PROGRAM KREATIVITAS MAHASISWA JUDUL PROGRAM...

i

PROGRAM KREATIVITAS MAHASISWA

JUDUL PROGRAM

Multidrug LG: Kombinasi Lamivudin dan Agonis TLR-7 GS-9620 sebagai

Terapi Penyakit Hepatitis B

BIDANG KEGIATAN :

PKM – GAGASAN TERTULIS

Diusulkan oleh:

Agil Noviar Alvirosa G0012006 2012

Septiana Charismawati G0013215 2013

Inayah Hapsari G0013118 2013

Riswanda Satria Adi Prasojo G0014204 2014

Avicenna Hafsah Pradnyaparamita G0013050 2013

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2015

ii

ii

PENGESAHA N PKM GAGASAN TERTULIS

1. Judul Kegiatan :Multidrug LG: Kombinasi

Lamivudin dan Agonis TLR-7

GS-9620 sebagai Terapi Penyakit

Hepatitis B

2. Bidang Kegiatan : PKM-GT

3. Ketua Pelaksana Kegiatan

a. Nama Lengkap : Agil Noviar Alvirosa

b. NIM : G0012006

c. Jurusan : Kedokteran

d. Universitas/Institut/Politeknik : Universitas Sebelas Maret

e. Alamat Rumah dan No Tel./HP : Dusun Krajan Wetan RT 06 RW IV

Desa Tanjungrejo Kecamatan

Wuluhan Kabupaten Jember

085867724422

f. Alamat email : [email protected]

4. Anggota Pelaksana Kegiatan/Penulis : 4 orang

5. Dosen Pendamping

a. Nama Lengkap dan Gelar : Setyo Sri Rahardjo, dr., M.Kes.

b. NIDN : 0018076503

c. Alamat Rumah dan No Tel./HP : Jl. Mangga III B No. 74 Klodran

Indah / 0271718361

Dosen Pendamping

Setyo Sri Rahardjo, dr., M.Kes.

NIDN. 0018076503

Surakarta, 19 Maret 2015

Ketua Pelaksana Kegiatan

Agil Noviar Alvirosa

NIM. G0012006

Wakil Rektor III

Drs. Dwi Tiyanto, SU

NIP. 19540414 198003 1 007

Menyetujui

Wakil Dekan III

Prof. Dr. Mohammad Fanani, dr., Sp.KJ(K)

NIP. 19510711 198003 1 001

iii

iii

DAFTAR ISI

hal

HALAMAN JUDUL ........................................................................................ i

LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................ ii

DAFTAR ISI .................................................................................................... iii

RINGKASAN .................................................................................................. iv

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang ............................................................................... 1

1.2. Tujuan Penelitian ............................................................................ 2

1.3. Manfaat Penelitian .......................................................................... 2

GAGASAN

2.1. Respon Imun terhadap Infeksi Virus Hepatitis B ........................... 2

2.2. Perkembagan Terapi Hepatitis B .................................................... 3

2.3. LG: Multidrug Baru dalam Terapi Hepatitis B .............................. 6

2.4. Pihak-pihak yang Terkait dalam Multidrug LG sebagai

Terapi Hepatitis B ......................................................................... 8

2.5. Langkah-langkah Perwujudan Multidrug LG sebagai

Terapi Hepatitis B ......................................................................... 8

KESIMPULAN ................................................................................................ 9

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 9

Lampiran 1. Biodata Ketua dan Anggota ......................................................... 11

Lampiran 2. Susunan Organisasi Tim Penyusun dan Pembagian Tugas ......... 17

Lampiran 3. Surat Pernyataan Ketua Tim ........................................................ 18

iv

iv



Agil Noviar Alvirosa, Septiana Charismawati, Inayah Hapsari, Riswanda Satria

Adi Prasojo, Avicenna Hafsah Pradnyaparamita

Hepatitis B adalah penyakit radang infeksi hati yang disebabkan oleh virus

hepatitis B (HBV). Penyakit ini masih menjadi masalah besar di dunia. Sekitar

sepertiga penduduk dunia telah terinfeksi minimal sekali. Di Indonesia

penyandang hepatitis B kronik mencapai 13,5 juta orang sehingga menempatkan

Indonesia dengan jumlah penderita hepatitis B terbesar ke-3 di Asia. Penanganan

hepatitis B yang sudah diaplikasikan sampai tahap klinis seperti antivirus dan

nucleos(t)ide analogs (NUCs) belum bisa membersihkan infeksi, namun hanya

dapat menghentikan virus dari replikasi.

Lamivudin adalah analog nukleosida yang berfungsi untuk menghambat

reverse transcriptase virus dan telah lama digunakan untuk pengobatan hepatitis

B kronis. Namun, penggunaan jangka panjang lamivudin menyebabkan resistensi

virus. Modalitas terbaru untuk hepatitis B, yaitu GS-9620 didesain untuk

menginduksi TLR-7 untuk menimbulkan stimulasi lokal sel imun alami seperti sel

dendritik plasmasitoid di jaringan limfoid usus/ gut-associated lymphoid tissue

(GALT) dan hepar tanpa menginduksi respon IFN-α sistemik. Obat ini diharapkan

bisa benar-benar menghapus HBV. Namun, stimulasi sistem imun berlebihan

dikhawatirkan dapat merusak sel hepatosit dan memacu angiogenitas sehingga

dapat menyebabkan kanker hati. Apabila dikombinasikan dengan antivirus seperti

lamivudin diharapkan proses clearance HBV dari GS-9620 lebih efektif karena

virus telah terpapar lamivudin sehingga menjadi nonaktif. Namun belum ada

penelitian yang menguji kombinasi keduanya dalam terapi HBV. Oleh karena itu,

karya tulis ini ditujukan untuk mengulas bukti-bukti ilmiah tentang kombinasi

lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620 sebagai terapi penyakit hepatitis B.

Multidrug LG merupakan inovasi kami untuk terapi hepatitis B yang baru.

Multidrug ini dalam bentuk single dose sehingga lebih praktis. Terdapat dua

alasan untuk mengombinasikan lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620 sebagai

terapi penyakit hepatitis B (HBV). Yang pertama, keduanya memiliki mekanisme

yang berbeda dan saling melengkapi perannya dalam menanggulangi infeksi

HBV. Lamivudin dapat menonaktifkan transkripsi HBV dengan cara terfosforilasi

menjadi metabolit aktif yang secara kompetitif menghambat enzim reverse

transcriptase. Sedangkan GS-9620 dapat menginduksi sistem imun tubuh melalui

melalui TLR-7 yang nantinya akan menghasilkan sinyal aktivasi IFN regulatory

factor 7 (IRF7) dan nuclear factor-κB (NF-κB). Lalu dihasilkan IFN-α yang

memiliki sifat antivirus dan menghasilkan sitokin lainya untuk mengaktivasi

aktivasi sel B dan T. Alasan yang kedua, kombinasi keduanya memiliki potensi

yang lebih aman dan meminimalisir terjadinya efek samping yang muncul dalam

penggunaan masing-masing obat yang berlebih dan berkepanjangan, yaitu efek

resistensi lamivudin dan efek angiogenitas dari hepatosit. Kombinasi keduanya

dalam bentuk multidrug diharapkan dapat menurunkan dosis dan meningkatkan

efektivitas, sehingga efek samping yang ditimbulkan salah satu obat jika

dikonsumsi dengan dosis terlalu tinggi dapat diminimalisir.

1

1. Pendahuluan

1.1 Latar Belakang

Hepatitis B adalah penyakit radang infeksi hati yang disebabkan

oleh virus hepatitis B (HBV). Penyakit ini masih menjadi masalah

besar di dunia. WHO menyatakan sepertiga dari penduduk dunia telah

terinfeksi minimal sekali dalam masa hidupunya, termasuk 350 juta

orang yang menjadi karier (WHO, 2011; Stanford School of

Medicine, 2009). Kategori daerah endemis terbagi menjadi rendah,

sedang, dan tinggi. Indonesia masuk dalam kelompok prevalensi

sedang sampai tinggi. Penyandang hepatitis B kronik di Indonesia

mencapai 13,5 juta orang, di bawah China yang berjumlah 123,7 juta

dan India 30 hingga 50 juta. Sehingga Indonesia termasuk jumlah

penderita hepatitis B terbesar ke - 3 di Asia (Zein, 2006). Infeksi HBV

merupakan penyebab penting penyakit hati kronis dan karsinoma

hepatoseluler. Oleh karena itu, penting sekali untuk mencegah

transimisi dan mengidentifikasi individu yang terinfeksi kronis, dan

menerapkan tindakan untuk mencegah dan memperlambat progresi ke

arah sirosis hati, karsinoma hepatoseluler dan penyakit hati stadium

akhir. Saat ini, penanganan hepatitis B yang sudah diaplikasikan

sampai tahap klinis belum bisa membersihkan infeksi, namun hanya

dapat menghentikan virus dari replikasi, sehingga meminimalkan

kerusakan hati. Terapi yang berkembang mulai dari obat antivirus dan

nucleos(t)ide analogs (NUCs). Antivirus hanya berfungsi untuk

menghentikan replikasi virus. Antivirus yang biasa dipakai seperti

lamivudin (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (TDF), telbivudine

(Tyzeka) dan entecavir (Baraclude) (Dienstag, 2008). Selain itu,

modalitas teknologi nucleos(t)ide analogs (NUCs) dapat mengurangi

replikasi virus dalam hati. Namun, NUCs tidak dapat menghapus virus

dengan DNA sirkular tertutup (cccDNA), sehingga terapi seumur

hidup diperlukan untuk mempertahankan efek antivirus

(Pramoolsinsup, 2002).

Lamivudin (2',3'-dideoksi-3'-thiacytidine, biasa disebut 3TC)

adalah analog nukleosida yang berfungsi untuk menghambat reverse

transcriptase virus. Lamivudin telah lama digunakan untuk

pengobatan hepatitis B kronis. Namun, penggunaan jangka panjang

lamivudin menyebabkan munculnya mutasi virus hepatitis B (YMDD)

yang resisten lamivudin (Fox et al, 2006).

Baru-baru ini ditemukan modalitas terbaru, yaitu GS-9620. Obat

ini merupakan agonis oral TLR-7 derivat dihidropteridon yang

didesain untuk menginduksi respon presistemik melalui stimulasi

lokal sel imun alami seperti sel dendritik plasmasitoid di jaringan

limfoid usus/ gut-associated lymphoid tissue (GALT) dan hepar tanpa

2

menginduksi respon IFN-α sistemik (Fosdick et al, 2014). Obat ini

diharapkan bisa benar-benar menghapus HBV. Namun, apabila

stimulasi sistem imun berlebihan, maka dikhawatirkan dapat merusak

sel hepatosit dan memacu angiogenitas sehingga dapat menyebabkan

kanker. Kombinasi sebagai multidrug obat agonis TLR-7 GS-9620

dengan antivirus seperti lamivudin diharapkan meningkatkan

efektivitas proses clearance HBV karena virus telah terpapar

lamivudin sehingga menjadi nonaktif. Namun belum ada penelitian

yang menguji kombinasi keduanya dalam terapi HBV. Oleh karena

itu, karya tulis ini ditujukan untuk mengulas bukti-bukti ilmiah

tentang multidrug kombinasi lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620

sebagai terapi penyakit hepatitis B.

1.2 Tujuan Penulisan

Mengetahui potensi multidrug LG: kombinasi lamivudin dan agonis

TLR-7 GS-9620 sebagai terapi penyakit hepatitis B.

1.3 Manfaat Penulisan

Tulisan ini diharapkan dapat mencetuskan pembuatan produk obat

baru multidrug LG, kombinasi lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620,

serta menginisiasi pemerintah untuk menerapkan kebijikan

penggunaan obat multidrug ini sebagai terapi baru hepatitis B.

2. Gagasan

2.1 Respon Imun terhadap Infeksi Hepatitis B

Infeksi VHB terbatas pada hepar dan dapat sedikit meluas ke

ginjal maupun pankreas pada manusia dan simpanse. Kerusakan

seluler yang diakibatkan setelah infeksi VHB lebih disebabkan oleh

mediasi sel imun. Respon imun adaptif berperan besar dalam

menghambat replikasi VHB, namun mekanisme ini juga diikuti

dengan rusaknya sel hepatosit. Peningkatan intensitas respon sel T

CD4+ terhadap nukleokapsid diketahui mampu menghasilkan viral

clearance yang efektif. Hasil ini pararel dengan respon sel T CD8

terhadap protein nukleokapsid dan envelope. Kemampuan respon ini

juga dipengaruhi oleh jenis Human leukocyte antigen (HLA) tiap

individu. Hasil penelitian menunjukan seseorang dengan tipe HLA-

DRB1*-0301 tidak mampu menginduksi respon sel T CD4 yang

adekuat terhadap VHB. Sedangkan individu dengan profil HLA-

DRB1*1301 dan HLA-DRB1*1302 memiliki respon sel T CD4 yang

signifikan terhadap eradikasi virus (Godkin et al, 2005). Tingkat

kereaktifan masing masing tipe HLA ini dapat mempengaruhi

efektifitas vaksinasi pada tiap individu.

Sistem imun alami/ innate immunity terhadap VHB menunjukan

respon yang lemah. Meskipun demikian, sistem imun alami memiliki

potensi untuk mengatur sistem imun adaptif dalam mengeliminasi

3

VHB dari dalam tubuh dengan tingkat kerusakan seluler yang lebih

kecil. Sistem imun alami memiliki peran vital dalam mengontrol

infeksi sesaat setelah kontak dengan patogen, sehingga tingkat

destruksi akibat invasi patogen dapat diminalisir serta respon sistem

adaptif dapat di manajemen dengan tepat dan efisien (Busca dan

Kumar, 2014). Sel sel imun alami utamanya terdiri dari sel Natural

Killer (NK), sel Natural Killer T (NKT), makrofag dan sel dendritik

plasmasitoid (Das dan Maini, 2010; Medzhitov dan Janeway, 2000).

Sistem imun alami mengenali patogen melalui Pattern recognition

receptors (PRRs). PRRs yang paling sering digunakan untuk

mengenali patogen virus adalah Toll-like receptors (TLR), RNA

helicase, seperti retinoic acid inducible gen –1 (RIG-1) dan melanoma

differentiation associated gene 5 (MDA5) serta RNA-dependent

protein kinase (PKR) (Thomson dan Locarnini, 2005).

Hepar manusia merupakan organ yang mengandung banyak sel

imun alami antara lain sel NK, NKT, dan sel Kupffer/makrofag.

Sekitar 50 % dari total keseluruhan sistem limfosit intrahepatik terdiri

dari sel NK dan NKT. Selain itu, jumlah sel Kupffer yang berada di

dalam jaringan hepar sekitar 80 % dari total keseluruhan makrofag

yang ada di tubuh. Dengan kapasitas sistem imun alami yang kuat,

hepar mampu mengeliminasi sebagian besar patogen yang masuk ke

jaringan maupun di dalam darah (Han et al, 2013). Namun apabila

respon netralisasi tidak adekuat maka virus bisa lolos dan

menginduksi infeksi akut ataupun kronik.

Infeksi HBV juga dapat menginduksi stress oksidatif. Stress

oksidatif inilah yang akan menginduksi perkembangan kanker hati.

Mekanisme dapat menginduksi stress oksidatif karena antigen HBx

dari virus menyerang mitokondria dan secara langsung berinteraksi

dengan voltage-dependent anion channel 3. Hal ini mengakibatkan

membrane potensial mitokondria menghasilkan reactive oxidative

species (ROS) yang tinggi. ROS merupakan karsinogen yang

potensial karena fungsiya dalam proses mutagenesis, perkembangan

progresivitas tumor (Dröge, 2003; Lee et al, 2004). Kelebihan ROS

dapat membuat kerusakan hati, protein, dan DNA serta menghambat

fungsi normal sel. ROS juga mengaktifkan jalur sinyal seluler yang

meningkatkan proses angiogenitas seperti mitogen-activated protein

kinase (MAPK), nuclear factor-κB (NF-κB), phosphatidylinositol 3-

kinase (PI3K), p53, dan β-catenin/Wn (Tien dan Savaraj, 2010).

2.2 Perkembangan Terapi Hepatitis B

Saat ini, tujuan utama terapi penyakit Hepatitis B adalah

mencegah progresivitas penyakit ke arah yang lebih buruk seperti

sirosis dan HCC. Hingga saat ini belum tersedia obat yang sudah

4

digunakan sampai tahap medis yang dapat membersihkan infeksi,

namun hanya dapat menghentikan virus dari replikasi, sehingga

meminimalkan kerusakan hati. Pada 2008, ada tujuh obat berlisensi

untuk pengobatan infeksi hepatitis B yang beredar di Amerika Serikat.

Ini termasuk obat antivirus lamivudine (Epivir), adefovir (Hepsera),

tenofovir (TDF), telbivudine (Tyzeka) dan entecavir (Baraclude), dan

dua modulator sistem kekebalan interferon alfa-2a dan pegylated

interferon alfa-2a (Pegasys). Penggunaan interferon, yang

membutuhkan suntikan harian atau tiga kali seminggu, telah

digantikan oleh long-acting pegylated interferon, yang disuntikkan

hanya sekali seminggu (Dienstag, 2008). Pengembangan obat hepatitis

B terus dilakukan, salah satunya dengan teknologi nucleos(t)ide

analogs (NUCs). NUCs dapat mengurangi replikasi virus dalam hati,

sehingga mengurangi viral load. Walaupun pengobatan ini dirasa

cukup berhasil, NUCs tidak dapat menghapus virus dengan DNA

sirkular tertutup (cccDNA), sehingga terapi seumur hidup diperlukan

untuk mempertahankan efek antivirus (Pramoolsinsup, 2002).

Lamivudin (2',3'-dideoksi-3'-thiacytidine, biasa disebut 3TC)

adalah analog dari cytidine yang dapat menghambat proses reverse

transcriptase HIV dan virus hepatitis B. Lamivudin telah digunakan

untuk pengobatan hepatitis B kronis. Selain itu, obat ini juga

digunakan dalam pengobatan HIV/ AIDS. Obat ini bisa

diformulasikan untuk pasien HBe-positif dan -negatif, non-responden

terhadap terapi interferon-α, dan pasien dengan sirosis dekompensasi

dan juga meningkatkan regenerasi sel hati secara histologis (Lock,

2001). Lamivudin terfosforilasi untuk menjadi metabolit aktif yang

bersaing untuk dimasukkan ke dalam DNA virus. Obat ini

menghambat secara kompetitif enzim HIV reverse transcriptase dan

bertindak sebagai terminator rantai sintesis DNA. Kurangnya

kelompok 3'-OH dalam obat ini berfungsi untuk mencegah

pembentukan untaian fosfodiester dari 5 'ke 3' yang penting bagi

perpanjangan/ elongasi rantai DNA, dan oleh karena itu,

pertumbuhan DNA virus diakhiri (Urban et al, 2011). Lamivudin

diberikan secara oral, dan cepat diserap dengan bio-ketersediaan lebih

dari 80%. Lamivudin tidak menunjukkan bukti karsinogenisitas atau

mutagenisitas dalam studi in vivo pada tikus dan tikus pada dosis 10-

58 kali yang digunakan pada manusia. (Arion, 1998) (Chang, 1992).

Namun, penggunaan jangka panjang lamivudin menyebabkan

munculnya virus hepatitis B (YMDD) mutan yang resisten lamivudin

(Fox et al, 2006).

5

Gambar 1. Struktur cincin lamivudin (GlaxoSmithKline, 2006)

Modalitas terbaru dalam terapi hepatitis B adalah GS-9620. GS-

9620 [8-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl) benzyl)-4-amino-2-butoxy-7,8-

dihydropteridin-6(5H)-one] merupakan obat agonis oral TLR-7. Obat

ini dapat meningkatkan imunitas pasien terhadap HBV. GS-9620

menginduksi IFN-α pada konsentrasi efektif minimumnya di level 14

sampai 66 nM. GS-9620 juga menginduksi aktivasi sel B dan T

(Fosdick et al, 2014). GS-9620 didesain untuk menginduksi respon

presistemik melalui stimulasi lokal sel imun alami seperti sel dendritik

plasmasitoid di jaringan limfoid usus/ gut-associated lymphoid tissue

(GALT) dan hepar tanpa menginduksi respon IFN-α sistemik (Fosdick

et al, 2014). IFN-α memiliki efek terapi yang baik pada pasien

hepatitis B dan C kronik. Namun apabila IFN-α menginduksi respon

sistemik, akan timbul beberapa gejala seperti mirip influenza, malaise,

supresi sumsum tulang, depresi, dan reaksi autoimun (Trepo et al,

2014). Efek terapi GS-9620 dihasilkan melalui stimulasi spesifik

TLR-7. Ikatan antara TLR-7 dengan ligannya akan memicu kaskade

transduksi sinyal aktivasi IFN regulatory factor 7 (IRF7) dan NF-kβ

yang selanjutnya menghasilkan IFN-α dan sitokin lainya yang

memiliki sifat antivirus (Kawai et al, 2006) Uji preklinik GS-9620

pada marmut yang diinfeksi dengan woodchuck hepatitis virus (WHV)

menunjukan hasil signifikan berupa penurunan titer DNA virus dan

WHsAg yang diikuti dengan respon antibodi anti-WHs setelah terapi

selama empat minggu (Menne et al, 2011). Pada penelitian lain,

percobaan GS-9620 terhadap sel darah tepi mononuklear/ peripheral

blood mononuclear cells (PBMCs) dan sel dendritik plasmositoid

manusia memperlihatkan bahwa GS-9620 mampu menginduksi IFN-α

pada konsentrasi efektif minimumnya di level 14 sampai 66 nM. GS-

9620 juga menginduksi aktivasi sel B dan T. Hal tersebut ditunjukan

dari adanya peningkatan ekspresi CD69, CD86, dan HLA-DR pada sel

limfosit B dalam PBMCs. Peningkatan CD25 dan CD69 juga

diketahui meningkat pada sel limfosit T CD4+ dan CD8+. Pada

percobaan in vivo, pemberian dosis 1,5 mg/kg secara oral selama 28

6

hari meningkatkan level IFN-α dan sitokin imunomodulator tanpa

menyebabkan takifilaksis (Tumas et al, 2011).

Gambar 2. Struktur cincin GS-9620

2.3 LG: Multidrug Baru dalam Terapi Hepatitis B

Berdasarkan literatur, sistem imun alami/ innate immunity

terhadap VHB dilaporkan menunjukan respon yang lemah. Namun,

sistem imun alami memiliki potensi untuk mengatur sistem imun

adaptif dalam mengeliminasi VHB. Sistem imun alami memiliki peran

vital dalam mengontrol infeksi sesaat setelah kontak dengan patogen,

sehingga tingkat destruksi akibat invasi patogen dapat diminalisir serta

respon sistem adaptif menjadi dengan tepat dan efisien (Busca dan

Kumar, 2014). Sel-sel imun alami terdiri dari sel Natural Killer (NK),

sel Natural Killer T (NKT), makrofag dan sel dendritik plasmasitoid

(Das dan Maini, 2010; Medzhitov dan Janeway, 2000). Sistem imun

alami mengenali patogen melalui Pattern recognition receptors

(PRRs). PRRs yang paling sering digunakan untuk mengenali patogen

virus adalah Toll-like receptors (TLR), RNA helicase, seperti retinoic

acid inducible gen – 1 (RIG-1) dan melanoma differentiation

associated gene 5 (MDA5) serta RNA-dependent protein kinase

(PKR) (Thomson dan Locarnini, 2005). Sehingga modalitas yang

dapat meningkatkan sistem imun alami/ innate immunity sangat

diperlukan dalam terapi HBV. Salah satunya adalah dengan memacu

TLR-7 dengan menggunakan agonis TLR-7 GS-9620.

Berdasarkan studi literatur, terdapat dua alasan untuk

mengombinasikan lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620 memiliki

potensi sebagai terapi penyakit hepatitis B (HBV). Yang pertama,

keduanya memiliki mekanisme yang berbeda dan saling melengkapi

perannya dalam menanggulangi infeksi HBV. Lamivudin dapat

menonaktifkan transkripsi HBV namun tidak menginduksi sistem

imun alami maupun adaptif untuk menyerang HBV (Lock, 2001;

Chang, 1992). Obat ini terfosforilasi menjadi metabolit aktif yang

secara kompetitif menghambat enzim reverse transcriptase dan

bertindak sebagai terminator rantai sintesis DNA HBV (Urban, 2011).

Sedangkan GS-9620 dapat menginduksi sistem imun tubuh melalui

melalui TLR-7 yang nantinya akan menghasilkan sinyal aktivasi IFN

regulatory factor 7 (IRF7) dan nuclear factor-κB (NF-κB) yang

7

selanjutnya menghasilkan IFN-α yang memiliki sifat antivirus dan

menghasilkan sitokin lainya untuk mengaktivasi aktivasi sel B dan T

(Kawai dan Akira, 2006; Tumas et al, 2011).

Alasan yang kedua, kombinasi keduanya memiliki potensi yang

lebih aman dan meminimalisir terjadinya efek samping yang muncul

dalam penggunaan yang berlebih dan berkepanjangan. Dilaporkan

bahwa penggunaan jangka panjang lamivudin menyebabkan resistensi

virus hepatitis B terhadap lamivudin (Fox et al, 2006). Resistensi

HBV terhadap lamivudin terjadi karena mutasi pada motif polymerase

HBV YMDD. Dalam studi pasien non-terinfeksi HIV dengan hepatitis

B kronis, HBV isolat dengan mutasi YMDD terdeteksi pada beberapa

pasien yang menerima lamivudine setiap hari selama 6 bulan atau

lebih, dan dikaitkan dengan bukti respon pengobatan berkurang,

mutan HBV serupa telah dilaporkan pada pasien terinfeksi HIV yang

menerima lamivudin mengandung dengan adanya infeksi bersamaan

dengan virus hepatitis B (GlaxoSmithKline, 2006). Selain itu, obat

oral agonis TLR-7 GS-9620 memang memiliki potensi yang tinggi

untuk menginduksi sistem imunitas tubuh untuk melawan HBV.

Namun, dengan penggunaan berlebih dapat meningkatkan sistem

imun yang sangat tinggi dan hal ini dapat memacu proses

karsinogenitas hepatosit. Salah satu jalur yang diinduksi dari rantai

kaskade induksi TLR-7 adalah NF-kβ. Berdasar literatur, NF-kβ yang

terlalu aktif memegang peranan penting dalam proses angiogenitas

sel hepatosit. Proses angoigenitas tersebut juga dipacu oleh mitogen-

activated protein kinase (MAPK), phosphatidylinositol 3-kinase

(PI3K), p53, dan β-catenin/Wn (Tien dan Sayaraj, 2010). Saat infeksi

HBV, peningkatan aktivitas nuclear factor-κB (NF-κB) dimulai dari

antigen HBx (HBx-Ag) HBV menyerang mitokondria hepatosit dan

mengaktifkan potensial membran mitokondria sehingga dihasilkan

reactive oxidative species (ROS) yang tinggi. ROS merupakan

karsinogen yang potensial karena fungsiya dalam proses mutagenesis,

perkembangan progresivitas tumor (Dröge, 2003; Lee et al, 2004)

ROS yang terlalu banyak dapat membuat kerusakan hati, protein, dan

DNA serta menghambat fungsi normal sel. ROS juga mengaktifkan

jalur sinyal seluler yang meningkatkan proses angiogenitas seperti

dijelaskan sebelumnya. Kombinasi keduanya diharapkan dapat

menurunkan dosis dan meningkatkan efektivitas sehingga efek

samping yang ditimbulkan salah satu obat jika dikonsumsi dengan

dosis terlalu tinggi dapat diminimalisir.

Obat ini diharapkan dalam benatuk single dose sehingga

penggunaannya lebih praktis, efisien dan lebih meminimalisir

terjadinya penghentian pengobatan. Namun, untuk memperkuat dan

8

memperjelas potensi kombinasi lamivudin dan agonis TLR-7 GS-

9620 sebagai terapi penyakit hepatitis B, masih diperlukan penelitian

lanjutan, terutama untuk mengonfirmasi efek kombinasi kedua obat

tersebut secara in vivo. Penelitian tentang prosentase komposisi

kombinasi kedua obat tersebut masih diperlukan untuk menentukan

komposisi yang paling ideal dalam aplikasinya sebagai obat baru

untuk terapi hepatitis B. Selain itu, juga dibutuhkan penelitian tentang

keamanan kombinasi lamivudin dan GS-9620 secara in vivo. Dengan

demikian, akan didapatkan informasi yang lebih akurat sehingga obat

baru dari kombinasi lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620 dapat

dijadikan terapi penyakit hepatitis B yang paling potensial, efektif,

dan aman.

2.4 Pihak-pihak yang Terkait dalam Multidrug LG sebagai Terapi

Hepatitis B

a. Ahli Farmasi dan Dokter Peneliti

Ahli farmasi dan dokter peneliti diharapkan bersedia melanjutkan

gagasan ini dengan menguji komposisi ideal, efikasi pengobatan,

dan efek samping multidrug LG secara lebih lanjut sehingga

potensinya untuk dikembangkan menjadi terapi hepatitis B yang

baru menjadi lebih jelas.

b. Pemerintah

Pemerintah merupakan penyokong utama dalam program ini.

Pemerintah diharapkan bersedia memberikan dana untuk penelitian

lebih lanjut untuk menguji komposisi ideal, efikasi pengobatan, dan

efek samping multidrug LG. Selain itu pemerintah melalui

Departemen Keseahtan diharapkan mendukung program ini dengan

membuat guideline dan pedoman tatalaksana hepatitis B baru

menggunakan multidrug LG ini.

c. Produsen Obat Nasional

Produsen obat nasional diharapkan mampu memproduksi

multidrug LG sehingga tidak bergantung pada luar negeri.

d. Praktisi Kesehatan

Praktisi Kesehatan diharapkan mampu mengaplikasikan multidrug

LG dalam melakukan praktek sehari-hari.

2.5 Langkah-langkah Perwujudan Multidrug LG sebagai Terapi

Hepatitis B

a. Pembentukan tim riset lanjutan dengan ahli farmasi dan dokter

peneliti untuk menguji menguji komposisi ideal, efikasi

pengobatan, dan efek samping multidrug LG dengan uji preklinik,

dan uji klinik tahap pertama.

b. Uji coba multidrug LG pada daerah tertentu.

c. Mengusulkan multidrug LG ini kepada Departemen Kesehatan

9

d. Memproduksi obat

e. Melakukan praktek pengobatan multidrug LG

f. Evaluasi keberhasilan

3. Kesimpulan

Kombinasi lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620 memiliki potensi

sebagai terapi penyakit hepatitis B. Namun, diperlukan penelitian in vivo

tentang potensinya dan perbandingan komposisinya sebagai terapi penyakit

hepatitis B.

Daftar Pustaka

Arion, D., Kaushik, N., McCormick, S., Borkow, G. & Parniak, M. A. 1998.

Phenotypic mechanism of HIV-1 resistance to 3′-azido-3′-deoxythymidine

(AZT): increased polymerization processivity and enhanced sensitivity to

pyrophosphate of the mutant viral reverse transcriptase. Biochemistry 37,

15908–17.

Busca A dan Kumar A. 2014. Innate immune responses in hepatitis B virus

(HBV) infection. Virology Journal ; 11(22) : 1-8

Chang, C.-N., Doong, S.-L., Zhou, J. H., Beach, J. W., Jeong, L. S., Chu, C. K. et

al. 1992). Deoxycytidine deaminase-resistant stereoisomer is the active form

of (±)-2′,3′-dideoxy-3′-thiacytidine in the inhibition of hepatitis B virus

replication. Journal of Biological Chemistry 267, 13938–42

CSID:27289075. http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.27289075.html

Diakses 19 Februari 2015

Das A dan Maini MK. 2010. Innate and adaptive immune responses in hepatitis B

virus infection. Dig Dis 28(1):126–132

Dienstag, J. L. 2008. Hepatitis B Virus Infection. New England Journal of

Medicine 359 (14): 1486–1500.

Dröge W. 2003. Oxidative stress and aging. Adv Exp Med Biol ; 543: 191-200

Fosdick A, Zheng J, Pflanz S, Frey CR, Hesselgesser J, Halcomb RL, Wolfgang

G, Tumas DB. 2013. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of

GS-9620, a novel TLR7 agonist,demonstrates ISG induction without

detectable serum interferon at low oral doses. JPET. October 16, 2013 as

DOI:10.1124/jpet.113.207878

Fox Z, Dragsted UB, Gerstoft J et al. 2006. A randomized trial to evaluate

continuation versus discontinuation of lamivudine in individuals failing a

lamivudine-containing regimen: The COLATE trial. Antiviral Therapy 11

(6): 761- 70

10

GlaxoSmithKline. 2006. epivir (lamivudine). http://dailymed.nlm.nih.gov/

dailymed/ archives/fdaDrugInfo.cfm? archiveid=2762 - diakses 25 Februari

2015

Godkin A, Davenport M, dan Adrian V.S. 2005. Molecular analysis of HLA Class

II associations with hepatitis B virus clearance and vaccine

nonresponsiveness. Hepatology. 41(6) : 1383 -1390

Han Q, Zhang C, Zhang J, Tian Z . 2013. The role of innate immunity. Semin

Immunopathol 35:23–38

Kawai T dan Akira S. 2006. Innate immune recognition of viral infection. Nat

immunol ; 7: 131-137

Lee YI, Hwang JM, Im JH, Lee YI, Kim NS, Kim DG, Yu DY, Moon HB, Park

SK. 2004. Human hepatitis B virus-X protein alters mitochondrial function

and physiology in human liver cells. JBiol Chem ; 279: 15460-15471

Pramoolsinsup C. 2002. Management of viral hepatitis B. Journal of

Gastroenterology and Hepatology. 2002;17(Suppl):S125–45.

Stanford School of Medicine. 2009. FAQ about Hepatitis B

http://liver.stanford.edu/education/whatishepb.html Diakses pada 22

Februari 2015

Thompson AJ dan Locarnini SA. 2005. Toll-like receptors, RIG-I-like RNA

helicases and the antiviral innate immune response. Immunol Cell Biol.

85(6):435–445.

Tien Kuo M dan Savaraj N. 2010. Roles of reactive oxygen species in

hepatocarcinogenesis and drug resistance gene expression in 6040

December 28, 2010

Trepo C, Chan H, dan Lok A. 2014. Hepatitis B virus infection. Lancet; 384 :

2053 – 63

Tumas D, Zheng X, Lu B, Rhodes G, Duatschek P, Hesselgesser J, Frey C, Henne

I, Fosdick A, Halcomb R, Wolfgang G. 2011. Preclinical characterization of

GS-9620, a potent and selective oral TLR7 agonist. Journal of Hepatology ;

54 : S363–S534.

Urban, S, Fischer K.P, Tyrrel DL. 2001. Efficient pyrophosphorolysis by a

hepatitis B virus polymerase may be a primer-unblocking mechanism.

Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 98, 4984–9.

World Health Organization. Weekly epidemiological record (WER): global

routine vaccination coverage. 2011;86(46):509-20. http://

www.who.int/wer/2011/wer8646/en/index.html. Diakses 20 Februari 2015.

Zein LH. 2006.Hepatitis B dan Permasalahannya. Penerbit : Universitas Sumatra

Utara. Medan. h:5-6

http://dailymed.nlm.nih.gov/%20dailymed/%20archives/fdaDrugInfo.cfm?%20archiveid=2762

http://dailymed.nlm.nih.gov/%20dailymed/%20archives/fdaDrugInfo.cfm?%20archiveid=2762

http://liver.stanford.edu/education/whatishepb.html

11

Lampiran 1. Biodata Ketua dan Anggota

A. Identitas Diri

1 Nama Lengkap Agil Noviar Alvirosa

2 Jenis Kelamin Laki-laki

3 Program Studi Kedokteran

4 NIM G0012006

5 Tempat dan Tanggal

Lahir

Jember, 20 November 1993

6 E-mail [email protected]

7 Nomor Telepon/ HP 085867724422

B. Riwayat Pendidikan

SD SMP SMA

Nama Institusi SDN

Tanjungrejo 4

SMPN 1

Wuluhan

SMAN 1

Wuluhan

Jurusan - - IPA

Tahun Masuk –

Lulus

2000-2006 2006-2009 2009-2012

C. Pemakalah Seminar Ilmiah (Oral Presentation)

No Nama Pertemuan

Ilmiah/ Seminar

Judul Artikel

Ilmiah

Waktu dan Tempat

1 Medsmotion 2013 Efek Terapi

CPT1A-ABCA1

Menggunakan

Adeno-

assoociated Virus

pada Obesity-

induced Diabetes

Mellitus

FK UNS, November

2013

2 Majestynas 2014 Analisis Potensi

Agonis TLR-7

GS-9620 sebagai

Terapi Hepatitis

B Kronis

FK UMJ, Januari 2014

3 INAMSC 2014 Intravenous

Trojan Horse

Liposome-

mediated Central

Leptin Gene

Therapy: An

Approach to

Modulate Leptin

and Insulin

Instability

FK UI, Mei 2014

4 TEMILNAS 2014

BAPIN-ISMKI

Analisis Potensi

Topikal

Temulawak

(Curcuma

FK UNAIR,

September 2014

mailto:[email protected]

12

xanthorriza

Roxb) sebagai

Agen

Antibakterial dan

Woundhealling

pada Luka Kulit

Terbuka Akibat

Bencana Alam

5 Mesentrica 2015 Pengembangan

HBsAg dengan

Adjuvan Agonis

TLR-7 GS-9620

sebagai Vaksin

Penyakit

Hepatitis B

FK Unila, Maret 2015

D. Penghargaan dalam 10 tahun Terakhir (dari pemerintah, asosiasi, atau

institusi lainnya)

No Jenis Penghargaan Institusi Pemberi

Penghargaan

Tahun

1 Juara I Lomba KTI Mesentrica FK Unila 2015

2 Juara II Lomba KTI

Muhammadiyah Jakarta

Scientific Competition

(MAJESTYNAS)

FK UMJ 2014

3 Juara I Lomba KTI Pekan Ilmiah

Mahasiswa FK (PIMFK)

FK UNS 2014

4 Juara I Lomba Poster Temu

Ilmiah Nasional

BAPIN ISMKI –

FK Unair

2014

5 Juara II Islamic Medicine

Scientific Competition (IMSCO)

FK UB 2013

Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar

dan dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari

ternyata dijumpai ketidak-sesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima

sanksi.

Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu

persyaratan dalam pengajuan Hibah PKM-GT.

Surakarta, 18 Maret

2015

Pengusul,

(Agil Noviar Alvirosa)

13

A. Identitas Diri

1 Nama Lengkap Septiana Charismawati

2 Jenis Kelamin Perempuan


4 NIM G0013215

5 Tempat dan Tanggal Lahir Sukoharjo, 14 September 1996




SD SMP SMA

Nama Institusi MI

Muhammadiyah

Waru Baki

Sukoharjo

SMPN 9

Surakarta

SMAN 3

Surakarta

Jurusan - - IPA

Tahun Masuk –

Lulus

2002-2008 2008-2011 2011-2013


No Nama Pertemuan Ilmiah/

Seminar

Judul Artikel

Ilmiah

Waktu dan

Tempat


institusi lainnya)


Penghargaan

Tahun




sanksi.




Pengusul,

(Septiana Charismawati)


14

A. Identitas Diri

1 Nama Lengkap Inayah Hapsari



4 NIM G0013118

5 Tempat dan

Tanggal Lahir

Surakarta, 10 Desember 1994


7 Nomor Telepon/

HP

085725025824


SD SMP SMA

Nama Institusi SD

Muhammadiyah 16

Surakarta

SMPN 2

Surakarta

SMAN 1

Surakarta

Jurusan - - IPA

Tahun Masuk –

Lulus

2001-2007 2007-2010 2010-2013



Seminar

Judul Artikel

Ilmiah

Waktu dan

Tempat


institusi lainnya)


Penghargaan

Tahun




sanksi.




Pengusul,

(Inayah Hapsari)


15

A. Identitas Diri

1 Nama Lengkap Riswanda Satria Adi Prasojo

2 Jenis Kelamin Laki-laki


4 NIM G0014204


Lahir

Nganjuk, 7 September 1996




SD SMP SMA

Nama Institusi SDN

Banjararum 1

SMPN 1

Singosari

SMAN 3

Malang

Jurusan - - IPA

Tahun Masuk -

Lulus

2002-2008 2008-20011 2011-2014



Seminar

Judul Artikel

Ilmiah

Waktu dan

Tempat


institusi lainnya)


Penghargaan

Tahun

1 Peraih NUN Tertinggi se-Kabupaten SMPN 1 Singosari 2011

2 Juara I Siswa Berprestasi Tingkat

Wilayah SD

SDN Banjararum 1 2007




sanksi.




Pengusul,

(Riswanda Satria Adi Prasojo)


16

A. Identitas Diri

1 Nama Lengkap Avicena Hafsah Pradnyaparamita



4 NIM G0013050


Lahir

Karanganyar, 1 September 1995




SD SMP SMA

Nama Institusi SDN Pucangan

03 Kartasura

SMPN 9

Surakarta

SMAN 3

Surakarta

Jurusan - - IPA

Tahun Masuk -

Lulus

2001-2007 2007-2010 2010-2013



Seminar

Judul Artikel

Ilmiah

Waktu dan

Tempat


institusi lainnya)


Penghargaan

Tahun

1 Juara I Lomba Cerda Cermat 4 Pilar

Kehidupan Berbangsa dan

Bernegara

MPR RI-Disdikpora

Surakarta

2012

2 Juara III Drama Competition in The

English Competition Days

Satya Wacana

Christian University

2012

3 Juara I Lomba Pidato 4 Pilar

Kehidupan Berbangsa dan

Bernegara

MPR RI-UMS 2013

4 Juara II Lomba Debat Bahasa

Indonesia

UNS 2014




sanksi.




Pengusul,

(Avicena Hafsah Radnyaparamita)


17

Lampiran 2. Susunan Organisasi Tim Penyusun dan Pembagian Tugas

No Nama/NIM Program

Studi

Bidang

Ilmu

Alokasi

Waktu

(jam/

minggu)

Uraian tugas

1 Agil Noviar

Alvirosa

G0012006

Kedokteran Kedokteran 7 jam/

minggu

- Mengkoordinasikan

tim

- menyusun

rancangan dan hasil

akhir dari gagasan

- mengumpulkan data

2 Septiana

Charismawati

G0013215


minggu

- Membantu ketua tim

- mengumpulkan data

3 Inayah

Hapsari

G0013118


minggu


- mengumpulkan data

4 Riswanda

Satria Adi

Prasojo

G0014204


minggu


- mengumpulkan data

5 Avicenna

Hafsah

Pradnyapara

mita

G0013050


minggu


- mengumpulkan data

18

Lampiran 3. Surat Pernyataan Ketua Tim

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

Jl. Ir. Sutami No. 36 A Kentingan, Surakarta 57126

Telp. : 646994, 636895, Fax. 646655

SURAT PERNYATAAN KEASLIAN KARYA

Yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Agil Noviar Alvirosa

NIM : G0012006

Program Studi : Kedokteran

Fakultas : Kedokteran

Dengan ini menyatakan bahwa proposal gagasan tertulis saya dengan judul :



yang diusulkan untuk tahun anggaran 2015 bersifat original dan belum pernah

dibiayai oleh lembaga atau sumber dana lain.

Bilamana di kemudian hari ditemukan ketidaksesuaian dengan pernyataan ini,

maka saya bersedia dituntut dan diproses sesuai dengan ketentuan yang berlaku

dan mengembalikan seluruh biaya penelitian yang sudah diterima ke kas negara.

Demikian pernyataan ini dibuat dengan sesungguhnya dan dengan sebenar-

benarnya.


Ketua Pelaksana Kegiatan

Agil Noviar Alvirosa

NIM. G0012006

Menyetujui

Wakil Rektor III

Drs. Dwi Tiyanto, SU

NIP. 19540414 198003 1 007

PROGRAM KREATIVITAS MAHASISWA JUDUL PROGRAM...

Documents

Transcript of PROGRAM KREATIVITAS MAHASISWA JUDUL PROGRAM...