TROMBOEMBOLI VENA DAN RESIKO PNEUMONIA INTERTISIAL IDIOPATIK

Birgitte F. Sode1, Morten Dahl1, Sune F. Nielsen1, and Børge G. Nordestgaard1

1Departmen Biokimia Klinik, Rumah Sakit Herlev, Rumah Sakit Universitas Copenhagen, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Copenhagen, Copenhagen, Denmark

Rational: Pneumonia intertisial idiopatik ditandai oleh fibrosis pulmonal dan

angka kesakitan yang tinggi. Objektif: Meneliti hubungan antara pernah

didiagnosis tromboemboli vena dengan resiko terjadinya pneumonia intertisial

idiopatik. Tromboemboli vena merupakan salah satu hal yang memperantarai

keadaan prokoagulan pada seorang individu. Metode: Penelitian ini dilakukan

pada populasi Denmark dari tahun 1980 sampai tahun 2007, yang terdiri dari 7,4

juta orang. Angka kejadian pneumonia intertisial idiopatik, pernah terdiagnosis

tromboemboli vena dan penggunaan antikoagulan didapatkan dari data nasional

Denmark. Pengukuran dan hasil: Angka kejadian per 10.000 orang untuk

pneumonia intertisial idiopatik lebih tinggi pada mereka yang pernah terdiagnosis

tromboemboli vena (1.8; n = 158,676), embolisme pulmonal (2,8; n = 70,586),

dan thrombosis vena dalam (1,2 n; 88,090), dibandingkan kelompok kontrol (0,8

n = 7,260,278). Analisis multivariat menunjukkan bahwa ratio bahaya untuk

pneumonia intertisial idiopatik adalah 1,8 (95% interval kepercayaan, 1,7-1,9)

pada mereka yang pernah terdiagnosis tromboemboli vena, 2,4 (95% interval

kepercayaan, 2,3-2,6) pada mereka yang pernah terdiagnosis embolisme

pulmonal, dan 1,3 (95% interval kepercayaan, 1,2-1,4) pada mereka yang pernah

terdiagnosis thrombosis vena dalam, dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Kisaran corresponding hazard ratio pada mereka yang pernah terdiagnosis

pneumonia intertisial idiopatik pada yang pernah dan tidak pernah diterapi dengan

antikoagulan adalah 1,4 (95% interval kepercayaan, 1,2-1,6) dan 2,8 (95%

interval kepercayaan, 2,4-3,1) (tromboemboli vena x interaksi penggunaan

antikoagulan pada hasil akhir pneumonia intertisial idiopatik: p = 1,5 x 10-10).

Kesimpulan: Secara umum, tromboemboli vena berhubungan dengan pneumonia

intertisial idiopatik, terutama pada mereka yang belum pernah diterapi dengan

antikoagulan.

Kata kunci : Penyakit paru, intertisial; factor pembekuan darah; antikoagulan;

embolisme; thrombosis.

Kejadian pneumonia intertisial idiopatik menduduki hampir setengah kasus dari

penyakit paru intertisial (1). Penyakit ini ditandai oleh fibrosis paru dan kematian

yang tinggi.

Kami sebelumnya menunjukkan bahwa faktor koagulasi V R506Q

homozigot (misalnya factor V Leiden) polimorfisme mempunyai resiko 18 kali

lipat terkena tromboemboli vena (2) dan dispneu berat, penurunan fungsi paru,

dan peningkatan penuaan fungsi paru (3). Kami menspekulasikan bahwa individu

dengan faktor V R506Q homozigot secara perlahan-lahan mengalami emboli

pulmonal yang tidak tampak secara klinis dan peningkatan fibrosis paru.

Berdasarkan hal tersebut, sangat memungkinkan bahwa individu yang pernah

terdiagnosis tromboemboli vena menjalani hidup dalam keadaan prokoagulan, dan

bisa mengalami fibrosis paru yang progresif sampai emboli pulmonal yang tidak

tampak secara klinis dan juga pneumonia intertisial idiopatik dan penyakit paru

intertisial.

Kami meneliti hubungan antara tromboemboli vena (terdiri dari emboli

paru dan thrombosis vena dalam) dan risiko pneumonia intertisial idiopatik dan

penyakit paru interstitial. Karena itu, kami menggunakan diagnosis vena

tromboemboli sebagai perantara pada individu yang berada dalam keadaan

prokoagulan, dan diperiksa apakah individu tersebut mempunyai peningkatan

risiko pneumonia interstitial idiopatik dan penyakit paru intertisial selama

hidupnya. Hal tersebut penting untuk dipelajari karena pada saat ini belum ada

pengobatan untuk pneumonia intertisial idiopatik dan kelangsungan hidup rata-

rata dari waktu terdiagnosis adalah hanya 3 tahun (1).

Untuk tujuan ini kami mempelajari seluruh penduduk Denmark

dari tahun 1980 sampai tahun 2007 dan menggunakan informasi yang diperoleh

dari data nasional pasien Denmark, data nasional penyebab kematian Denmark,

catatan sipil nasional Denmark, dan statistik Denmark, informasi dari keempat

data ini dicatat secara lengkap dari tahun 1980 sampai tahun 2007. Selanjutnya,

dengan menggunakan informasi dari data statistik produk obat nasional Denmark

dari tahun 1995 sampai tahun 2007, kami membandingkan risiko pneumonia

intertisial idiopatik dan penyakit paru interstitial pada mereka yang didiagnosis

dengan tromboemboli vena , yang pernah diobati dibandingkan dengan yang tidak

pernah diobati dengan antikoagulan dalam bentuk vitamin K antagonis . Beberapa

hasil ini telah dilaporkan sebelumnya dalam bentuk abstrak ( 4 ) .

TABEL 1. KARAKTERISTIK DASAR UNTUK SELURUH PENDUDUK DENMARK DIPANTAU DARI 1980 SAMPAI 2007

Karakteristik awal ditentukan pada awal penelitian pada tahun 1980, saat lahir jika lahir setelah tahun 1980, atau jika imigrasi setelah tahun 1980. Nilai diberikan sebagai angka (persen) atau, untuk usia, sebagai median (kisaran interkuartil). Informasi tentang etnis, residensi geografis, dan tingkat pendidikan tidak tersedia untuk semua individu,dan oleh karena itu angka sedikit berbeda.

METODE

Kami melakukan studi pada seluruh penduduk Denmark dari tahun 1980 sampai

tahun 2007, yang terdiri dari 7.418.953 orang. Catatan sipil nasional Denmark

mencatat semua kelahiran, kematian, emigrasi, dan imigrasi di Denmark, dicatat

berdasarkan nomor registrasi sipil yang unik untuk setiap orang yang tinggal di

Denmark, termasuk informasi tentang usia dan jenis kelamin (5) . Studi ini telah

disetujui oleh Rumah Sakit Herlev, Copenhagen University Hospital, dan Statistik

Denmark; di Denmark, tindakan persetujuan oleh komite etika untuk sebuah studi

dengan cakupan nasional seperti ini tidak diperlukan.

Poin Akhir : Pneumonia Intertisial Idiopatik dan Penyakit Paru Intertisial

Informasi tentang penyakit paru interstitial (pneumonia intertisial idiopatik dan

penyakit paru interstitial lainnya) diambil dari catatan nasional pasien Denmark

(85 % kejadian) dan catatan nasional penyebab kematian Denmark (15 %

kejadian).

Catatan nasional pasien Denmark mencatat informasi tentang diagnosa

pasien dari semua rumah sakit Denmark termasuk pasien rawat jalan,

menggunakan nomor registrasi sipil yang unik. Catatan meliputi tanggal masuk

rumah sakit dan diagnosa menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO, Jenewa,

Swiss) Klasifikasi Internasional Penyakit ( ICD8 hingga 1993, setelah itu ICD10).

Semua individu yang tercatat dengan diagnosa pneumonia interstitial idiopatik

(ICD8 517 ; ICD10 J84.1) dan penyakit paru interstitial (ICD8 515, 516, 517 ;

ICD10 J84, J60 – J70) dari tahun 1980 sampai tahun 2007 digunakan dalam studi

ini sebagai poin akhir kejadian.

Catatan nasional penyebab kematian Denmark mencatat informasi tentang

tanggal kematian dan penyebab kematian untuk semua kematian di Denmark,

dengan menggunakan nomor registrasi sipil yang unik, yang dilaporkan oleh

rumah sakit dan praktik umum. Semua individu yang tercatat dengan penyebab

kematiannya adalah pneumonia interstitial idiopatik dan penyakit paru interstitial

(menggunakan kode ICD8 dan ICD10 seperti yang dijelaskan sebelumnya) dari

tahun 1980 hingga tahun 2007 juga digunakan dalam penelitian sebagai titik akhir

kejadian .

Tromboemboli Vena Sebagai Pemicu Pada Keadaan Prokoagulan

Informasi tentang tromboemboli vena (emboli paru dan trombosis vena dalam)

diambil dari catatan nasional pasien Denmark dan catatan nasional penyebab

kematian Denmark, sebagaimana dijelaskan sebelumnya. Semua individu dengan

catatan diagnosis dan/atau penyebab kematian adalah trombosis vena dalam

(ICD8 451 , 671 , ICD10 I80 , O22.3 , O87.1) dan emboli paru (ICD8 450 ,

673,99 , ICD10 I26 , O88.2) dari tahun 1980 hingga tahun 2007 digunakan untuk

mengidentifikasi kemungkinan individu tersebut berada dalam keadaan

prokoagulan, dan digunakan sebagai variabel prediktif dalam penelitian ini.

Kovariat lain

Statistik Denmark, yang mencakup semua orang yang tinggal di Denmark,

mencatat informasi tentang etnis, tingkat pendidikan, dan tempat tinggal

geografis, menggunakan nomor registrasi sipil yang unik.

Pengobatan Antikoagulan

Informasi tentang penggunaan antikoagulan diperoleh dari catatan nasional

statistic penggunaan obat Denmark, dari tahun 1995 hingga tahun 2007. Catatan

ni menyimpan semua informasi tentang semua obat yang diresepkan yang dibeli

di apotek Denmark dari tahun 1995 sampai seterusnya. Obat-obatan yang

diberikan selama perawatan di rumah sakit tidak termasuk, hanya obat yang

langsung dibeli pasien sendiri di Denmark. Kami memperoleh informasi tentang

penggunaan antikoagulan , yang didefinisikan sebagai antagonis vitamin K (kode

ATC B01AA) .

Analisis Statistik

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak STATA 10,0

MP (StataCorp, College Station, TX). Kami menilai hubungan antara pernah

terdiagnosa tromboemboli vena dan insiden pneumonia interstitial idiopatik dan

penyakit paru interstitial, dengan mengamati semua orang yang tinggal di

Denmark dari tahun 1980, sejak lahir atau waktu imigrasi (data yang paling

terakhir), terhadap pneumonia interstisial idiopatik atau kejadian penyakit paru

interstitial, kematian, emigrasi, atau akhir tahun 2007 (data yang lebih dulu

terjadi), individu yang pernah beremigrasi dan kemudian berimigrasi kembali ke

Denmark, mereka tetap dimasukkan dalam analisis.

Umur-tingkat insiden standar dihitung sesuai dengan Populasi dunia

Standard WHO (6). Kami menggunakan kurva Kaplan-Meier, tes log-rank, dan

model regresi Cox dengan usia sebagai skala waktu, yang menyiratkan bahwa usia

secara otomatis disesuaikan; rasio bahaya proporsional COx dihitung sebagai

langkah untuk risiko relatif. Model yang tersisa terpotong (1980 atau di imigrasi )

dengan entri tertunda, dan pengamata terhadap individu meliputi kejadian,

kematian, emigrasi permanen , atau akhir dari tindak lanjut. Model multivariat

disesuaikan berdasarkan usia, jenis kelamin, etnis, residensi geografis, dan tingkat

pendidikan. Selanjutnya, kami kelompokkan berdasarkan usia, jenis kelamin,

etnis, residensi geografis, tingkat pendidikan, tindak lanjut sebelum dan setelah

tanggal 1 Januari 1995, dan penggunaan antikoagulan. Analisis stratifikasi pada

individu yang pernah dibandingkan dengan yang tidak pernah menggunakan

antikoagulan dilakukan pada seluruh penduduk Denmark dari tahun 1995 sampai

tahun 2007, dengan meninggalkan pemotongan pada tahun 1995. Uji interaksi

pada model multivariat Cox dilakukan dengan memperkenalkan istilah interaksi

dua faktor.

Dalam studi kasus-kontrol kami juga mencocokkan setiap individu dengan

trombosis vena pada lima populasi subyek kontrol berdasarkan usia, jenis

kelamin, dan tahun kejadian. Individu yang meninggal karena tromboemboli vena

dieksklusikan. Dalam upaya untuk mengeksklusikan mereka yang diprovokasi

oleh tromboemboli vena, analisis ini dilakukan baik dengan menginklusikan dan

mengeksklusikan orang-orang dengan tromboemboli vena yang dipicu oleh

operasi, kanker, atau kehamilan sampai 90 hari sebelum rawat inap untuk

tromboemboli vena. Kami menggunakan Metode Kaplan-Meier untuk

menghitung waktu kelangsungan hidup rata-rata dari tanggal onset pneumonia

interstitial idiopatik dan penyakit paru-paru interstitial.

Gambar 2. Insiden kumulatif (kiri) dari pneumonia intertisial idiopatik dan (kanan)

penyakit paru intertisial berdasarkan pernah didiagnosis tromboemboli vena, pulmonal

emboli, dan trombosis vena dalam. Studi dilakukan terhadap seluruh penduduk Denmark

dari tahun 1980 sampai 2007, terdiri dari 7,418,953 individu. Nilai P didasarkan pada log

rank-tests.

HASIL

Kami mendata seluruh penduduk Denmark selama 27 tahun periode dari tahun

1980 sampai 2007, yang terdiri dari 7.418.953 orang secara total. Karakteristik

dasar ditunjukkan pada Tabel 1. Kami mengidentifikasi 19.557 orang dengan

pneumonia intertisial idiopatik dan 34.493 orang dengan penyakit paru interstitial.

Usia rata-rata saat diagnosis untuk individu dengan pneumonia intertisial idiopatik

dan paru paru interstitial masing-masing adalah 69 dan 65 tahun. Kelangsungan

hidup rata-rata dari diagnosis pneumonia interstitial idiopatik atau penyakit paru

interstitial masing-masing adalah 3,0 dan 4,1 tahun (Gambar 1). Kelangsungan

hidup rata-rata subyek kontrol cocok untuk usia, jenis kelamin, dan tahun kejadian

masing-masing adalah 12,0 dan 13,4 tahun.

Pneumonia Interstitial Idiopathic

Kejadian kumulatif ditinjau dari segi usia pada pneumonia interstitial idiopatik

lebih tinggi di antara mereka yang pernah didiagnosis dengan tromboemboli vena

(Log-rank P = 1.5 X 10-155; n = 158676), emboli paru (P = 3.2 X 10-184; n =

70.586), dan trombosis vena dalam (P = 1.1 X 10-8, n = 88,090) dibandingkan

subyek kontrol (n = 7.260.277) (Gambar 2). Tingkat insiden berdasarkan usia,

masing-masing adalah 1,8, 2,8, 1,2, dan 0,8 per 10.000 orang-tahun (Tabel 2).

Rasio hazard multivariat untuk pneumonia interstitial idiopatik adalah 1,8

(95% CI, 1,7-1,9) pada mereka yang pernah didiagnosis dengan tromboemboli

vena, 2,4 (95% CI, 2,3-2,6) pada mereka yang pernah didiagnosis dengan emboli

paru, dan 1,3 (95% CI, 1.2-1.4) pada mereka yang pernah didiagnosis dengan

trombosis vena dalam, dibandingkan dengan subyek kontrol (Tabel 2). Ketika

distratifikasi berdasarkan kelamin, etnis, dan tempat tinggal geografis, kami hanya

menemukan perubahan perubahan kecil pada estimasi risiko (Tabel 3). Namun,

ketika distratifikasikan berdasarkan usia dan tingkat pendidikan, kami

menemukan perkiraan risiko tertinggi pada kelompok usia termuda dan pada

tingkat pendidikan yang tinggi. Ketika distratifikasikan berdasarkan periode

follow-up, estimasi risiko yang sedikit lebih tinggi pada tahun 1995 sampai tahun

2007 dibandingkan pada tahun 1980 hingga tahun 1994.

Penyakit Paru Interstitial

Kejadian kumulatif berdasarkan usia diagnosis penyakit paru interstitial lebih

tinggi di antara orang-orang yang pernah didiagnosis dengan tromboemboli vena (

log - rank P = 4.4 X 10-170 ; n = 158.696 ) , emboli paru ( p = 342 X 10-218 ; n =

70,594 ) dan trombosis vena dalam ( p = 1.3 X 10-24 , n = 88,102) , dibandingkan

antara subyek kontrol ( n = 7.260.542 ) ( Gambar 2 ). Tingkat kejadian kumulatif

ditinjau dari segi usia masing-masing adalah 3,5 , 4,8 , 2,8 dan 1,6 per 10.000

orang-tahun (Tabel 2).

Rasio hazard multivariate untuk penyakit paru interstitial adalah 1,7 (95%

CI 1,7-1,8) pada mereka yang pernah didiagnosis dengan tromboemboli vena, 2,2

(95% CI 2,1-2,3 ) pada mereka yang pernah didiagnosis dengan emboli paru, dan

1,4 (95% CI 1,3-1,4 ) pada mereka yang pernah didiagnosis dengan tromboemboli

vena dalam, dibandingkan dengan subyek kontrol (Tabel 2). Untuk analisis

bertingkat, pola yang diamati untuk penyakit paru-paru interstitial sama dengan

pola yang terlihat untuk pneumonia interstitial idiopatik ( Tabel 3 ).

Pengobatan Antikoagulan

Dalam analisis ini kami mempelajari seluruh penduduk Denmark dalam 12 tahun

periode follow-up dari tahun 1995 sampai tahun 2007, yang terdiri dari 6.202.185

individu secara total. Rasio hazard multivariat pneumonia interstitial idiopatik

pada individu yang pernah dibandingkan dengan yang tidak pernah diobati

antikoagulan adalah 1,4 (95% CI, 1.2-1.6) versus 2,8 (95% CI, 2,4-3,1) pada

mereka yang pernah didiagnosis dengan tromboemboli vena dibandingkan subyek

kontrol (vena tromboemboli x menggunakan antikoagulasi interaksi pada

idiopatik interstitial pneumonia hasil: P = 1.5 X 10-10) (Gambar 3). Sesuai rasio

hazard pada mereka yang pernah didiagnosis dengan emboli paru adalah 2,0 (95%

CI, 1,7-2,4) versus 4,1 (95% CI, 3,6-4,8) (vena tromboemboli 3 antikoagulasi

menggunakan interaksi pada idiopatik hasil pneumonia interstitial: P 5 8.5 3 1029)

dan pada mereka yang pernah didiagnosis dengan vena dalam trombosis mereka

0,9 (95% CI, 0,8-1,2) versus 1,4 (95% CI, 1,1-1,8) (tromboemboli vena 3

menggunakan antikoagulasi interaksi pada idiopatik hasil pneumonia interstitial: P

= 0,07). Hasil yang sama ditemukan untuk penyakit paru interstitial (Gambar 3).

Waktu Diagnosis

Pneumonia interstitial idiopatik dan penyakit paru interstitial didiagnosis baik

sebelum dan setelah kejadian tromboemboli vena (Gambar 4). Rata-rata, waktu

antara terjadinya dari acara tromboemboli vena dan diagnosis pneumonia

intertisial idiopatik dan penyakit paru interstitial masing-masing adalah 20,4 (6,2)

dan 20,2 (6,2) tahun [mean (SD)].

Studi Kasus – Kontrol

Dalam upaya untuk mengurangi pengaruh sebab-akibat terbalik, bahwa

pneumonia interstitial idiopatik dapat menyebabkan vena tromboemboli, bukan

sebaliknya, kami di sini membandingkan individu dengan tromboemboli vena,

emboli paru, dan trombosis vena dalam dengan subyek kontrol dengan

mencocokkan usia, jenis kelamin, dan tahun kejadian. Dengan demikian, kami di

sini mempelajari apakah pneumonia interstitial idiopatik dan penyakit paru

interstitial didiagnosis setelah peristiwa tromboemboli vena telah terjadi .

Rasio hazard multivariat untuk pneumonia adalah interstitial idiopatik 2,1

(95 % CI, 1,9-2,3) pada mereka yang pernah didiagnosis dengan tromboemboli

vena, 3,3 (95 % CI , 2,9-3,7) pada mereka yang pernah didiagnosis dengan emboli

paru, dan 1,7 (95 % CI, 1,5-1,9) pada mereka yang pernah didiagnosis dengan

trombosis vena dalam, dibandingkan dengan subyek kontrol (Tabel 4). Ketika

mengeksklusikan mereka dengan diagnosis operasi, kanker, atau kehamilan

sampai 90 hari sebelum rawat inap untuk vena tromboemboli, kami hanya

menemukan perubahan kecil dalam estimasi risiko (Tabel 4).

TABLE 2. RESIKO KEJADIAN PNEUMONIA INTERTISIAL IDIOPATIK DAN PENYAKIT PARU INTERTISIAL PADA MEREKA YANG DIDIAGNOSIS TROMBOEMBOLI VENA DISELURUH POPULASI DENMARK.

PEMBAHASAN

Temuan utama dari studi kohort nasional Denmark ini adalah pernah terdiagnosis

tromboemboli vena berkaitan dengan kejadian pneumonia interstitial idiopatik,

khususnya di kalangan mereka yang tidak pernah diobati dengan antikoagulan.

Selain itu, perkiraan risiko yang tertinggi terdapat pada mereka yang pernah

didiagnosis dengan emboli paru, pada kelompok usia termuda, dan pada mereka

dengan tingkat pendidikan yang tinggi.

Yang penting lagi, temuan keseluruhan dikonfirmasi setelah

mengeksklusikan mereka cenderung mengalami tromboemboli vena sebagaimana

dalam studi kasus-kontrol dimana pneumonia interstitial idiopatik didiagnosis

setelah kejadian tromboemboli vena. Namun demikian, perhatian penuh harus

digunakan untuk menyampaikan interpretasi bahwa ada inferensi kausal yang

dapat diturunkan dari studi ini. Ada hubungan yang jelas antara pernah mengalami

tromboemboli vena dan kejadian pneumonia interstitial idiopatik, namun,

walaupun waktu didiagnosis pneumonia interstitial idiopatik dalam studi kasus-

kontrol terjadi setelah didiagnosis tromboemboli vena tidak berarti bahwa

penyakit paru subklinis tidak datang sebelum tromboemboli vena. Tentu saja,

pneumonia interstitial idiopatik juga bisa menjadi faktor risiko tromboemboli

vena (7). Juga, kami tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa tingkat

kesadaran yang tinggi pada individu yang dirawat di rumah sakit dapat

mempengaruhi hubungan yaitu didiagnosis tromboemboli vena bisa

meningkatkan kemungkinan juga didiagnosa dengan pneumonia interstitial

idiopatik , dan sebaliknya.

Secara mekanis, temuan kami bisa memiliki penjelasan yang sederhana

dan tegas: banyak individu dalam seumur hidup dalam keadaan prokoagulan

secara terus-menerus bisa berkembang menjadi emboli paru kecil yang tidak

tampak secara klinis yang menyebabkan fibrosis paru progresif dan akhirnya

pneumonia interstitial idiopatik atau penyakit paru interstitial. Untuk mendukung

hal ini, kami sebelumnya mengamati bahwa individu homozigot terhadap faktor

prokoagulan V R506Q (faktor V Leiden) menderita dispnea berat, gejala kardinal

fibrosis paru, mengalami penurunan fungsi paru-paru dan meningkatkan

penurunan fungsi paru-paru (3). Peningkatan kadar mediator prokoagulan dapat

terjadi dalam paru-paru di mana mereka terlibat dalam peristiwa patogen yang

menyebabkan pneumonia interstitial idiopatik. Aktivasi koagulasi protease di

dalam pembuluh darah adalah peristiwa yang diketahui terjadi setelah terjadi

kerusakan jaringan. Bagaimanapun, diketahui juga bahwa aktivasi protease

koagulasi intraalveolar dengan deposisi fibrin memainkan peran penting dalam

cedera paru. Seiring waktu, hasil akhir dari episode diskrit cedera dapat

menyebabkan fibrosis paru progresif dan remodeling dari wilayah yang lebih luas

dari paru-paru. (8-11). Mendukung gagasan ini, terapi antikoagulan

menguntungkan dalam pengobatan fibrosis paru-paru. Sebagai contoh,

pengobatan dengan trombin inhibitor menurunkan tingkat deposisi kolagen paru-

paru dalam model eksperimental fibrosis paru-paru pada tikus (12). Temuan

serupa juga dilaporkan bahwa setelah instilasi protein C aktif secara intratracheal

pada tikus (13), inhalasi heparin aerosol pada kelinci (14), dan transfer gen faktor

jaringan jalur inhibitor secara intratracheal pada tikus (15). Sebuah studi

nonblinded tunggal menunjukkan bahwa terapi antikoagulan bermanfaat bagi

kelangsungan hidup pasien dengan penyakit paru interstitial (16). Terakhir, kami

menemukan bahwa risiko pneumonia interstitial idiopatik dan penyakit paru

interstitial pada mereka yang pernah didiagnosis dengan tromboemboli vena lebih

banyak terjadi pada mereka yang tidak pernah dibandingkan dengan yang pernah

diobati dengan antikoagulan, secara tidak langsung mendukung gagasan bahwa

individu dalam keadaan prokoagulan seumur hidup dapat mengalami emboli paru

kecil yang tidak disadari secara klinis dan kemudian fibrosis paru progresif dan

akhirnya pneumonia interstitial idiopatik.

Untuk mendukung temuan kami, sebuah studi yang dilakukan oleh

Hubbard dan rekannya menunjukkan peningkatan risiko trombosis vena dalam

pada pasien dengan pneumonia interstitial idiopatik (7); studi tersebut sedikit

berbeda dari studi kohort cakupan nasional kami dimana mereka memilih 920

kasus subyek dan 3.593 subyek kontrol melalui praktik dokter umum. Namun,

seperti dalam penelitian kami, di mana kami menggunakan tromboemboli vena

sebagai proxy untuk keadaan prokoagulan, studi tersebut (7) tidak dapat

menyimpulkan apakah tromboemboli vena menyebabkan pneumonia interstitial

idiopatik, atau sebaliknya. Meskipun beberapa studi menunjukkan bahwa terapi

antikoagulan mungkin memiliki efek positif pada fibrosis paru (12-20), dan

bahwa kecenderungan genetik untuk tromboemboli vena meningkatkan risiko

dispnea dan menurunkan fungsi paru (3), keduanya menunjukkan bahwa

penyebabnya bisa saja dari tromboemboli vena untuk kejadian pneumonia

interstitial idiopatik, penelitian lebih lanjut dengan menggunakan desain

intervensi yang ketat atau desain pengacakan Mendel (21-24) diperlukan untuk

menentukan arah sebab-akibat antara tromboemboli vena dan pneumonia

interstitial idiopatik.

Subanalysis dan analisis bertingkat kami mendukung bahwa asosiasi yang

kami amati penting, dan memang mungkin bahkan lebih jelas dari apa yang

muncul dalam analisis secara keseluruhan. Pertama, bahwa estimasi risiko yang

tertinggi pada kelompok usia termuda sangat mendukung temuan, sebagai

komorbiditas pada usia yang lebih tua sebagian dapat mengacaukan asosiasi. Dan

kedua, karena individu dengan tingkat pendidikan yang tinggi seringkali lebih

persisten dalam hal mendapatkan diagnosis yang tepat dan pengobatan yang

sesuai, perkiraan risiko tertinggi terdapat pada mereka dengan tingkat pendidikan

yang tinggi menambah validitas lebih lanjut untuk temuan kami.

Keterbatasan penelitian ini meliputi bahwa hasil ini terutama ditujukan

untuk orang kulit putih keturunan Denmark, dan oleh karena itu hasil kami

mungkin tidak selalu berlaku untuk kelompok etnis lain. Namun demikian, ketika

kami mengelompokkan analisis kami pada etnis Danes dan etnis lainnya hasilnya

adalah sama. Keterbatasan potensial lainnya dari penelitian ini adalah kurangnya

kemampuan untuk menyesuaikan faktor risiko gaya hidup seperti merokok , yang

mungkin menjadi perancu. Namun, Hubbard dan rekannya menemukan hubungan

yang kuat antara trombosis vena dalam dan pneumonia interstitial idiopatik

bahkan setelah penyesuaian untuk merokok (7). Juga, hasil penelitian kami

menunjukkan estimasi risiko meningkat pada individu yang tidak pernah

dibandingkan dengan yang pernah diobati dengan obat antikoagulan , menyiratkan

bahwa merokok tidak bisa menjelaskan seluruh efek dari peningkatan risiko

perkiraan. Demikian juga, kami tidak bisa mengeksklusikan paparan tempat kerja

untuk debu dan asap sebagai perancu potensial. Selain itu, kami tidak mengetahui

mengapa beberapa individu yang didiagnosis tromboemboli vena tidak diobati

dengan antikoagulan, dan karena itu kami tidak bisa mengeksklusikan bahwa

nontreatment tersebut dapat mempengaruhi beberapa asosiasi yang terlihat dalam

penelitian ini. Keterbatasan lain yang potensial adalah kesalahan klasifikasi

diagnosis. Karena kami tidak tahu persis bagaimana dan mengapa kesalahan

klasifikasi diagnosis, kesalahan klasifikasi tersebut secara teoritis dapat

menjelaskan asosiasi (misalnya, perkiraan dispnea samar karena awalnya tidak

terdiagnosis pneumonia interstitial idiopatik ini keliru untuk tromboemboli vena,

dan baru kemudian diagnosis yang benar untuk pneumonia interstitial idiopatik

dibuat). Namun, dalam validasi studi sebelumnya dari diagnosis ICD pada

tromboemboli vena dari catatan nasional pasien Denmark menunjukkan bahwa

sebagian besar kasus memenuhi kriteria diagnostik obyektif dan bahwa faktor V

Leiden heterozigositas dan homozigositas berkaitan, masing-masing, dengan

risiko 3 kali lipat dan 18 kali lipat terhadap tromboemboli vena, menggunakan

diagnosis ICD yang sama (2). Juga, dalam penelitian ini kami membuatnya sangat

mungkin bahwa kebanyakan orang di Denmark yang didiagnosis pneumonia

interstitial idiopatik atau penyakit paru interstitial memang memiliki diagnosis

yang benar, karena kami menunjukkan bahwa kelangsungan hidup rata-rata pada

mereka yang didiagnosis adalah 3-4 tahun, mirip dengan yang dilaporkan

sebelumnya (1). Meskipun demikian, pneumonia interstitial idiopatik sulit untuk

didiagnosis, karena terminologinya didefinisikan secara buruk (25), dan hanya

selama 10-15 tahun terakhir telah tercapai konsensus klasifikasi diagnosis.

Namun, jika kesalahan klasifikasi diagnosis terjadi, mungkin akan cenderung

menyebabkan estimasi risiko bias terhadap hipotesis nol, karena itu subset dari

individu di antara mereka dengan pneumonia interstitial idiopatik bisa memiliki

estimasi risiko yang lebih besar daripada yang diamati, dan kesalahan klasifikasi

oleh karena itu tidak mungkin untuk menjelaskan asosiasi yang kuat yang diamati

dalam penelitian ini.

Dalam populasi umum pernah didiagnosis tromboemboli vena dikaitkan

dengan pneumonia interstitial idiopatik, khususnya di antara mereka yang tidak

pernah diberikan pengobatan antikoagulan. Temuan ini memberikan dukungan

untuk menilai efek terapi antikoagulan pada pasien dengan idiopatik pneumonia

interstitial melalui percobaan yang diintervensi.

Benturan Pernyataan Kepentingan: Tidak ada penulis memiliki hubungan

keuangan dengan entitas komersial yang memiliki minat pada subjek naskah ini.

Pengakuan: Borge G. Nordestgaard memulai studi, yang dirancang secara rinci

oleh keempat penulis. Penanganan database dan analisis statistik dilakukan oleh

Birgitte F. Sode dan Sune F. Nielsen, sementara keempat penulis memberikan

kontribusi untuk analisis dan interpretasi data. Birgitte F. Sode menulis draft

pertama, yang telah diteliti dan akhirnya diterima oleh tiga penulis lainnya.

Referensi

1. Gudmundsson G, Hunninghake G. Interstitial and restrictive pulmonary disorders. In: Rimoin D, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR, eds. Principles and practice of medical genetics, 5th ed. Philadelphia, PA: Churcilll Livingstone Elsevier; 2007. pp. 1431–1444.

2. Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, Nordestgaard BG, Factor V. Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Denmark population. Ann Intern Med 2004;140:330–337.

3. Juul K, Tybjaerg-HansenA,Mortensen J, Lange P, Vestbo J, Nordestgaard BG, Factor V. Leiden homozygosity, dyspnea, and reduced pulmonary function. Arch Intern Med 2005;165:2032–2036.

4. Sode BF, Dahl M, Nielsen SF, Nordestgaard BG. Venous thromboembolism and risk of idiopathic interstitial pneumonia: a nationwide study [abstract, no. A1109]. American Thoracic Society Meeting, May 14–19, 2010.

5. Pedersen CB, Gøtzsche H, Møller JØ, Mortensen PB. The Denmark civil registration system. Dan Med Bull 2006;53:441–449.

6. Ahmad O, Boschi-Pinto C, Lopez A, Murray C, Lozano R, Inoue M. Age standardization of rates: a new WHO standard. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2001.

7. Hubbard RB, Smith C, Le JI, Gribbin J, Fogarty AW. The association between idiopathic pulmonary fibrosis and vascular disease: a populationbased study. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:1257–1261.

8. Chambers RC, Laurent GJ. Coagulation cascade proteases and tissue fibrosis. Biochem Soc Trans 2002;30:194–200.

9. Chambers RC. Procoagulant signalling mechanisms in lung inflammation and fibrosis: novel opportunities for pharmacological intervention? Br J Pharmacol 2008;153:S367–S378.

10. Dabbagh K, ChambersRC, LaurentGJ. From clot to collagen: coagulation peptides in interstitial lung disease.Eur Respir J 1998;11:1002–1005.

11. Wygrecka M, Jablonska E, Guenther A, Preissner KT, Markart P. Current view on alveolar coagulation and fibrinolysis in acute inflammatory and chronic interstitial lung diseases. Thromb Haemost 2008;99:494–501.

12. Howell DC, Goldsack NR, Marshall RP, McAnulty RJ, Starke R, Purdy G, Laurent GJ, Chambers RC. Direct thrombin inhibition reduces lung collagen, accumulation, and connective tissue growth factor mRNA levels in bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Pathol 2001;159:1383–1395.

13. Yasui H, Gabazza EC, Tamaki S, Kobayashi T, Hataji O, Yuda H, Shimizu S, Suzuki K, Adachi Y, Taguchi O. Intratracheal administration of activated protein C inhibits bleomycin-induced lung fibrosis in the mouse. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1660–1668.

14. Gunther A, Lubke N, Ermert M, Schermuly RT, Weissmann N, Breithecker A, Markart P, Ruppert C, Quanz K, Ermert L, et al. Prevention of bleomycin-induced lung fibrosis by aerosolization of heparin or urokinase in rabbits. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: 1358–1365.

15. Kijiyama N, Ueno H, Sugimoto I, Sasaguri Y, Yatera K, Kido M, Gabazza EC, Suzuki K, Hashimoto E, Takeya H. Intratracheal gene transfer of tissue factor pathway inhibitor attenuates pulmonary fibrosis. Biochem Biophys Res Commun 2006;339:1113–1119.

16. Kubo H, Nakayama K, Yanai M, Suzuki T, Yamaya M, Watanabe M, Sasaki H. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005;128:1475–1482.

17. Howell DCJ, Goldsack NR, Marshall RP, Gray AJ, McAnulty RJ, Laurent GJ, Chambers RC. Direct thrombin inhibition attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Thorax 1999;54:A16.

18. Kobayashi H, Gabazza EC, Taguchi O, Wada H, Takeya H, Nishioka J, Yasui H, Kobayashi T, Hataji O, Suzuki K, et al. Protein C anticoagulant system in patients with interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1850–1854.

19. Shimizu S, Gabazza EC, Taguchi O, Yasui H, Taguchi Y, Hayashi T, Ido M, Shimizu T, Nakagaki T, Kobayashi H, et al. Activated protein C inhibits the expression of platelet-derived growth factor in the lung. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1416–1426.

20. Yasui H, Gabazza EC, Taguchi O, Risteli J, Risteli L, Wada H, Yuda H, Kobayashi T, Kobayashi H, Suzuki K, et al. Decreased protein C activation is associated with abnormal collagen turnover in the intraalveolar space of patients with interstitial lung disease. Clin Appl Thromb Hemost 2000;6:202–205.

21. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354:1264–1272.

22. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301:2331–2339.

23. Thanassoulis G, O’Donnell CJ. Mendelian randomization: nature’s randomized trial in the post-genome era. JAMA 2009;301:2386– 2388.

24. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Grande P, Sillesen H, Nordestgaard BG. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med 2008;359:1897–1908.

25. Ryu JH, Daniels CE, Hartman TE, Yi ES. Diagnosis of interstitial lung diseases. Mayo Clin Proc 2007;82:976–986.