BAB I

PENDAHULUAN

Diseluruh dunia sirosis menempati urutan ke-7 penyebab kematian. Sekitar

25.000 orang meninggal setiap tahun akibat penyakit ini. Sirosis hati merupakan

penyakit hati yang sering ditemukan dalam ruang perawatan Bagian Penyakit Dalam.

Penyebab terbanyak sirosis hati di Asia Tenggara adalah akibat komplikasi infeksi

(hepatitis) virus hepatitis B dan C, demikian juga di Indonesia. Perawatan di Rumah

Sakit sebagian besar kasus terutama ditujukan untuk mengatasi berbagai penyakit

yang ditimbulkan seperti perdarahan saluran cerna bagian atas, koma hepatikum,

hepatorenal sindrom, dan asites, spontaneous bacterial peritonitis serta hepatosellular

carsinoma.1,8

Gejala klinis dari sirosis hati sangat bervariasi, mulai dari tanpa gejala sampai

dengan gejala yang sangat jelas. Apabila diperhatikan, laporan di negara maju, maka

kasus sirosis hati yang datang berobat ke dokter hanya kira-kira 30% dari seluruh

populasi penyakit in, dan lebih kurang 30% lainnya ditemukan secara kebetulan

ketika berobat untuk penyakit lain, sisanya ditemukan saat atopsi.1

Gambaran klinis pada sirosis hati muncul akibat kegagalan hepatoseluler dan

terjadinya hipertensi portal. Hipertensi portal ini disebabkan oleh karena

meningkatnya resistensi vaskular hati terhadap aliran darah portal dan diperberat oleh

peningkatan aliran darah portal yang timbul akibat dilatasi arteri splanknik.

Komplikasi sirosis dapat terjadi secara fungsional, anatomi ataupun

neoplastik. Kelainan fungsi hepato-selular disebabkan gangguan kemampuan sintesis,

detoksifikasi ataupun kelaian sistemik yang sering melibatkan organ ginjal dan

endokrin. Kelainan anatomis terjadi karena pada sirosis terjadi perubahan bentuk

parenkim hati, sehingga terjadi penurunan perfusi dan menyebabkan terjadinya

hipertensi portal, dengan perubahan alur pembuluh darah balik yang menuju viseral

berupa pirau baik intra maupun ekstra hepatal. Sirosis yang dibiarkan dapat berlanjut

dengan proses degeneratif yang neoplastik dan dapat menjadi karsinoma hepato-

selular. Komplikasi dari sirosis dapat berupa kelainan ginjal berupa sindroma

hepatorenal, nekrosis tubular akut. Juga dapat terjadi ensefalopati porto-sistemik,

perdarahan varises, peritonitis bakterialis spontan.1,8

1

BAB II

SIROSIS HEPATIS

Istilah Sirosis hati diberikan oleh Laence tahun 1819, yang berasal dari kata

Khirros yang berarti kuning orange (orange yellow), karena perubahan warna pada

nodul-nodul yang terbentuk. Pengertian sirosis hati dapat dikatakan sebagai suatu

keadaan disorganisasi yang difuse dari struktur hati yang normal akibat nodul

regeneratif yang dikelilingi jaringan mengalami fibrosis. Secara lengkap, Sirosis Hati

adalah suatu penyakit dimana sirkulasi mikro, anatomi pembuluh darah besar dan

seluruh sitem arsitektur hati mengalami perubahan menjadi tidak teratur dan terjadi

penambahan jaringan ikat (fibrosis) disekitar parenkim hati yang mengalami

regenerasi. 9

II.1 ANATOMI DAN HISTOLOGI HATI

Hepar merupakan kelenjar yang terbesar dalam tubuh manusia. Hepar pada

manusia terletak pada bagian atas cavum abdominis, di bawah diafragma, di

kedua sisi kuadran atas, yang sebagian besar terdapat pada sebelah kanan.

Beratnya 1200 – 1600 gram. Permukaan atas terletak bersentuhan di bawah

diafragma, permukaan bawah terletak bersentuhan di atas organ-organ abdomen.

Hepar difiksasi secara erat oleh tekanan intraabdominal dan dibungkus oleh

peritoneum kecuali di daerah posterior-superior yang berdekatan dengan v.cava

inferior dan mengadakan kontak langsung dengan diafragma. Bagian yang tidak

diliputi oleh peritoneum disebut bare -area. Terdapat refleksi peritoneum dari

dinding abdomen anterior, diafragma dan organ-organ abdomen ke hepar berupa

ligamen.10

Macam-macam ligamennya:

1. Ligamentum falciformis : Menghubungkan hepar ke dinding ant. abd dan

terletak di antara umbilicus dan diafragma.

2. Ligamentum teres hepatis = round ligament : Merupakan bagian bawah lig.

falciformis ; merupakan sisa-sisa peninggalan v.umbilicalis yg telah menetap.

3. Ligamentum gastrohepatica dan ligamentum hepatoduodenalis : Merupakan

bagian dari omentum minus yg terbentang dari curvatura minor lambung dan

duodenum sblh proximal ke hepar. Di dalam ligamentum ini terdapat Aa.hepatica,

v.porta dan duct.choledocus communis. Ligamen hepatoduodenale turut

membentuk tepi anterior dari Foramen Wislow.

2

4. Ligamentum Coronaria Anterior ki–ka dan Lig. coronaria posterior ki-ka:

Merupakan refleksi peritoneum terbentang dari diafragma ke hepar.

5. Ligamentum triangularis ki-ka : Merupakan fusi dari ligamentum coronaria

anterior dan posterior dan tepi lateral kiri kanan dari hepar.

Secara anatomis, organ hepar tereletak di hipochondrium kanan dan epigastrium, dan

melebar ke hipokondrium kiri. Hepar dikelilingi oleh cavum toraks dan bahkan pada

orang normal tidak dapat dipalpasi (bila teraba berarti ada pembesaran hepar).

Permukaan lobus kanan dpt mencapai sela iga 4/ 5 tepat di bawah aerola mammae.

Lig. falciformis membagi hepar secara topografis bukan secara anatomis yaitu lobus

kanan yang besar dan lobus kiri.9,10

II.1.1 Secara Mikroskopis

Hepar dibungkus oleh simpai yg tebal, terdiri dari serabut kolagen dan

jaringan elastis yg disebut Kapsul Glisson. Simpai ini akan masuk ke dalam parenkim

hepar mengikuti pembuluh darah getah bening dan duktus biliaris. Massa dari hepar

seperti spons yg terdiri dari sel-sel yg disusun di dalam lempengan-lempengan/plate

dimana akan masuk ke dalamnya sistem pembuluh kapiler yang disebut sinusoid.

Sinusoid-sinusoid tersebut berbeda dengan kapiler-kapiler di bagian tubuh yang lain,

oleh karena lapisan endotel yang meliputinya terdiri dari sel-sel fagosit yg disebut sel

kupfer. Sel kupfer lebih permeabel yang artinya mudah dilalui oleh sel-sel makro

dibandingkan kapiler-kapiler yang lain. Lempengan sel-sel hepar tersebut tebalnya 1

sel dan punya hubungan erat dengan sinusoid.

Pada pemantauan selanjutnya nampak parenkim tersusun dalam lobuli-lobuli.

Di tengah-tengah lobuli terdapat 1 vena sentralis yang merupakan cabang dari vena-

vena hepatika (vena yang menyalurkan darah keluar dari hepar). Di bagian tepi di

antara lobuli-lobuli terhadap tumpukan jaringan ikat yang disebut traktus portalis/

TRIAD yaitu traktus portalis yang mengandung cabang-cabang v.porta, A.hepatika,

ductus biliaris. Cabang dari vena porta dan A.hepatika akan mengeluarkan isinya

langsung ke dalam sinusoid setelah banyak percabangan. Sistem bilier dimulai dari

canaliculi biliaris yang halus yang terletak di antara sel-sel hepar dan bahkan turut

membentuk dinding sel. Canaliculi akan mengeluarkan isinya ke dalam intralobularis,

dibawa ke dalam empedu yg lebih besar, air keluar dari saluran empedu menuju

kandung empedu.8,9,10

3

II.2 FISIOLOGI HATI

Hati merupakan pusat dari metabolisme seluruh tubuh, merupakan sumber

energi tubuh sebanyak 20% serta menggunakan 20 – 25% oksigen darah. Ada

beberapa fungsi hati yaitu :

Fungsi hati sebagai metabolisme karbohidrat

Pembentukan, perubahan dan pemecahan KH, lemak dan protein saling berkaitan

satu sama lain. Hati mengubah pentosa dan heksosa yang diserap dari usus halus

menjadi glikogen, mekanisme ini disebut glikogenesis. Glikogen lalu ditimbun di

dalam hati kemudian hati akan memecahkan glikogen menjadi glukosa. Proses

pemecahan glikogen menjadi glukosa disebut glikogenelisis. Karena proses-proses

ini, hati merupakan sumber utama glukosa dalam tubuh, selanjutnya hati

mengubah glukosa melalui heksosa monophosphat shunt dan terbentuklah

pentosa. Pembentukan pentosa mempunyai beberapa tujuan : Menghasilkan

energi, biosintesis dari nukleotida, nucleic acid dan ATP, dan membentuk/

biosintesis senyawa 3 karbon (3C) yaitu piruvic acid (asam piruvat diperlukan

dalam siklus krebs).10

4

Fungsi hati sebagai metabolisme lemak

Hati tidak hanya membentuk/mensintesis lemak tapi sekaligus mengadakan

katabolisis asam lemak. Asam lemak dipecah menjadi beberapa komponen :

1. Senyawa 4 karbon – KETON BODIES

2. Senyawa 2 karbon – ACTIVE ACETATE (dipecah menjadi asam lemak dan

gliserol)

3. Pembentukan cholesterol

4. Pembentukan dan pemecahan fosfolipid

Hati merupakan pembentukan utama, sintesis, esterifikasi dan ekskresi

kholesterol. Dimana serum kolesterol menjadi standar pemeriksaan metabolisme

lipid.10

Fungsi hati sebagai metabolisme protein

Hati mensintesis banyak macam protein dari asam amino. Dengan proses

deaminasi, hati juga mensintesis gula dari asam lemak dan asam amino. Dengan

proses transaminasi, hati memproduksi asam amino dari bahan-bahan non

nitrogen. Hati merupakan satu-satunya organ yg membentuk plasma albumin dan

∂ - globulin dan organ utama bagi produksi urea. Urea merupakan end product

metabolisme protein. ∂ - globulin selain dibentuk di dalam hati, juga dibentuk di

limpa dan sumsum tulang β – globulin hanya dibentuk di dalam hati. Albumin

mengandung ± 584 asam amino dengan BM 66.000. 10

Fungsi hati sehubungan dengan pembekuan darah

Hati merupakan organ penting bagi sintesis protein-protein yang berkaitan dengan

koagulasi darah, misalnya : membentuk fibrinogen, protrombin, faktor V, VII, IX,

X. Benda asing menusuk kena pembuluh darah – yang beraksi adalah faktor

ekstrinsik, bila ada hubungan dengan katup jantung – yang beraksi adalah faktor

intrinsik. Fibrin harus isomer agar kuat pembekuannya dan ditambah dengan

faktor XIII, sedangakan Vit K dibutuhkan untuk pembentukan protrombin dan

beberapa faktor koagulasi.9,10

Fungsi hati sebagai metabolisme vitamin

Semua vitamin disimpan di dalam hati khususnya vitamin A, D, E, K

Fungsi hati sebagai detoksikasi

Hati adalah pusat detoksikasi tubuh, Proses detoksikasi terjadi pada proses

oksidasi, reduksi, metilasi, esterifikasi dan konjugasi terhadap berbagai macam

bahan seperti zat racun, obat over dosis.

5

Fungsi hati sebagai fagositosis dan imunitas

Sel kupfer merupakan saringan penting bakteri, pigmen dan berbagai bahan

melalui proses fagositosis. Selain itu sel kupfer juga ikut memproduksi ∂ -

globulin sebagai imun livers mechanism.

Fungsi hemodinamik

Hati menerima ± 25% dari cardiac output, aliran darah hati yang normal ± 1500

cc/ menit atau 1000 – 1800 cc/ menit. Darah yang mengalir di dalam a.hepatica ±

25% dan di dalam v.porta 75% dari seluruh aliran darah ke hati. Aliran darah ke

hepar dipengaruhi oleh faktor mekanis, pengaruh persarafan dan hormonal, aliran

ini berubah cepat pada waktu exercise, terik matahari dan shock. Hepar

merupakan organ penting untuk mempertahankan aliran darah.10

II.3 KLASIFIKASI

Berdasarkan morfologi Sherlock membagi Sirosis Hati atas 3 jenis, yaitu :

1. Mikronodular

2. Makronodular

3. Campuran (yang memperlihatkan gambaran mikro-dan makronodular)

Secara Fungsional Sirosis terbagi atas :

1. Sirosis hati kompensata

Sering disebut dengan Laten Sirosis Hati. Pada stadium kompensata ini belum

terlihat gejala-gejala yang nyata. Biasanya stadium ini ditemukan pada saat

pemeriksaan screening.

2. Sirosis hati Dekompensata

Dikenal dengan Active Sirosis Hati, dan stadium ini biasanya gejala-gejala

sudah jelas, misalnya ; asites, edema dan ikterus.1

6

II.4 ETIOLOGI1,8

1. Virus hepatitis (B,C,dan D)

2. Alkohol

3. Kelainan metabolic :

1. Hemakhomatosis (kelebihan beban besi)

2. Penyakit Wilson (kelebihan beban tembaga)

3. Defisiensi Alpha-antitripsin

4. Glikonosis type-IV

5. Galaktosemia

6. Tirosinemia

4. Kolestasis

Saluran empedu membawa empedu yang dihasilkan oleh hati ke usus, dimana

empedu membantu mencerna lemak. Pada bayi penyebab sirosis terbanyak adalah

akibat tersumbatnya saluran empedu yang disebut Biliary Atresia. Pada penyakit

ini empedu memenuhi hati karena saluran empedu tidak berfungsi atau rusak. Bayi

yang menderita Biliary Atresia berwarna kuning (kulit kuning) setelah berusia satu

bulan. Kadang bisa diatasi dengan pembedahan untuk membentuk saluran baru

agar empedu meninggalkan hati, tetapi transplantasi diindikasikan untuk anak-anak

yang menderita penyakit hati stadium akhir. Pada orang dewasa, saluran empedu

dapat mengalami peradangan, tersumbat, dan terluka akibat Primary Biliary Sirosis

atau Primary Sclerosing Cholangitis. Secondary Biliary Cirrosis dapat terjadi

sebagai komplikasi dari pembedahan saluran empedu.

5. Sumbatan saluran vena hepatica

- Sindroma Budd-Chiari

- Payah jantung

6. Gangguan Imunitas (Hepatitis Lupoid)

7. Toksin dan obat-obatan (misalnya : metotetrexat, amiodaron,INH, dan lainlain)

8. Operasi pintas usus pada obesitas

9. Kriptogenik

10. Malnutrisi

11. Indian Childhood Cirrhosis

7

II.5 GEJALA KLINIS1

Manifestasi klinis dari Sirosis hati disebabkan oleh satu atau lebih hal-hal yang

tersebut di bawah ini :

1. Kegagalan Parekim hati

2. Hipertensi portal

3. Asites

4. Ensefalophati hepatitis

Keluhan dari sirosis hati dapat berupa :

a. Merasa kemampuan jasmani menurun

b. Nausea, nafsu makan menurun dan diikuti dengan penurunan berat badan

c. Mata berwarna kuning dan buang air kecil berwarna gelap

d. Pembesaran perut dan kaki bengkak

e. Perdarahan saluran cerna bagian atas

f. Pada keadaan lanjut dapat dijumpai pasien tidak sadarkan diri (Hepatic

Enchephalopathy)

g. Perasaan gatal yang hebat

Klasifikasi Sirosis hati menurut criteria Child-pugh

Child A : 5 – 6 (life expectancy 15-20 years)

Child B : 7 – 9 (indication transplant evaluation)

Child C : 10 – 15 (life expectancy 1-3 years)

8

BAB III

HIPERTENSI PORTAL

III.1 DEFINISI

Tekanan portal normal berkisar antara 5-10mmHg. Hipertensi portal timbul

bila terdapat kenaikan tekanan dalam sistem portal yang sifatnya menetap diatas nilai

normal. Disebut hipertensi portal bila tekanan portal lebih dari 20cm air atau

15mmHg.3

III.2 PATOGENESIS

Kelainan anatomis terjadi karena pada sirosis terjadi perubahan bentuk

parenkim hati, sehingga terjadi penurunan perfusi dan menyebabkan terjadinya

hipertensi portal. Hipertensi portal merupakan gabungan hasil peningkatan resistensi

vaskular intra hepatik dan peningkatan aliran darah melalui sistem portal. Resistensi

intra hepatik meningkat melalui 2 cara yaitu secara mekanik dan dinamik.

Secara mekanik resistensi berasal dari fibrosis yang terjadi pada sirosis,

sedangkan secara dinamik berasal dari vasokontriksi vena portal sebagai efek

sekunder dari kontraksi aktif vena portal dan septa myofibroblas, untuk mengaktif-

kan sel stelata dan sel-sel otot polos. Tonus vaskular intra hepatik di atur oleh

vasokonstriktor (norepineprin, angiotensin II, leukotrin dan trombioksan A) dan di

perkuat oleh vasodilator (seperti nitrat oksida). Pada sirosis peningkatan resistensi

vaskular intra hepatik disebabkan juga oleh ketidak seimbangan antara vasokontriktor

dan vasodilator yang merupakan akibat dari keadaan sirkulasi yang hiperdinamik

dengan vasodilatasi arteri splanknik dan arteri sistemik.

Hipertensi portal ditandai dengan peningkatan cardiac output dan penurunan

resistensi vaskular sistemik. Vasodilatasi arteri splanknik mendahului peningkatan

aliran darah portal, yang selanjutnya menjadikan hipertensi portal yang lebih berat.

Vasodilatasi arteri splanknik berasal dari pelepasan vasodilator endogen seperti nitric

oksida, glukagon dan peptide vasointestianal aktif.

Peningkatan gradien tekanan portocava mendahului terjadinya kolateral vena

portal sistemik sebagai usaha untuk dekompresi sistem vena portal. Varises esophagus

adalah kolateral yang paling penting karena tingginya kecendrungan untuk terjadinya

perdarahan. Varises esophagus terjadi ketika gradien tekanan vena portal meningkat

di atas 10 mmHg. 3,4,7

9

Semua faktor yang meningkatkan hipertensi portal bisa meningkatkan resiko

perdarahan termasuk perburukan penyakit hati, intake makanan, kegiatan fisik dan

peningkatan tekanan intra abdominal. Faktor-faktor yang merubah dinding varises

seperti NSAID dapat juga meningkatkan resiko perdarahan.

Perdarahan dari varices-varices biasanya adalah parah/berat dan apabila tanpa

perawatan segera, dapat menjadi fatal. Gejala-gejala dari perdarahan varices-varices

termasuk muntah darah (muntahan dapat berupa darah merah bercampur dengan

gumpalan-gumpalan atau "coffee grounds" dalam penampilannya, yang belakangan

disebabkan oleh efek dari asam pada darah), mengeluarkan tinja/feces yang hitam dan

bersifat ter disebabkan oleh perubahan-perubahan dalam darah ketika ia melewati

usus (melena), dan kepeningan orthostatic (orthostatic dizziness) atau membuat

pingsan (disebabkan oleh suatu kemerosotan dalam tekanan darah terutama ketika

berdiri dari suatu posisi berbaring).

Perdarahan juga mungkin terjadi dari varices-varices yang terbentuk dimana

saja didalam usus-usus, contohnya; usus besar (kolon), namun ini adalah jarang.

Untuk sebab-sebab yang belum diketahui, pasien-pasien yang diopname karena

perdarahan yang secara aktif dari varices-varices kerongkongan mempunyai suatu

risiko yang tinggi mengembangkan spontaneous bacterial peritonitis.

Infeksi bakteri bisa menyebabkan perdarahan awal dan perdarahan berulang.3,4,7

Gambar. Mekanisme gangguan fungsi liver berkaitan dengan hipertensi portal

10

III.3 ETIOLOGI

Hipertensi portal dapat terjadi karena sebab prehepatik, post hepatik maupun sebab

hepatik. Pada orang dewasa penyebab hipertensi portal dapat dikatakan selalu terkait

dengan sirosis hati, meskipun beberapa penyebab lain dapat menjadi penyebab

meningkatnya tekanan vena portal.3

III.4 DIAGNOSIS

Diagnosis hipertensi portal sering baru dibuat setelah terjadi perdarahan

saluran cerna bagian atas akibat pecahnya varises esofagus. Pemeriksaan endoskopi

merupakan pemeriksaan yang sangat penting untnuk menetapkan ada tidaknya varises

esofagus. Selain itu karena hipertensi portal biasanya disebabkan oleh penyakit hati

yang menahun, maka beberapa cara diagnosis berikut ini dapat dipakai untuk

membantu diagnosis pasien yaitu:

1. Gambaran klinis dan laboratorium

2. Pemeriksaan non-invasif:

a) Foto barium SCBA

b) USG dengan atau tanpa doppler

c) CT-Scan

d) MRI

e) Radionuclide angiography

3. Pemeriksaan invasif:

a) Arterial portography

b) Spleno-porthography

c) Transhepatic venography.

4. Biopsi hati

Pengukuran tekanan portal sendiri dapat dikerjakan dengan cara tak langsung dengan

mengukur gradien tekanan vena hepatika (HVPG = hepatic vein pressure gradient)

yang merupakan perbedaan antara tekanan wedge vena hepatika (WHVP = wedge

hepatic vein pressure) dengan free hepatic vein pressure (FHVP). Ketiga tekanan vena

hepatika ini dapat diukur dengan cara kateterisasi vena hepatica. Pengukuran tekanan

portal juga dapat dikerjakan dengan cara langsung dengan teknik pungsi splein pada

saat mengerjakan pemeriksaan splenophotografi atau melalui pungsi varises esofagus

pada saat endoskopi.3

11

III.5 TATA LAKSANA

Terapi medikamentosa terutama ditujukan terhadap penyebab dari hipertensi

portal. Perdarahan dari varises gastro-esophageal merupakan komplikasi yang paling

dramatik dan mempunyai komplikasi yang cukup besar untuk menyebabkan suatu

kematian. Terapi medikal yang dibahas terutama adalah pada varises gastro-

esophageal yang meliputi terapi emergensi, profilaktik primer, dan terapi elektif.4

III.5.1 Terapi emergensi4,5 :

• Perdarahan yang berasal dari varises oesophagus :

1. Biasanya terjadi spontan pada sekitar 40% penderita. Masing-masing

perdarahan varises dengan episode yang berulang berhubungan dengan

angka mortalitas sebesar 30%. Keadaan ini terjadi pada penyakit hepar

yang berat dan terdapat perdarahan berulang yang segera. Perdarahan

berulang ini terjadi pada 40% dari penderita dalam waktu 6 minggu.

2. Setelah dilakukan resusitasi, terapi dari perdarahan varises akut

termasuk kontrol perdarahan (setelah 24 jam tanpa perdarahan, 48 jam ke

dua segera dilakukan terapi) dan tindakan preventif untuk mencegah

perdarahan berulang.

• Initial resusitasi dengan mengganti volume darah yang hilang.

1. Darah harus sesegera mungkin diganti dengan target hematokrit 25-30%

2. Hindari volume intra vascular untuk mencegah perdarahan berulang.

• Diagnosa sumber perdarahan

• Pencegahan komplikasi (hepatic encephalopathy, aspirasi bronkial,gagal

ginjal, infeksi sistemik )

1. Semua penderita dengan sirosis dan perdarahan saluran cerna atas

mempunyai resiko untuk terjadinya infeksi bakteri yang berat.

2. Sehingga dalam hal ini sesuai dengan rekomendasi Rimola tahun 2000

dapat dilakukan pemberian antibiotic broad spectrum. Antibiotik ini

digunakan sebagai profilaksis.

• Terapi spesifik untuk lesi yang mengalami perdarahan

12

• Terapi farmakologi :

1. Somatostatin adalah suatu hormon endogenous yang menurunkan

aliran darah portal dengan cara vasokontriksi pada pembuluh darah splnik

tanpa adanya suatu efek samping yang cukup signifikan

2. Octreotide : merupakan suatu sintetik analog dari somatostatin.

Diberikan secara konstan melalui infus dengan dosis 50mcg/jam.

Octreotide cukup efektif untuk mengurangi komplikasi dari perdarahan

varises setelah scleroterapi emergensi atau ligasi varises.

3. Vasopressin : merupakan vasokonstriktor splanik yang paling poten

untuk mengurangi aliran darah keseluruh splanik organ. Penggunaan

vasokonstriktor ini terbatas karena efek samping yang disebabkan antara

lain adalah bowel iskemia, myocardial iskemia. Dosis yang diberikan

adalah 0,2-0,4 IU/m melalui infus (pemberian tidak boleh lebih dari

0,8IU/m).

Karena efek samping yang terjadi, maka pemberian vasopressin disertai

dengan pemberian nitroglyserin secara intra vena dengan dosis 40 mcg/m

(tidak boleh melebihi 400mcg/m) untuk mempertahankan tekanan sistolik

lebih dari 90 mmHg.

4. Terlipressin : merupakan suatu sintetik analog vasopressin yang

mempunyai efek yang lebih panjang dengan efek samping yang lebih

rendah dibandingkan vasopressin.

Penelitian akhir-akhir ini secara randomized control trial memperlihatkan bahwa

pemberian octreotide hanya mengurangi tekanan portal sementara saja.

• Terapi endoscopy :

1. Keuntungan yang dicapai untuk control perdarahan adalah 80% dengan

efektifitas sebesar 70% pada 5 hari pertama karena adanya perdarahan

berulang.

2. Kegagalan terapi endoscopy yang pertama dapat diulangi sampai

kedua kali, tetapi bila masih didapatkan kegagalan maka harus segera

dilakukan trans jugular intra hepatic portosistemik shunt, atau dengan terapi

bedah.

3. Endoscopy dengan injeksi sclerosan ke dalam varises akan

menyebabkan obliterasi lumen karena suatu trombosis atau terjadi inflamasi

karena suatu fibrosis.

13

Jenis sclerosan yang tersedia adalah 5% sodium morrhuate, 1-3% sodium

tetradecyl sulphate, dan 5% ethanolamine oleate. Volume injeksi adalah 1-2 cc

dengan total volume sebanyak 10-15cc.

Komplikasi yang terjadi karena injeksi sclerosan adalah demam, strriktur,

disfagia, perforasi, nyeri dada, mediastinitis, ulserasi dan efusi pleura. Hal ini

disebabkan karena toksisitas dari zat tersebut.

4. Ligasi varises dengan menggunakan endoscopy. Tindakan ini

komplikasinya lebih berkurang bila dibandingkan dengan penggunaan

sclerosan. Penggunaan tehnik ini lebih sulit, dan tergantung dengan

pengalaman operator.

5. Intervensi lain adalah dengan tamponade menggunakan balon.

Digunakan pada perdarahan masif dan bersifat sementara. Komplikasi yang

dapat terjadi dari teknik ini adalah terjadi ulserasi pada gaster dan oesophagus,

pneumonia aspirasi sampai perforasi.

III.5.3 Terapi primer profilaksis4,5,7

Dilakukan pada penderita dengan resiko tinggi terjadinya perdarahan. Pada

penderita ini biasanya terdapat varises berukuran yang besar, berwarna kemerahan,

dan disertai dengan gagal hati yang berat. Obat-obatan yang digunakan antara lain :

Beta bloker : termasuk yang digunakan adalah propanolol dan nadolol. Beta

bloker merupakan suatu obat-obatan non kardioselektif dan mengurangi aliran

darah portal dan aliran darah kolateral. Penggunaan obat-obatan ini akan

menyebabkan pengurangan cardiac output. Vasokonstriktor dari splanik dapat

terjadi. Pada suatu penelitian metaanalisis pada penggunaan non selektif beta

bloker memperlihatkan terjadi suatu pencegahan terhadap perdarahan berulang

sebesar 15 % bila dibandingkan dengan kontrol sebesar 25%. Propanolol

diberikan dengan dosis 20 mg tiap 12 jam. Sedangkan nadolol dosisnya diberikan

setengah dosis propanolol dan diberikan sehari satu kali. Propanolol merupakan

kontraindikasi pada penderita dengan astma, COPD, atrioventricular blok,

intermitten claudicatio. Efek samping yang ditimbulkan antara lain nyeri kepala,

fatiq, dyspneu, insomnia, bronchospasm, impotent.

14

Vasodilator : obat yang digunakan antara lain isosorbide mononitrate (ISMN).

ISMN ini terbukati mengurangi HPVG pada kondisi akut tetapi pada pemberian

dengan jangka waktu yang lama, maka kefektifannya akan berkurang. Pemberian

vasodilator juga akan mengurangi tekanan varises oesophageal. Pada penderita

sirosis yang sudah lanjut, pemberian vasodilator dapat mengurangi tekanan arteri

dan akan mengaktivasi vasoaktif system endogenous yang akan menyebabkan

retensi air dan natrium.

Kombinasi terapi : terapi digunakan kombinasi antara vasodilator dan

betabloker. Terapi kombinasi ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut

sehingga tidak direkomendasikan untuk dipakai.

Scleroterapi profilaktik : pada suatu penelitian randomize kontrol trial

memperlihatkan bahwa pada penderita yang dilakukan scleroterapi ternyata

memperlihatkan outcome yang buruk.

Profilaksis ligasi varises melalui endoscopi : tindakan ini memperlihatkan

efektifitas yang lebih baik untuk mencegah terjadinya perdarahan varises.

Tindakan ini mempunyai nilai yang sama dengan penggunaan beta bloker untuk

mencegah terjadinya perdarahan varises tetapi meningkatkan efek samping.

Tindakan ini tidak direkomendasikan menjadi suatu tindakan rutin untuk tindakan

preventif primer, tetapi merupakan salah satu opsi pilihan pada penderita dengan

varises grade 3, atau pada penderita yang tidak dapat menggunakan beta bloker.

Terapi elektif dipakai untuk mencegah terjadinya perdarahan. Perdarahan pada varises

mempunyai rekurensi selama 2 tahun sebesar 80%. Obat-obatan yang dipakai antara

lain :

Non selektif beta bloker

Endoscopy scleroterapi : digunakan dengan interval 1 minggu dengan 4-5 kali

sesi

Ligasi varises dengan endoscopy : penggunaan ligasi ini berhubungan dengan

terjadinya perdarahan berulang dan striktur yang cukup rendah.

Kombinasi penggunaan ligasi dengan terapi secara farmasi yaitu dengan

menggunakan nadolol dan sucralfat memperlihatkan hasil yang cukup efektif

untuk mencegah terjadinya perdarahan berulang bila dibandingkan dengan terapi

ligasi sendiri.

15

Gambar 3. ALGORITMA PERDARAHAN AKUT VARISES ESOFAGUS

16

TATALAKSANA INISIALResusitasi, NGT,

laktulosa/neomisin,H2 antagonis

Ocreotide bolus-rumatan-48 jam

Perdarahan (+)Ligasi/ skleroterapiTamponade balon+/- OctriotideNitrat

Perdarahan (+)OperatifAblasi, Transeksi esophagus,

Perdarahan (-)Ligasi/sklerote

Tatalaksana rumatan ß blocker dan nitrat Spironolakton +/- parasentesis Restriksi air, garam

BAB IV

KOMA HEPATIKUM

IV.1. DEFINISI

Koma hepatikum dapat timbul akibat gagal hati yang fluminan (fluminant

hepatic failure), misalnya pada infeksi hepatitis virus, hepatitis toksik karena obat-

obatan dan perlemakan hati akut pada kehamilan. Pada penyakit hati menahun (sirosis

hepatis) kerusakan sel-sel bukan merupakan faktor satu-satunya, tetapi timbulnya

sirkulasi kolateral baik intra maupun ekstra hepatic (portal-systemic encephalopathy),

dan berbagai faktor pencetus merupakan pula faktor-faktor yang penting untuk

terjadinya koma hepatic (koma eksogen).2

IV.2 PATOGENSIS1,2

Koma hepatic adalah suatu sindrom neuropsikiatrik yang ditandai dengan

adanya perubahan kesadaran, penurunan intelektual dan kelainan neurologis yang

menyertai kelainan-kelainan parenkim hati. Walaupun patogenesis koma hepatikum

belum diketahui secara menyeluruh namun berdasarkan hasil-hasil penelitian pada

binatang percobaan maupun pada pasien-pasien sendiri, diajukan beberapa konsep

patogenesis sebagai berikut:

1. Koma hepatikum merupakan gangguan proses metabolic dan neurofisiologik,

sering tanpa disertai lesi structural otak, sehingga berpotensi untuk menjadi

normal kembali dengan sempurna, tanpa ditemukan gejala-gejala sisa

neurologic atau kelainan structural. Pada koma hepatikum tidak diketahui

secara pasti daerah mana di otak yang terpengaruh. Diduga sistema aktivasi

reticular pada batang otak (yang memelihara fungsi normal kesadaran dan

perubahan korteks) merupakan daerah yang terkena.

2. Koma hepatikum merupakan kelaianan yang dipengaruhi oleh berbagai faktor.

Dapat disebabkan oleh interaksi secara sinergis bebrapa faktor pada otak

seperti kelebihan ammonia ; asam lemak berantai pendek maupun panjang,

merkapten, gangguan keseimbangan asam amino dan neurotransmitter atau

mungkin oleh karena kekurangan faktor-faktor vital yang melindungi otak.

17

Pada koma portosistemik bermacam-macam zat perusak dan gangguan

fisiologik seperti azotemia, infeksi dan alkalosis hipokalemik dapat berkerja

sama dengan toksin-toksin yang diduga sebagai pencetus koma hepatikum.

Disamping itu pada koma portosistemik sensitivitas otak dapat meningkat

terhadap berbagai bahan toksin antara lain seperti infeksi dan obat-obat

sedatif, karena metabolisme obat menurun akibat kerusakan sel-sel hati, terjadi

penimbunan obat dan selanjutnya dapat meningkatkan influx obat kedalam

otak dengan plasma protein, serta peningkatan sensitivitas reseptor otak

terhadap obat yang secara keselurhan menyebabkan kepekaan timbulnya koma

hepatikum.

3. Walaupun kelainan dasar molecular yang tepat pada koma hepatikum belum

diketahui dengan pasti, namun mekanisme-mekanisme yang diduga mendasari

terjadinya koma hepatikum adalah perubahan energi metabolisme otak,

gangguan/kekacauan fungsi membran-membran neuron, perubahan transmisi

sinaptik sebagai akibat gangguan keseimbangan neurotransmitter otak atau

kombinasi beberapa mekanisme tersebut diatas. Ketidakseimbangan antara

asam amino neurotransmitter yang merangsang dan menghambat fungsi otak

merupakan faktor yang berperan dan kelihatannya merupakan pejelasan yang

terbaik saat ini yang dapat menerangkan mekanisme terjadinya koma

hepatikum. Ketidakseimbangan ini terdiri dari menurunnya neurotransmitter

yang mempunyai efek merangsang seperti glutamate, aspartat dan dopamine

sebagai akibat menigkatnya ammonia dan peningkatan kerja gamma

aminobutirat (GABA) yang mempunyai efek menghambat transmisi impuls.

Efek GABA yang meningkat bukan oleh karena influknya kedalam otak yang

meningkat namun oleh karena perubahan reseptor GABA di otak yang

disebabkan oleh suatu substansi mirip Benzodiazepine. Reseptor ini

merupakan suatu bagian dari kompleks supramolekular yang meningkatkan

sensitivitas otak terhadap obat seperti benzodiazepine dan barbiturate pada

pasien penyakit hati menahun.

18

Patogenesis yang dikemukakan di atas merupakan suatu konsep uniform, namun

antara koma portosistemik dan koma pada kegagalan hati fluminan, terdapat

perbedaan-perbedaan patogenesis yaitu pada koma portosistemik terdapat beberapa

faktor yang diduga berkerjasama seperti:2

• Sensitivitas yang berlebihan pada perubahan fisiologis pasien sirosis hepatis,

misalnya stupor dapat tercetus oleh adanya infeksi atau pemberian obat

sedatif sedangkan pada pasien tanpa penyakit hati hal ini tidak terjadi.

• Toksin serebral tertimbun secara perlahan dan bila disertai faktor pencetus

dapat terjadi koma hepatikum.

• Akibat kerusakan sel-sel parenkim hati bahan-bahan pelindung yang dibuat

dihati dan dilepas secara normal seperti albumin dan glukosa akan menurun

atau berkurang. Pada koma hepatic fluminan, karena proses begitu fluminan

maka faktor utama yang berperan adalah influx bahan toksis secara tiba-tiba

kedalam otak, menghilangnya bahan pelindung, perubahan sawar darah otak

dan edema serebri.

Toksin Mekanisme kerja1. Ammonia

2. Merkaptan

3. Asam-asam lemak

• Berpengaruh langsung terhadap fungsi membrane sel neuron, menurunkan spike potensial dan mengubah permeabilitas membrane untuk air dan elektrolit.

• Perubahan rasio NADH/NAD sitoplasma/mitokondria dan reaksiulang alik malat-aspartat.

• Menurunkan kadar neuro transmitter yang merangsang (glutamate-aspartat)

• Mengganggu metabolisme energy otak dengan mengikat ATP dan meningkatkan laju produksi asam laktat.

• Mengacaukan kegiatan membrane sel-sel neuron dengan mempengaruhi kegiatan Na+K+ATPase

• Merusak detoksikasi ammonia.

• Merusak detoksikasi ammonia melalui hambatan sintesis urea dan pembetuka glutamate

• Pengaruh-pengaruh langsung terhadap membrane neuron dengan menggangu influx ion-ion dan penyebaran impuls.

19

4. Berbagai macam asam amino

5. Substansi-substansi lain

• Mengacaukan keseimbangan neurotransmitter diotak yang mempunyai efek merangsang dan efek menghambat transmisi rangsangan.

• Sumber pembentukan ammonia dan merkaptan.

• Mempengaruhi reseptor GABA sehingga meningkatkan sensitivitas serebral pada penderita.

IV.3 GEJALA KLINIS

Koma hepatikum merupakan suatu sindrom neuropsikiatrik yang dapat

ditemukan pada pasien dengan kegagalan fungsi hati yang akut maupun yang kronik.

Gambaran klinis umum semua bentuk koma hepatikum adalah ditemukannya

perubahan-perubahan atau kelaianan mental, kelainan neurologis , adanya penyakit

parenkim hati dan beberapa kelainan laboratorium yang khas tetapi tidak spesifik.2

Pada penyakit hati kronik dengan koma portosistemik perjalanannya tidak

progresif sehingga gejala-gejala neuropsikiatrik timbul dengan perlahan dan biasanya

dicetuskan oleh berbagai macam faktor pencetus.2

Gambaran gannguan mental umumnya sama pada semua bentuk koma

hepatikum, hanya tergantung dari berat ringannya koma. Gangguan mental mungkin

hanya berupa perubahan dalam pengambilan keputusan , atau proses berfikir lainnya,

perubahan kepribadian dan kelakukan yang tidak spesifik.

Kemampuan motorik (misalnya menyetir) secara khusus mungkin terganggu

dan dapat dideteksi dengan uji psikomotor. Penilaian keadaan intelektual dapat

dikerjakan dengan menyuruh pasien membuat gambar seperti bintang sudut lima

(secara grafis) atau menghubungkan beberapa angka secara berurutan selama jangka

waktu tertentu. Pada koma portositemik yang lebih berat terjadi perubahan cara tidur

yang progresif. Pasien mengantuk, apatis dan selanjutnya akan terjadi koma yang

dalam.1,2,7

20

Fetor hepatic (bau nafas seperti bau buah-buahan atau bau hati yang busuk)

dapat ditemukan pada 50% pasien koma portosistemik. Bau ini mungkin disebabkan

oleh merkaptan atau derivatnya berupa mataniol dan etaniol yaitu produk metionin

yang dipecahkan oleh bakteri dalam usus dan tidak dapat dimetabolisme oleh hati

yang rusak atau lewat pintasan portosistemik, sehingga banyak dilepaskan dalam

nafas.2

Tanda neurologis yang paling khas pada koma portosistemik adalah flapping

tremor yaitu suatu gerakan yang tidak disengaja oleh perubahan aktivitas

neuromuskuler yang disebut asteriksis. Gerakan ini dapat dilihat dengan jelas dengan

mengulurkan lengan, pergelangan tangan hiperekstensi dan jari-jari tangan dipisahkan

satu dengan yang lain akan terjadi gerakan fleksi ekstensi jari tangan. Asteriksis

biasanya terjadi bilateral tetapi tidak singkron dan biasanya didahului dengan tremor

lateral jari-jari tangan.

Tanda-tanda neurologis lain pada koma hepatikum klasik juga disebabkan

oleh gangguan metabolic, bukan gangguan struktural otak. Perubahan hanya bersifat

sementara dan berpotensi kembali normal. Pada tingkat awal koma, pasien dapat

memperlihatkan tanda-tanda hiperefleksi, respon plantar ekstensor yang bervariasi,

kekakuan, dan pada koma yang berlangsung lebih lama lagi biasanya reflek tendon

yang dalam tertekan atau menghilang.2

Tabel tingkat derajat koma hepatik

Tingkat Gejala Tanda-tanda EEGProdromal

Koma yang mengancam

Koma yang ringan

Koma yang dalam

Afektif hilang, euphoria, depresi, apatis, kelakuan yang tidak wajar, perubahan kebiasaan tidur

Pasien kebingungan, disorientasi, mengantuk.

Kebingungan, mengantuk namun masih bisa dibangunkan, rekasi terhadap rangsang (+).

Tidak sadar, hilang reaksi pada rangsang, refleks menurun.

Asteriksis, kesulitan bicara, kesulitan menulis.

Asteriksis, fetor hepatic.

Asteriksis, fetor hepatic, lengan kaku, hiperfleksia, klonus, reflex menggenggam dan menghisap.

Fetor hepatic, tonus otot menghilang

(±)

(++)

(+++)

(++++)

21

IV.4 DIAGNOSIS DAN DIAGNOSIS BANDING1,2,7

Sesuai dengan gambaran klinis, diagnosis KH dapat ditegakkan atas dasar:

1. Kelainan neuropsikiatrik berupa perubahan tingkat kesadaran dan intelektual

dalam berbagai tingkat, adanya flapping tremor dan kelainan EEG setalah

menyingkirkan kemungkinan penyebab lain.

2. Adanya tanda-tanda atau kelaianan gagal hati fluminan maupun gagal hati

kronis.

3. Gejala-gejala yang berhubungan dengan faktor-faktor pencetus misalnya

adanya pendarahan saluran cerna

4. Ammonia yang meningkat khususnya dalam darah arterial dan dalam

pemeriksaan laboratorium lainnya.

Diagnosa banding koma hepatikum:

1. Koma oleh sebab gangguan metabolisme lainnya seperti uremia, koma

hiper/hipoglikemi.

2. Koma akibat intoksikasi obat-obatan dan intoksikasi alcohol.

3. Trauma kepala berat seperti comutio serebri, kontusio serebri, perdarahan

subdural dan epidural.

4. Tumor otak.

5. Epilepsi.

IV.5 PENATALAKSANAAN DAN PENCEGAHAN

Penatalaksanaan dan pencegahan koma hepatikum meliputi upaya-upaya:2

1. Mengobati penyakit dasar jika memungkinakan.

2. Mengidentifikasi dan menghilangkan fakto-faktor yang merupakan pencetus.

3. Mencegah/mengurangi pembentukan atau influx toksin-toksin nitrogen ke

dalam otak dengan jalan:

3.1 mengubah, menurunkan atau menghentikan makanan-makanan yang

mengandung protein.

3.2 Menggunakan laktulosa, antibiotic atau keduanya.

3.3 Membersihkan saluran cerna bagian bawah.

4. Upaya suportif dengan menjaga kecukupan masukan kalori dan mengobati

komplikasi kegagalan hati seperti hipoglikemi, perdarahan saluran cerna,

aturan keseimbangan elektrolit.

22

Mengurangi atau menghentikan pemberian protein, atau menghindari sumber

bahan-bahan toksik nitrogen, tergantung dari tingkat kelainan mental pasien. Perlu

dipahami bahwa pada penyakit hati kronis pasien tetap membutuhkan protein

untuk regenerasi sel-sel hati. Oleh karena itu bila masukan protein dihentikan

hendaknya dalam waktu yang singkat saja. Apabila tingkat kesadaran sudah baik

maka protein secara bertahap kembali dinaikkan dan disesuaikan dengan respon

klinis, bila keadaan sudah cukup stabil, 40-60gram protein/hari dianggap cukup.

Kualitas atau jenis protein yang diberikan juga penting, protein nabati

lebih baik dibandingkan dengan protein hewani, hal ini mungkin disebabkan oleh

tingginya jumlah serat dalam protein nabati yang akan meningkatkan pengikatan

dan selanjutnya pengeluaran nitrogen toksik oleh bakteri feses sehingga kadar

ammonia akan menurun. Disamping itu protein nabati mempunyai efek laksansia.2

Standar terapi lain pada komaportosistemik termasuk pula penggunaan

laktulosa, antibiotic atau keduanya. Laktulosa merupakan galaktosida fruktosa

sintetik, diberikan secara oral dengan dosis 60-120 cc/hari untuk merangsang

defekasi 2-3kali/hari. Laktulosa tidak diabsorpsi dan mempunyai efek:

1. Dipecah oleh bakteri usus menjadi asam organic yang menurunkan pH

sehingga menurunkan absorpsi ammonia yang tidak terionisasi dan

memberikan peluang bertambahnya bakteri yang lebih lambat memproduksi

ammonia.

2. Berperan sebagai substrat bagi bakteri yang menggunakan ammonia

3. Mendorong pengikatan nitrogen oleh bakteri feses

4. Merangsang percepatan pengeluaran toksin nitrogen dari usus.2

Antibiotik yang paling sering digunakan adalah Neomisin dengan dosis 2-4

gram/hari secara oral atau dengan enema dalam larutan 1%. Pemberian oral lebih baik

kecuali jika terdapat tanda-tanda ileus. Dengan ini maka bakteri yang memproduksi

toksin nitrogen menjadi inaktif.

Metronidazol 4x250mg/hari merupakan alternatif lain dan juga sangat

bermanfaat. Namun waspada akan efek samping berupa neuropati perifer dan

kelainan susunan syaraf pusat termasuk kejang bila digunakan dalam jangka waktu

yang lama.

23

Upaya lain adalah dengan membersihkan saluran cerna bagian bawah terutama

jika terjadi perdarahan (hematemesis/melena) agar bekuan darah yang merupakan

toksis nitrogen dapat dikeluarkan dengan segera.

Pemecahan protein endogen hendaknya sedini mungkin dicegah agar ammonia

tidak meningkat dengan memelihara masukan dalam bentuk larutan glukosa 10-20%

intrvena paling kuran 1600kal/hari.

Gangguan elektrolit khususnya alkalosis hipokalemik memerlukan terapi yang

cermat oleh karena alkalosis metabolic yang resisten akan menyebabkan

meningkatnya pembentukan ammonia yang tidak terionisasi. Influksnya ke dalam

otak yang suasananya asam juga meningkat. Pengobatan dilakukan dengan

memberikan arginin hidroklorida atau larutan NaCl encer.1,2,7

IV.6 PROGNOSIS2

Pada koma portosistemik hepatic dengan pengobatan standar seperti tersebut

diatas, 80% pasien akan sadar kembali. Prognosis buruk bila ada tanda-tanda klinis

berat misalnya adanya ikterus, asites, kadar albumin yang rendah. Untuk koma

hepatic pada gagal hati fulminan kemungkinan hanya 20% pasien dapat sadar dan

hidup setelah dirawat pada pusat-pusat medis. Beberap indicator digunakan untuk

meramal prognosis pada gagal hati fulminan seperti Hepatocyte Volume Fraction

(HVF) dengan melakukan biopsy hati dan bila nilainya kurang dari 35% berarti tidak

ada perbaikan, sedangkan nilai HVF lebih besar dari 35% mungkin pasien akan sadar

dan hidup dengan komplikasi atau meninggal. Pengujian lain seperti pemeriksaan

faktor VII dan alfafetoprotein dapat dilakukan. AFP memberikan gambaran kapasitas

regenerasi sel-sel hati.

24

DAFTAR PUSTAKA

1. Nurdjanah S (2006) Sirosis Hati, dalam buku aja ilmu penuakit dalam, jilid I Edisi IV, pusat penerbitan departemen ilmu penyakit dalam FKUI, Jakarta

2. Jubir N (2006) Koma Hepatik, dalam buku aja ilmu penuakit dalam, jilid I Edisi IV, pusat penerbitan departemen ilmu penyakit dalam FKUI, Jakarta.

3. Kusumobroto H (1996) Hipertensi Portal, dalam buku aja r ilmu penyakit dalam, jilid I Edisi III, pusat penerbitan departemen ilmu penyakit dalam FKUI, Jakarta.

4. Herrin SK. Advances in the Treatment of Complications of Cirrhosis and Portal Hypertension-Variceal Bleeding. www.medscape.com

5. Siellaff T.D., Curley S.A. (2005) Liver. dalam : Schwartz’s Principle of surgery. 8th edition. McGraw-Hill.

6. Shahara AI dan Rockey DC. Gastroesophageal variceal hemorrhage. Review article. NEJM 2001; 345, 9; 669-70.

7. Jutabha R., Jensen DM., (2002) Acute Upper Gastrointestinal bleeding dalam Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology McGraw-Hill/Appleton & Lange.

8. Friedman LS., (2004) Liver, Biliary Tract, & Pancreas dalam Current Medical Diagnosis & Treatment 2004, McGraw-Hill/Appleton & Lange.

9. Wilson LM., Lester LB., (1994) Hati, saluran empedu, dan pankreas. Wijaya C, editors.\Patofisiologi dalam buku 1. Edisi empat. Jakarta : Penerbit buku kedokteran ECG;.

10. Guyton & Hall Textbook Of Medical Physiology 11th Edition, saunders.

25