FARMASI INDUSTRI UJI STABILITAS OBAT

FARMASI INDUSTRIUJI STABILITAS OBAT KELOMPOK 14 (A) :

Intan Putri Insyiroh 260112140025Irwan Setiawan260112140006Jufri260112140007Kallista Tritama W. 260112140033Khairina Fadhilawati260112140101

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKERFAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS PADJADJARANPENDAHULUANStabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat atau produk obat untuk tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan.(Voight, 1995).Uji stabilitas dimaksudkan untuk menjamin kualitas produk yang telah diluluskan dan beredar di pasaran, dan terdiri dari serangkaian tes untuk mendapatkan jaminan stabilitas dari produk obat1POKOK BAHASAN2PEDOMAN STABILITAS ICH3ICHINTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATIONUS, EU, JPUji Stabilitas Menurut ICHPanduan stabilitas yang sudah finalisasi dan diadopsiKodePanduanFinalisasi ICHDiterima CPMP (EU)Diterima MHW (JP)Publikasi dlm Federal Register (US)Q1AStability testing of a new drug substance and productOkt 1993Des 1993April 1994Sep 1994Q1BPhotostab. testing of a new drug substance and productNop 1996Des 1996Mei 1997Mei 1997Q1CStability testing for new dosage formNop 1996Des 1996Mei 1997Mei 1997Q5CStability of biotechnological / Biological productNop 1995Des 1995Jan 1998Jun 19964 Q1AUji Jangka Panjang (12 bulan)25 oC 2 oC , RH 60 % 5%Uji Dipercepat (6 bulan)40 oC 2 oC , RH 75 % 5%Kriteria untuk Bahan aktif, kondisi antara30 oC 2 oC , RH 60 % 5%Kriteria untuk Sediaan , kondisi antara30 oC 2 oC , RH 60 % 5%

Q1B (Photostability Testing)Pengujian bahan berkhasiat2 fase, yaitu degradasi stress dan uji konfirmasiPengujian produk formulasi diluar kemasan primer (expose penuh)Pengujian sediaan jadi dalam kemasan primer jika ada gejala ketidakstabilan thdp cahayaPengujian sediaan jadi dalam kemasan yang dipasarkan

Kode Uji Stabilitas5Photostability (Sumber Cahaya)Sesuatu yang = D65 (outdoor daylight) atau ID63 (indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu fluoresensi buatan daylight, kombinasi uv dan visible); xenon atau lampu metal (halida) dgn filter glass : 320 nm

Expose terhadap kedua lampu : lampu fluoresensi putih dan fluoresensi uv dekat dari 320 400 nm, energi maks 350 370 nm dan output ~ 320 360 nm dan pada 360 400 nm6Perubahan Bermakna pada Uji Stabilitas Dipercepat Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batchBila hasil urai > nilai batas spesifikasiProduk melewati batas pH-nyaDisolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsulGagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat fisika seperti : perubahan warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, caking, pengerasan, dsb.

Bila terjadi perubahan bermakna : 30 oC 2 oC , RH 60 % 5% (6 bulan dari 1 tahun) dan dilampirkan dlm aplikasi registrasi7Contoh Hasil Uji Stabilitas dan Evaluasi usul waktu simpanKondisi PenyimpananKriteria Uji Organoleptik danFisikokimiaKriteria Uji KimiaKriteria *Uji Mikrobiologi jika diperlukan**Perkiraan waktu simpan Zona iklim II3 bulan 40oC/75%Dalam batas spesifikasiPenguraian 5%Penguraian >12%1 tahun12 bulan25oC/60%IdemPenguraian4%Penguraian 4%

3 bulan 40oC/75% IdemPenguraian 3%

Penguraian 6%

2 tahun12 bulan25oC/60%idemPenguraian2%Penguraian 5%6 bulan 40oC/75%idemPenguraian 5%Penguraian12%2 tahun12 bulan25oC/60%idemPenguraian2%

Penguraian5%

6 bulan 40oC/75%idemPenguraian 3%Penguraian8%

3 tahun12 bulan25oC/60%

idemPenguraian1%Penguraian3%

3 bulan 40oC/75%idemPenguraian 3%

Penguraian 6%2 tahun3 bulan30oC/60%

idemPenguraian1%

Penguraian2%

12 bulan25oC/60%

idemPenguraian2%

Penguraian5%

8Alat Uji

9Pengujian StabilitasPENGUJIAN Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stres dan uji konfirmasi Sediaan farmasi : produk diekspose penuh, produk dalam kemasan primer, dan produk dalam kemasan dipasarkanCARA PENGUJIAN tanpa memperhatikan pengaruh cahaya

10Penggunaan Studi StabilitasTujuanUji Dipercepat Uji real timePengembangan formulasi dan sistem pengemasan/penutupYesNoPengembangan dan dossier : penentuan shelf-life dan kondisi penyimpananYesYesDossier : mewujudkan klaim shelf-lifeNoYesJaminan mutu dan kontrol kualitas : verifikasi bahwaa tdk ada perubahan formulasi atau proses manufaktur yang dapat mempengaruhi stabilitas obat secara bertentanganYes Yes 11Rekomendasi dokumen WHOProduk yang akan dipasarkan global, uji menurut zona iklim IV (hot and humid)

Realtime dengan kondisi sedekat mungkin dengan keadaaan sistem distribusi (12 bulan)

Uji dipercepat?

Zona iklim II (sub-tropical with possible high humidity) uji dipercepat 45 oC 2 oC , RH 75 % 5% (3 bulan) atau disarankan 6 bulan periode, bilamana zat aktif tidak stabil atau untuk produk yang data stabilitasnya terbatas.

Data logger (measurement of temperature, RH, dew point, etc.), zona III (hot and dry), zona I (temperate)

12Rancangan Uji Stabilitas Tipe, ukuran dan jumlah batchTipe, jenis sumber kemasan dan penutupOrientasi penyimpanan kemasan selama pengujianTitik waktu pengujianRancangan pengambilan sampelKondisi penyimpananParameter PengujianMetode PengujianKriteria Penerimaan133 Batch, 3 Batch Diperkenankan Untuk Produk Lama Yang Stabil

WHO : Untuk Formulasi Stabil 1x Setiap Selang Setahun, Kalau Tidak Satu Kali Setiap Tahun

Sediaan Yg Sudah Dikenal Profil Stabilitasnya, Satu Batch Setiap 3-5 Tahun, Kecuali Kalau Ada Perubahan Besar

Persyaratan Umum: Seleksi Batch Akan Menghasilkan Sampel Acak Dari Populasi Batch Skala Pilot Dan ProduksiTipe, ukuran dan jumlah batch14

Tipe, ukuran dan jumlah batch (2)15Uji stabilitas harus mensyaratkan kemasan sediaan obat sesuai dengan keadaaan dimana obat akan di pasarkan (termasuk 2nd kemas dan label)

Ketika menggunakan kemasan yang moisture-permeable harus diperhatikan bagaimana kestabilan zat/kandungan obat pada kondisi lembab tinggi.

Kelembaban dapat memberikan efek pada kestabilan kimia (beberapa antibiotik dapat mengalami hidrolisis) maupun fisika (laju disolusi dapat berubah).

Secara umum direkomendasikan bahan kemas dgn kriteria; moisture-impermeable, misal; glass ampoules, aluminum / aluminum blisters, High Density Polyethylene (HDPE) atau glass bottles fitted with metal or HDPE closures.

Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup16Obat yg sensistif terhadap panas disimpan dalam kondisi dingin pada area yang terkondisikan (cold room)

Apabila produk mengandung bahan aktif atau bahan formulasi yang tdk sesuai untuk uji stabilitas dipercepat (tdk boleh terkena panas) maka harus diuji dgn real-time study.

Perhatian bagi obat yang memungkinkan mengalami kerusakan fisik maupun kimia, misal suspensi atau emulsi yg dapat terjadi sedimentasi atau creaming, dan minyak atau sediaan semisolida yang mengalami kenaikan viskositas

Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian17

Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian18Real-time study, uji jangka panjang = jumlah pengujian diyakinkan guna melihat profil stabilitas produk.

Umumnya setiap 3 bulan (1st year), setiap 6 bulan (2nd year), dan setiap tahun setelah ditentukan/diajukan nilai shelf life-nya.

Accelerated storage condition, minimal 3 titik uji, mencakup titik awal dan akhir uji, misal. 0, 3, and 6 bulan, dari 6 bulan uji yang direkomendasikan.

Bilamana terjadi (dan memang sesuai pengalaman hal ini diharapkan) adanya perubahan spesifikasi akibat studi stabilitas dipercepat, harus disyaratkan peningkatan pengujian dengan menambahkan sampel pada saat akhir pengukuran atau memasukkan sampel uji untuk pengukuran terakhir pada design studi stabilitas. Karena sampling ulang bukan ide yang bagus.Titik waktu pengujian19For NCE Drug Products

Titik waktu pengujian (2)20For Generics and Variation

Titik waktu pengujian (3)21Drug Products intended for storage in a refrigerator / cool room / cold room

Drug Products Intended for Storage in a Freezer

Titik waktu pengujian (4)222 wadah yang mewakili batch secara keseluruhan, diambil secara acak, setiap wadah diambil dari daerah pengisian atau pengemasan (dipilih supaya sampel tersebar diseluruh batch)Rancangan pengambilan sampel23

Kondisi penyimpanan24 Penentuan kadar Sifat organoleptik Sifat fisika Sifat kimia Sifat biologi/mikrobiologi Spesifik: disolusi sediaan padat

Parameter Pengujian25Stability indicating method sesudah uji stress pada suhu > dan rentang RH yang lebih luas dan kondisi oksidatif dan fotolitik dipercepat.

Metode pengujian harus divalidasi untuk spesifisitas, akurasi, presisi, dan linieritas dalam rentang konsentrasi selama pengujian stabilitas

Untuk penentuan produk degradasi, metode perlu divalidasi termasuk batas deteksi dan kuantifikasiMetode Pengujian26

Ekspor ke UE: CPMP-QWP/556/96 untuk obat/sediaan yang monografinya sudah ada dalam Farmakope EropaTidak disyaratkan data produk degradasi jika obat sudah dinyatakan di bawah judul purity test dan/atau transparancy statement tidak diperlukan uji stress

Cukup disampaikan data pustaka informasi alur degradasi

Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji stressMetode Pengujian (2)27Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal jika hasilnya data kuantitatif (+ RH, , ukuran partikel, produk degradasi)

Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan, pecah, pertumbuhan mikroba memenuhi atau tidak memenuhi syarat

ICH: batas penerimaan kaitkan dengan spesifikasi release

Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi obat, jadi harus valid, cara pengujian harus mengikuti prosedur dgn ketentuan yang dapat dipercaya dan harus tertulisKriteria Penerimaan28Kiat Memperoleh Data HandalDokumentasi yang valid: protokol uji harus tertulis secara detail bergantung pada bahan aktif, bentuk sediaan dan kondisi pengujian yang bervariasi (stabilitas senyawa, bentuk sediaan dan kemasan serta penutup kemasan)

Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga fisik, biologi, mikrobiologi dll

Jumlah sampel uji harus dilebihkan untuk mengantisipasi jika ada kegagalan

Dibutuhkan climate chamber yang baik29Kriteria Untuk Dapat DiterimaBerlaku secara universal, jangan hanya berlaku di industri sendiri saja tetapi tidak dapat diterima untuk data primer registrasi di negara lain.Kesalahannya mungkin karena alat tidak dikalibrasi, bahan baku pembanding tidak memenuhi syarat

Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik, jumlah sampel tertentu agar perhitungan stabilitas kriteria dan ketentuan untuk validasi data pada registrasi30POKOK BAHASAN31PEDOMAN STABILITAS ASEANRancangan Uji StabilitasTipe, ukuran dan jumlah batchTipe, jenis sumber kemasan dan penutupOrientasi penyimpanan kemasan selama pengujianTitik waktu pengujianRancangan pengambilan sampelKondisi penyimpananParameter PengujianMetode PengujianKriteria PenerimaanIsi hampir sama dengan pedoman stabilitas ICH32Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan yang Disimpan Pada 40oC/75% RHSuhu (oC)Periode (bulan)Uraian (%)% Uraian pada 25oCUsia simpan pd 25oC (tahun)1 thn2 thn3 thn 40353,97,6140332,44,87,1240652,04,06,0240631,22,43,6>=333Validasi Proses ProduksiValidasi = pembuktian (documented by evidence)

Produksi batch primer harus mensimulasikan kondisi real proses produksi batch operasional dengan kualitas produk yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti yang ditujukan untuk pemasaran.

Bila memungkinkan, tiap batch primer produk obat harus diproduksi dengan menggunakan zat obat dari beberapa batch yang berbeda. Reliability & reproducibility.

Studi stabilitas obat harus dilakukan pada setiap kekuatan (therapeutic effect) dan setiap ukuran bahan kemas produk obat, khususnya pada aplikasi bracketing / matrixing.34SpesifikasiSpesifikasi adalah standar normal di daftar pengujian, acuan prosedur analitis, & kriteria penerimaan yang disetujui, termasuk konsep kriteria penerimaan yang berbeda untuk rilis produk maupun spesifikasi shelf-life.

Studi Stabilitas mencakup pengujian parameter-parameter dari produk obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau khasiat.

Pengujian harus mencakup (bila sesuai), parameter-parameter fisik kimia, biologi dan mikrobiologi, kandungan bahan pengawet (misalnya antioksidan, antimikroba pengawet), dan tes fungsional (misalnya, untuk sistem pemeliharaan dosis). Prosedur analitis harus sepenuhnya divalidasi dan stabilitas menunjukkan sesuai dengan pedoman ASEAN Validasi Analitik. Apakah dan sejauh mana replikasi harus dilakukan akan tergantung pada hasil dari studi validasi35Validasi Sediaan1. Tabletevaluasi: penampilan tablet, bau, warna, kadar, produk degradasi, kelarutan/disolusi, kelembaban, kekerasan dan kerapuhan (hardness/friability).

2. KapsulCangkang kapsul gelatin keras dievaluasi tampilan (termasuk kehalusan produk), warna, bau kandungan, kadar produk degradasi, kelarutan, kelembaban dan kandungan mikroba.

Pengujian kapsul gelatin lunak mencakup penampilan, warna, dan bau dari isi, uji, produk degradasi, pelarutan, konten mikroba, pH, kebocoran, dan pembentukan agregat.

Selain itu, media inkubasi harus diperiksa (as duplo, kontrol (-) ) berdasar jumlah endapan dan kekeruhan.363. EmulsiEvaluasi meliputi tampilan (termasuk pemisahan fasa), warna, bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viskositas, microbial limits, preservative content, & rataan ukuran serta distribusi globul terdispersi.

4. Larutan oral dan SuspensiEvaluasi terhadap tampilan (pembentukan endapan, kejernihan larutan), warna, bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viskositas, preservative content and microbial limits.

Terkait suspensi, ada tambahan uji re-dispersibility, rheological properties sifat aliran dan rataan ukuran serta distribusi partikel. Setelah penyimpanan, sampel suspensi disiapkan untuk penetapan uji menurut label produk (yaitu kocok dahulu)

WHO : uji juga dilakukan pada suhu yg lebih rendah (siklus freeze-thaw