REFERAT

ANEMIA

Oleh:

207.121.0016

Pembimbing:

Laboratorium Ilmu Penyakit Dalam

2011

KATA PENGANTAR

Puji syukur alhamdulillah akhirnya penulis dapat menyelesaikan referat ini

dengan tepat waktu.

Referat ini disusun untuk memenuhi tugas dalam bidang Ilmu Penyakit Dalam.

Selain itu, dengan adanya laporan kasus ini, diharapkan wawasan bagi para pembaca

dapat bertambah.

Dalam penyusunan referat, penulis menyadari masih banyak kekurangan atau

sekedar kekeliruan. Untuk itu, penulis memohon kerja sama para pembaca dalam

menanggapi laporan ini, baik melalui saran ataupun kritik.

Akhirnya kepada semua pihak, terutama teman-teman sejawat yang telah

mendukung penyusunan referat ini, diucapkan terima kasih.

Malang, Desember 2011

Penulis

ANEMIA

Definisi Anemia

Menurut definisi, anemia adalah pengurangan jumlah sel darah merah, kuantitas

hemoglobin, dan volume pada sel darah merah (hematokrit) per 100 ml darah. Dengan

demikian, anemia bukan suatu diagnosis melainkan pencerminan dari dasar perubahan

patofisiologis, yang diuraikan oleh anamnesa dan pemikiran fisik yang teliti, serta

didukung oleh pemeriksaan laboratorium.

Manifestasi Klinik

Pada anemia, karena semua sistem organ dapat terlibat, maka dapat menimbulkan

manifestasi klinik yang luas. Manifestasi ini bergantung pada:

(1) kecepatan timbulnya anemia

(2) umur individu

(3) mekanisme kompensasinya

(4) tingkat aktivitasnya

(5) keadaan penyakit yang mendasari

(6) parahnya anemia tersebut.

Karena jumlah efektif sel darah merah berkurang, maka lebih sedikit O2 yang

dikirimkan ke jaringan. Kehilangan darah yang mendadak (30% atau lebih), seperti pada

perdarahan, menimbulkan simtomatoogi sekunder hipovolemia dan hipoksemia. Namun

pengurangan hebat massa sel darah merah dalam waktu beberapa bulan (walaupun

pengurangannya 50%) memungkinkan mekanisme kompensasi tubuh untuk

menyesuaikan diri, dan biasanya penderita asimtomatik, kecuali pada kerja jasmani berat.

Mekanisme kompensasi bekerja melalui:

(1) peningkatan curah jantung dan pernafasan, karena itu menambah pengiriman O2

ke jaringan-jaringan oleh sel darah merah

(2) meningkatkan pelepasan O2 oleh hemoglobin

(3) mengembangkan volume plasma dengan menarik cairan dari sela-sela jaringan

(4) redistribusi aliran darah ke organ-organ vital

Etiologi

1. Karena cacat sel darah merah (SDM)

Sel darah merah mempunyai komponen penyusun yang banyak sekali. Tiap-tiap

komponen ini bila mengalami cacat atau kelainan, akan menimbulkan masalah bagi SDM

sendiri, sehingga sel ini tidak berfungsi sebagai mana mestinya dan dengan cepat

mengalami penuaan dan segera dihancurkan. Pada umumnya cacat yang dialami SDM

menyangkut senyawa-senyawa protein yang menyusunnya. Oleh karena kelainan ini

menyangkut protein, sedangkan sintesis protein dikendalikan oleh gen di DNA.

2. Karena kekurangan zat gizi

Anemia jenis ini merupakan salah satu anemia yang disebabkan oleh faktor luar

tubuh, yaitu kekurangan salah satu zat gizi. Anemia karena kelainan dalam SDM

disebabkan oleh faktor konstitutif yang menyusun sel tersebut. Anemia jenis ini tidak

dapat diobati, yang dapat dilakukan adalah hanya memperpanjang usia SDM sehingga

mendekati umur yang seharusnya, mengurangi beratnya gejala atau bahkan hanya

mengurangi penyulit yang terjadi.

3. Karena perdarahan

Kehilangan darah dalam jumlah besar tentu saja akan menyebabkan kurangnya

jumlah SDM dalam darah, sehingga terjadi anemia. Anemia karena perdarahan besar dan

dalam waktu singkat ini secara nisbi jarang terjadi. Keadaan ini biasanya terjadi karena

kecelakaan dan bahaya yang diakibatkannya langsung disadari. Akibatnya, segala usaha

akan dilakukan untuk mencegah perdarahan dan kalau mungkin mengembalikan jumlah

darah ke keadaan semula, misalnya dengan tranfusi.

4. Karena autoimun

Dalam keadaan tertentu, sistem imun tubuh dapat mengenali dan menghancurkan

bagian-bagian tubuh yang biasanya tidak dihancurkan. Keadaan ini sebenarnya tidak

seharusnya terjadi dalam jumlah besar. Bila hal tersebut terjadi terhadap SDM, umur

SDM akan memendek karena dengan cepat dihancurkan oleh sistem imun.

Penegakan Diagnosis

Tanda-tanda yang paling sering dikaitkan dengan anemia adalah:

1. kelelahan, lemah, pucat, dan kurang bergairah

2. sakit kepala, dan mudah marah

3. tidak mampu berkonsentrasi, dan rentan terhadap infeksi

4. pada anemia yang kronis menunjukkan bentuk kuku seperti sendok dan rapuh,

pecah-pecah pada sudut mulut, lidah lunak dan sulit menelan.

Karena faktor-faktor seperti pigmentasi kulit, suhu dan kedalaman serta distribusi

kapiler mempengaruhi warna kulit, maka warna kulit bukan merupakan indeks pucat

yang dapat diandalkan. Warna kuku, telapak tangan, dan membran mukosa mulut serta

konjungtiva dapat digunakan lebih baik guna menilai kepucatan.

Takikardia dan bising jantung (suara yang disebabkan oleh kecepatan aliran darah

yang meningkat) menggambarkan beban kerja dan curah jantung yang meningkat.

Angina (sakit dada), khususnya pada penderita yang tua dengan stenosis koroner, dapat

diakibatkan karena iskemia miokardium. Pada anemia berat, dapat menimbulkan payah

jantung kongesif sebab otot jantung yang kekurangan oksigen tidak dapat menyesuaikan

diri dengan beban kerja jantung yang meningkat. Dispnea (kesulitan bernafas), nafas

pendek, dan cepat lelah waktu melakukan aktivitas jasmani merupakan manifestasi

berkurangnya pengiriman O2. Sakit kepala, pusing, kelemahan dan tinnitus (telinga

berdengung) dapat menggambarkan berkurangnya oksigenasi pada susunan saraf pusat.

Pada anemia yang berat dapat juga timbul gejala saluran cerna yang umumnya

berhubungan dengan keadaan defisiensi. Gejala-gejala ini adalah anoreksia, nausea,

konstipasi atau diare dan stomatitis (sariawan lidah dan mulut).

Klasifikasi Anemia

Pada klasifikasi anemia menurut morfologi, mikro, dan makro menunjukkan

ukuran sel darah merah sedangkan kromik menunjukkan warnanya. Sudah dikenal tiga

klasifikasi besar.

Yang pertama adalah anemia normositik normokrom. Dimana ukuran dan bentuk

sel-sel darah merah normal serta mengandung hemoglobin dalam jumlah yang normal

tetapi individu menderita anemia. Penyebab anemia jenis ini adalah kehilangan darah

akut, hemolisis, penyakit kronik termasuk infeksi, gangguan endokrin, gangguan ginjal,

kegagalan sumsum, dan penyakit-penyakit infiltratif metastatik pada sumsum tulang.

Kategori besar yang kedua adalah anemia makrositik normokrom. Makrositik berarti

ukuran sel-sel darah merah lebih besar dari normal tetapi normokrom karena konsentrasi

hemoglobinnya normal. Hal ini diakibatkan oleh gangguan atau terhentinya sintesis asam

nukleat DNA seperti yang ditemukan pada defisiensi B12 dan atau asam folat. Ini dapat

juga terjadi pada kemoterapi kanker, sebab agen-agen yang digunakan mengganggu

metabolisme sel.

Kategori anemia ke tiga adalah anemia mikrositik hipokrom. Mikrositik berarti

kecil, hipokrom berarti mengandung hemoglobin dalam jumlah yang kurang dari normal.

Hal ini umumnya menggambarkan insufisiensi sintesis hem (besi), seperti pada anemia

defisiensi besi, keadaan sideroblastik dan kehilangan darah kronik, atau gangguan sintesis

globin, seperti pada talasemia (penyakit hemoglobin abnormal kongenital).

Anemia dapat juga diklasifikasikan menurut etiologinya. Penyebab utama yang

dipikirkan adalah:

(1) meningkatnya kehilangan sel darah merah

(2) penurunan atau gangguan pembentukan sel

Meningkatnya kehilangan sel darah merah dapat disebabkan oleh perdarahan atau

oleh penghancuran sel. Perdarahan dapat disebabkan oleh trauma atau tukak, atau akibat

pardarahan kronik karena polip pada kolon, penyakit-penyakit keganasan, hemoriod atau

menstruasi. Penghancuran sel darah merah dalam sirkulasi, dikenal dengan nama

hemolisis, terjadi bila gangguan pada sel darah merah itu sendiri yang memperpendek

hidupnya atau karena perubahan lingkungan yang mengakibatkan penghancuran sel darah

merah. Keadaan dimana sel darah merah itu sendiri terganggu adalah:

1. hemoglobinopati, yaitu hemoglobin abnormal yang diturunkan, misalnya anemia sel

sabit

2. gangguan sintetis globin misalnya talasemia

3. gangguan membran sel darah merah misalnya sferositosis herediter

4. defisiensi enzim misalnya defisiensi G6PD (glukosa 6-fosfat dehidrogenase)

Yang disebut diatas adalah gangguan herediter. Namun, hemolisis dapat juga

disebabkan oleh gangguan lingkungan sel darah merah yang seringkali memerlukan

respon imun. Respon isoimun mengenai berbagai individu dalam spesies yang sama dan

diakibatkan oleh tranfusi darah yang tidak cocok. Respon autoimun terdiri dari

pembentukan antibodi terhadap sel-sel darah merah itu sendiri. Keadaan yang di namakan

anemia hemolitik otoimun dapat timbul tanpa sebab yang diketahui setelah pemberian

suatu obat tertentu seperti alfa-metildopa, kinin, sulfonamida, L-dopa atau pada penyakit-

penyakit seperti limfoma, leukemia limfositik kronik, lupus eritematosus, artritis

reumatorid dan infeksi virus. Anemia hemolitik otoimun selanjutnya diklasifikasikan

menurut suhu dimana antibodi bereaksi dengan sel-sel darah merah –antibodi tipe panas

atau antibodi tipe dingin.

Malaria adalah penyakit parasit yang ditularkan ke manusia melalui gigitan

nyamuk anopheles betina yang terinfeksi. Penyakit ini akan menimbulkan anemia

hemolitik berat ketika sel darah merah diinfestasi oleh parasit plasmodium, pada keadaan

ini terjadi kerusakan pada sel darah merah, dimana permukaan sel darah merah tidak

teratur. Sel darah merah yang terkena akan segera dikeluarkan dari peredaran darah oleh

limpa.

Hipersplenisme (pembesaran limpa, pansitopenia, dan sumsum tulang hiperselular

atau normal) dapat juga menyebabkan hemolisis akibat penjeratan dan penghancuran sel

darah merah. Luka bakar yang berat khususnya jika kapiler pecah dapat juga

mengakibatkan hemolisis.

Klasifikasi etiologi utama yang kedua adalah pembentukan sel darah merah yang

berkurang atau terganggu (diseritropoiesis). Setiap keadaan yang mempengaruhi fungsi

sumsum tulang dimasukkan dalam kategori ini. Yang termasuk dalam kelompok ini

adalah:

(1) keganasan yang tersebar seperti kanker payudara, leukimia dan multipel myeloma,

obat dan zat kimia toksik, dan penyinaran dengan radiasi dan

(2) penyakit-penyakit menahun yang melibatkan ginjal dan hati, penyakit-penyakit

infeksi dan defiensi endokrin.

Kekurangan vitamin penting seperti vitamin B12, asam folat, vitamin C dan besi

dapat mengakibatkan pembentukan sel darah merah tidak efektif sehingga menimbulkan

anemia. Untuk menegakkan diagnosis anemia harus digabungkan pertimbangan

morfologis dan etiologi.

Anemia Aplastik

Anemia aplastik adalah suatu gangguan pada sel-sel induk di sumsum tulang yang

dapat menimbulkan kematian, pada keadaan ini jumlah sel-sel darah yang dihasilkan

tidak memadai. Penderita mengalami pansitopenia yaitu kekurangan sel darah merah, sel

darah putih dan trombosit. Secara morfologis sel-sel darah merah terlihat normositik dan

normokrom, hitung retikulosit rendah atau hilang dan biopsi sumsum tulang

menunjukkan suatu keadaan yang disebut “pungsi kering” dengan hipoplasia yang nyata

dan terjadi pergantian dengan jaringan lemak. Langkah-langkah pengobatan terdiri dari

mengidentifikasi dan menghilangkan agen penyebab. Namun pada beberapa keadaan

tidak dapat ditemukan agen penyebabnya dan keadaan ini disebut idiopatik. Beberapa

keadaan seperti ini diduga merupakan keadaan imunologis.

Gejala-gejala anemia aplastik

Kompleks gejala anemia aplastik berkaitan dengan pansitopenia. Gejala-gejala

lain yang berkaitan dengan anemia adalah defisiensi trombosit dan sel darah putih.

Defisiensi trombosit dapat mengakibatkan:

(1) ekimosis dan ptekie (perdarahan dalam kulit)

(2) epistaksis (perdarahan hidung)

(3) perdarahan saluran cerna

(4) perdarahan saluran kemih

(5) perdarahan susunan saraf pusat

Defisiensi sel darah putih mengakibatkan lebih mudahnya terkena infeksi. Aplasia

berat disertai pengurangan atau tidak adanya retikulosit jumlah granulosit yang kurang

dari 500/mm3 dan jumlah trombosit yang kurang dari 20.000 dapat mengakibatkan

kematian dan infeksi dan/atau perdarahan dalam beberapa minggu atau beberapa bulan.

Namun penderita yang lebih ringan dapat hidup bertahun- tahun. Pengobatan terutama

dipusatkan pada perawatan suportif sampai terjadi penyembuhan sumsum tulang. Karena

infeksi dan perdarahan yang disebabkan oleh defisiensi sel lain merupakan penyebab

utama kematian maka penting untuk mencegah perdarahan dan infeksi.

Penatalaksanaan anemia aplastik

Tindakan pencegahan dapat mencakup lingkungan yang dilindungi (ruangan

dengan aliran udara yang mendatar atau tempat yang nyaman) dan higiene yang baik.

Pada pendarahan dan/atau infeksi perlu dilakukan terapi komponen darah yang bijaksana,

yaitu sel darah merah, granulosit dan trombosit dan antibiotik. Agen-agen perangsang

sumsum tulang seperti androgen diduga menimbulkan eritropoiesis, tetapi efisiensinya

tidak menentu. Penderita anemia aplastik kronik dipertahankan pada hemoglobin (Hb)

antara 8 dan 9 g dengan tranfusi darah yang periodik.

Penderita anemia aplastik berusia muda yang terjadi secara sekunder akibat

kerusakan sel induk memberi respon yang baik terhadap tranplantasi sumsum tulang dari

donor yang cocok (saudara kandung dengan antigen leukosit manusia [HLA] yang

cocok). Pada kasus-kasus yang dianggap terjadi reaksi imunologis maka digunakan

globulin antitimosit (ATG) yang mengandung antibodi untuk melawan sel T manusia

untuk mendapatkan remisi sebagian. Terapi semacam ini dianjurkan untuk penderita yang

agak tua atau untuk penderita yang tidak mempunyai saudara kandung yang cocok.

Anemia Defisiensi Besi

Anemia defisiensi besi secara morfologis diklasifikasikan sebagai anemia

mikrositik hipokrom disertai penurunan kuantitatif pada sintetis hemoglobin. Defisiensi

besi merupakan penyebab utama anemia di dunia. Khususnya terjadi pada wanita usia

subur, sekunder karena kehilangan darah sewaktu menstruasi dan peningkatan kebutuhan

besi selama hamil.

Penyebab lain defisiensi besi adalah:

(1) asupan besi yang tidak cukup misalnya pada bayi yang diberi makan susu belaka

sampai usia antara 12-24 bulan dan pada individu tertentu yang hanya memakan sayur-

sayuran saja

(2) gangguan absorpsi seperti setelah gastrektomi

(3) kehilangan darah yang menetap seperti pada perdarahan saluran cerna yang lambat

karena polip, neoplasma, gastritis varises esophagus, makan aspirin dan hemoroid

Dalam keadaan normal tubuh orang dewasa rata-rata mengandung 3 sampai 5 g besi,

bergantung pada jenis kelamin dan besar tubuhnya. Hampir dua pertiga besi terdapat

dalam hemoglobin yang dilepas pada proses penuaan serta kematian sel dan diangkut

melalui transferin plasma ke sumsum tulang untuk eritropoiesis. Dengan kekecualian

dalam jumlah yang kecil dalam mioglobin (otot) dan dalam enzim-enzim hem, sepertiga

sisanya disimpan dalam hati, limpa dan dalam sumsum tulang sebagai feritin dan sebagai

hemosiderin untuk kebutuhan-kebutuhan lebih lanjut.

Patofisiologi anemia defisiensi besi

Walaupun dalam diet rata-rata terdapat 10 - 20 mg besi, hanya sampai 5% - 10%

(1 - 2 mg) yang sebenarnya sampai diabsorpsi. Pada persediaan besi berkurang maka besi

dari diet tersebut diserap lebih banyak. Besi yang dimakan diubah menjadi besi fero

dalam lambung dan duodenum, penyerapan besi terjadi pada duodenum dan jejunum

proksimal. Kemudian besi diangkut oleh transferin plasma ke sumsum tulang untuk

sintesis hemoglobin atau ke tempat penyimpanan di jaringan.

Tanda dan gejala anemia pada penderita defisiensi besi

Setiap milliliter darah mengandung 0,5 mg besi. Kehilangan besi umumnya

sedikit sekali, dari 0,5 sampai 1 mg/hari. Namun wanita yang mengalami menstruasi

kehilangan tambahan 15 sampai 28 mg/bulan. Walaupun kehilangan darah karena

menstruasi berhenti selama hamil, kebutuhan besi harian tetap meningkat, hal ini terjadi

oleh karena volume darah ibu selama hamil meningkat, pembentukan plasenta, tali pusat

dan fetus, serta mengimbangi darah yang hilang pada waktu melahirkan.

Selain tanda dan gejala yang ditunjukkan oleh anemia, penderita defisiensi besi yang

berat (besi plasma lebih kecil dari 40 mg/ 100 ml, Hb 6 sampai 7 g/100 ml) mempunyai

rambut yang rapuh dan halus serta kuku tipis, rata, mudah patah dan sebenarnya

berbentuk seperti sendok (koilonikia). Selain itu atropi papilla lidah mengakibatkan lidah

tampak pucat, licin, mengkilat, merah daging, dan meradang dan sakit. Dapat juga timbul

stomatitis angularis, pecah-pecah dengan kemerahan dan rasa sakit di sudut-sudut mulut.

Pemeriksaan darah menunjukkan jumlah sel darah merah normal atau hampir normal dan

kadar hemoglobin berkurang. Pada sediaan hapus darah perifer, eritrosit mikrositik dan

hipokrom disertain poikilositosis dan aniositosis. Jumlah retikulosit mungkin normal atau

berkurang. Kadar besi berkurang walaupun kapasitas meningkat besi serum meningkat. 4.

Pengobatan anemia pada penderita defisiensi besi

Pengobatan defisiensi besi mengharuskan identifikasi dan menemukan penyebab

dasar anemia. Pembedahan mungkin diperlukan untuk menghambat perdarahan aktif

yang diakibatkan oleh polip, tukak, keganasan dan hemoroid; perubahan diet mungkin

diperlukan untuk bayi yang hanya diberi makan susu atau individu dengan idiosinkrasi

makanan atau yang menggunakan aspirin dalam dosis besar. Walaupun modifikasi diet

dapat menambah besi yang tersedia (misalnya hati, masih dibutuhkan suplemen besi

untuk meningkatkan hemoglobin dan mengembalikan persediaan besi. Besi tersedia

dalam bentuk parenteral dan oral. Sebagian penderita memberi respon yang baik terhadap

senyawa-senyawa oral seperti ferosulfat. Preparat besi parenteral digunakan secara sangat

selektif, sebab harganya mahal dan mempunyai insidens besar terjadi reaksi yang

merugikan.

Anemia Megaloblastik

Anemia megaloblastik diklasifikasikan menurut morfologinya sebagai anemia

makrositik normokrom.

Sebab-sebab atau gejala anemia megaloblastik

Anemia megaloblastik sering disebabkan oleh defisiensi vitamin B12 dan asam

folat yang mengakibatkan sintesis DNA terganggu. Defisiensi ini mungkin sekunder

karena malnutrisi, malabsorpsi, kekurangan faktor intrinsik (seperti terlihat pada anemia

pernisiosa dan postgastrekomi) infestasi parasit, penyakit usus dan keganasan, serta agen

kemoterapeutik. Individu dengan infeksi cacing pita (dengan Diphyllobothrium latum)

akibat makan ikan segar yang terinfeksi, cacing pita berkompetisi dengan hospes dalam

mendapatkan vitamin B12 dari makanan, yang mengakibatkan anemia megaloblastik.

Walaupun anemia pernisiosa merupakan prototip dari anemia megaloblastik

defisiensi folat lebih sering ditemukan dalam praktek klinik. Anemia megaloblastik

sering kali terlihat pada orang tua dengan malnutrisi, pecandu alkoholatau pada remaja

dan pada kehamilan dimana terjadi peningkatan kebutuhan untuk memenuhi kebutuhan

fetus dan laktasi. Kebutuhan ini juga meningkat pada anemia hemolitik, keganasan dan

hipertiroidisme. Penyakit celiac dan sariawan tropik juga menyebabkan malabsorpsi dan

penggunaan obat-obat yang bekerja sebagai antagonis asam folat juga mempengaruhi. 4.

Pencegahan anemia pada penderita anemia megaloblastik

Kebutuhan minimal folat setiap hari kira-kira 50 mg mudah diperoleh dari diet

rata-rata. Sumber yang paling melimpah adalah daging merah (misalnya hati dan ginjal)

dan sayuran berdaun hijau yang segar. Tetapi cara menyiapkan makanan yang benar

juga diperlukan untuk menjamin jumlah gizi yang adekuat. Misalnya 50% sampai 90%

folat dapat hilang pada cara memasak yang memakai banyak air. Folat diabsorpsi

dari duodenum dan jejunum bagian atas, terikat pada protein plasma secara lemah dan

disimpan dalam hati. Tanpa adanya asupan folat persediaan folat biasanya akan habis

kira-kira dalam waktu 4 bulan. Selain gejala-gejala anemia yang sudah dijelaskan

penderita anemia megaloblastik sekunder karena defisiensi folat dapat tampak seperti

malnutrisi dan mengalami glositis berat (radang lidah disertai rasa sakit), diare dan

kehilangan nafsu makan. Kadar folat serum juga menurun (<4 mg/ml).

Pengobatan anemia pada penderita anemia megaloblastik

Seperti yang sudah disebutkan sebelumnya pengobatan bergantung pada

identifikasi dan menghilangkan penyebab dasarnya. Tindakan ini adalah memperbaiki

defisiensi diet dan terapi pengganti dengan asam folat atau dengan vitamin B12.

penderita kecanduan alkohol yang dirawat di rumah sakit sering memberi respon

“spontan” bila di berikan diet seimbang.

DAFTAR PUSTAKA

1. Sadikin M., 2002, Biokimia Darah, Widia Medika, Jakarta.

2. http://www.majalah-farmacia.com/rubrik/one_news.asp?IDNews=1070

3. http://www.pediatrik.com/isi03.php?

page=html&hkategori=pdt&direktori=pdt&filepdf=0&pdf=&html=07110-

qhze241.htm

4. Sylvia A. Price; Lorraine M. Wilson, 2002, Patofisiologi, Jilid1, EGC, Jakarta.

5. Epstein FH. The Pathophysiology of Acquired Anemia Aplastic. N Eng. J. Med

1997, 336 : 1365-1372.

6. Young NS. Bone Marrow Aplasia : The Pathophysiology of Acquired Aplastic

Anemia. Education Programme of The 26th Congress of The International

Society of Hematology, Singapore: ISH, 1996.

7. Young NS, Alter BP. Aplastic anemia : Acquired and Inherited. Philadelphia :

WB Saunders,1994.

8. Young NS. Pathogenesis and Pathophysiology of Aplastic Anemia Dalam.

Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ dkk. Penyunting. Hematology : Basic Principles

and Practice, edisi ke-2. NewYork Churchill Livingstone, 1995 : 299-325.