BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Diabetes insipidus merupakan suatu penyakit yang jarang ditemukan. Penyakit ini diakibatkan oleh berbagai penyebab yang dapat mengganggu mekanisme neurohypophyseal-renal reflex sehingga mengakibatkan kegagalan tubuh dalam mengkonversi air. Kebanyakan kasus-kasus yang pernah ditemui merupakan kasus idiopatik yang dapat bermanifestasi pada berbagai tingkatan umur dan jenis kelamin.1Terdapat 4 jenis diabetes insipidus yaitu diabetes insipidus sentral, nefrogenik, dipsogenik, dan gestasional. Pada diabetes insipidus sentral, kelainan terletak di hipofisis, sedangkan pada diabetes insipidus nefrogenik kelainan dikarenakan ginjal tidak memberikan respon terhadap hormon antidiuretik sehingga ginjal terus menerus mengeluarkan sejumlah besar air kemih yang encer. Diabetes insipidus bisa merupakan penyakit keturunan. Gen yang menyebabkan penyakit ini bersifat dominan dan dibawa oleh kromosom X. Wanita yang membawa gen ini bisa mewariskan penyakit ini kepada anak laki-lakinya. Penyebab lain dari diabetes insipidus nefrogenik adalah obat-obat tertentu.2,3,4 Diabetes insipidus ditandai dengan gejala khas yaitu poliuria dan polidipsia. Jika penyebabnya genetik, gejala biasanya timbul segera setelah lahir. Bayi tidak dapat menyatakan rasa hausnya, sehingga mereka bisa mengalami dehidrasi. Bayi bisa mengalami demam tinggi yang disertai dengan muntah dan kejang-kejang. Jika tidak segera terdiagnosis dan diobati bisa terjadi kerusakan otak, sehingga bayi mengalami keterbelakangan mental. Dehidrasi yang sering berulang juga akan menghambat perkembangan fisik.3,4

BAB IIISI

A. DEFINISIDiabetes insipidus merupakan suatu kondisi kronik dimana terjadi peningkatan rasa haus dan peningkatan kuantitas urin dengan berat jenis yang rendah. Kondisi ini merupakan manifestasi klinis dari defisiensi pitresin (ADH) yang diproduksi oleh hipofisis lobus posterior yang berperan dalam mengatur metabolisme air di tubuh atau merupakan kondisi klinis akibat dari ketidakpekaan tubulus ginjal terhadap ADH.5

B. ETIOLOGIPenyebab diabetes insipidus dapat diklasifikasikan menjadi tiga golongan, yaitu :1. Kelainan organisSetiap lesi yang merusak unit neurohipofisis dan hipotalamus dapat mengakibatkan diabetes insipidus. Kerusakan ini dapat terjadi sebagai akibat dari : Operasi (bersifat sementara) Penyakit infeksi (meningitis, ensefalitis, tuberkulosis, lues, sarkoidosis, aktinomikosis, dan lain-lain), Tumor atau kista di daerah kiasma optika, infundibulum, ventrikel III, atau korpus pinealis (terutama kraniofaringioma, glioma optik, dan germinoma). Terutama tumor supraselar (30% kasus). Xantomatosis (hand-schuller-christian), Leukimia Hodgkin Pelagra Trauma pada kepala terutama fraktur basis cranii, atau setelah suatu prosedur operatif dekat kelenjar pituitaria atau hipotalamus Sindrom laurence-moon riedel Idiopatik DI (30% kasus) Ensefalopati iskemik atau hipoksia Familial DI Radiasi Edema serebri Perdarahan intrakranial Keadaan tersebut akan berakibat gangguan dalam : Pengangkutan ADH/AVP yang tidak bekerja dengan baik akibat rusaknya akson pada traktus supraoptikohipofisealis Sintesis ADH terganggu Kerusakan pada nukleus supraoptik paraventricular Gagalnya pengeluaran vasopressin 2,4.6,72. Kelainan ginjal (diabetes insipidus nefrogenik)Kelainan terletak pada ginjal yaitu tubulus yang tidak peka terhadap hormon antidiuretik (ADH). Faktor keturunan yaitu gen sex linked dominant merupakan penyebab kelainan ini. Diabetes insipidus nefritogenik sering disertai retardasi mental. Dalam keadaan normal, ginjal mengatur konsentrasi air kemih sesuai dengan kebutuhan tubuh. Pengaturan ini merupakan respon terhadap kadar hormon antidiuretik di dalam darah. Hormon antidiuretik (yang dihasilkan dari kelenjar hipofisa), memberikan sinyal kepada ginjal untuk menahan air dan memekatkan air kemih. Diabetes insipidus nefrogenik adalah suatu kelainan dimana ginjal menghasilkan sejumlah besar air kemih yang encer karena ginjal gagal memberikan respon terhadap hormon antidiuretik dan tidak mampu memekatkan air kemih. Penyebab lain dari diabetes insipidus nefrogenik adalah obat-obat tertentu yang bisa menyebabkan kerusakan pada ginjal, diantaranya : Penyebab primer : primary familial: x-linked recessive dimana bentuk berat terdapat pada anak laik-laki, dan bentuk yang lebih ringan terdapat pada anak perempuan. Penyebab sekunder :1) Penyakit ginjal kronik : Penyakit ginjal polikistikMedullary cystic diseasePielonefretisObstruksi ureteralGagal ginjal lanjut2) Gangguan elektrolitHipokalemiaHiperkalsemia3) Obat obatan : Antibiotik aminoglikosid, demeklosiklin dan antibiotik, litium, asetoheksamit, tolazamid, glikurid, propoksifen, colchicine, fluoride, cidofovir, demeclocycline, methoyflurane.4) Penyakit sickle cell5) Gangguan diet : deprivasi protein6) Amiloidosis7) Sjogren syndrome83. IdiopatikSelain karena penyebab sentral dan nefrogen, beberapa kasus diabetes insipidus tidak diketahui penyebabnya. Pada sejumlah kecil kasus, diabetes insipidus merupakan kelainan herediter. Bentuk autosom dominan ditandai dengan onsetnya yang bervariasi mulai sejak lahir sampai umur beberapa tahun, dan semakin lama ada variasi keparahan dalam keluarga dan individu. Gejala menurun pada dekade ke 3 dan ke 5. Kadar AVP mungkin tidak ada (< 0,5 pg/mL) atau menurun secara bervariasi. Gena berada pada kromosom nomor 20, dan praprotein yang mengkode berisi AVP dan neurofisin (NPII), protein pembawa hormon. Rantai tunggal pembawa polipeptide ini terbelah dalam granula sekretori dan kemudian disambung lagi ke dalam kompleks AVP-NP sebelum sekresi. Mutasi yang meyebabkan diabetes insipidus autosom dominan telah dilokalisasi di bagian NP II. Meskipun mutasi hanya melibatkan satu allele, mutan kompleks AVP NP II mengganggu fungsi allele normal, mengakibatkan pewarisan atosom dominan. 2,6,7,8

C. KLASIFIKASI1. Diabetes insipidus sentralMerupakan bentuk tersering dari diabetes insipidus dan biasanya berakibat fatal. Diabetes insipidus sentral merupakan manifestasi dari kerusakan hipofisis yang berakibat terganggunya sintesis dan penyimpanan ADH. Hal ini bisa disebabkan oleh kerusakan nucleus supraoptik, paraventrikular, dan filiformis hipotalamus yang mensistesis ADH. Selain itu, diabetes insipidus sentral (DIS) juga timbul karena gangguan pengangkutan ADH akibat kerusakan pada akson traktus supraoptikohipofisealis dan akson hipofisis posterior di mana ADH disimpan untuk sewaktu-waktu dilepaskan ke dalam sirkulasi jika dibutuhkan. DIS dapat juga terjadi karena tidak adanya sintesis ADH, atau sintesis ADH yang kuantitatif tidak mencukupi kebutuhan, atau kuantitatif cukup tetapi tidak berfungsi normal. Terakhir, ditemukan bahwa DIS dapat juga terjadi karena terbentuknya antibodi terhadap ADH.2Penanganan pada keadaan DI sentral adalah dengan pemberian sintetik ADH (desmopressin) yang tersedia dalam bentuk injeksi, nasal spray, maupun pil. Selama mengkonsumsi desmopressin, pasien harus minum hanya jika haus. Mekanisme obat ini yaitu menghambat ekskresi air sehingga ginjal mengekskresikan sedikit urin dan kurang peka terhadap perubahan keseimbangan cairan dalam tubuh. 32. Diabetes insipidus nefrogenikKeadaan ini terjadi bila ginjal kurang peka terhadap ADH. Hal ini dapat disebabkan oleh konsumsi obat seperti lithium, atau proses kronik ginjal seperti penyakit ginjal polikistik, gagal ginjal, blok parsial ureter, sickle cell disease, dan kelainan genetik, maupun idiopatik. Pada keadaan ini, terapi desmopressin tidak akan berpengaruh. Penderita diterapi dengan hydrochlorothiazide (HCTZ) atau indomethacin. HCTZ kadang dikombinasikan dengan amiloride. Saat mengkonsumsi obat ini, pasien hanya boleh minum jika haus untuk mengatasi terjadinya volume overload.8,9,11

3. Diabetes insipidus dipsogenikKelainan ini disebabkan oleh kerusakan dalam mekanisme haus di hipotalamus. Defek ini mengakibatkan peningkatan rasa haus yang abnormal sehingga terjadi supresi sekresi ADH dan peningkatan output urin. Desmopressin tidak boleh digunakan untuk penanganan diabetes insipidus dipsogenik karena akan menurunkan output urin tetapi tidak menekan rasa haus. Akibatnya, input air akan terus bertambah sehingga terjadi volume overload yang berakibat intoksikasi air (suatu kondisi dimana konsentrasi Na dalam darah rendah/hiponatremia) dan dapat berefek fatal pada otak. Belum ditemukan pengobatan yang tepat untuk diabetes insipidus dipsogenik.2,3

4. Diabetes insipidus gestasionalDiabetes insipidus gestasional terjadi hanya saat hamil jika enzim yang dibuat plasenta merusak ADH ibu. Kebanyakan kasus diabetes insipidus pada kehamilan membaik diterapi dengan desmopressin. Pada kasus dimana terdapat abnormalitas dari mekanisme haus, desmopresin tidak boleh digunakan sebagai terapi.2

D. PATOFISIOLOGIVasopresin arginin merupakan suatu hormon antidiuretik yang dibuat di nucleus supraoptik, paraventrikular , dan filiformis hipotalamus bersama dengan pengikatnya yaitu neurofisin II. Vasopresin kemudian diangkut dari badan-badan sel neuron tempat pembuatannya, melalui akson menuju ke ujung-ujung saraf yang berada di kelenjar hipofisis posterior, yang merupakan tempat penyimpanannya.9,11Secara fisiologis, vasopressin dan neurofisin yang tidak aktif akan disekresikan bila ada rangsang tertentu. Sekresi vasopresin diatur oleh rangsang yang meningkat pada reseptor volume dan osmotik. Suatu peningkatan osmolalitas cairan ekstraseluler atau penurunan volume intravaskuler akan merangsang sekresi vasopresin. Vasopressin kemudian meningkatkan permeabilitas epitel duktus pengumpul ginjal terhadap air melalui suatu mekanisme yang melibatkan pengaktifan adenolisin dan peningkatan AMP siklik. Akibatnya, konsentrasi kemih meningkat dan osmolalitas serum menurun. Osmolalitas serum biasanya dipertahankan konstan dengan batas yang sempit antara 290 dan 296 mOsm/kg H2O.10,11Sekresi ADH dalam mereabsorbsi air diatur oleh dua mekanisme yaitu osmoreseptor dan baroreseptor1. OsmoreseptorTerletak di anterolateral hipotalamus. Sel ini berperan dalam menjaga keseimbangan air dan Na. Perubahan dalam tekanan osmolar plasma akan merangsang signal untuk rilis atau inhibisi ADH. Tekanan osmolaritas di bawah 280 mOsm/kg tidak akan merangsang sekresi ADH. Rangsang rilis ADH mulai ketika terjadi perubahan terjadi perubahan tekanan osmolaritas di atas 280 msml/kg. Tekanan osmolaritas 290 mOsm/kg akan merangsang sekresi ADH sebesar 5pg/ml.

Gambar : Peningkatan Osmolalitas Cairan Ekstraseluler Atau Penurunan Volume Intravaskuler Akan Merangsang Sekresi Vasopressin

2. Baroreseptor Terletak di sinus carotis dan arkus aorta yang mengatur tekanan darah. Stimulasi rilis ADH terjadi jika tekanan darah turun sehingga mensupresi baroreseptor. Serabut saraf sensoris dari nervus IX dan X membawa signal ini dari sinus dan arcus untuk merangsang rilis ADH di hipotalamus.

Gambar : Baroseptor Stimulan Rilis ADH

Tabel : Karakteristik Osmoreseptor dan BaroreseptorReceptorsOsmoreceptorsBaroreceptors

Locationanterolateral hypothalamuscarotid sinus & aortic arch

Value MeasuredPosmcirculating volume

ADH Release Stimulated Byactivation of receptorsuppression of receptor

Change Required for Action1% above 280 mosm/kg10-15% decrease

Resulting Amount of ADHSmalllarge

Override Other?Noyes

Ginjal menyaring 70-100 liter cairan dalam 24 jam, dan dari jumlah ini 85% direabsorbsi di tubulus bagian proksimal tanpa pertolongan ADH. Sisanya di reabsorbsi di tubulus bagian distal di bawah pengaruh ADH. Vasopresin bekerja dengan memperbesar permeabilitas jaringan terhadap air.

Gambar : Mekanisme Kerja Vasopresin Dengan Memperbesar Permeabilitas Jaringan Terhadap Air Di Tubulus Ginjal.

Gangguan dari fisiologi vasopressin ini dapat menyebabkan pengumpulan air pada duktus pengumpul ginjal karena berkurang permeabilitasnya, yang akan menyebabkan poliuria atau banyak kencing. Selain itu, peningkatan osmolalitas plasma akan merangsang pusat haus, dan sebaliknya penurunan osmolalitas plasma akan menekan pusat haus. Ambang rangsang osmotik pusat haus lebih tinggi dibandingkan ambang rangsang sekresi vasopresin. Sehingga apabila osmolalitas plasma meningkat, maka tubuh terlebih dahulu akan mengatasinya dengan mensekresi vasopresin yang apabila masih meningkat akan merangsang pusat haus, yang akan berimplikasi orang tersebut minum banyak (polidipsia).5,9,11E. GEJALA KLINIS1. Poliuria dan polidipsiaKeluhan dan gejala utama diabetes insipidus adalah poliuria dan polidipsia. Jumlah cairan yang diminum maupun produksi urin per 24 jam sangat banyak, dapat mencapai 510 liter sehari. Berat jenis urin biasanya sangat rendah, berkisar antara 1,001 1,005 atau 50 200 mOsmol/kg berat badan. Poliuria yang terjadi ialah primer dan untuk mengimbanginya penderita akan minum banyak (polidipsia). Pada bayi kecil yang diberikan minum biasa akan tampak gelisah yang terus-menerus, kemudian timbul dehidrasi, panas tinggi dan kadang-kadang dapat timbul syok. Untuk menghindari syok, harus diberikan cairan dalam jumlah besar, sebaiknya air putih. Gejala lain yaitu lekas marah, letih, dan keadaan gizi kurang. Enuresis bisa merupakan gejala dini penyakit ini. Kulit biasanya kering, karena anak tidak berkeringat. Sering terdapat anoreksia. Kadang-kadang terdapat gejala tambahan seperti obesitas, kakeksia, gangguan pertumbuhan, pubertas prekoks, gangguan emosionil, dan sebagainya, bergantung pada letak lesi di otak. Jika merupakan penyakit keturunan, maka gejala poliuria dan polidipsia biasanya mulai timbul segera setelah lahir. Bayi sangat sering menangis dan tidak puas dengan susu tambahan tetapi senang bila mendapat air. Pada anak haus yang berlebih akan mengganggu aktivitas tidur, bermain, dan belajar.2,72. DehidrasiBila tidak mendapat cairan yang adekuat akan terjadi dehidrasi. Komplikasi dari dehidrasi, bayi bisa mengalami demam tinggi yang disertai dengan muntah dan kejang-kejang. Jika tidak segera terdiagnosis dan diobati, bisa terjadi kerusakan otak, sehingga bayi mengalami keterbelakangan mental. Dehidrasi yang sering berulang juga akan menghambat perkembangan fisik. 3. Hipertermia4. Nyeri kepala, lemah dan lesu, nyeri otot, hipotermia dan takikardia.5. Berat badan turun dengan cepat6. Enuresis, pada anak yang telah dapat mengendalikan kandung kencing7. Tidak berkeringat atau keringat sedikit, sehingga kulit kering dan pucat8. Anoreksia, lebih menyukai karbohidrat9. Gejala dan tanda lainTergantung pada lesi primer, misalnya penderita dengan tumor daerah hipotalamus akan mengalami gangguan pertumbuhan, obesitas, atau kakheksia prgresif, hiperpireksia, gangguan tidur, seksual prekoks, atau gangguan emosional. Lesi yang pada awalnya menyebabkan diabetes insipidus akhirnya dapat merusak hipofisis anterior, pada keadaan demikian diabetes insipidus cenderung lebih ringan atau hilang sama sekali.4,5, 6,7,10F. DIAGNOSISDiagnosis diabetes insipidus ditegakkan berdasarkan gejala klinik, laboratorium (urinalisis fisis dan kimia dan tes deprivasi air). Guna mendiagnosa penyebab suatu poliuria adalah akibat diabetes insipidus, bukan karena penyakit lain, caranya adalah dengan menjawab tiga pertanyaan yang dapat kita ketahui dengan anamnesa dan pemeriksaan.1. Apakah yang menyebabkan poliuria tersebut adalah pemasukan bahan tersebut (dalam hal ini air) yang berlebihan ke ginjal atau pengeluaran yang berlebihan. Bila pada anamnesa ditemukan bahwa pasien memang minum banyak, maka wajar apabila poliuria itu terjadi.2. Apakah penyebab poliuria ini adalah faktor renal atau bukan. Poliuria bisa terjadi pada penyakit gagal ginjal akut pada periode diuresis ketika penyembuhan. Namun, apabila poliuria ini terjadi karena penyakit gagal ginjal akut, maka akan ada riwayat oliguria (sedikit kencing).3. Apakah bahan utama yang membentuk urin pada poliuria tersebut adalah air tanpa atau dengan zat-zat yang terlarut. Pada umumnya, poliuria akibat diabetes insipidus mengeluarkan air murni, namun tidak menutup kemungkinan ditemukan adanya zat-zat terlarut. Apabila ditemukan zat-zat terlarut berupa kadar glukosa yang tinggi (abnormal) maka dapat dicurigai bahwa poliuria tersebut akibat DM yang merupakan salah satu differential diagnosis dari diabetes insipidus.2Jika kita mencurigai penyebab poliuria ini adalah diabetes insipidus, maka harus melakukan pemeriksaan untuk menunjang diagnosis dan untuk membedakan apakah jenis diabetes insipidus yang dialami, karena penatalaksanaan dari dua jenis diabetes insipidus ini berbeda. Ada beberapa pemeriksaan pada diabetes insipidus, antara lain:1. Hickey Hare atau Carter-Robbins2. Fluid deprivation3. Uji nikotin

Apapun pemeriksaannya, prinsipnya adalah untuk mengetahui volume, berat jenis, atau konsentrasi urin. Sedangkan untuk mengetahui jenisnya, dapat dengan memberikan vasopresin sintetis, pada diabetes insipidus sentral akan terjadi penurunan jumlah urin, dan pada diabetes insipidus nefrogenik tidak terjadi apa-apa.2,4

G. PEMERIKSAAN PENUNJANG1. Laboratorium : darah, urinalisis fisis dan kimia. Jumlah urin biasanya didapatkan lebih dari 4-10 liter dan berat jenis bervariasi dari 1,001-1,005 dengan urin yang encer. Pada keadaan normal, osmolalitas plasma kurang dari 290 mOsml/l dan osmolalitas urin 300-450 mOsmol/l. Pada keadaan dehidrasi, berat jenis urin bisa mencapai 1,010, osmolalitas plasma lebih dari 295 mOsmoll dan osmolalitas urin 50-150 mOsmol/l. Urin pucat atau jernih. Kadar natrium urin rendah. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan kadar natrium yang tinggi dalam darah. Fungsi ginjal lainnya tampak normal.9 Test deprivasi air diperlukan untuk pasien dengan diabetes insipidus dengan defisiensi ADH parsial dan juga untk membedakan diabetes insipidus dengan polidipsia primer pada anak. Pemeriksaan harus dilakukan pagi hari. Hitung berat badan anak dan periksa kadar osmolalitas plasma maupun urin tiap 2 jam. Pada individu normal, osmolalitas akan naik (