- 1 -

BAB I

PENDAHULUAN

Kawasaki Disease (KD) juga dikenal sebagai sindrom Kawasaki, lymphnode

syndrome dan mucocutaneous lymphnode syndrome merupakan penyakit autoimun

dengan gejala pembuluh darah ukuran sedang di seluruh tubuh mengalami inflamasi.

Kawasaki disease banyak terjadi pada anak usia di bawah lima tahun. Penyakit ini

mempengaruhi beberapa sistem organ, terutama pembuluh darah, kulit, membran

mukosa, dan kelenjar limfe. Meskipun efek ke sistem organ jarang, tetapi efek yang

paling serius adalah pada organ jantung, karena dapat menyebabkan aneurisma arteri

koroner pada anak yang tidak diobati. Tanpa pengobatan, terjadinya mortalitas

mencapai 1% dalam waktu enam minggu dari onset. Bila dengan pengobatan, angka

mortalitas kurang dari 0,01% di AS.1

Kawasaki disease pertama kali dijelaskan pada tahun 1967 oleh Dr Tomisaku

Kawasaki, yang melaporkan 50 kasus penyakit khas pada anak-anak yang terlihat di

pusat kesehatan palang merah Tokyo di Jepang. Anak-anak ini mengalami demam,

ruam, injeksi konjungtival, limfadenitis leher, inflamasi pada rongga mulut dan bibir,

eritema dan, edema pada tangan dan kaki.2

Penyakit ini awalnya di anggap ringan dan self-limited. Namun laporan

berikutnya mengindikasikan bahwa hampir 2% dari pasien dengan Kawasaki disease

kemudian meninggal oleh penyakitnya. Kematian terjadi pada anak usia kurang dari

dua tahun. Anak-anak ini meninggal saat keadaannya berangsur membaik atau setelah

mereka pulih dari sakitnya. Pemeriksaan postmortem mengungkapkan oklusi

trombotik lengkap pada coronary artery aneurysms (CAAs) dengan infark miokard

sebagai penyebab langsung kematian.2

Pada tahun 1976, Melish dkk pertama kali melaporkan Kawasaki disease di

Amerika Serikat pada suatu kelompok yang terdiri dari dua belas anak dari Honolulu

yang diteliti dari tahun 1971-1973. Kawasaki disease kini diakui di seluruh dunia,

meskipun jumlah kasus terbesar berada di Jepang. Ini merupakan penyebab utama

- 2 -

dari penyakit jantung didapat pada anak-anak di negara maju dan dapat menjadi

faktor risiko penyakit jantung iskemik. Di Amerika Serikat, Kawasaki disease telah

melampaui demam rematik akut sebagai penyebab utama penyakit jantung didapat

pada anak usia kurang dari lima tahun.2

- 3 -

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi

Penyakit Kawasaki (PK) atau mucocutaneous lymphnodes syndrome (MCLS)

adalah suatu penyakit peradangan pada anak yang ditandai oleh demam persisten,

peradangan mukokutaneus dan adenopati servikalis, radang bibir dan rongga mulut,

dan eritema serta edema pada tangan dan kaki.2,3

2.2. Epidemiologi

Sejak awal ditemukan pada tahun 1967, lebih dari 170.000 anak telah

didiagnosis dengan KD di Jepang. Baru-baru ini, serangkaian negara Eropa seperti

Inggris dan Italia telah melaporkan kasus KD. Di Jepang, insiden tersebut

diperkirakan melebihi 1000 / 1 juta anak usia di bawah 5 tahun. Di Amerika Serikat

Epidemi sindrom Kawasaki terjadi terutama pada akhir musim dingin dan musim

semi, dengan interval 2-3 tahun. Sekitar 3000 anak dengan sindrom Kawasaki dirawat

setiap tahunnya di Amerika Serikat. Pada umur kurang dari 8 tahun, ternyata anak

Amerika–Asia lebih sering diserang dari pada anak kulit hitam (3:1). Penyakit ini

banyak menarik perhatian, karena mengakibatkan lesi arteri koronaria asimtomatik

sebagai sekuele pada 5–10% kasus.1,2,3

2.3. Etiologi

Hingga saat ini penyebab pasti belum dapat diketahui, meskipun klinis,

laboratorium dan epidemiologi mengacu kepada penyakit infeksi. Diduga penyakit ini

dipicu oleh gangguan imun yang didahului oleh proses infeksi. Walaupun Rickettsia-

like bodies telah ditemukan pada jaringan beberapa penderita, tetapi uji serologik

urnumnya negatif, demikian pula biakan negatif. Penyebab lain yang juga menjadi

perkiraan antara lain strain propionibacterium acnes yang dipindahkan oleh tungau

ke manusia, reaksi imun abnormal terhadap virus Epstein -Barr, rubeola, rubella,

hepatitis, parainfluensa, toksin yang diproduksi oleh atau reaksi imunologik terhadap

streptokokus sanguis, treponema pallidum, leptospira, brucella atau mikoplasma.1,3

- 4 -

2.4. Patofisiologi

Pada stadium awal penyakit, sel endotelial dan lapisan tengah vaskuler (tunika

media) menjadi edema, tetapi lamina elastis interna masih utuh. Lalu, kira-kira 7-9

hari setelah onset demam, masuknya netrofil pada permukaan intima, yang dengan

cepat diikuti oleh proliferasi limfosit CD8+ (sitotoksik) dan sel plasma penghasil IgA.

Sel-sel inflamasi mensekresi bermacam-macam sitokin (seperti tumor necrosing

factor (TNF), faktor pertumbuhan endotelial vaskular, faktor kemotaksis dan aktifasi

monosit), interleukin (IL, misal: IL-1, IL-4, IL-6), dan matriks metaloproteinase

(MMP, terutama MMP3 dan MMP9) yang menargetkan sel-sel endotel dan

menyebabkan serangkaian peristiwa yang menghasilkan fragmentasi lamina elastis

internal dan kerusakan vaskular.

Selama beberapa minggu atau bulan berikutnya, sel-sel inflamasi yang aktif

digantikan oleh sel fibroblas dan monosit, dan jaringan ikat fibrosa mulai terbentuk

dalam dinding pembuluh darah. Dinding intima berproliferasi dan menebal. Dinding

pembuluh akhirnya menjadi menyempit atau tersumbat akibat stenosis atau trombus.

Sebagian besar patologi dari penyakit ini disebabkan oleh vaskulitis arteri sedang.

Awalnya, neutrofil yang hadir dalam jumlah besar, tapi dengan cepat beralih dan

menyusup ke sel mononuklear, limfosit T, dan imunoglobulin A (IgA)-yang

memproduksi sel plasma. Semua peradangan melibatkan tiga lapisan pembuluh.

Selama seluruh proses, kerusakan vaskular yang terbesar adalah ketika terjadinya

peningkatan progresif jumlah trombosit dalam serum, dan ini adalah titik puncak

penyakit dengan risiko yang paling signifikan adalah kematian.3

- 5 -

2.5. Manifestasi Klinis

Sering kali penyakit ini terlupakan dan baru terdiagnosis setelah anak

menderita demam tinggi berkepanjangan dan pemeriksaan darah terhadap adanya

infeksi yang rutin dikerjakan (seperti infeksi typhus, infeksi hepatitis, tuberkulosis)

menunjukkan hasil yang negative. Pada saat yang bersamaan berbagai antibiotika

telah dicoba. Memang sebagian anak yang terjangkit baru menunjukkan gejala

Kawasaki yang khas setelah demam tinggi 5 hari. Tetapi ada petunjuk gejala inti yang

bisa dipakai sebagai pegangan untuk secara dini mencurigai anak terpapar infeksi

ini.5

2.5.1. Perjalanan penyakit

2.5.1.1. Fase Akut (10 hari pertama )

Anak tampak sangat sakit dan mudah tersinggung. Kriteria diagnostic mayor

yang ditetapkan oleh Centers for Disease Control and Prevention (CDC) adalah

sebagai berikut :

a. Demam mendadak tinggi selama 5 hari atau lebih. Injeksi konjungtiva bilateral.

b. Orofaringeal eritema, lidah"Strawberry", atau bibir kering merah.

c. Eritema dan edema tangan dan kaki, deskuamasi periungal.

d. Ruam eritematus umum

e. Limfadenopati serviks lebih dari 0,6 inci (1,5 cm)

f. Perikarditis, miokarditis, kardiomegali, gagal jantung, dan efusi pleura.

g.Temuan terkait lainnya termasuk meningitis, arthritis, piuria steril,muntah dan diare

- 6 -

2.5.1.2. Fase Subakut (hari 11-25)

a) Gejala akut dari tahap I mereda sampai temperatur kembali normal.

b) Anak tetap mudah tersinggung dan tidak nafsu makan.

c) Kering, celah bibir pecah.

d) Deskuamasi jari tangan dan jari kaki.

e) Trombus koroner, aneurisma, infark miokard, dan gagal jantung.

f) Trombositosis puncak pada 2 minggu.

2.5.1.3. Fase Konvalesen (6 – 8 minggu dari awitan)

Pada fase ini laju endap darah dan hitung trombosit mencapai nilai normal

kembali, dapat dijumpai garis transfersa yang dikenal sebagai “Beau’s line”.

Meskipun anak tampak menunjukkan perbaikan klinis, namun kelainan jantung dapat

berlangsung terus.

Gambar 1.a.injeksi konjungtiva bilateral tanpa eksudat pada Kawasaki6

- 7 -

Gambar 1.b.wajah pasien penyakit kawasaki

dengan injeksi konjungtiva, bibir pecah-pecah, dan skin rashes9

Gambar 2a. Lidah Strawberry9

Lidah strawberry (gambar2 B)10

- 8 -

Gambar 3 a.Eritem dan edema pada Kawasaki 6

Gambar3b.Bibir pecah-pecah dan pembengkakan

sendi jari9

Gambar 4 a.Rash pada kawasaki6

- 9 -

Gambar 4 b.skin rash dismorfik pada penyakit

kawasaki6

Gambar 5.Skin rash dan lymphadenopati

servikal (sisi kanan, diameter >1.5 cm ).9

Gambar 6.Indurasi tempat suntikan BCG.9

- 10 -

Gambar 7.Deskuamasi pada Kawasaki6

Gambar 8.Beau’s line pada kawasaki6

2.6.Diagnosis

Gejala-gejala penyakit Kawasaki adalah karena peradangan sistemik. Adalah penting

untuk menyadari bahwa tidak semua gejala sering hadir pada saat yang sama, sehingga

pemeriksaan ulang mungkin diperlukan sebelum diagnosis dapat dibuat. Diagnosis penyakit

kawasaki didasarkan pada gejala klinis semata. Diagnosis penyakit kawsaki dapat ditegakkan

jika ditemukan gejala demam ditambah empat dari lima kriteria lain.Tidak ada pemeriksaan

penunjang yang dapat memastikan diagnosis. Empat atau lebih dari gejala berikut tedapat

pada (Tabel 1):7

Tabel 1. Kriteria diagnostik untuk penyakit Kawasaki

Diagnosis membutuhkan demam yang tidak jelas selama ≥ 5 hari disertai adanya ≥ 4

tanda sebagai berikut:

lidah stroberi

- 11 -

Bilateral nonexudative konjungtivitis

Limfadenopati servikal, biasanya unilateral, dengan satu node ≥ 1,5 cm

Ruam polymorphous

Perubahan Ekstremitas (eritema pada telapak tangan dan telapak kaki,

pembengkakan tangan dan kaki, deskuamasi periungual dalam fase penyembuhan)

Sumber : The Permanente Journal/ Winter 2009/ Volume 13 No. 1

awal sakit, dengan nilai rata-rata 700.000 / mm3

dan low- density lipoprotein dan penurunan tingkat high-density lipoprotein.

aneurisma arteri koroner

Ekokardiografi

Ekokardiografi merupakan pemeriksaan yang terpenting dan harus dilakukan

pada semua pasien yang didiagnosis penyakit kawasaki atau kecurigaan penyakit

kawasaki. Tujuan ekokardiografi terutama mendeteksi kelainan arteri kororner dan

gangguan fungsi jantung yang lain. Ekokardiografi pertama dilakukan saat diagnosis

ditegakkan. Jika tidak ditemukan kelainan, ekokardiografi diulang 2 minggu setelah

awitan dan kemudian diulang lagi setelah 6 minggu sejak awitan. Jika hasilnya

normal dan laju endap darah sudah normal maka ekokardiografi tidak harus diulang

lagi. Jika ditemukan kelainan pada fase akut, ekokardiografi dapat diulang

setidaknya sekali seminggu, bahkan jika perlu tiap 48 jam untuk memantau

pertambahan dimensi aneurisma arteri koroner atau pembentukan trombus. Ukuran

normal diameter arteri koroner pada anak 2 mm dan pada remaja 5 mm. 1,8

Kementrian kesehatan Jepang mendefinisikan arteri koroner yang abnormal

dengan diameter lumen >3 mm pada anak <5 tahun dan >4 mm pada anak yang

berusia >5 tahun. Segmen arteri koroner yang sakit atau terserang dapat menunjukkan

- 12 -

tanda ireguler, diameter yang membesar dari proksimal ke distal, dinding yang

menebal atau tidak jelas atau lumen yang tidak terlihat akibat oklusi trombus. Kadang

jika bagian distal dari arteri koroner terkena, menyulitkan deteksi secara

ekokardiografi. Kelainan arteri koroner kiri lebih banyak dijumpai dari yang kanan.

Penurunan fungsi ventrikel kiri dapat dijumpai. Regurgitasi katup trikuspid, mitral

dan aorta dapat dijumpai pada 50 % anak pada fase akut, diduga akibat miokarditis,

infark miokard atau oklusi arteri koroner. Dapat juga dijumpai efusi perikardium.1,8

Gambar 8. Evaluasi penyakit Kawasaki diduga tidak lengkap.1

- 13 -

Dengan tidak adanya gold standar untuk diagnosis, algoritma ini tidak dapat

menjadi bukti melainkan mewakili pendapat komite ahli. Konsultasi dengan para ahli

harus dicari bila diperlukan. Bayi > 6 bulan demam hari ke-7 tanpa penjelasan

lainnya harus menjalani pemeriksaan laboratorium, jika bukti peradangan sistemik

ditemukan, lakukan ekokardiogram, bahkan jika bayi tidak memiliki kriteria klinis.1

2.7. Diagnosis Banding

Diagnosis banding pada kawasaki sering berkaitan dengan infeksi virus pada

tahap awal pada penyakit. Berikut ini adalah tabel perbandingan antara penyakit

kawasaki dengan infeksi lainnya.12

- 14 -

2.8 Penatalaksanaan

Oleh karena penyebab penyakit kawasaki belum diketahui, maka tidak

tersedia terapi spesifik. Pengobatan biasanya bersifat suportif. Terapi untuk

keterkaitan kardiovaskular sangat rumit dan tidak terdapat keseragaman cara

tatalaksaanya. Berbagai regimen dianjurkan untuk pengobatan penyakit kawasaki

dengan kelebihan dan kelemahannya. Untuk mengurangi resiko komplikasi,

penatalaksanaan dilakukan segera setelah kemunculan gejala dan tanda, terutama

apabila masih ada demam. Tujuan penatalaksanaan awal adalah menurunkan demam

dan inflamasi serta mencegah kerusakan jantung. Untuk mencapai tujuan itu,

penatalaksanaan awal antara lain:11

Gamaglobulin. Pemberian gamaglobulin secara intravena dapat

menurunkan resiko masalah arteri koronarius. Di masa lalu, IVIG diberikan sebagai

dosis rendah selama 4 hari (400 mg / kg / hari), namun studi baru telah menunjukkan

bahwa dosis tunggal yang tinggi lebih efektif. Dalam prakteknya saat ini, dosisnya

adalah 2 g / kg secara intravena dalam waktu 10-12 jam.

Aspirin. Aspirin dosis tinggi dapat membantu menangani inflamasi.

Aspirin juga bisa mengurangi rasa sakit dan inflamasi sendi, juga menurunkan

demam. Penanganan sindrom Kawasaki merupakan pengecualian terhadap aturan

tidak boleh menggunakan aspirin pada anak-anak. Sebagian besar ahli menggunakan

dosis tinggi aspirin untuk jangka waktu bervariasi, diikuti dengan dosis rendah aspirin

untuk efek antiplatelet. Aspirin dosis tinggi (80-100 mg / kg / hari secara oral dibagi

dalam 4 dosis) diberikan pada fase akut untuk efek anti-inflamasi. Hal ini berlanjut

sampai hari ke-14 penyakit atau sampai pasien telah afebris untuk 48-72 jam. Setelah

pasien tetap afebris untuk 48-72 jam, dosis rendah aspirin dimulai untuk aktivitas

antiplatelet nya. Dosisnya adalah 3-5 mg / kg / hari untuk total 6-8 minggu selama

pasien tidak menunjukkan bukti kelainan koroner. Untuk pasien yang memiliki

aneurisma, aspirin harus dilanjutkan sampai aneurisma resolusi atau harus dilanjutkan

tanpa batas.

- 15 -

Karena risiko komplikasi serius, penatalaksanaan awal biasanya diberikan di rumah

sakit.

Setelah penatalaksanaan awal

Setelah demam turun pasien diberikan aspirin dosis rendah selama 6 – 8

minggu, dan lebih lama jika sudah mengalami aneurisma arteri koronarius. Aspirin

membantu mencegah penggumpalan darah. Tetapi, jika pasien mengalami flu atau

cacar air (varicella/chickenpox) selama pengobatan, aspirin harus dihentikan.

Pemberian aspirin berhubungan dengan sindrom Reye, penyakit jarang dan serius

yang mempengaruhi darah, hati, dan otak anak dan remaja setelah infeksi virus.

Tanpa pengobatan, sindrom Kawasaki bertahan selama kira-kira 12 hari,

meskipun komplikasi jantung dapat muncul setelahnya dan bertahan lama. Dengan

pengobatan, pasien dapat membaik segera setelah pemberian gamaglobulin

pertama.12

Pengobatan terhadap Sindrom Kawasaki yang resisten terhadap IVIG

Pasien yang dosis kedua terapi IVIG gagal dapat diobati dengan

kortikosteroid. Metilprednisolon intravena dapat diberikan 30 mg / kg selama 2-3 jam

diberikan sekali sehari selama 1-3 hari.

Pengobatan alternatif adalah infliximab (Remicade) 5 mg / kg, yang

merupakan antibodi monoklonal tikus-manusia chimeric diarahkan terhadap tumor

necrosis factor-alpha solubel dan terikat membran. Beberapa studi telah menemukan

infliximab berguna dalam mengobati penyakit Kawasaki yang tahan terhadap IVIG.

Burns dkk melaporkan infliximab sama efektifnya dengan dosis kedua IVIG pada

pasien yang tidak respon dengan dosis pertama IVIG.

Terapi alternatif lain untuk kasus resisten antara lain siklofosfamide dengan

dan tanpa methotrexate, namun, efektivitas perawatan ini masih belum pasti karena

mereka telah digunakan hanya dalam sejumlah kecil kasus. Berikut ini adalah terapi

tambahan untuk pasien yang tidak merespon terapi konvensional.

Ulinastatin adalah inhibitor tripsin manusia dimurnikan dari urin manusia.

Telah digunakan hanya di Jepang untuk kasus-kasus yaang sukar disembuhkan dari

- 16 -

penyakit Kawasaki dan diyakini berfungsi dengan menghambat elastase neutrofil dan

sintase prostaglandin H2 pada tingkat mRNA.

Di masa depan, dengan mengidentifikasi tanda tangan genetic untuk

kelompok ini, terapi lebih agresif, seperti terapi antitoksin, plasmaferesis, atau

siklosporin A, dapat digunakan untuk mengurangi komplikasi perifer.

Observasi masalah jantung

Jika pasien menunjukkan masalah jantung, pemeriksaan lanjutan untuk

memeriksa jantung dilakukan sekitar enam sampai delapan minggu setelah penyakit

mulai. Jika pasien mengalami masalah jantung yang berkelanjutan, pasien dapat

dirujuk ke spesialis jantung anak. Pada beberapa kasus, anak dengan aneurisma arteri

koronarius membutuhkan:13

Antikoagulan. Obat-obat seperti aspirin, klopidogrel, warfarin, dan heparin

membantu mencegah pembentukan gumpalan darah.

Angioplasti arteri koronarius. Prosedur ini membuka arteri yang telah

menyempit sampai menghambat aliran darah ke jantung.

Pemasangan stent. Prosedur ini menanam alat pada arteri yang tersumbat untuk

membantu membiarkan arteri tetap terbuka dan mengurangi resiko sumbatan ulang.

Pemasangan stent dapat menemani angioplasti.

Bypass graft arteri koronarius. Operasi ini membuat saluran baru melewati arteri

yang tersumbat atau menyempit dengan mengambil pembuluh darah dari kaki, dada,

atau tangan sebagai graft.

2.9. Komplikasi dan Prognosis

Penyakit Kawasaki adalah penyebab utama penyakit jantung didapat pada

anak. Sekitar 1 dari 5 anak dengan sindrom ini mengalami masalah jantung, tetapi

hanya sedikit yang mengalami kerusakan permanen. Komplikasi jantung meliputi:

Miokarditis, Mitral regurgitasi, Disritmia, Aneurisma arteri koronaria,vaskulitis.12

- 17 -

Masing-masing komplikasi dapat menyebabkan kerusakan pada jantung.

Inflamasi arteri koronarius dapat menuju pelemahan dan penonjolan dinding arteri

(aneurisma). Aneurisma meningkatkan resiko gumpalan darah terbentuk dan

menyumbat arteri, yang dapat menyebabkan serangan jantung atau menyebabkan

perdarahan internal yang mengancam nyawa. Pada sedikit anak yang mengalami

masalah arteri koronarius, sindrom Kawasaki dapat berakibat fatal meskipun dengan

perawatan.12

Dengan penanganan tepat dan cepat, prognosis bagus. Data terbatas, tetapi di

Amerika Serikat, kematian terjadi kira-kira 1% dari anak-anak yang terkena penyakit

ini. Pada anak-anak di bawah 1 tahun, tingkat kematian melebih 4%. Pada anak-anak

berumur 1 tahun atau lebih, tingkat kematian kurang dari 1%. Rata-rata tingkat

kematian di Jepang adalah 0,1-0,3%. Puncak kematian terjadi 15-45 hari setelah onset

demam. Sampai sekarang, tidak ada kematian dilaporkan pada kasus sindrom

Kawasaki pada orang dewasa.13

- 18 -

DAFTAR PUSTAKA

1. Jane W. Newburger, Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki

Disease, P: 1708-1728, PEDIATRICS Vol. 114 No. 6 December 2004.

2. Candra K. Siregar, Kelainan Jantung Pada Penyakit Kawasaki, Lembaga Emu Kesehatan

Anak Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/ RS Ujung Pandang, Ujung Pandang.

Hal : 38-40, Cermin Dunia Kedokteran No. 75, 2004

3. Noah S Scheinfeld, Kawasaki Disease , Available at: http://emedicine.medscape.com/

diakses 16 November 2011.

4. Mahr A. Kawasaki disease. Orphanet Encyclopedia, June 2004, P : 1-5

5. Rubiana S. Penyakit Kawasaki Penyebab Kelainan Pada Pembuluh Darah Koroner Anak,

Staf Kardiologi Anak Pelayanan Jantung Terpadu, RS Cipto Mangunkusumo, Jakarta

6. Circulation . (2001) .Diagnostic Guidelines for Kawasaki Disease. Diperoleh 19 Maret

2014, dari http://circ.ahajournals.org/content/103/2/335.full.pdf+html

7. Janelle R Cox, Recognition of Kawasaki Disease, The Permanente Journal/ Winter 2009/

Volume 13 No. 1

8. Anne H. Rowley, Kawasaki Disease, In : Richard E Behrman, Nelson Textbook of

Pediatrics 17th Edition, Chapter : 156

9. Molecules to humans .(2006).Cardiovascular Lesions of Kawasaki Disease: From Genetic

Study to Clinical Management .Diperoleh 19 Maret 2014.dari http:// cdn.intechopen.com

/pdfs-wm/37890.pdf

10. Scheinfeld, Kawasaki Disease,(2014)http://emedicine.medscape.com/article/965367-

overview#aw2aab6b2b5aa)

11. Hay WW, Levin MJ, Sondheimer JM, Deferding RR. Kawasaki Disease. In: Hay WW,

Levin MJ, Sondheimer JM, Deferding RR. Lange Current Diagnosis & Treatment Pediatrics.

19th ed. USA 2009: 556-7.

12. Rowley AH, Shulmen ST. Kawasaki Disease. In: Behrman RE, Kleigemen RM, Jenson

HB. Nelson text bok of Pediatrics. 18th ed. Philadelphia 2007: 1036-1042.