Tinjauan Pustaka

NEFROPATI DIABETIK

Oleh :Fanny Pratami Kinasih, S.Ked

Pembimbing :Dr. Yandi Kurniawan, SpPD

SMF PENYAKIT DALAM RS. DR. M. YUNUS BENGKULUFAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS BENGKULU2015

Pendahuluan

• Nefropati diabetik penyebab utama dari gagal ginjal terminal diseluruh dunia

• sekitar 35 % hingga 40 % pasien diabetes tipe 1 akan berkembang menjadi gagal ginjal kronik dalam waktu 15 hingga 25 tahun setelah awitan diabetes.

• Pengetahuan mengenai diabetes dan komplikasinya terutama nefropati diabetik sangat penting untuk diketahui

DIABETES MELLITUS

Definisi

Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2010, Diabetes melitus merupakan suatu kelompok

penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi

insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya.

Epidemiologi

• WHO pada tahun 2000 171 juta org diseluruh dunia menderita diabetes mellitus

• Di Indonesia, riskesdas 2007 dari 24417 responden usia > 15 tahu, 10,2% mengalami Toleransi Glukosa Terganggu (TGT) dan 1,5% (DM terdiagnosis), 4,2% (DM tidak terdiagnosis)

• DM dan TGT lebih banyak pada wanita > pria golongan sosial ekonomi rendah

Diabetes Mellitus tipe 1

Kekurangan insulin dalam darah kerusakan sel beta pankreas (biasanya pada usia muda dan perlu insulin seumur hidup)

Diabetes Mellitus tipe 2

Insulin tidak dapat bekerja dengan baik fungsi insulin untuk metabolisme glukosa kurang hiperglikemia. (biasanya > 30 th)

Diabetes Mellitus Gestational

Defek genetik pada fungsi sel beta, Defek genetik pada kerja insulin, Penyakit eksokrin pankreas, Endokrinopati, Diinduksi obat atau zat kimia, Infeksi, Imunologi.

Klasifikasi

Diabetes Mellitus tipe lain

Patofisiologi

DM tipe I DM tipe II

Patofisiologi

Diagnosis

Diagnosis

Penatalaksanaan Diabetes Mellitus

Pilar Penatalaksanaan DM

Edukasi Latihan Jasmani

Terapi gizi medis

Intervensi Farmakologis

Tatalaksana

NEFROPATIDIABETIK

DEFINISI

sindrom klinis pada pasien diabetes mellitus yang ditandai dengan albuminuria menetap (>300 mg/24 jam atau >200 lg/menit) pada minimal 2 kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan, penurunan kecepatan filtrasi glomerulus yang tidak fleksibel dan peningkatan tekanan darah arterial tetapi tanpa penyakit ginjal lainnya atau penyakit kardiovaskuler.

Epidemiologi

• Diabetes Mellitus 30-40% penyebab utama stadium akhir CKD di Amerika Serikat

• Kejadian nefropati diabetik tipe 1 = tipe 2

• Insiden nefropati diabetik tipe 2 >> drpp tipe 1

• Insiden nefropati diabetik lebih banyak Ras kulit hitam, 3-6 kali lipat lebih tinggi

• Kejadian wanita = pria

Hipertensi

Predisposisi genetik

Hiperglikemia

Merokok

Etiologi dan Faktor Resiko

Konsumsi protein hewani

Kepekaan (susceptibility) nefropati diabetikum

Hiperlipidemia

Patofisiologi dan Patogenesis

Patofisiologi dan Patogenesis

Faktor HemodinamikHiperfiltrasi glomerular albumin bocor dari kapiler ke glomerulus ↑ kompensasi matriks mesangial, penebalan membran basal glomerulus, kerusakan posodit.

Abuminuria aktifkan jalur inflamasi melalui sel tubular

↑ aktivitas RAS ↓ LFG dan ↑ angiotensin II Kegagalan autoregulasi ginjal kegagalan ginjal dalam menjaga LFG yang konstan.

Metabolik

Patofisiologi dan Patogenesis

Advanced G lycation End Products (AGEs)AGEs ↑ ROS, stress oksidatif, bentuk ikatan silang dengan kolagen dan ECM, ↓ fungsi arteri & pengaruhi ekspresi gen Aldose Reductase (AR)Glukosa berlebihan pada jalur glikolitik aktivitas AR ↑ menyebabkan akumulasi sarbitol ↓ kadar mionositol ganggu osmoregulasi (stress osmotik) kerusakan sel komplikasi DMProtein Kinase C (PKC)Hiperglikemia ↑ TGF- β aktivitas RAS dan PKC ↑ jalur heksosamin nefropati diabetik

Sitokin

Patofisiologi dan Patogenesis

Faktor inflamasi : CRP, Interleukin 1,6,18, TFN ↑ pada nefropati diabetik, berkolerasi dgn albuminuria ESRD

akumulasi makrofag Radikal bebas, sitokin inflamasi & protease kerusakan tubular.

Hiperglikemia, TGF-β1, angiotensin II rangsang sekresi VEGF produksi nitrat okside, vasodilatasi dan hiperfiltrasi glomerular

Hiperglikemia mendorong angiotensin II untuk mensintesis TGF-β, kolagen tipe IV dan fibronektin glomerulosklerosis progresif

Patogenesis Nefropati diabetik menurut Viberti

Hiperglikemia

Glikosilasi Non- Enzimatik reaksi antara glukosa & protein produk AGEs

Polyopathway Sorbitol ↑ kerusakan sel

Glukotoksisitas Hiperglikemia toksis terhadap sel

Proteinuria prediktor independen kuat dari penurunan fungsi ginjal

Hipertensi hipertensi dan hiperfiltrasi glomerular

Patogenesis Nefropati diabetik menurut Viberti

Proteinuria prediktor independen kuat dari penurunan fungsi ginjal

Hipertensi dan hiperfiltrasi terjadi filtrasi protein proteinuria.

Proteinuria yg lama akumulasi protein di tubuler pelepasan sitokin inflamasi ekspresi pro-

inflamatory & sitokin fibrotik kerusakan tubulointestinal renal scarring & insufisiensi

Klasifikasi dan Gambaran Klinis

Taha

p

Kondisi Ginjal AER LFG TD Prognosis

1 Hipertrofi

Hiperfungsi

N N Reversible

2 Kelainan

Struktur

N / N Mungkin Reversible

3 Mikroalbumi

nuria

Persisten

20-200

mg/menit

/ N Mungkin Reversible

4 Makroalbumi

nuria

Proteinuria

>200

mg/menit

Rendah Hiperte

nsi

Mungkin Bisa

Stabilisasi

5 Uremia Tinggi/

Rendah

< 10

ml/menit

Hiperte

nsi

Kesintasan tahun +

50%

AER = Albumin Excretion Rate, LFG = Laju Filtrasi Glomerulus (GFR), N =

Normal, TD = Tekanan Darah

Diagnosis

1. Diabetes Mellitus2. Retinopati Diabetika3. Albuminuria menetap (>300 mg/24 jam atau >200

lg/menit) pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan tanpa penyebab proteinuria yang lain.

Klasifikasi dan Gambaran Klinis

Derajat Deskripsi Keterangan

Stadium I Hipertrofi ginjal, peningkatan daerah

permukaan kapiler, glomerular,

peningkatan Laju Filtrasi Glomerulus

(LFG)

Stadium II Perubahan

struktural dini

Penebalan membran basalis kapiler

glomerulus, LFG normal atau sedikit

meningkat

Stadium III Nefropati insipien Mikroalbuminuria (30-300 mg/24 jam).

Tekanan darah meningkat

Stadium IV Nefropati klinis

atau menetap

Proteinuria (>300 mg/24 jam) LFG

menurun

Stadium V Insufisiensi atau

gagal ginjal

progresif

LFG menurun dengan cepat

(1ml/bulan), ginjal kehilangan fungsi

setiap bulan hingga 36%

Anamnesiskhas poliuri, polidipsi, polifagi, dan penurunan BBTidak khas kesemutan, luka sulit sembuh, gatal pada kulit, impotensi, ginekomastia

Pemeriksaan Fisik-Pemeriksaan mata tanda nefropati diabetik.-Pemeriksaan adanya edema pulmo dan kardiomegali Pada ESRF

Pemeriksaan LaboratoriumMikroalbuminuria prediktor penting utk nefropati diabetikum

Diagnosis

MIKROALBUMINURIA

Mikroalbuminuria penanda utk perkembangan kerusakan ginjal Mikroalbuminuria eksresi albumin urin 30-300 mg per 24 jamMikroalbuminuria pada DM tipe 1 80% pasien menjadi nefropati diabetik dalam 10 tahun Penelitian prevalensi mikroalbuminuria pada awal diagnosis DM tipe 2 20-40%, dan berkembang jadi nefropati diabetik setelah periode 10 tahun. ↑ eksresi albumin 15-40% per tahun

Laju Eksresi Albumin Urin

Tabel 2.5 Laju Ekskresi Albumin Urin5

Kondisi Laju Ekskresi Albumin Urin Perbandingan

Albumin Urin-

Kreatinin (/mg)24 jam

(mg/hari)

Sewaktu

(g/ menit)

Normoalbuminur

ia

Mikroalbuminuri

a

Makroalbuminuri

a

<30

30 – 299

>300

< 20

20 – 199

>200

<30

30 – 299

>300

Penapisan untuk Mikroalbuminuria

Skrining Mikroalbuminuria

The American Diabetes Assosiation (ADA) merekomendasikan skrining mikroalbuminuria tiap tahun pada semua pasien diabetesPada pasien DM tipe 1 pemeriksaan harus dilakukan minimal 5 tahun diagnosis ditegakkanpasien dengan DM tipe 2, hal ini harus dilakukan pada saat diagnosis ditegakkan karena umumnya diagnodid DM tipe 2 terlambat diketahui umumnya sudah mengalami mikroalbuminuria

Pengumpulan urin 24 jam yang memungkinkan pemeriksaan ekskresi albumin sekaligus globulin

Pengukuran rasio albumin-kreatini dengan mengguanakan urin sewaktu

Pengumpulan urin pada waktu tertentu (misalnya tiap 4-10 jam dan pagi hari)

Skrining

Pemeriksaan urin 24 jam Gold Standard

Skrining Nefropati diabetik tipe 2

Pemeriksaan Lanjutan Untuk Mikroalbuminuria

Tatalaksana Nefropati Diabetik

EVALUASI Perhitungan laju filtrasi Glomerulus

rumus dari Cockroft-Gault yaitu:

LFG (ml/menit/1,73m2) = (140-umur) x Berat badan *) 72 x kreatinin serum

*) pada perempuan dikalikan 0,85

EVALUASI Perhitungan laju filtrasi Glomerulus

Terapi Non Farmakologis

gaya hidup yang sehat meliputi olah raga rutin, diet, menghentikan merokok,

serta membatasi konsumsi alcohol

• Olah raga rutin yang dianjurkan ADA berjalan 3-5 km/hari dengan kecepatan sekitar 10-12 menit/km, 4 sampai 5 kali seminggu.

• Pembatasan asupan garam adalah 4-5 g/hari ( atau 68-85 meq/hari )

• protein hingga 0,8 g/kg/berat badan ideal/hari

Pemantauan Fungsi Ginjal Pada Pasien Diabetes

Tes Evaluasi awal Follow-upPenentuan mikroalbuminuria

Sesudah pengendalian gula darah awal (dalam 3 bulan diagnosis ditegakkan)

DM tipe 1 : tiap tahun setelah 5 tahunDM tipe 2 : tiap tahun setelah diagnosis ditegakkan

Klirens kreatinin

Saat awal diagnosis ditegakkan

Tiap 1-2 tahun sampai laju filtrasi glomerulus <100/ml/menit/1.73m2, kemudian tiap tahun atau lebih sering

Kreatinin serum

Saat awal diagnosis ditegakkan

Tiap tahun atau lebih sering tergantung dari laju penurunan fungsi ginjal

Pengendalian gula darah (olahraga, diet, obat antidiabetes)

Pengendalian tekanan darah (diet rendah garam, obat antihipertensi)

Perbaikan fungsi ginjal (diet rendah protein, pemberian angiotensin receptor blocker (ACE-I) dan atau angiotensin receptor blocker (ARB)

TatalaksanaNefropatiDiabetik

Pengendalian faktor komorbiditas lain (pengendalian kadar lemak, mengurangi obesitas,dll)

Kontrol Hiperglikemia

Outcome pengobatan hiperglikemia pada nefropati diabetik mencapai target glukosa darah yang ideal

↓ mortalitas dan morbiditas terkait diabetes.

Insulin dan Obat antidiabetik oral (OAD) perlu monitor glukosa dan LFG lebih ketet resiko hipoglikemia

Penggunaan insulin dan OAD sulfoniluria pada pasien CKD terutama stage 3-5 resiko hipoglikemia lebih

Kontrol Hiperglikemia

Kontrol Tekanan Darah

angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor ↓ 24% dalam pengembangan jadi nefropati overt

Diabetes Nefropati Trial pd DM tipe 2 dgn mikroalbuminuria irbesartan pada dosis 300 mg/ hari ↓ekskresi albumin urin 38% dari baseline selama periode follow-up 3 tahun, ↓ risiko pengembangan macroalbuminuria sebesar 70% dibanding plasebo

Target tekanan darah pada nefropati diabetik adalah <130/80 mmHg. Obat antihipertensi yang dianjurkan ACE-I atau ARB

KontrolTekanan

Darah

ACE-I obat lini pertama pada nefropati diabetik utk memblokir sistem RAA berperan dlm perubahan hemodinamik glomerulus

ACE-I dan ARB dapat mencegah laju penurunan fungsi ginjal

↓Tekanan darah, ↓ tekanan intraglomerulus, ↑ aliran darah ginjal, ↓ proteinuria, efek natriuretik, ↓ proliferasi sel, hipertrofi, ekspansi matriks, sitokin dan sintesa growth factor, mengambat aktivasi, proliferasi dan migrasi makrofag, serta perbaikan sensitivitas terhadap insulin

Ca- Channel blocker memperburuk proteinuria (gol. Dihidropiridin : amlodipin), dan ↓ proteinuria (gol. Nondihydropyridine : diltiazepam dan veramil

KontrolTekanan

Darah

Beta Blocker sama efektif dgn ACE-I dalam ↓ kejadian mikro-makro albuminuria.

Kombinasi Obat antihipertensiEfek antiproteniurin pada ACE-I ↑ dgn pembatasan sodium dan pemberian bersama diuretik atau Ca-Channel Blocker non-dihidropyridineKombinasi lisipril dan candesartan lebih efektif ↓ tekanan darah daripada tunggal

Pengobatan Dislipidemia

Dislipidemia diatasi dengan statin dengan target LDL kolesterol < 100mg/dl pada penderita DM dan < 70

mg/dl bila sudah ada kelainan kardiovaskuler

Terapi dengan target kolesterol total < 4,5 mmol/L kontrol glikemik intensif dengan target HbA1c <6,5 % (48 mmol/mol),dosis aspirin rendahantioksidan (vitamin C dan E) dan perubahan gaya hidup termasuk berhenti merokok, penurunan berat badan dan meningkatkan latihan.

Pasien nefropati diabetik manajemen intensif terhadapa semua faktor resiko kardiovaskular dan komplikasi diabetes

Rujukan

American Diabetes Association menganjurkan ujukan kepada seorang dokter yang ahli dalam perawatan nefropati diabetik jika :1. laju filtrasi glomerulus mencapai < 60 ml/menit/1.73m2 2. Ada kesulitan dalam mengatasi hipertensi dan

hiperkalemia3. Rujukan kepada konsultan nefrologi jika laju filtrasi

glomerulus mencapai < 30 ml/menit/1.73m2 atau lebih awal jika pasien berisiko mengalami penurunan fungsi ginjal yang cepat atau diagnosis dan prognosis pasien diragukan.

Prognosis

prevalensi dari mikroalbuminuria dan makroalbuminuria 30-35%.Pasien IDDM (DM tipe 1) jarang terjadi nefropati diabetik < 10 tahun (rata-rata menderita DM selama 10-20 tahun)Mikroalbuminuria memperkirakan morbiditas kardiovaskularPasien dengan proteinuria 40x lipat lebih tinggi tingkat mortalitasnyaESRD adalah penyebab 59-66% kematian pada pasien dengan IDDM dan nefropati Rata-rata 10 tahun setelah onset proteinuria

Kesimpulan

• Nefropati diabetik adalah istilah yang mencakup semua lesi yang terjadi di ginjal pada diabetes melitus.

• Etiologi dan faktor resiko dari nefropati diabetik anatar lain adalah hipertensi, genetik, hiperglikemia, konsumsi protein hewani, merokok, dan hiperlipidemia. Patogenesis dan perkembangan nefropati diabetik merupakan hasil interaksi antara gangguan metabolik dan gangguan hemodinamik yang terjadi pada penderita diabetes melitus.

• Mikroalbuminuria merupakan penanda untuk perkembangan kerusakan ginjal. American Diabetes Assosiation (ADA) merekomendasikan skrining mikroalbuminuria tiap tahun pada semua pasien diabetes

• Pendekatan untuk tatalaksana nefropati diabetik adalah melalui; Pengendalian gula darah (olahraga, diet, obat antidiabetes), Pengendalian tekanan darah, (diet rendah garam, obat antihipertensi ), Perbaikan fungsi ginjal (diet rendah protein, pemberian angiotensin receptor blocker (ACE-I) dan atau angiotensin receptor blocker (ARB), dan Pengendalian faktor komorbiditas lain (pengendalian kadar lemak, mengurangi obesitas,dll)

Terima Kasih

DAFTAR PUSTAKA

• Sudoyo, Aru W. Setiyohadi, Bambang. Alwi, Idrus. dkk. Buku Ajar IlmuPenyakit Dalam. Jilid III. Edisi IV. Jakarta: IPD FKUI. 2006

• Wilson, M. Lorraine. Gagal Ginjal Kronik dalam Patofisiologi : Konsep klinis proses-proses penyakit. Vol. 2. Ed. 6. 2006. Jakarta : Penerbit EGC.

• PERKENI. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2. 2011.• Price, Sylvia Anderson. Wilson, Lorraine McCarty. Patofisologi KonsepKlinis Proses-proses

PenyakitEdisi 6. 2005. Jakarta: EGC• PERNEFRI (Perhimpunan Nefrologi Indonesia). 2011. The 11th Jakarta Nephrology and Hypertension

Course and Symposium On Hypertension. Jakarta: PERNEFRI.• Lestariningsih. 2004. Hipergensi pada Diabetik PIT V PERKENI 2004. Semarang. hal 1-5.• Soman SS. Diabetic Nephropathy. Henry Ford Hospital. Nov 19, 2009. http:/emedicine.medscape.com• Ayodele, O.E., Alebiosu, C.O., Salako, B.L. (2004). Diabetic nephropathy—a review of the natural

history, burden, risk factors and treatment . Dalam: Journal National Medical Association: 1445–54.• Kronenberg, H. M., Sholmo Melmed, Kenneth S, Polonsky P, Reed Larsen (2008). Williams Textbook of

Endocrinology, 11th ed. Philadelphia, Saunders Elsevier's Health Sciences• Eppens, M. C., Craig, M. E., Cusumano, J., Hing, S., Chan., A. K. F., Howard, N. J., Silink, M., dan

Donaghue, K. C. (2006). Prevalence of Diabetes Complications in Adolescents With Type 2 Compared With Type 1 Diabetes. Diabetes Care, 29, 1300-6.

• Adam, J.M.F. (2005). Komplikasi Kronik Diabetikum Masalah Utama Penderita Diabetes Dan Upaya Pencegahan. Suplement, 26 (3), 53-61

• American Diabetes Association (2006). Nephropathy in diabetes. Clinical Practice Recommendations 2006. Diabetes Care. 29(Suppl 1): S79–S83.

• Cao, Zemin, Mark E Coope. Mini review : Pathogenesis of diabetic nephropathy. 2011. Journal of Diabetes Investigation Volume 2 Issue 4 August 2011. Diunduh dari: onlinelibrary.wiley.com

• Fernando Gerchman, Amely PS Balthazar, Fúlvio CS Thomazelli, Jorge D Matos, Luís H Canani. 2009. Diabetic Nephropathy. Diabetology & Metabolic Syndrome.

• Sofa, Chasani. 2007. Naskah Lengkap Diabetes Melitus Ditinjau dari Berbagai Aspek Penyakit Dalam. Semarang, CV.Agung.

• Bilous R,Donnelly R.. 2010. Hand book of Diabetes. Blackwell publishing. England.• Linda F, Emanuele N, Zhang J, Brophy M, Conner T, Duckworth W, etc. 2013. Combined Angiotensin

Inhibition for the Treatment of Diabetic Nephropathy. http:/nejm.org