REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

38
REFRAT PENYAKIT TULANG METABOLIK PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS Oleh: Asih Novea Krediastuti G9911112024 Dyah Listyorini G9911112059 Pembimbing dr. Agung Susanto, Sp.PD 0

Transcript of REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

Page 1: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

REFRAT

PENYAKIT TULANG METABOLIK PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS

Oleh:

Asih Novea Krediastuti G9911112024

Dyah Listyorini G9911112059

Pembimbing

dr. Agung Susanto, Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR. MOEWARDI

SURAKARTA

2013

0

Page 2: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

ABSTRAK

Gangguan metabolik tulang adalah suatu komplikasi umum dari penyakit ginjal kronis

(CKD) dan merupakan bagian dari spektrum yang luas dari gangguan metabolisme mineral

yang dapat berdampak ke skeletal maupun ekstraskeletal. Penelitian dalam 4 dekade terakhir

telah menemukan banyak mekanisme yang terlibat dalam proses inisiasi dan perkembangan

gangguan metabolisme tulang dan mineral dan telah berhasil diterapkan dari penelitian ke

dalam praktek. Akhir-akhir ini, ditekankan tentang pentingnya memulai terapi sejak awal

dalam perjalanan CKD. Hal penting dalam penilaian gangguan metabolisme tulang dan

mineral adalah kemampuan untuk menilai secara akurat adanya gangguan tulang dengan cara

non-invasif. Hal ini masih menimbulkan masalah. Meskipun pengukuran hormon paratiroid

sangat penting, namun akhir-akhir ini terdapat berbagai kesulitan untuk memberikan

pedoman praktek yang tepat secara klinis untuk berbagai tahap CKD. Penelitian lebih lanjut

terus mengevaluasi intervensi yang tepat untuk mengintegrasikan terapi skeletal maupun

ekstraskeletal dengan tujuan meningkatkan kesejahteraan pasien.

J Am Soc Nephrol 18: 875-885, 2007. doi: 10.1681/ASN.2006070771

1

Page 3: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

BAB I

PENDAHULUAN

Penyakit tulang metabolik adalah komplikasi umum dari penyakit ginjal kronis

(CKD) dan merupakan bagian dari spektrum yang luas dari gangguan metabolisme mineral

yang terdapat dalam klinis. Perubahan dalam mekanisme kontrol homeostasis kalsium dan

fosfor terjadi pada awal perjalanan CKD dan berlanjut menjadi penurunan fungsi ginjal, jika

kondisi ini tidak ditangani, maka dapat mengakibatkan komplikasi yang signifikan.

Gangguan tulang tidak hanya berkaitan dengan tulang itu sendiri, tetapi juga berkaitan

dengan komplikasi dari gangguan metabolisme mineral pada ekstraskeletal, termasuk

pembuluh darah. Karena spektrum gangguan metabolisme mineral yang luas, maka istilah

seperti "renal osteodystrophy " dan "renal bone disease" dapat diganti dengan istilah

"gangguan tulang dan mineral pada CKD" untuk menggambarkan gejala klinis sindrom ini

yang bersifat luas yang berkembang menjadi gangguan sistemik metabolisme tulang dan

mineral sebagai akibat dari CKD, yang bermanifestasi dalam salah satu atau kombinasi dari

berikut ini: (1) Abnormalitas kalsium, fosfor, hormon paratiroid (PTH), dan metabolisme

vitamin D, (2) Abnormalitas regenerasi tulang, mineralisasi, volume, pertumbuhan linier, dan

kekuatan, dan (3) kalsifikasi vaskular atau jaringan lunak (1).

Abnormalitas pada tulang dalam CKD termasuk efek dari tingginya PTH pada tulang,

yang mengakibatkan tingginya regenerasi tulang osteitis fibrosa. Selain itu, dalam CKD,

terdapat kelainan tulang yang berbeda dikenal sebagai adinamik tulang, yang ditandai dengan

regenerasi tulang yang sangat rendah. Beberapa kasus dapat menunjukkan gangguan

mineralisasi dan menunjukkan osteomalasia. Spektrum yang luas dari kelainan skeletal dapat

menimbulkan berbagai gejala campuran, dengan efek hiperparatiroidisme pada tulang

bersama dengan gangguan mineralisasi, dan dikenal sebagai osteodystrophy ginjal campuran.

Selain itu, proses sistemik lainnya yang dapat mempengaruhi skeletal, seperti akumulasi β-2

mikroglobulin atau efek sistemik dari osteoporosis pascamenopause atau osteoporosis yang

diinduksi steroid, dapat mempersulit gejala. Berbagai macam gangguan metabolisme tulang

mungkin terjadi dalam perjalanan CKD. Pemahaman tentang patogenesis kelainan ini

kemudian menjadi penting untuk merancang pendekatan rasional dalam pengobatan dan

untuk pencegahan komplikasi.

2

Page 4: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

BAB II

ISI

I. Patogenesis penyakit tulang metabolik pada CKD

A. Tingginya tingkat regenerasi pada penyakit tulang metabolik pasien CKD

Penyakit tulang dengan tingkat regenerasi yang tinggi pada CKD adalah hasil

perkembangan dari hiperparatiroidisme sekunder. Telah dikenal bertahun-tahun

bahwa hiperplasia kelenjar paratiroid dan tingginya kadar PTH dalam darah terjadi di

awal perjalanan CKD (2,3). Banyak faktor yang menyebabkan aktivitas berlebihan dari

kelenjar paratiroid yang telah ditemukan secara klinis (Gambar 1). Faktor-faktor ini

meliputi retensi fosfor, penurunan kadar calcitriol, perubahan intrinsik di kelenjar

paratiroid yang menimbulkan sekresi PTH yang meningkat seiring dengan

meningkatnya pertumbuhan paratiroid, ketahanan tulang terhadap aktivasi PTH, dan

hypocalcemia. Meskipun setiap kelainan dianggap secara terpisah, namun penting

untuk menekankan bahwa semua saling terkait erat dan satu atau lebih faktor-faktor

ini dapat mendominasi pada waktu yang berbeda selama perjalanan penyakit ginjal

dan kemungkinan akan bervariasi sesuai dengan jenis dan kecepatan dari

perkembangan CKD.

Gambar 1. Faktor-faktor yang berpengaruh dalam pathogenesis hiperparatiroid sekunder

3

Page 5: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

B. Peran Retensi Fosfat.

Peran utama retensi fosfat dalam patogenesis hiperparatiroidisme sekunder

telah ditunjukkan oleh serangkaian studi beberapa tahun (4-7). Pendapat awal

mengatakan bahwa retensi fosfat sebagai akibat dari penurunan GFR akan

menyebabkan penurunan kadar kalsium terionisasi, yang akan memicu peningkatan

sekresi PTH sehingga kadar baru yang menetap akan tercapai dengan pemulihan

kadar kalsium dan fosfat normal tetapi dengan konsekuensi kadar PTH yang tinggi

diperlukan untuk mempertahankan homeostasis. "Trade off" untuk mempertahankan

konsentrasi normal kalsium dan fosfor adalah perkembangan hiperparatiroidisme (8).

Hal ini jelas menunjukkan bahwa diet tinggi fosfat mengakibatkan hiperplasia

paratiroid (9,10). Lebih penting lagi, bahwa pengurangan diet fosfat sesuai dengan

tingkat penurunan GFR berhasil dalam mencegah perkembangan dari

hiperparatiroidisme, dan pengamatan ini dikonfirmasi selanjutnya dalam studi klinis (11).

Pada manusia normal, telah ditunjukkan bahwa konsumsi fosfat peroral

menghasilkan peningkatan serum fosfat, penurunan kadar kalsium terionisasi, dan

peningkatan kadar PTH dalam darah. Namun, ada keraguan apakah hal ini terjadi

pada gagal ginjal tahap awal, karena hiperphosphatemia tidak tampak, bahkan pada

pasien yang kadar PTHnya sudah meningkat (12,13). Demikian pula, hipocalcemia tidak

biasa tampak pada pasien dengan CKD, dan telah ada kesulitan dalam

memperlihatkan hipocalcemia intermitten setelah pemberian fosfat (12,14). Oleh karena

itu, ada keraguan bahwa ini adalah mekanisme yang mendasari efek fosfat pada

fungsi paratiroid. Pada kenyataannya, studi eksperimental tentang hipocalcemia dapat

dicegah dengan memberi diet tinggi kalsium, hipokalsemia tidak terjadi dan malah

sedikit meningkat, meskipun hiperparatiroidisme terjadi (15). Jelas bahwa hipocalcemia

bukan faktor penting perkembangan hiperparatiroidisme dalam CKD, dan faktor-

faktor lainnya harus dipertimbangkan.

Telah dibuktikan bahwa produksi calcitriol diatur oleh fosfor, sehingga retensi

fosfor dapat menyebabkan penurunan kadar calcitriol dalam darah (16). Ini telah

dibuktikan dalam penelitian eksperimental bahwa pemberian calcitriol dalam jumlah

yang cukup untuk mencegah turunnya kadar calcitriol dalam darah, berhasil dalam

mencegah perkembangan hiperparatiroidisme (15). Mekanisme ini juga dapat

menjelaskan efek pembatasan fosfat dalam perbaikan hiperparatiroidisme, karena diet

rendah fosfat mungkin menambah produksi calcitriol.

4

Page 6: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

Studi pada hewan percobaan menunjukkan bahwa fosfat mempengaruhi fungsi

paratiroid tanpa tergantung kadar kalsium atau calcitriol, ada kemungkinan bahwa

fosfat mempengaruhi secara langsung. Kemungkinan ini ditunjukkan oleh dua

kelompok peneliti, yang secara independen menunjukkan bahwa perubahan

konsentrasi fosfat ekstraseluler in vitro meningkatkan sekresi PTH tanpa adanya

perubahan pada calcium terionisasi (17-19). Mekanisme dari fosfor yang mempengaruhi

sekresi PTH belum dipahami dengan baik saat ini. Telah terbukti bahwa efek dari

konsentrasi fosfor yang tinggi untuk meningkatkan sekresi PTH adalah efek

posttranscriptional, dan penelitian ini telah menginisiasi studi baru tentang efek fosfor

pada stabilitas PTH mRNA (20). Telah dibuktikan bahwa stabilitas PTH mRNA diatur

oleh fosfor, dan efek ini dipengaruhi oleh protein (misalnya, Au-rich RNA binding

faktor 1 [AUF1]) dalam kelenjar paratiroid yang mengikat gen transkip PTH regio ke

3 yang tidak ditranslasikan (21-23).

Penelitian baru telah menunjukkan bahwa konsentrasi fosfat ekstraseluler yang

tinggi mengurangi produksi asam arachidonic oleh jaringan paratiroid, dan efek ini

berhubungan dengan peningkatan sekresi PTH (24). Ada kemungkinan bahwa

mekanisme sinyal ini merupakan hasil dari perubahan kalsium cytosolic pada jalur

A2-asam arakidonat fosfolipase. Namun belum terbukti seberapa tinggi kadar fosfor

dapat mempengaruhi regulasi kalsium intraseluler dalam sel paratiroid.

Fosfor memiliki efek besar pada pertumbuhan paratiroid. Pada hewan yang

sedang menjalani diet tinggi fosfor, ada percepatan pertumbuhan paratiroid,

sedangkan diet rendah fosfor mencegah hiperplasia paratiroid (25,26). Penelitian pada

hewan percobaan telah menunjukkan bahwa diet fosfor berefek pada pertumbuhan

paratiroid yang terjadi sangat cepat, dalam beberapa hari setelah induksi uremia/ gagal

ginjal (27) (Gambar 2). Penelitian ini mungkin memiliki arti penting untuk terapi.

Efek dari diet rendah fosfor untuk mencegah pertumbuhan paratiroid

tampaknya dipengaruhi oleh peningkatan siklus sel-regulator p21 (28). Ada jalur yang

berbeda dalam pertumbuhan paratiroid yang distimulasi fosfor, dan penelitian

menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi TGF-α di kelenjar paratiroid, dan

peningkatan serupa TGF-α oleh diettinggi fosfor pada hewan dengan uremia telah

dibuktikan (28 -30). Peningkatan konsentrasi TGF-α di kelenjar paratiroid dapat

berinteraksi dengan reseptor EGF dan menyebabkan aktivasi mitogen activated

protein kinase dan induksi cyclin-1 untuk mendorong sel ke dalam siklus proliferasi.

Mekanisme yang dipengaruhi efek fosfor belum dimengerti saat ini, dan meskipun

5

Page 7: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

transporter fosfat tipe III tampak dalam kelenjar paratiroid, namun tidak ada bukti

bahwa transporter ini berhubungan dengan efek dari fosfor pada sekresi PTH(31).

Gambar 2. Efek cepat dari induksi uremia pada pertumbuhan kelenjar paratiroid dan

pengaruh diet fosfat (27)

C. Peran Penurunan Sintesis Calcitriol

Produksi utama calcitriol berasal dari ginjal, sehingga tidak mengherankan

jika penurunan massa ginjal mengakibatkan penurunan kemampuan ginjal untuk

menghasilkan calcitriol. Dalam CKD, penurunan produksi calcitriol berperan dalam

hiperparatiroidisme sekunder. Kadar calcitriol tampak menurun perlahan-lahan dan

progresif selama CKD (14). Penelitian tentang peningkatan kadar PTH akan

meningkatkan aktivitas 1-α-hidroksilase di ginjal dalam upaya memelihara kadar

konsentrasi mendekati normal, tampak meragukan. Hal ini tidak didukung oleh

penelitian yang menunjukkan kegagalan dari kemampuan PTH untuk menaikkan

kadar calcitriol pada pasien dengan CKD ringan (32). Pengamatan ini menunjukkan

bahwa faktor-faktor lain juga terlibat dalam keterbatasan fungsi dari penyakit ginjal

untuk meningkatkan produksi calcitriol. Salah satu faktor tersebut adalah retensi

fosfat, karena hal ini dapat menghambat 1-α-hidroksilase (33). Kemungkinan faktor lain

adalah fibroblast growth factor 23, yang terakumulasi pada gagal ginjal dan telah

terbukti menurunkan produksi calcitriol (34). Fibroblast growth factor 23 tampak diatur

oleh asupan diet fosfor dan kadar serum fosfor, oleh karena itu, mekanisme ini

setidaknya sebagian berperan dalam pemeliharaan homeostasis fosfat dengan

mengatur ekskresi fosfor ginjal dan juga memediasi efek fosfor pada

hiperparatiroidisme(35).

6

Page 8: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditemukan mekanisme lain yang

memainkan peran (36). Hal ini diketahui bahwa 25-hydroxyvitamin D, bentuk

simpanan vitamin D, beredar menuju vitamin D-binding protein. Protein dapat

disaring di glomerulus dan memasuki sel tubular proksimal dengan mekanisme

mediasi reseptor yang melibatkan megalin, yang diperlukan untuk penyerapan 25-

hidroksi-bound vitamin D-binding protein ke dalam sel dan memfasilitasi pengiriman

prekursor, 25-hydroxyvitamin D, ke 1-α-hidroksilase (36). Dalam perjalanan CKD,

penurunan GFR dalam penurunan pengiriman substrat ke1- α hidroksilase, akan

membatasi fungsi ginjal untuk menghasilkan sterol aktif. Selain itu, dalam CKD,

banyak pasien memiliki proteinuria yang signifikan, yang akan menyebabkan

hilangnya vitamin D-binding protein dengan ligan yang terikat dalam urin dan

berpengaruh terhadap tingginya insiden kekurangan vitamin D, dan dimanifestasikan

dengan rendahnya tingkat 25-hydroxyvitamin D (37). Keterbatasan substrat dapat

merusak kemampuan ginjal untuk meningkatkan produksi calcitriol.

Seiring perkembangan penyakit ginjal, ada faktor lain yang dapat membatasi

aktivitas calcitriol. Hal ini bisa terjadi karena menurunnya reseptor vitamin D di

jaringan target (38-41) atau dari kegagalan dari ligan reseptor vitamin D untuk

berinteraksi dengan cara yang normal dengan elemen responnya dalam DNA (42,43).

Turunnya reseptor vitamin D telah ditunjukkan pada kelenjar paratiroid manusia

maupun hewan dengn gagal ginjal. Penelitian lanjut menunjukkan bahwa ultrafiltrasi

uremik plasma mempengaruhi aksi vitamin D yang normal.

D. Peran Perubahan Intrinsik pada Kelenjar Paratiroid

Hipokalsemia adalah stimulator kuat untuk sekresi PTH dan pertumbuhan

kelenjar paratiroid. Efek kalsium tampaknya diperantarai oleh calcium-sensing

receptor dan beberapa penelitian menunjukkan bahwa terdapat penurunan ekspresi

calcium-sensing receptor pada kelenjar hiperplastik yang terlihat pada gagal ginjal (44,45). Penurunan pada calcium-sensing receptor sangat potensial menyebabkan

peningkatan sekresi PTH karena respon kelenjar paratiroid terhadap stimulasi kalsium

dapat hilang. Namun, hubungan antara calcium-sensing receptor dan kadar dasar dari

PTH tidak jelas. Pada model hewan coba murin untuk transplantasi ginjal, kadar PTH

kembali normal dalam jangka waktu pendek setelah transplantasi, meskipun

pengurangan calcium-sensing receptor tetap ada dalam kelenjar paratiroid (46).

Penelitian in vitro juga telah memisahkan normalisasi kadar PTH dengan ekspresi

calcium-sensing receptor (47). Sebaliknya, terdapat bukti bahwa calcium-sensing

7

Page 9: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

receptor mungkin berperan dalam pertumbuhan kelenjar paratiroid, yaitu penelitian

pada hewan coba dengan agen kalsimimetik. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa

aktivasi dari calcium-sensing receptor lewat cara tersebut berhubungan dengan

pencegahan hiperplasia kelenjar paratiroid (48-50).

Penurunan kadar kalsitriol dapat juga memberi peran dalam abnormalitas

paratiroid. Kalsitriol adalah pengatur utama sekresi PTH dan resptor vitamin D yang

diekspresikan pada kelenjar paratiroid. Kalsitriol menurunkan kadar sekresi PTH

secara in vivo dan in vitro akibat efek pada level transkripsi gen PTH (51,52). Kalsitriol

juga mengubah sekresi PTH lewat mekanisme lain. Selain efek tidak langsung dari

peningkatan serum kalsium dengan meningkatkan absorpsi kalsium, efek langsung

kalsitriol adalah meningkatkan reseptor vitamin D paratiroid, regulasi pertumbuhan

paratiroid, perubahan pada ekspresi calcium-sensing receptor dan kemungkinan efek

pada set point untuk sekresi PTH yang diatur oleh kalsium. Telah ditunjukkan bahwa

ekspresi reseptor vitamin D menurun pada kelenjar paratiroid hiperplastik yang

terlihat pada penyakit ginjal (39,41). Telah ditunjukkan pula secara eksperimental bahwa

pemberian kalsitriol berhubungan dengan upregulasi reseptor vitamin D dan calcium-

sensing receptor dalam kelenjar paratiroid tersebut (53,54). Efek kalsitriol pada

pertumbuhan paratiroid juga telah ditunjukkan (55). Efek tersebut tampaknya

melibatkan induksi inhibitor p21, cyclin-dependent kinase (%). Peran kalsitriol pada

pertumbuhan paratiroid telah dikonfirmasi dengan percobaan pada tikus yang

dihilangi reseptor vitamin D nya dimana normalisasi serum kalsium mengoreksi kadar

PTH namun tidak mengoreksi hiperplasia paratiroid (57). Akibat pertumbuhan

paratiroid juga penting pada kasus gangguan fungsi paratiroid akibat hiperparatiroid

sekunder pada CKD. Telah diketahui sejak lama bahwa beberapa kelenjar paratiroid

yang telah direseksi melalui paratiroidektomi menunjukkan nodul dan bahwa

pewarnaan untuk vitamin D dan calcium-sensing receptor turun bermakna pada nodul

tersebut (44,45). Beberapa dari nodul tersebut dapat mewakili ekspansi monoklonal dari

sel paratiroid (58). Sebuah pertanyaan penting adalah apakah penurunan ekspresi dari

calcium-sensing receptor dan reseptor vitamin D mengakibatkan akselerasi

pertumbuhan paratiroid atau akselerasi pertumbuhan hanya terkait dengan reduksi dari

ekspresi reseptor tersebut. Penelitian oleh Ritter, et al. (59) menunjukkan bahwa

proliferasi sel paratiroid tampak mengawali hilangnya calcium-sensing receptor pada

kelenjar paratiroid dari hewan uji dengan gagal ginjal.

8

Page 10: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

E. Resistensi Skeletal terhadap Aksi Hormon Paratiroid (PTH)

Sebuah respon calcemic yang berkurang terhadap pemberian PTH telah dikenal

selama bertahun-tahun, dan juga telah diakui bahwa terdapat pemulihan tertunda dari

hipokalsemia pada pasien dengan penyakit ginjal (60,61). Fenomena ini, dikenal sebagai

resistensi skeletal/tulang terhadap aksi calcemic dari PTH, dapat berkontribusi untuk

berkembangnya hiperparatiroidisme. Banyak faktor kemungkinan terlibat dalam

resistensi tulang, termasuk retensi fosfor (62), kemungkinan akibat penurunan tingkat

calcitriol (63-65), down-regulasi dari reseptor PTH (66,67), dan aksi potensial dari fragmen

PTH yang telah terbukti menumpulkan efek calcemic PTH (68). Dukungan

eksperimental untuk semua faktor tersebut telah diungkapkan.

F. Rendahnya Proses Regenerasi Tulang pada Penyakit Tulang Metabolik dengan

CKD

Rendahnya proses regenerasi pada penyakit tulang umumnya diamati pada

pasien dengan penyakit ginjal, terutama pada pasien yang menjalani dialisis, dan

ditandai oleh tingkat formasi tulang yang sangat lambat. Beberapa kasus

menunjukkan osteomalacia, yang ditandai dengan cacat mineralisasi tulang selain

tingkat pembentukan tulang yang sangat lambat. Lesi osteomalacic terutama karena

akumulasi aluminum. Namun, menjadi kurang umum saat ini dengan adanya

penurunan penggunaan aluminum berbasis pengikat fosfor (69). Tulang adinamik pada

penyakit ginjal ditemukan meningkat frekuensinya (70) dan telah dijelaskan dalam

beberapa kasus bahkan sebelum dialisis (71,72). Patogenesis tulang adinamik tidak

didefinisikan dengan baik, tetapi tampaknya beberapa faktor mungkin terlibat

(Gambar 3) (73). Sejumlah faktor berkontribusi terhadap keadaan relatif

Hipoparatiroidisme seperti pemberian muatan tinggi kalsium dari kalsium yang

mengandung pengikat fosfat atau penggunaan konsentrasi tinggi dialisat kalsium,

serta penggunaan vitamin D sterol yang poten. Umur juga dapat menjadi faktor karena

banyak pasien usia lanjut mungkin memiliki pergantian tulang yang rendah atas dasar

adanya osteoporosis postmenopause atau osteopenia terkait dengan penyakit sistemik.

Beberapa komplikasi lain dari keadaan uremik dapat mengarah langsung pada

penurunan pembentukan tulang dan termasuk peningkatan konsentrasi peptida dalam

sirkulasi yang dapat menurunkan pembentukan tulang, seperti osteoprotegerin dan

fragmen PTH N-terminal, racun uremik tak spesifik, asidosis, penurunan ekspresi

reseptor PTH, perubahan dalam konsentrasi faktor pertumbuhan dan sitokin yang

mempengaruhi pergantian tulang, osteoporosis diinduksi terapi kortikosteroid

9

Page 11: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

sebelumnya, atau malnutrisi umum. Satu faktor pertumbuhan tulang yang menarik

adalah morphogenic protein-7, yang awalnya terbukti memiliki efek yang

menguntungkan dalam osteitis fibrosa (74) namun, akhir-akhir ini diduga memiliki efek

menguntungkan pada tulang adinamik (75). Pergantian tulang yang rendah pada

osteomalacia yang terjadi pada pasien CKD telah diketahui selama bertahun-tahun.

Sekarang jelas bahwa kebanyakan kasus osteomalacia terkait dengan akumulasi

aluminum dalam tulang dan insidensinya telah menurun secara bermakna dengan

penurunan penggunaan aluminum yang mengandung pengikat fosfor.

Gambar 3. Faktor-Faktor yang terlibat dalam patogenesis adinamik tulang pada CKD (73)

II. Tanda dan Gejala Klinis Penyakit Metabolik Tulang pada CKD

Penyakit metabolik tulang pada pasien dengan penyakit ginjal sering asimtomatik,

dan gejala muncul terlambat dalam perjalanannya. Banyak gejala yang tidak spesifik

termasuk rasa sakit dan kekakuan pada sendi, tendon ruptur spontan, predisposisi untuk

fraktur, dan kelemahan otot proksimal. Gejala serupa dapat dilihat di kedua jenis

kelainan skeletal dengan tingkat pergantian tulang yang rendah maupun yang tinggi.

Penting untuk menekankan bahwa tidak adanya tanda dan gejala klinis dari penyakit

tulang metabolik bukan berarti kelainan ini bisa diremehkan, karena banyak proses

terlibat yang mendasari penyakit metabolik tulang juga memiliki konsekuensi di

ekstraskeletal dan pengendalian proses-proses ini penting untuk mengurangi morbiditas

dan mortalitas. Kalsifikasi ekstraskeletal, khususnya yang melibatkan pembuluh darah,

dan kalsifikasi pada kulit dan calciphylaxis juga dapat dilihat. Kalsifikasi kardiovaskular

sangat umum dan penting pada pasien dengan penyakit ginjal, di antaranya berkembang

10

Page 12: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

dan berlangsung dengan cepat dan memprediksi berbagai hasil yang merugikan.

Berbagai jenis penyakit tulang metabolik dan gangguan mineral terkait dapat

berkontribusi untuk hal tersebut.. Proses yang bertanggung jawab untuk kalsifikasi

vaskular adalah fokus penelitian terbaru (76,77). Bukti sekarang menunjukkan bahwa

kalsifikasi vaskular adalah proses aktif yang teratur memiliki banyak kemiripan dengan

proses mineralisasi tulang. Penelitian menunjukkan bahwa dinding pembuluh yang

normal mengekspresikan protein yang menghambat kalsifikasi seperti protein GLA

matriks. Selain itu, protein yang beredar dalam sirkulasi seperti fetuin-A diproduksi pada

tempat lokal dan bertindak untuk menghambat kalsifikasi jaringan lunak sistemik.

Namun, perubahan protein ini dapat menyebabkan terlihatnya transformasi sel otot polos

pembuluh darah menjadi sel mirip osteo/chondrocytic yang kemudian memfasilitasi

kalsifikasi. Baik temuan penelitian klinis dan dasar menunjukkan hubungan terbalik

antara mineralisasi tulang dan kalsifikasi vaskular. Mekanisme yang menghubungkan

kedua proses adalah topik aktif penelitian.

III. Penilaian Biokimiawi Penyakit Tulang Metabolik pada CKD

Meskipun pemeriksaan histologis bagian dari tulang yang tidak terkalsifikasi tetap

menjadi gold standar untuk diagnosis tepat penyakit tulang ginjal, biopsi tulang tidak

banyak digunakan dalam praktik klinis karena sifat invasif dari teknik ini. Oleh karena

itu, penilaian biokimia dari gangguan tulang dan metabolisme mineral adalah andalan

diagnosis dan pengobatan. Selain pengukuran konsentrasi kalsium dan fosfor, yang dapat

berkontribusi untuk timbulnya hiperparatiroidisme, penting untuk mendapatkan indeks

langsung aktivitas paratiroid dengan cara pengukuran PTH. Pengukuran kalsium dan

fosfor harus sering dilakukan, dan terapi perlu disesuaikan dengan pedoman praktik

klinis yang diterima secara luas untuk mempertahankan konsentrasi kalsium dan fosfor

dalam rentang yang ditetapkan (78). Penilaian tepat dari tes PTH masih menjadi masalah,

bahkan meskipun tes untuk PTH telah mengalami evolusi substansial dalam beberapa

dekade terakhir (79). Kebingungan awal atas interpretasi tes PTH setelah pengenalan awal

mereka memberi jangka waktu lebih stabil dengan peluncuran dua situs Immunometric

tes, yang diyakini untuk mengukur PTH secara utuh. Hal ini atas dasar generasi pertama

Immunometric tes yang disediakan pedoman terapi saat ini. Lebih lanjut penelitian dalam

beberapa tahun terakhir, telah membuat rumit interpretasi hasil ini sehingga sekarang

diketahui bahwa tes tersebut juga mengukur, untuk berbagai tingkat, fragmen PTH N-

terminal selain PTH utuh (80,81). Sekarang tampaknya bahwa beberapa aktivitas biologis

dapat dikaitkan dengan fragmen PTH N-terminal ini, seperti PTH 7-84. yang tampaknya

11

Page 13: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

berlawanan arah dengan aksi PTH pada tulang (68,82,83). Hal ini terus menjadi bidang

penelitian aktif. Perkembangan teknik assay PTH lebih lanjut telah memperkenalkan tes

yang sekarang lebih spesifik untuk molekul PTH utuh (1-84) (84). Pengujian ini telah

berperan dalam mengungkap aksi biologis PTH fragmen N-terminal, seperti PTH 7-84.

Banyak yang perlu dipelajari tentang biologi dan efek PTH fragmen tersebut sebelum

aplikasi klinis dan pengambilan keputusan klinis menggunakan pengukuran atau rasio

antara PTH 1-84 dan PTH fragmen seperti 7-84 dapat didefinisikan. Generasi kedua, tes

yang lebih spesifik untuk PTH 1-84 tidak tersedia secara luas, dan, dengan demikian,

terdapat ketergantungan lebih pada tes " PTH utuh " dari jenis generasi pertama, yang

tampaknya dapat dilakukan dengan baik dalam praktek klinis. Namun, meskipun tes

pada individu dapat memberi hasil baik, ada cukup banyak variasi dalam hasil yang

diperoleh dengan tes dari produsen yang berbeda, terutama karena tingkat reaktivitas

silang dengan PTH fragmen N-terminal yang berada dalam sirkulasi (79,85). Upaya sedang

dilakukan, dipelopori oleh Yayasan Ginjal Nasional, mencoba untuk memberikan standar

biologis yang dapat digunakan dokter dan peneliti untuk membantu dalam interpretasi

hasil PTH. Sejumlah penanda biologis pembentukan tulang dan resorpsi tulang dapat

digunakan dalam hubungannya dengan pengukuran ion mineral dan PTH untuk

mengukur aktivitas sel. Dari jumlah tersebut, tampaknya alkaline phosphatase dan

tulang-spesifik basa fosfatase adalah protein yang paling berguna dalam hal ini, dan

lainnya, seperti osteocalcin, procollagen, propeptides, produk kerusakan kolagen, tartrat

tahan asam fosfatase, dan kolagen C-terminal telopeptide, tidak menambah nilai klinis,

dan banyak pekerjaan lebih lanjut perlu dilakukan untuk mencoba memperoleh penilaian

biokimia bermakna dari aktivitas sel tulang.

IV. Pencegahan dan Manajemen Penyakit Metabolik Tulang pada CKD

Tujuan pengelolaan penyakit tulang metabolik pada pasien dengan CKD adalah

untuk mempertahankan tingkat kalsium dan fosfor darah mendekati normal, melakukan

tindakan untuk mencegah perkembangan ke tingkat yang lebih parah, memulai

pengobatan hiperparatiroidisme dan untuk mencegah perkembangan hiperplasia

paratiroid. Tujuan tambahan adalah untuk mencegah kalsifikasi ekstraskeletal dan untuk

menghindari oversupresi pergantian tulang apabila adinamik tulang mungkin terjadi. Hal

ini juga diperlukan untuk menghindari akumulasi dari bahan yang dapat menjadi racun

bagi tulang, seperti aluminum. Inti dalam pencegahan dan pengelolaan penyakit

metabolik tulang dalam praktik klinis adalah kemampuan untuk melakukan campur

tangan di awal perjalanan CKD, ketika proses ini dimulai, dengan menggunakan

12

Page 14: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

pendekatan "perawatan bertingkat" seperti diilustrasikan pada Gambar 4. Gangguan

dalam regulasi homeostasis kalsium dan fosfat perlu dievaluasi dengan pengukuran PTH

saat LFG berkurang. Jika PTH meningkat, maka kadar vitamin D harus dievaluasi dan

diobati jika diperlukan.

Data terbaru telah memunculkan pertimbangan penting lain dalam penyakit ginjal

saat ini yaitu faktor risiko kekurangan vitamin D, dan kadar 2,5 - hidroksi vitamin D,

bentuk penyimpanan utama vitamin D dan indeks terbaik dari nutrisi vitamin D, yang

ditemukan sangat rendah di sebagian besar pasien dengan CKD (37). Rekomendasi terbaru

adalah untuk memperbaiki kekurangan ini dengan pemberian preparat vitamin D seperti

ergocalciferol dengan dosis cukup untuk meningkatkan kadar 2,5-hidroksi vitamin D di

atas 30 ng/ml. Efikasi klinis dari hal tersebut masih harus dibuktikan berkaitan dengan

pencegahan hiperparatiroidisme. Diet pembatasan fosfor dapat digunakan dalam CKD

awal untuk mengendalikan perkembangan hiperparatiroidisme, meskipun pembatasan

protein harus dilakukan dengan hati-hati untuk menghindari kekurangan gizi. Langkah-

langkah lain yang telah terbukti sukses termasuk suplemen kalsium, penggunaan

pengikat fosfat dan penggunaan vitamin D sterol seperti calcitriol (86), vitamin D

prohormones alfacalcidol (87) dan doxercalciferol (88), dan analog vitamin D paricalcitol (89). Pedoman praktek juga menunjukkan bahwa pembatasan jumlah pengikat fosfat

berbasis kalsium juga dipertimbangkan (78), karena beberapa data yang menunjukkan

bahwa besar beban kalsium dapat berkontribusi pada perkembangan kalsifikasi vaskular

pada pasien yang mengalami ESRD dan menjalani hemodialisis. Pengenalan non-

kalsium yang mengandung pengikat fosfat dapat memfasilitasi pembatasan asupan

kalsium, sebagai contoh yaitu sevelamer hidroklorida sangat berguna pada pasien yang

sedang menjalani dialisis untuk membantu kontrol serum fosfor sekaligus membatasi

asupan kalsium ke nilai yang dianjurkan (90). Sevelamer telah terbukti berhubungan

dengan penurunan perkembangan kalsifikasi vaskular (91). Baru-baru ini diperkenalkan

lantanum karbonat juga telah terbukti menjadi pengikat fosfat yang efektif yang juga

dapat memfasilitasi kontrol fosfor sekaligus membatasi asupan kalsium (90). Pada

penyakit ginjal lanjut, penggunaan sterol vitamin D aktif dapat berguna dalam

pengendalian hiperparatiroidisme, dan persiapan beberapa saat tersedia dalam hal ini.

Hormon calcitriol yang asli tersedia dalam sediaan oral dan intravena dan bersifat efektif

tetapi memiliki rentang jendela terapi yang cukup sempit antara efikasi dan toksisitas.

Vitamin D sterol lain telah diperkenalkan, seperti prohormon vitamin D, 1 -α-

Hidroksivitamin D3 dan 1 - α -Hidroksivitamin D2. Kedua sterol ini mengalami

13

Page 15: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

hidroksilasi di hati menjadi 1-25-dihidroksivitamin D3 dan 1-25-dihidroksi vitamin D2.

Sedangkan dalam rentang terapi, ada sedikit perbedaan antara vitamin D2 dan

prohormon vitamin D3 untuk meningkatkan kalsium dan fosfor, namun tampaknya

toksisitas yang lebih rendah dimiliki sterol vitamin D2 saat diberikan pada dosis tinggi,

efek yang mungkin disebabkan jalur metabolik alternatif (92,93).

Pendekatan lain dilakukan dengan menggunakan analog vitamin D, dengan

melakukan modifikasi pada struktural molekul vitamin D untuk mencapai selektivitas

penekanan PTH sambil meminimalkan efek kalsium dan fosfor. Tiga analog tersebut

telah diperkenalkan: 19-nor-1 ,25-dihydroksivitamin D2 (94), 22-oxacalcitriol (95), dan

26,27-hexafluorocalcitriol (96). 19-Nor-1 ,25-dihydroksivitamin D2 secara luas digunakan

di Amerika Serikat dan terbukti efektif dengan toksisitas yang agak lebih rendah

daripada sterol calcitriol asli(97). Analog tersebut digunakan pada awalnya dalam bentuk

intravena pada pasien yang menjalani hemodialisis tapi sekarang tersedia dalam bentuk

oral dan sedang digunakan pada CKD derajat 3 dan 4 (89). Meskipun pada hewan

percobaan terdapat perbedaan yang signifikan dalam sifat berbagai analog vitamin D

dalam hal efek pada penyerapan kalsium dan fosfor serta pada kalsifikasi vaskular (98-100),

namun tidak ada studi banding dari analog vitamin D berkaitan dengan keamanan dan

kemanjuran pada pasien.

Dalam beberapa tahun terakhir, terdapat pengamatan menarik tentang efek positif

pemberian sterol vitamin D pada pasien yang menjalani hemodialisis dapat dikaitkan

dengan peningkatan survival rate dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima

sterol vitamin D (101). Mekanisme untuk efek tersebut tidak diketahui, tetapi menimbulkan

pertimbangan bahwa efek vitamin D nonklasikal mungkin memainkan peran. Demikian

pula, studi retrospektif dari pasien yang dirawat dengan calcitriol dibandingkan dengan

mereka yang menerima paricalcitol menunjukkan bahwa tampaknya ada manfaat

peningkatan survival rate dengan adanya pemberian vitamin D analog paricalcitol (102).

Sekali lagi, mekanisme efek tersebut tidak diketahui dan jelas membutuhkan studi lebih

rinci.

Cinacalcet calcimimetic merupakan agen terapi lain untuk kontrol pada pasien

dengan hiperparatiroidisme ESRD dan telah terbukti efektif dalam mengurangi kadar

PTH (103.104). Agen ini, yang merupakan aktivator alosterik kalsium-sensing reseptor,

menghasilkan penurunan serum kalsium dan dapat memfasilitasi dalam menjaga

konsentrasi serum kalsium dalam target yang disarankan. Terapi cinacalcet juga

menghasilkan penurunan kecil dalam konsentrasi fosfor pada pasien dengan ESRD yang

14

Page 16: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

juga menguntungkan dalam memenuhi pedoman praktik. Pendekatan ini sangat berguna

bagi pasien yang memiliki kalsium dan fosfor serum di atas batas atas normal dan di

mana penggunaan vitamin D sterol mungkin bermasalah. Terapi Calcimimetic dapat

digunakan dalam kombinasi dengan semua pendekatan terapi yang telah dibahas diatas.

Hasil dari penelitian rinci dalam 4 dekade terakhir, telah ada kemajuan yang cukup

besar dalam pemahaman patofisiologi berbagai pola penyakit metabolik tulang pada

CKD. Pengamatan ini telah menyebabkan pendekatan rasional untuk terapi dan

pengenalan agen terapi baru yang dapat digunakan untuk memodifikasi komplikasi

penyakit ginjal ini. Pendekatan juga terus mengarah pada pengungkapan hal-hal baru

yang membutuhkan penyelidikan, seperti upaya untuk memahami dan memodifikasi

kalsifikasi vaskular, untuk memahami peran biologis N-terminal dari fragmen PTH, dan

untuk memahami makna biologis nonklasikal dari vitamin D. Diharapkan dengan

kemajuan ini kondisi kesehatan pasien dengan CKD dapat ditingkatkan.

Gambar 4. Pendekatan “Perawatan bertahap” untuk pencegahan dan penatalaksanaan

hiperparatiroid sekunder pada CKD.

15

Page 17: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

BAB III

PENUTUP

A. Simpulan

1. Gangguan metabolik tulang adalah suatu komplikasi umum dari penyakit ginjal

kronis (CKD) dan merupakan bagian dari spektrum yang luas dari gangguan

metabolisme mineral yang dapat berdampak ke skeletal maupun ekstraskeletal.

2. Spektrum Penyakit Tulang Metabolik ditandai dengan adanya abnormalitas

kalsium, fosfor, hormon paratiroid (PTH), dan metabolisme vitamin D;

abnormalitas regenerasi tulang (turnover), mineralisasi, volume, pertumbuhan

liniar, dan kekuatannya; kalsifikasi vaskular atau jaringan lunak .

3. Patogenesis dasar dari penyakit tulang metabolik adalah tingginya regenerasi

tulang akibat hiperparatirodisme sekunder, rendahnya regenerasi tulang akibat

hipoparatiroidisme relatif dan proses sistemik lain yang telah ada sebelumnya.

4. Manifestasi klinik Penyakit Tulang Metabolik pada CKD dapat non-spesifik

seperti rasa sakit dan kekakuan pada sendi, ruptur tendon spontan, rentan terhadap

fraktur, kelemahan otot proksimal, dan dapat berupa asimtomatik skeletal yang

mungkin terjadi manifestasi ekstraskeletal seperti kalsifikasi pembuluh darah pada

sistem kardiovaskular.

5. Pencegahan dan manajemen Penyakit Tulang Metabolik pada CKD memiliki

tujuan utama dan tambahan. Tujuan utamanya adalah untuk mempertahankan

tingkat kalsium dan fosfor darah mendekati normal, melakukan tindakan untuk

mencegah perkembangan ke tingkat yang lebih parah, memulai pengobatan

hiperparatiroidisme dan untuk mencegah perkembangan hiperplasia paratiroid.

Tujuan tambahannyya adalah untuk mencegah kalsifikasi ekstraskeletal dan dapat

menghindari oversupresi tulang bila terjadi adinamik tulang.

B. Saran

1. Diharapkan para klinisi dapat melakukan pencegahan dan pengelolaan penyakit

metabolik tulang dalam praktik klinis dan dapat melakukan campur tangan di awal

perjalanan CKD ketika proses ini dimulai, agar menghasilkan output yang lebih

baik.

16

Page 18: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

DAFTAR PUSTAKA

1. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, Ott S, Sprague S, Lameire N, Eknoyan G:Definition, evaluation, and classification of renal osteodys-trophy: A position statement from Kidney Disease: Im-proving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 69: 1945–1953, 2006

2. Reiss E, Canterbury JM, Kanter A: Circulating parathyroid hormone concentration in chronic renal insufficiency. Arch Intern Med 124: 417– 422, 1969

3. Arnaud CD: Hyperparathyroidism and renal failure. Kid-ney Int 4: 89 –95, 1973\4. Slatopolsky E, Caglar S, Pennell JP, Taggart DD, Canter-bury JM, Reiss E, Bricker NS:

On the pathogenesis of hyperparathyroidism in chronic experimental renal insuf-ficiency in the dog. J Clin Invest 50: 492– 499, 1971

5. Slatopolsky E, Caglar S, Gradowska L, Canterbury J, Reiss E, Bricker NS: On the prevention of secondary hyperpara-thyroidism in experimental chronic renal disease using “proportional reduction” of dietary phosphorus intake. Kidney Int 2: 147–151, 1972

6. Slatopolsky E, Bricker NS: The role of phosphorus restric-tion in the prevention of secondary hyperparathyroidism in chronic renal disease. Kidney Int 4: 141–145, 1973

7. Slatopolsky E, Delmez JA: Pathogenesis of secondary hy-perparathyroidism. Am J Kidney Dis 23: 229 –236, 1994

8. Bricker NS: On the pathogenesis of the uremic state. An exposition of the “trade-off hypothesis.” N Engl J Med 286:1093–1099, 1972

9. Laflamme GH, Jowsey J: Bone and soft tissue changes withoral phosphate supplements. J Clin Invest 51: 2834 –2840,1972

10. Jowsey J, Reiss E, Canterbury JM: Long-term effects of high phosphate intake on parathyroid hormone levels and bone metabolism. Acta Orthop Scand 45: 801– 808, 1974

11. Rutherford WE, Bordier P, Marie P, Hruska K, Harter H, Greenwalt A, Blondin J, Haddad J, Bricker N, Slatopolsky E: Phosphate control and 25-hydroxycholecalciferol ad-ministration in preventing experimental renal osteodystro-phy in the dog. J Clin Invest 60: 332–341, 1977

12. Portale AA, Booth BE, Halloran BP, Morris RCJ: Effect of dietary phosphorus on circulating concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D and immunoreactive parathyroid hormone in children with moderate renal insufficiency. J Clin Invest 73: 1580 –1589, 1984

13. Wilson L, Felsenfeld A, Drezner MK, Llach F: Altered divalent ion metabolism in early renal failure: Role of 1,25(OH)2D. Kidney Int 27: 565–573, 1985

14. Martinez I, Saracho R, Montenegro J, Llach F: The impor-tance of dietary calcium and phosphorous in the secondary hyperparathyroidism of patients with early renal failure. Am J Kidney Dis 29: 496 –502, 1997

15. Lopez-Hilker S, Galceran T, Chan YL, Rapp N, Martin KJ, Slatopolsky E: Hypocalcemia may not be essential for the development of secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure. J Clin Invest 78: 1097–1102, 1986

16. Tanaka Y, Deluca HF: The control of 25-hydroxyvitamin D metabolism by inorganic phosphorus. Arch Biochem Biophys 154: 566 –574, 1973

17. Slatopolsky E, Finch J, Denda M, Ritter C, Zhong M, Dusso A, MacDonald PN, Brown AJ: Phosphorus restriction pre-vents parathyroid gland growth. High phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro. J Clin Invest 97: 2534 –2540, 1996

18. Almaden Y, Hernandez A, Torregrosa V, Canalejo A, Sa-bate L, Fernandez Cruz L, Campistol JM, Torres A, Rodri-guez M: High phosphate level directly stimulates parathy-roid hormone secretion and synthesis by human parathyroid tissue in vitro. J Am Soc Nephrol 9: 1845–1852, 1998

17

Page 19: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

19. Almaden Y, Canalejo A, Hernandez A, Ballesteros E, Gar-cia-Navarro S, Torres A, Rodriguez M: Direct effect of phosphorus on PTH secretion from whole rat parathyroid glands in vitro. J Bone Miner Res 11: 970 –976, 1996

20. Kilav R, Silver J, Naveh-Many T: Parathyroid hormone gene expression in hypophosphatemic rats. J Clin Invest 96:327–333, 1995

21. Yalcindag C, Silver J, Naveh-Many T: Mechanism of in-creased parathyroid hormone mRNA in experimental ure-mia: Roles of protein RNA binding and RNA degradation. J Am Soc Nephrol 10: 2562–2568, 1999

22. Sela-Brown A, Naveh-Many T, Silver J: Transcriptional and post-transcriptional regulation of PTH gene expression by vitamin D, calcium and phosphate. Miner Electrolyte Metab 25: 342–344, 1999

23. Sela-Brown A, Silver J, Brewer G, Naveh-Many T: Identi-fication of AUF1 as a parathyroid hormone mRNA 3-untranslated region-binding protein that determines para-thyroid hormone mRNA stability. J Biol Chem 275: 7424 – 7429, 2000

24. Almaden Y, Canalejo A, Ballesteros E, Anon G, Rodriguez M: Effect of high extracellular phosphate concentration on arachidonic acid production by parathyroid tissue in vitro. J Am Soc Nephrol 11: 1712–1718, 2000

25. Naveh-Many T, Rahamimov R, Livni N, Silver J: Parathy-roid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats. The effects of calcium, phosphate, and vitamin D. J Clin Invest 96: 1786 –1793, 1995

26. Yi H, Fukagawa M, Yamato H, Kumagai M, Watanabe T, Kurokawa K: Prevention of enhanced parathyroid hor-mone secretion, synthesis and hyperplasia by mild dietary phosphorus restriction in early chronic renal failure in rats: Possible direct role of phosphorus. Nephron 70: 242–248, 1995

27. Denda M, Finch J, Slatopolsky E: Phosphorus accelerates the development of parathyroid hyperplasia and second-ary hyperparathyroidism in rats with renal failure. Am J Kidney Dis 28: 596 – 602, 1996

28. Dusso AS, Pavlopoulos T, Naumovich L, Lu Y, Finch J, Brown AJ, Morrissey J, Slatopolsky E: p21(WAF1) and transforming growth factor-alpha mediate dietary phos-phate regulation of parathyroid cell growth. Kidney Int 59: 855– 865, 2001

29. Dusso AS, Sato T, Arcidiacono MV, Alvarez-Hernandez D, Yang J, Gonzalez-Suarez I, Tominaga Y, Slatopolsky E: Pathogenic mechanisms for parathyroid hyperplasia. Kid-ney Int Suppl 102: S8 –S11, 2006

30. Cozzolino M, Lu Y, Sato T, Yang J, Suarez IG, Brancaccio D, Slatopolsky E, Dusso AS: A critical role for enhanced TGF-alpha and EGFR expression in the initiation of para-thyroid hyperplasia in experimental kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 289: F1096 –F1102, 2005

31. Tatsumi S, Segawa H, Morita K, Haga H, Kouda T, Yamamoto H, Inoue Y, Nii T, Katai K, Taketani Y, Miy-amoto KI, Takeda E: Molecular cloning and hormonal reg-ulation of PiT-1, a sodium-dependent phosphate cotrans-porter from rat parathyroid glands. Endocrinology 139: 1692–1699, 1998

32. Ritz E, Seidel A, Ramisch H, Szabo A, Bouillon R: Atten-uated rise of 1,25 (OH)2 vitamin D3 in response to para-thyroid hormone in patients with incipient renal failure. Nephron 57: 314 –318, 1991

33. Perwad F, Azam N, Zhang MY, Yamashita T, Tenenhouse HS, Portale AA: Dietary and serum phosphorus regulate fibroblast growth factor 23 expression and 1,25-dihy-droxyvitamin D metabolism in mice. Endocrinology 146: 5358 –5364, 2005

34. Fukagawa M, Kazama JJ: With or without the kidney: The role of FGF23 in CKD. Nephrol Dial Transplant 20: 1295–1298, 2005

18

Page 20: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

35. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Col-lerone G, Juppner H, Wolf M: Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol de-ficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 16: 2205–2215, 2005

36. Nykjaer A, Dragun D, Walther D, Vorum H, Jacobsen C, Herz J, Melsen F, Christensen EI, Willnow TE: An endo-cytic pathway essential for renal uptake and activation of the steroid 25-(OH) vitamin D3. Cell 96: 507–515, 1999

37. Gonzalez EA, Sachdeva A, Oliver DA, Martin KJ: Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease. A single center observational study. Am J Nephrol 24: 503–510, 2004

38. Merke J, Hugel U, Zlotkowski A, Szabo A, Bommer J, Mall G, Ritz E: Diminished parathyroid 1,25(OH)2D3 receptors in experimental uremia. Kidney Int 32: 350 –353, 1987

39. Korkor AB: Reduced binding of [3H]1,25-dihydroxyvita-min D3 in the parathyroid glands of patients with renal failure. N Engl J Med 316: 1573–1577, 1987

40. Brown AJ, Dusso A, Lopez-Hilker S, Lewis-Finch J, Grooms P, Slatopolsky E: 1,25-(OH)2D receptors are de-creased in parathyroid glands from chronically uremic dogs. Kidney Int 35: 19 –23, 1989

41. Fukuda N, Tanaka H, Tominaga Y, Fukagawa M, Kuro-kawa K, Seino Y: Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients. J Clin Invest 92: 1436 –1443, 1993

42. Patel SR, Ke HQ, Vanholder R, Koenig RJ, Hsu CH: Inhi-bition of calcitriol receptor binding to vitamin D response elements by uremic toxins. J Clin Invest 96: 50 –59, 1995

43. Sawaya BP, Koszewski NJ, Qi Q, Langub MC, Monier-Faugere MC, Malluche HH: Secondary hyperparathyroid-ism and vitamin D receptor binding to vitamin D response elements in rats with incipient renal failure. JamSoc Nephrol 8: 271–278, 1997

44. Gogusev J, Duchambon P, Hory B, Giovannini M, Goureau Y, Sarfati E, Drueke TB: Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hy-perparathyroidism. Kidney Int 51: 328 –336, 1997

45. Kifor O, Moore FD Jr, Wang P, Goldstein M, Vassilev P, Kifor I, Hebert SC, Brown EM: Reduced immunostaining for the extracellular Ca2-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 81: 1598 –1606, 1996

46. Lewin E, Garfia B, Recio FL, Rodriguez M, Olgaard K: Persistent downregulation of calcium-sensing receptor mRNA in rat parathyroids when severe secondary hyper-parathyroidism is reversed by an isogenic kidney trans-plantation. J Am Soc Nephrol 13: 2110 –2116, 2002

47. Ritter CS, Martin DR, Lu Y, Slatopolsky E, Brown AJ: Reversal of secondary hyperparathyroidism by phosphate restriction restores parathyroid calcium-sensing receptor expression and function. J Bone Miner Res 17: 2206 –2213, 2002

48. Mizobuchi M, Hatamura I, Ogata H, Saji F, Uda S, Shiizaki K, Sakaguchi T, Negi S, Kinugasa E, Koshikawa S, Akizawa T: Calcimimetic compound upregulates de-creased calcium-sensing receptor expression level in para-thyroid glands of rats with chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 15: 2579 –2587, 2004

49. Wada M, Nagano N, Furuya Y, Chin J, Nemeth EF, Fox J: Calcimimetic NPS R-568 prevents parathyroid hyperplasia in rats with severe secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 57: 50 –58, 2000

50. Wada M, Furuya Y, Sakiyama J, Kobayashi N, Miyata S, Ishii H, Nagano N: The calcimimetic compound NPS R-568 suppresses parathyroid cell proliferation in rats with renal insufficiency. Control of parathyroid cell growth via a calcium receptor. J Clin Invest 100: 2977–2983, 1997

19

Page 21: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

51. Silver J, Russell J, Sherwood LM: Regulation by vitamin D metabolites of messenger ribonucleic acid for prepropara-thyroid hormone in isolated bovine parathyroid cells. Proc Natl Acad Sci U S A 82: 4270 – 4273, 1985

52. Russell J, Lettieri D, Sherwood LM: Suppression by 1,25(OH)2D3 of transcription of the pre-proparathyroid hormone gene. Endocrinology 119: 2864 –2866, 1986

53. Brown AJ, Zhong M, Finch J, Ritter C, McCracken R, Mor-rissey J, Slatopolsky E: Rat calcium-sensing receptor is regulated by vitamin D but not by calcium. Am J Physiol 270: F454 –F460, 1996

54. Naveh-Many T, Marx R, Keshet E, Pike JW, Silver J: Reg-ulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor gene expres-sion by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the parathyroid in vivo. J Clin Invest 86: 1968 –1975, 1990

55. Kremer R, Bolivar I, Goltzman D, Hendy GN: Influence of calcium and 1,25-dihydroxycholecalciferol on proliferation and proto-oncogene expression in primary cultures of bo-vine parathyroid cells. Endocrinology 125: 935–941, 1989

56. Cozzolino M, Lu Y, Finch J, Slatopolsky E, Dusso AS: p21WAF1 and TGF-alpha mediate parathyroid growth ar-rest by vitamin D and high calcium. Kidney Int 60: 2109 – 2117, 2001

57. Panda DK, Miao D, Bolivar I, Li J, Huo R, Hendy GN, Goltzman D: Inactivation of the 25-hydroxyvitamin D-1al-pha-hydroxylase and vitamin D receptor demonstrates in-dependent and interdependent effects of calcium and vi-tamin D on skeletal and mineral homeostasis. J Biol Chem 279: 16754 –16766, 2004

58. Arnold A, Brown MF, Urena P, Gaz RD, Sarfati E, Drueke TB: Monoclonality of parathyroid tumors in chronic renal failure and in primary parathyroid hyperplasia. J Clin In-vest 95: 2047–2053, 1995

59. Ritter CS, Finch JL, Slatopolsky EA, Brown AJ: Parathyroid hyperplasia in uremic rats precedes down-regulation of the calcium receptor. Kidney Int 60: 1737–1744, 2001

60. Evanson JM: The response to the infusion of parathyroid extract in hypocalcaemic states. Clin Sci 31: 63–75, 1966

61. Massry SG, Coburn JW, Lee DB, Jowsey J, Kleeman CR: Skeletal resistance to parathyroid hormone in renal failure. Studies in 105 human subjects. Ann Intern Med 78: 357–364, 1973

62. Somerville PJ, Kaye M: Evidence that resistance to the calcemic action of parathyroid hormone in rats with acute uremia is caused by phosphate retention. Kidney Int 16: 552–560, 1979

63. Somerville PJ, Kaye M: Resistance to parathyroid hormone in renal failure: Role of vitamin D metabolites. Kidney Int 14: 245–254, 1978

64. Massry SG, Stein R, Garty J, Arieff AI, Coburn JW, Norman AW, Friedler RM: Skeletal resistance to the calcemic action of parathyroid hormone in uremia: Role of 1,25 (OH)2 D3. Kidney Int 9: 467– 474, 1976

65. Galceran T, Martin KJ, Morrissey JJ, Slatopolsky E: Role of 1,25-dihydroxyvitamin D on the skeletal resistance to para-thyroid hormone. Kidney Int 32: 801– 807, 1987

66. Olgaard K, Arbelaez M, Schwartz J, Klahr S, Slatopolsky E: Abnormal skeletal response to parathyroid hormone in dogs with chronic uremia. Calcif Tissue Int 34: 403– 407, 1982

67. Picton ML, Moore PR, Mawer EB, Houghton D, Freemont AJ, Hutchison AJ, Gokal R, Hoyland JA: Down-regulation of human osteoblast PTH/PTHrP receptor mRNA in end-stage renal failure. Kidney Int 58: 1440 –1449, 2000

68. Slatopolsky E, Finch J, Clay P, Martin D, Sicard G, Singer G, Gao P, Cantor T, Dusso A: A novel mechanism for skeletal resistance in uremia. Kidney Int 58: 753–761, 2000

69. Gonzalez E, Martin K: Aluminum and renal osteodystro-phy: A diminishing clinical problem. Trends Endocrinol Metab 3: 371–375, 1992

20

Page 22: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

70. Malluche HH, Mawad H, Monier-Faugere MC: The impor-tance of bone health in end-stage renal disease: out of the frying pan, into the fire? Nephrol Dial Transplant 19[Suppl 1]: i9 –i13, 200471. Torres A, Lorenzo V, Hernandez D, Rodriguez JC, Con-cepcion MT, Rodriguez AP, Hernandez A, de Bonis E, Darias E, Gonzalez-Posada JM, et al.: Bone disease in pre-dialysis, hemodialysis, and CAPD patients: Evidence of a better bone response to PTH. Kidney Int 47: 1434 –1442, 1995

72. Hernandez D, Concepcion MT, Lorenzo V, Martinez ME, Rodriguez A, De Bonis E, Gonzalez-Posada JM, Felsenfeld AJ, Rodriguez M, Torres A: Adynamic bone disease with negative aluminium staining in predialysis patients: Prev-alence and evolution after maintenance dialysis. Nephrol Dial Transplant 9: 517–523, 1994

73. Couttenye MM, D’Haese PC, Verschoren WJ, Behets GJ, Schrooten I, De Broe ME: Low bone turnover in patients with renal failure. Kidney Int 56: S70 –S76, 1999

74. Gonzalez EA, Lund RJ, Martin KJ, McCartney JE, Tondravi MM, Sampath TK, Hruska KA: Treatment of a murine model of high-turnover renal osteodystrophy by exoge-nous BMP-7. Kidney Int 61: 1322–1331, 2002

75. Lund RJ, Davies MR, Brown AJ, Hruska KA: Successful treatment of an adynamic bone disorder with bone mor-phogenetic protein-7 in a renal ablation model. JamSoc Nephrol 15: 359 –369, 2004

76. Shanahan CM: Mechanisms of vascular calcification in re-nal disease. Clin Nephrol 63: 146 –157, 2005

77. Moe SM: Vascular calcification and renal osteodystrophy relationship in chronic kidney disease. Eur J Clin Invest 36[Suppl 2]: 51– 62, 2006

78. Eknoyan G, Levin A, Levin NW: Bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 42: 1–201, 2003

79. Martin KJ, Akhtar I, Gonzalez EA: Parathyroid hormone: New assays, new receptors. Semin Nephrol 24: 3–9, 2004

80. Brossard JH, Cloutier M, Roy L, Lepage R, Gascon-Barre M, D’Amour P: Accumulation of a non-(1-84) molecular form of parathyroid hormone (PTH) detected by intact PTH assay in renal failure: Importance in the interpretation of PTH values. J Clin Endocrinol Metab 81: 3923–3929, 1996

81. D’Amour P, Brossard JH, Rousseau L, Nguyen-Yamamoto L, Nassif E, Lazure C, Gauthier D, Lavigne JR, Zahradnik RJ: Structure of non-(1-84) PTH fragments secreted by parathyroid glands in primary and secondary hyperpara-thyroidism. Kidney Int 68: 998 –1007, 2005

82. Nguyen-Yamamoto L, Rousseau L, Brossard JH, Lepage R,D’Amour P: Synthetic carboxyl-terminal fragments of parathyroid hormone (pth) decrease ionized calcium con-centration in rats by acting on a receptor different from the pth/pth-related peptide receptor. Endocrinology 142: 1386 – 1392, 2001

83. Langub MC, Monier-Faugere MC, Wang G, Williams JP, Koszewski NJ, Malluche HH: Administration of PTH-(7-84) antagonizes the effects of PTH-(1-84) on bone in rats with moderate renal failure. Endocrinology 144: 1135–1138, 2003

84. Gao P, Scheibel S, D’Amour P, John MR, Rao SD, Schmidt-Gayk H, Cantor TL: Development of a novel immunora-diometric assay exclusively for biologically active whole parathyroid hormone 1-84: Implications for improvement of accurate assessment of parathyroid function. J Bone Miner Res 16: 605– 614, 2001

85. Souberbielle JC, Boutten A, Carlier MC, Chevenne D, Cou-maros G, Lawson-Body E, Massart C, Monge M, Myara J, Parent X, Plouvier E, Houillier P: Inter-method variability in PTH measurement: Implication for the care of CKD patients. Kidney Int 70: 345–350, 2006

21

Page 23: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

86. Ritz E, Kuster S, Schmidt-Gayk H, Stein G, Scholz C, Kraatz G, Heidland A: Low-dose calcitriol prevents the rise in 1,84-iPTH without affecting serum calcium and phos-phate in patients with moderate renal failure (prospective placebo-controlled multicentre trial). Nephrol Dial Trans-plant 10: 2228 –2234, 1995

87. Brandi L, Nielsen PK, Bro S, Daugaard H, Olgaard K: Long-term effects of intermittent oral alphacalcidol, cal-cium carbonate and low-calcium dialysis (1.25 mmol L-1) on secondary hyperparathyroidism in patients on contin-uous ambulatory peritoneal dialysis. J Intern Med 244: 121– 131, 1998

88. Coburn JW, Maung HM, Elangovan L, Germain MJ, Lind-berg JS, Sprague SM, Williams ME, Bishop CW: Doxercal-ciferol safely suppresses PTH levels in patients with sec-ondary hyperparathyroidism associated with chronic kidney disease stages 3 and 4. Am J Kidney Dis 43: 877– 890, 2004

89. Coyne D, Acharya M, Qiu P, Abboud H, Batlle D, Rosan-sky S, Fadem S, Levine B, Williams L, Andress DL, Sprague SM: Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD. Am J Kidney Dis 47: 263–276, 2006

90. Chertow GM, Burke SK, Dillon MA, Slatopolsky E: Long-term effects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphate product and lipid profile of haemodialysis pa-tients. Nephrol Dial Transplant 15: 559, 2000

91. Chertow GM, Burke SK, Raggi P: Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemo-dialysis patients. Kidney Int 62: 245–252, 2002

92. Sjoden G, Smith C, Lindgren U, DeLuca HF: 1alpha-Hy-droxyvitamin D2 is less toxic than 1alpha-hydroxyvitamin D3 in the rat. Proc Soc Exp Biol Med 178: 432– 436, 1985

93. Mawer EB, Jones G, Davies M, Still PE, Byford V, Schr-oeder NJ, Makin HL, Bishop CW, Knutson JC: Unique 24-hydroxylated metabolites represent a significant pathway of metabolism of vitamin D2 in humans: 24-Hydroxyvitamin D2 and 1,24-dihydroxyvitamin D2 de-tectable in human serum. J Clin Endocrinol Metab 83: 2156 –2166, 1998

94. Martin KJ, Gonzalez EA, Gellens M, Hamm LL, Abboud H, Lindberg J: 19-Nor-1-alpha-25-dihydroxyvitamin D2 (pari-calcitol) safely and effectively reduces the levels of intact PTH in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 9: 1427–1432, 1998

95. Tsukamoto Y, Hanaoka M, Matsuo T, Saruta T, Nomura M, Takahashi Y: Effect of 22-oxacalcitriol on bone histology of hemodialyzed patients with severe secondary hyperpara-thyroidism. Am J Kidney Dis 35: 458 – 464, 2000

96. Akiba T, Marumo F, Owada A, Kurihara S, Inoue A, Chida Y, Ando R, Shinoda T, Ishida Y, Ohashi Y: Controlled trial of falecalcitriol versus alfacalcidol in suppression of para-thyroid hormone in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 32: 238 –246, 1998

97. Sprague SM, Llach F, Amdahl M, Taccetta C, Batlle D: Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 63: 1483–1490, 2003

98. Finch JL, Brown AJ, Slatopolsky E: Differential effects of 19-nor-1,25-(OH)2 D2 on calcium and phosphate resorp-tion in bone [Abstract]. J Am Soc Nephrol 8: 573A, 1997

99. Finch JL, Brown AJ, Slatopolsky E: Differential effects of 1,25-dihydroxy-vitamin D3 and 19-nor-1,25-dihydroxy-vi-tamin D2 on calcium and phosphorus resorption in bone. J Am Soc Nephrol 10: 980 –985, 1999

100. Hirata M, Katsumata K, Endo K, Fukushima N, Ohkawa H, Fukagawa M: In subtotally nephrectomized rats 22-oxacalcitriol suppresses parathyroid hormone with less risk of cardiovascular calcification or deterioration of re-sidual renal function than 1,25(OH)(2) vitamin D(3). Neph-rol Dial Transplant 18: 1770 –1776, 2003

101. Teng M, Wolf M, Ofsthun MN, Lazarus JM, Hernan MA, Camargo CA Jr, Thadhani R: Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: A historical cohort study. J Am Soc Nephrol 16: 1115–1125, 2005

22

Page 24: REFERAT Gang. Metab. Tulang pd CKD edit fix pust.docx

102. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R: Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 349: 446 – 456, 2003

103. Moe SM, Cunningham J, Bommer J, Adler S, Rosansky SJ, Urena-Torres P, Albizem MB, Guo MD, Zani VJ, Goodman WG, Sprague SM: Long-term treatment of secondary hy-perparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HCl. Nephrol Dial Transplant 20: 2186 –2193, 2005

104. Goodman WG: Calcimimetic agents for the treatment of secondary hyperparathyroidism. Semin Nephrol 24: 460 – 463, 2004

23