan sebagai penanda yang

sangat sensitif dan spesifik pada kerusakan miokard. Pengukuran Tn secara

serial digunakan untuk diagnosis dan stratifikasi resiko pasien dengan

sindroma koroner akut. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa

peningkatan Tn pada pasien sepsis dapat memperkirakan adanya disfungsi

miokard dan peningkatan rata-rata mortalitas. Dalam beberapa studi pada

pasien sepsis, 43-50% terjadi peningkatan TnI secara signifikan. Adanya

hubungan signifikan antara TnI dengan penurunan fraksi ejeksi dan

18

peningkatan Tn yang dihubungkan dengan disfungsi ventrikel kiri telah

banyak dibuktikan. Penggunaan Tn untuk mengidentifikasi sepsis dengan

disfungsi miokard terbatas karena banyaknya kondisi lain yang dapat

mengakibatkan peningkatan Tn. Dengan demikian, tidak ada bukti untuk

mendukung penggunaan inotropik pada pasien dengan Tn yang meningkat

dalam upaya untuk meningkatkan kinerja miokard. Peningkatan Tn pada

pasien dengan sepsis dihubungkan dengan prognosis yang jelek, terlepas

dari penyebab dasarnya.11

2.6 Penatalaksanaan

Prinsip penatalaksanaan awal syok septik adalah memberikan resusitasi

kardiorespirasi dan mengurangi ancaman langsung infeksi yang tidak terkontrol.

Resusitasi membutuhkan cairan intravena dan vasopressor dengan terapi oksigen

serta ventilasi mekanik yang disediakan seperlunya. Komponen yang tepat

diperlukan untuk mengoptimalkan resusitasi, seperti pilihan dan jumlah cairan,

jenis yang sesuai dan intensitas pemantauan hemodinamik, dan peran penunjang

agen vasoaktif.7

Pemberian antibiotik dengan cepat dan adekuat disertai operasi

pengangkatan fokus infeksi, merupakan tindakan utama dan satu-satunya terapi

yang ditujukan pada penyebab sepsis. Setiap keterlambatan dalam hitungan jam

dalam pemberian terapi antibiotik yang tepat pada syok septik akan meningkatkan

angka kematian sebesar 7%. Beberapa studi menunjukkan frekuensi mengejutkan

pada percobaan prospektif besar yang lebih dari 2.000 pasien, pengobatan dengan

antibiotik yang tidak sesuai dengan mikroorganisme penyebab terbukti resisten

pada 32% dari pasien. Kematian berkurang dari 34% menjadi 18% ketika

antimikroba yang tepat diresepkan pada onset sepsis.8,7

Pada pertemuan tingkat internasional tentang “surviving sepsis campaign”

memutuskan bahwa early goal directed therapy (EGDT) untuk pasien sepsis

adalah meregulasi anti inflamasi, memperbaiki preload, afterload dan

kontraktilitas jantung sehingga hantaran oksigen ke jaringan menjadi optimal,

atasi gangguan keseimbangan elektrolit, mendeteksi dan mengobati hipoksia

jaringan secara cepat sebelum kerusakan organ menjadi irreversible. Terapi

19

suportif seperti resusitasi cairan, vasopresor dan inotropik, tranfusi darah, ventilasi

mekanik bahkan upaya suportif bagi ginjal dapat diberikan.8

Selain itu, ada beberapa obat yang banyak diteliti manfaatnya terhadap

sepsis, diantaranya: statin, protein C teraktivasi, antibodi anti-TNF-α.. Statin

memiliki manfaat teraputik tanpa tergantung pada efek penurunan kolesterol, yang

disebut dengan efek pleotropik. Efek pleotropik ini mencakup sifat anti inflamasi

dan antioksidatif, perbaikan fungsi endotel dan peningkatan bioavailabilitas NO.

Yoshida dkk melaporkan kalau statin menurunkan ekspresi molekul adhesi,

endotel dan monosit. Berkat dampak kekuatan statin pada inflamasi, maka statin

mungkin merupakan terapi baru. Menurut Hachman dkk, bahwa terapi statin

berkorelasi dengan penurunan angka sepsis.8

Intervensi untuk meningkatkan curah jantung meliputi resusitasi cairan

untuk meningkatkan preload, pemberian inotropik untuk memperbaiki

kontraktilitas jantung, serta pemberian vasopresor (atau vasodilator) untuk

optimalisasi afterload. Konten oksigen arterial dapat ditingkatkan dengan

transfusi Packed Red Cell (PRC) dan meningkatkan SaO2 dengan terapi oksigen.3

Pada keadaan hipoksia jaringan berat akan disertai dengan menurunnya

cadangan ATP seluler, sehingga menyebabkan gangguan integritas membran sel

yang selanjutnya menimbulkan edema (MPT) serta nekrosis sel. Berbeda dengan

apoptosis, nekrosis sel menginduksi respon inflamasi lokal dan sistemik, sehingga

memperberat keadaan.5,6

Oleh karena itu, semakin jelas bahwa terapi secara dini yang difokuskan

terhadap stabilisasi hemodinamik untuk mencegah terjadinya global tissue

hypoxia dapat mencegah onset terjadinya disfungsi multiorgan yang bertanggung

jawab terhadap meningkatnya angka mortalitas pasien dengan sepsis. Algoritme

berbasis waktu ini dalam 1 jam pertama bertujuan untuk mengembalikan dan

mempertahankan denyut jantung ke nilai normal, mencapai waktu pengisian

kapiler < 2 detik, serta menormalkan tekanan darah. Dukungan oksigenasi dan

ventilasi diberikan sesuai dengan indikasi. Target-target berikutnya diharapkan

tercapai dalam waktu 6 jam di unit perawatan intensif:7

a. Kerangka waktu: Nol sampai dengan 5 menit pertama

20

Dalam lima menit pertama, klinisi harus dapat mengidentifikasi pasien

dengan sepsis  berat dan syok septik. Identifikasi dini sangat berhubungan

dengan menurunnya morbiditas dan mortalitas kasus sepsis berat dan syok

septik. Dalam waktu lima menit pertama ini pula secara simultan dilakukan

manajeman jalan nafas (airway) dan pernafasan (breathing), serta

pemasangan akses intravena (circulation).

b. Identifikasi dini pasien dengan sepsis berat dan syok septik

c. Trias: demam, takikardi dan vasodilatasi umum ditemukan dengan tanda-

tanda infeksi. Syok septik harus menjadi pertimbangan diagnosis bila trias di

atas ditemukan, disertai dengan perubahan status mental yang bermanifestasi

sebagai iritabilitas, bingung, mengantuk, hingga penurunan kesadaran yang

lebih dalam. Sepsis berat dan syok septik diketahui berhubungan dengan

hipoksia jaringan yang luas. Hipoksia pada susunan saraf pusat akan

menyebabkan gangguan berupa penurunan kesadaran.

d. Selain itu, klinisi juga harus dapat mengidentifikasi tanda-tanda gangguan

perfusi jaringan yang disebabkan oleh disfungsi kardiovaskuler pada sepsis.

Syok septik dibedakan ke dalam 2 jenis, yaitu warm shock dan cold shock.

Warm shock ditandai dengan curah jantung yang tinggi, kulit yang hangat dan

kering, serta bounding pulse. Sedangkan cold shock ditandai oleh curah

jantung yang rendah, kulit lembab dan dingin, serta nadi yang lemah. Stadium

awal syok septik dapat dikenali dengan ditemukannya takikardia, bounding

pulse, serta gangguan kesadaran. Produksi urin kurang dari 1 mL/kgbb/jam.

Pada stadium yang lebih lanjut, dapat ditemukan waktu pemanjangan kapiler,

dan pada stadium akhir ditandai dengan hipotensi.

e. Mempertahankan jalan nafas dan pemberian terapi oksigen

f. Memasang akses intravaskular

g. Kerangka waktu: 5 sampai dengan 15 menit berikutnya

h. Pada segmen 5 menit hingga 15 menit berikut ini, dilakukan resusitasi cairan

hingga didapatkan perbaikan perfusi jaringan, dengan pemantauan terhadap

tanda-tanda overload cairan. Secara simultan pula dilakukan koreksi kelainan

metabolik seperti hipoglikemi/hiperglikemi, serta koreksi kelainan elektrolit

yang mungkin ditemukan, dan pemberian antibiotik empiris spektrum luas.

21

i. Resusitasi cairan pada sepsis berat dan syok septik

‐ Volume cairan resusitasi

‐ Penelitian pada hewan percobaan dengan sepsis berat, didapatkan bahwa

resusitasi cairan hingga 60 mL/kgbb ternyata berhasil memperbaiki curah

jantung, penghantaran oksigen serta stabilitas hemodinamik. Dari

penelitian Han dkk (2003) pada pasien dengan sepsis berat dan syok

septik, didapatkan pula bahwa kelompok non-survivor menerima volume

cairan resusitasi lebih sedikit (20 mL/kgbb) dan kecenderungan

dilanjutkan dengan terapi inotropik.

‐ Mengenai volume cairan resusitasi yang diberikan, Carcillo dkk

melaporkan penelitian mengenai resusitasi cairan pada pasien pediatrik

dengan syok septik yang diberikan dalam 1 jam pertama, pemberian cairan

resusitasi secara cepat dengan volume di atas 40 mL/kgbb (rata-rata 69 +

19 mL/kgbb) berhubungan dengan outcome (survival) yang lebih baik.

Pemberian cairan secara cepat juga tidak berhubungan dengan kejadian

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).

‐ Rekomendasi dari Surviving Sepsis Campaign 2008 yaitu resusitasi cairan

inisial diawali dengan pemberian cairan kristaloid bolus 20 mL/kgbb

selama 5-10 menit, dititrasi dengan pemantauan klinis terhadap curah

jantung, dalam hal ini meliputi denyut jantung, produksi urin, waktu

pengisian kapiler, dan derajat kesadaran. Biasanya defisit cairan cukup

besar sehingga awal resusitasi memerlukan volume cairan 40-60 mL/kgbb,

namun dapat mencapai hingga 200 mL/kgbb. Pemantauan terhadap tanda-

tanda overload cairan yaitu dengan memperhatikan adanya onset baru

hepatomegali, bertambahnya usaha nafas dan bertambahnya berat badan

lebih dari 10%. Untuk mengatasinya dapat diberikan diuretik. Tindakan

lain untuk mengatasi overload cairan yaitu dengan dialisis peritoneal bila

didapatkan oliguria, atau continuous renal replacement therapy (CRRT)

bila diperlukan.

‐ Untuk pemeriksaan secara bed-site, dari penelitian Pamba dan Maitland

(2004) didapatkan bahwa pemanjangan waktu pengisian kapiler > 3 detik

merupakan faktor prognostik perlunya resusitasi cairan, sehingga cukup

22

prediktif digunakan sebagai alat untuk menilai adekuatnya terapi cairan

yang diberikan pada pasien dengan sepsis berat dan syok septik.

Gambar 2.4 Early Goal Directed Therapy (EGDT)

23

2.7 Prognosis

Sekitar 20-35% pasien dengan sepsis berat dan 40-60% pasien dengan

syok septik meninggal dalam waktu 30 hari dan lainnya meninggal dalam 6 bulan

berikutnya. Kematian sering disebabkan oleh kontrol infeksi yang kurang,

imunosupresi, komplikasi dari perawatan intensif, kegagalan organ multipel, atau

penyakit yang mendasari.8

Rendahnya stroke volume setelah resusitasi menunjukkan bahwa terjadi

kegagalan pembuluh darah perifer dan dapat menjadi faktor penyebab kematian

karena sepsis. Studi oleh Rhodes dkk menunjukkan kemungkinan menggunakan

tes stress dobutamine untuk menentukan outcome, dimana pasien yang tidak

berhasil selamat ditandai dengan penurunan respon inotropik. Pada 24 jam sejak

timbulnya sepsis, indeks resistensi vaskular sistemik > 1529 dyne, denyut jantung

< 95x/menit atau penurunan denyut jantung > 18x/menit, dan indeks kardiak > 0,5

L.mn menunjukkan survival.6

24

BAB III

KESIMPULAN

Sepsis berat dan syok septik merupakan salah satu masalah tertua dan

paling kompleks dalam bidang kedokteran. Dengan kemajuan dalam perawatan

intensif, meningkatnya kewaspadaan dan pedoman berbasis bukti, dokter telah

mengambil langkah besar dalam mengurangi risiko kematian terkait dengan

sepsis. Namun, pada pasien yang bertahan hidup, sepsis masih ada sejumlah

kekhawatiran akan gejala sisa. Keadaan syok sepsis merupakan kegawatdaruratan

klinik yang membutuhkan reaksi cepat untuk menyelamatkan nyawa pasien.

Terapi yang diberikan berupa resusitasi, eliminasi sumber infeksi, terapi

antimikroba, dan terapi suportif.

Tujuan utama pengelolaan syok adalah mencapai normalisasi parameter

hemodinamik melalui resusitasi dengan tujuan akhir adalah meningkatkan

hantaran dan penggunaan oksigen oleh jaringan dan sel. Strategi juga dibutuhkan

untuk mencapai jutaan pasien dengan sepsis yang jauh dari perawatan intensif

modern. Kemajuan dalam biologi molekuler telah memberikan wawasan yang

tajam ke dalam kompleksitas patogen dan imunitas host. Memanfaatkan informasi

tersebut untuk memberikan terapi baru yang efektif, terbukti sulit. Pengembangan

agen terapi baru, pendekatan cerdas dalam tatalaksana sepsis penting

dikembangkan untuk menghasilkan outcome pasien sepsis menjadi lebih baik.

25

DAFTAR PUSTAKA

1. Guyton AC, Hall JE. 2006. Syok Sirkulasi dan Fisiologi Pengobatan in: Buku

Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11. EGC. Jakarta. pp. 359-372.

2. British Journal of Anesthesia. Anesthesic Management in Patients With

Severe Sepsis. Cited May 2013.

3. Merx MW dan Weber C. Sepsis and the heart. Circulation. 2007. 116 : 793 –

802.

4. Tannehill D. Treating Severe Sepsis & Septic Shock in 2012. J Blood

DisordTransfus. 2012. 84 : 1-6.

5. Angus DC dan Poll VD.Review Article : Severe Sepsis and Septic Shock. N

ENGL J Med. 2013. 369 (9) : 840-848.

6. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM et al.

Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of

Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Society of Critical Care Medicine and

the European Society of Intensive Care Medicine. 2013. 41(2): 580-635.

7. Annane D, Bellissant E and Cavaillon JM. Seminar : Septic shock .Lancet.

2005. 365: 63–78.

8. Pohan HT and Chen K. Penatalaksanaan Syok Septik. Dalam Sudoyo AW,

Setiyohadi B, Idrus A, Simadibrata M dan Setiati S (eds.). Buku Ajar Ilmu

Penyakit Dalam. Jakarta : InternaPublishing. 2010

9. Kontra JM. Evidence-Based Management of Severe Sepsis and Septic Shock.

The Journal of Lancaster General Hospital.2006. 1(2): 39-46.

10. Widodo D and Pohan HT. Bunga Rampai Penyakit Infeksi. Jakarta:2004:

h.54-88.

11. Eissa D, Carton EG dan Buggy DJ. Review article : Anaesthetic management

of patients with severe sepsis. British Journal of Anaesthesia. 2010.

105(6) :735-743.