METABOLISME PORFIRINDANPIGMEN EMPEDU

PENDAHULUANPorfirin adalah senyawa siklik yang dibentuk dari gabungan 4 cincin pirol melalui jembatan metenil

Porfirin tidak lain adalah porfin yang atom H nya di ujung disubstitusi oleh gugus lain (misal: asetat, propionat)Porfirin dibentuk dari suksinil koA dan glisin

Sifat khas porfirin:pembentukan kompleks dengan ion-ion logam yang terikat pada atom N cincin-cincin pirolContoh:heme= porfirin + Fe2+(porfirin besi/heme)klorofil= porfirin + Mg2+(porfirin magnesium/klorofil)

Di alam, metaloporfirin terkonjugasi dengan protein membentuk senyawa-senyawa antara lain:1. Hemoglobin (Hb)- merupakan porfirin besi yang terikat pada protein globin- fungsi: mengangkut O2 di darah2. Eritrokruorin- terdapat pada beberapa invertebrata- fungsi: hampir sama dengan Hb3. Mioglobin- pengangkut O2 di jaringan otot (pigmen pernafasan)

4. Sitokrom- fungsi: pemindah elektron padaproses redoks5. Katalase- heme + protein- pemecah 2H2O2 menjadi 2H2O + O26. Triptofan pirolase- mengkatalisa oksidasi triptofan menjadi formil kinurenin

Fungsi porfirin:1. Membentuk senyawa sebagaipengangkutan O22. Membentuk senyawa sebagaipengangkutan elektron3. Membentuk senyawa sebagai enzimenzim tertentu

Perbedaan antara porfirin satu dengan yang lain adalah jenis senyawa yang mensubstitusinya

STRUKTUR PORFIRINFISCHER:- tokoh kimia porfirin- menyingkat rumus porfirin dengan menghilangkan jembatan metenil dan setiap cincin pirol yang diperlihatkan sebagai tanda kurung dengan 8 tanda substituen

Ada 4 macam porfirin, di alam hanya tipe I dan III (tipe III >)

Keterangan:OA : Asetat= CH2 C OH OP : Propionat= CH2 CH2 C OH+V : Vinil= CH CH2

BIOSINTESA HEMEAda 2 tahap, yaitu:1. sintesa porfirin2. sintesa heme

Keterangan:- koproporfirin: bila substituennya metil dan propionat- protoporfirin: bila substituennya metil, vinil dan propionat

1. Sintesa porfirin

2. Sintesa heme

Selama proses metabolisme bahan-bahan di atas, pemakaian heme untuk sintesa sitokrom P 450 meningkat sehingga konsentrasi heme dalam sel menurun yang menyebabkan meningkatnya amlev sintetaseProtoporfirin III + Fe2+ heme sintetase heme ferokelatase(di mitokondria)Sintesa heme terjadi dalam sebagian besar jaringan mamalia, kecuali eritrosit dewasa (karena tidak mengandung mitokondria)Pengendalian biosintesa heme:yang pegang peranan adalah amlev sintetase

Yang menghambat amlev sintetase:1. heme2. apopressor3. glukosa4. hematin in vivoYang meningkatkan amlev sintetase (karena dimetabolisir di hati dengan menggunakan hemoprotein spesifik, yaitu: sitokrom P 450 yang dibuat dari heme):1. insektisida2. bahan karsinogen3. obat-obatan (steroid)4. hormon estrogen5. besi dalam bentuk chelated

KIMIA PORFIRINPorfirin mengandung nitrogen tersier pada 2 cincin pirolen sehingga bersifat basa lemah dan adanya gugus karboksil pada rantai sampingnya menyebabkan juga bersifat asamTitik isoelektrisnya pada pH 3,0 4,0 mudah diendapkan dalam larutan air

Yang berwarna adalah porfirin dan derivat-derivatnya yang mempunyai spektrum absorbsi pada daerah yang dapat dilihat dan daerah UV

Contoh:larutan porfirin dalam HCl 5% mempunyai pita absorbsi pada 400 nm disebut PITA SORET (ciri-ciri penting!)

Hematoporfirin mempunyai 2 pita absorbsi yang lebih lemah pada 550 nm dan 592 nm di samping pita soret- dalam pelarut organik, porfirin menunjukkan 4 pita utama seperti pita soret- bila dilarutkan dalam asam mineral kuat atau pelarut organik dan kemudian disinari dengan UV akan memancarkan fluoresensi merah yang kuat untuk mendeteksi porfirin bebas dalam jumlah kecil

PORFIRIAYaitu kelainan penyakit yang menunjukkan peningkatan ekskresi porfirin atau prazat porfirin (karena gangguan metabolisme porfirin), akibatnya terjadi gejala-gejala tertentu yang merugikan tubuh, misalnya:- kulit menjadi rapuh karena adanya porfirin menumpuk di kulit- peka terhadap cahaya

Ada 2 golongan besar yaitu:

Porfiria yang herediter (faktor keturunan)a. Porfiria eritropoetikb. Porfiria hepatikc. Porfiria eritropoetik dan hepatik

Porfiria yang didapat (acquired porphyria)

1. Intermitten Acute Porphyria (IAP)

Penyakit autosomal dominanPada umumnya setelah pubertasKarena defisiensi enzim uroporfirinogen I sintetase terjadi kompensasi dengan meningkatkan amlev sintetasePorfobilinogen dan amlev menumpuk ekskresi melalui urinePorfobilinogen dan amlev tidak berwarna + sinar/udara porfobilinogen menjadi porfobilin dan porfirin yang berwarna, sehingga urine menjadi gelap/coklat bila kena sinar/udara

Porfobilinogen dalam plasma dan medulla spinalis juga meningkatGejala klinis:nyeri perut, muntah, konstipasi, kelainan cardiovascular, gangguan neuropsikiatri, tidak mengalami kepekaan yang abnormal terhadap cahaya pada kulitnyaPencetus:barbiturat, hormon estrogen dan steroid dalam proses metabolismenya oleh hati butuh heme (sitokrom P 450) heme >, terbentuk juga porfobilinogen

2. Porfiria Eritropoetik Kongenital

Penyakit autosomal resesifPenyebab:defisiensi uroporfirinogen III kosintetase pembentukan uroporfirinogen I, koproporfirinogen I dan derivat-derivat bentuk simetris jauh lebih besar daripada uroporfirinogen III yang asimetrisEkskresi uroporfirinogen I dan koproporfirinogen I dalam urine uroporfirin I dan koproporfirin I warna merah kecoklatan

Gejala:a. kulit fotosensitif berlebihan dan kerapuhan yang mencolokb. gigi px + UV fluoresensi merah

3. Koproporfiria herediter

Penyakit autosomal dominanPenyebab: defisiensi koproporfirinogen oksidase (mengkatalisa koproporfirinogen III menjadi protoporfirinogen III)Koproporfirinogen III >> diekskresi melalui urine dan faeces oksidasi koproporfirin (merah)Penyebab: karena stress menghambat pembentukan heme depresi amlev sintetase penumpukan amlev, porfobilinogen dan intermediet-intermediet heme proksimalnya terjadi hambatan

Gejala:sedikit gangguan fotosensitifitas karena terjadi kelebihan koproporfirinogen dan uroporfirinogen- Terapi: infus hematin

4. Porfiria Varigata

Penyakit autosomal dominanPenyebab: defisiensi protoporfirinogen oksidase dan ferokelataseTerjadi hambatan parsial perubahan protoporfirinogen menjadi hemeUrine: amlev, porfobilinogen, uroporfirin, koproporfirinFaeces: uroporfirin, koproporfirin, protoporfirinGejala: fotosensitivitas pada kulitMenunjukkan defisiensi heme yang relatif pada keadaan stress dan terjadi derepresi dari amlev sintetase

5. Porfiria Kutanea Tarda

Paling sering dijumpaiPenyakit autosomal dominan, tetapi baru muncul bila terjadi kerusakan hati (alkohol, besi)Penyebab: belum jelas, mungkin karena defisiensi parsial enzim uroporfirinogen dekarboksilaseUrine: uroporfirin I dan IIHati: porfirin >> sehingga menunjukkan fluoresensi yang kuat- Gejala: fotosensitivitas pada kulit

6. Protoporfiria (Protoporfiria Eritropoetik)

Penyakit herediter dominanPenyebab: defisiensi parsial enzim ferokelataseGejala: urtikaria akut oleh sinar matahariProtoporfirin III meningkat di eritrosit, plasma dan faeces; pada kulit dan retikulosit menunjukkan fluoresensi merah

7. Porfiria Akuisita

Penyebab:zat toksik yaitu heksaklorobenzen, timbal (timah hitam), garam logam berat, obat-obatan (griseofulvin, apronalid)Logam berat menghambat beberapa enzim sintesa heme, termasuk amlev dehidrase, uroporfirinogen sintetase dan ferokelatase

KATABOLISME HEMENormal:umur eritrosit 120 hari1-2 x 108 eri/jam dihancurkan6gHb/hr(BB=70kg)eri dihancurkanProses degradasi di retikulo endotelial (limpa, hati, sumsum tulang) pada bagian mikrosom dari sel retikulo endotelialHb = protoporfirin IX + Fe2+ + globin AA heme Hb

Uptake bilirubin oleh sel hatibilirubin sedikit larut dalam plasma dan terikat denga protein (terutama albumin)antibiotika dan obat-obatan bersaing dengan bilirubin untuk berikatan dengan albumindi hepar bilirubin dilepaskan dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid dari hepatosit melalui suatu sistem transport berfasilitas (carrier mediated saturable syst) saturasinya sangat besar sehingga dalam keadaan patologis transport tersebut tidak dipengaruhi

2. Konjugasi bilirubinbilirubin mengalami konjugasi (di hati) dengan glukoronat bilirubin diglukoronida sehingga dapat larut dalam airproses konjugasi di retikulum endoplasmik halus dan dikatalisa oleh enzim uridin difosfat glukoronat glukoronil transferase (UDP glukoroniltransferase)enzim UDP glukoroniltransferase dirangsang oleh fenobarbital

3. Sekresi bilirubin ke dalam empedusekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu terjadi melawan gradien konsentrasi melalui transport aktif (merupakan proses rate limitting dari metabolisme bilirubin dalam hati)semua bilirubin yang dikeluarkan dalam empedu telah mengalami konjugasi

I.Hb masuk RES

II.Bilirubin----------------di darah(+albumin)

uptake hati: III.Bilirubin diglukoronat---di hatikonjugasi:IV.

sekresi:V.Ekskresi--------------di empedu

METABOLISME BILIRUBIN DALAM USUS

Di usus bilirubin diglukoronida oleh enzim bakteri spesifik dilepaskan glukoronidanya kemudian bilirubin direduksi oleh flora usus menjadi urobilinogen yang tidak berwarna, lalu sebagian kecil diabsorbsi dan kemudian diekskresi kembali melalui hati (siklus enterohepatik urobilinogen) dan sebagian besar mengalami oksidasi membentuk urobilin yang berwarna dan diekskresi melalui faecesAbnormal:urobilinogen diekskresi melalui urine

HIPERBILIRUBINEMIAKadar bilirubin > 1 mg%Terjadi bila:1. produksi bilirubin meningkat lebih besar dari kemampuan hati untuk mengekskresi contoh: hemolisis hebat Hb lepas banyak (pada malaria)2. kegagalan hati untuk mengekskresi bilirubin (produksi tetap) karena:a. kerusakan hati (hepatitis, keracunan)b. obstruksi saluran ekskresi (sumbatan saluran empedu bilirubin tidak bisa keluar lalu diserap oleh usus masuk ke darah)

Bilirubin berdifusi dengan jaringan kulitwarna kulit (ikterus/jaundice)Laboratorium: pemeriksaan kadar bilirubin serum oleh Van den Berg test Ehrlich- metanol: warna yang timbul disebut reaksi langsung (direct reacting) karena bilirubin yang sudah mengalami konjugasi+ metanol: indirect reacting karena bilirubin yang belum mengalami konjugasi (bilirubin bebas)

Ada 2 yaitu:

Hiperbilirubinemia retensiMeningkatnya bilirubin tidak terkonjugasi/bilirubin bebasMenembus barier darah otak masuk ke dalam SSP encefalopati toksik (Kern icterus) terapi: fenobarbital, cahaya (visible light)Hanya terjadi pada hiperbilirubinemia retensiPenyakit: ikterus akoluria (acholuric jaundice)

Meskipun dalam keadaan hemolisis berat, hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi biasanya ringan (

Sintesa UDP glukoronil transferase rendah:

Sindroma Crigler Najjar tipe I- ikterus non hemolitik kongenital- autosomal resesif karena gangguan primer pada konjugasi bilirubin- klinis: ikterus kongenital yang berat karena tidak adanya aktivitas UDP glukoronil transferase- fatal dalam 15 bulan- terapi: fototerapi (bila tidak diobati: serum bilirubin meningkat > 20 mg%)

b.Sindroma Crigler Najjar tipe II- autosomal resesif- karena gangguan sistim konjugasi bilirubin- bilirubin serum < 20 mg%- empedu penderita mengandung bilirubin monoglukoronida- kelainan genetika terjadi pada konjugasi gugus glukoronil ke 2 pada bilirubin monoglukoronida- terapi: fenobarbital dosis tinggi

c. Sindroma Gilbert- autosomal dominan- karena hemolisis terkompensasi bersamaan dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi dan disertai gangguan pembersihan bilirubin oleh hati (diduga karena kelainan uptake bilirubin oleh sel hati)- enzim UDP glukoronil transferase dalam hati penderita menurun

d. Hiperbilirubinemia toksik- gangguan fungsi hati karena bahan toksik: kloroform, arsfenamin, carbon tetraklorida, virus hepatitis, keracunan jamur (aflatoxin)- kelainan utama: kerusakan sel parenkim hati disertai obstruksi saluran empedu sehingga terdapat sedikit hiperbilirubinemia terkonjugasi

2.Hiperbilirubinemia regurgitasiMeningkatnya bilirubin terkonjugasiTimbul dalam urinePenyakit: ikterus koluria (cholurie jaundice)

a.Ikterus idiopatik kronika (Sindroma Dubin Johnson)- autosomal resesif- gangguan sekresi bilirubin terkonjugasi, estrogen terkonjugasi dan zat warna yang dipakai untuk pemeriksaan faal hati seperti sulfobromftalein

- gangguan sekresi dari sulfobromftalein terkonjugasi mengakibatkan mengalir kembali ke dalam plasma sehingga terjadi peningkatan secara sekunder dari sulfobromftalein patognomonis- terdapat distribusi koproporfirin I dan III yang abnormal dalam urine- khas: hepatosit di sentrolobuler mengandung pigmen abnormal yang belum dapat diidentifikasi

b.Obstruksi saluran empedu- terjadi obstruksi dari saluran-saluran empedu sehingga terjadi gangguan ekskresi bilirubin terkonjugasi diserap dalam v.hepatik dan pembuluh limfec.Urobilinogen urine- normal: urobilinogen dalam urine hanya sedikit- obstruksi total: tidak terdapat urobilinogen di dalam urine sebab bilirubin tidak dapat mencapai usus untuk membentuk urobilinogen

- terdapatnya bilirubin dalam urine tanpa urobilinogen, menunjukkan adanya ikterus obstruktif baik intra maupun ekstra hepatik- ikterus hemolitik: produksi bilirubin meningkat sehingga urobilinogen urine meningkat- infeksi saluran empedu: urobilinogen meningkat tanpa adanya gangguan fungsi hati sebab bakteri yang menginfeksi mempunyai kemampuan mereduksi bilirubin menjadi urobilinogen

Normal:- urobilinogen urine 0-4 mg/24 jam- bilirubin - urobilinogen faeces 40-280 mg/24 jam

Hepatitis:- urobilinogen urine meningkat- bilirubin - urobilinogen faeces berkurang- ekskresi bilirubin berkurang

Ikterus hemolitik (pembentukan bilirubin meningkat):- urobilinogen urine meningkat- bilirubin - urobilinogen faeces meningkat

Ikterus obstruktif:- urobilinogen urine - bilirubin +- urobilinogen faeces sedikit/-- contoh: tumor, striktura, hepatitis berat (jarang), dan batu

METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN DAN PIRIMIDINPendahuluanBasa purin dan pirimidin terdapat pada nukleotida DNA atau RNA dan pada koenzim yang penting pada metabolismeBasa purin: adenin, guanin, hipoxantin, xantinBasa pirimidin: sitosin, timin, urasilMammalia dikatakan PROTOTROPHIC untuk basa purin dan pirimidin karena dapat mensintesa basa purin dan pirimidin dan nukleotidanya, tidak tergantung dari sumber luar dan absorbsi bahan-bahan nukleotida

Asam nukleat (dimakan dalam bentuk nukleoprotein)Enzim proteolitik---------------------di ususAsam nukleatNuklease (DNAase & RNAase)------di getah pankreasNukleotidaPolinukleotidase = fosfoesterase---di ususMononukleotidaNukleotidase & fosfataseNukleosidaFosforilaseBasa purin & pirimidin

GuaninAdenosin

XantinInosin, HipoxantinAsam urat

Absorbsi di usus

Ekskresi sebagai asam uratdi urine

Pada manusia pada umumnya asam nukleat yang kita makan akan diubah jadi asam urat tanpa diikatkan lebih dulu pada asam nukleat dalam tubuh, berarti basa purin dan pirimidin dalam makanan tidak bertindak sebagai prazat/precursor langsung dari asam nukleat dari jaringan

Bila basa purin dan pirimidin diberikan parenteral maka akan diikatkan pada DNA

BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN

Keterangan:PP ribose P= fosforibosilfosfatGAR= glisinamida ribosilfosfatSAICAR= aminoimidazol suksinil karboxamida ribosil fosfatIMP= inosin monofosfatAMPS= adenilosuksinatAMP= adenosin monofosfatXMP= xantosin monofosfatGMP= guanosin monofosfat

Pada manusia dan mamalia biosintesa diperlukan untuk memenuhi kebutuhan organisme akan asam nukleatBurung, amfibi dan reptil mempunyai fungsi tambahan yaitu sebagai alat pengangkut bahan nitrogen yang tidak berguna (berupa asam urat) uricotelicUreotelic (mammalia):bahan akhir dari bahan nitrogen yang tidak berguna berupa ureumUricotelic:bahan akhir dari bahan nitrogen yang tidak berguna berupa asam urat (ekskresi melalui urine)

Azaserine:antagonis glutamin pada reaksi 5Diazonorleucine:menghambat reaksi 26 mercaptopurine: menghambat reaksi 13 dan 14 untuk sintesa AMP dan GMPMycophenolic acid:menghambat reaksi 14Sulfonamida:menghambat proses formilase

PerubahanAMP&GMP nukleosida monofosfat kinase nukleosida & trifosfat ATP nukleosida difosfat kinase

Untuk sintesa deoksiribonukleosida baik purin maupun pirimidin lebih banyak terjadi reduksi langsung dari atom C2 dari ribosa dari nukleotida daripada sintesa baru dari PP ribose P (dengan mengganti ribosa menjadi 2 deoksiribosa)

Tidak semua jaringan manusia dapat mensintesa nukleotida purin

Eri dan leukosit polimorfonuklear:tidak dapat membentuk fosforibosilamin sehingga tergantung dari luar untuk sintesa nukleotida purinnyaOtak:mempunyai kadar PP ribose P amidotransferase yang rendah sehingga perlu purin dari luarHati:tempat utama sintesa nukleotida purin dan menyajikan purin dalam bentuk basa atau nukleosida untuk dapat diselamatkan (salvage) dan dipakai untuk jaringan yang tidak dapat membentuk purin

Jalur metabolisme penyelamatan purin (purine salvage pathway) terjadi dengan 2 mekanisme yaitu:Yang paling penting yaitu fosforibosilasi basa purin bebas dengan enzim-enzim khusus yang memerlukan PP ribose P sebagai donor ribose fosfat, yaitu:a. adenin fosforibosiltransferase (APRT) yang mengfosforibosilasi adenin menjadi AMPb. hipoxantin-guanin transferase (HGPRT) yang mengfosforibosilasi hipoxantin dan guanin menjadi IMP dan GMP

Proses fosforibosilasi dengan HGPRT lebih aktif daripada APRT

Pada manusia terdapat suatu siklus dimana IMP, GMP dan juga derivat-derivat deoksiribonukleotida diubah menjadi nukleosidanya (inosin, deoksi-inosin, guanosin, deoksiguanosin) dengan enzim purin 5 nukleotidase

Kemudian nukleosida purin (baik dari ribonukleosida dan deoksiribosa nukleosida) diubah menjadi hipoxantin dan guanin dengan enzim nukleosida fosforilase purin

Lalu hipoxantin dan guanin dapat difosforibosilasikan dengan PP ribose P kembali menjadi IMP dan GMP sehingga lengkaplah terjadi suatu siklus penyelamatan purin

Fungsi dari siklus ini belum jelas tetapi pada manusia secara keseluruhan pemakaian PP ribose P pada siklus ini lebih banyak daripada untuk sintesa nukleotida purin

2.Fosforilasi langsung ribonukleosida purin oleh ATP

Siklus ini kurang penting bila dibandingkan dengan yang no 1 tetapi secara kualitatif kerja dari adenosin deaminase adalah proses yang penting terutama pada sistem immune

Proses penyelamatan adenin bebas dengan APRT ini berguna untuk mencegah oksidasi adenin dengan xantin oksidase menjadi 2, 8 dioksiadenin, dimana bahan ini sangat sukar larut dalam air dan dapat membentuk batu ginjal pada defisiensi APRT

REGULASI BIOSINTESA PURINUntuk pembentukan IMP dibutuhkan 6 ikatan fosfat bertenaga tinggi dan: glisin, glutamin, meteniltetrahidrofolat dan aspartat

Regulator terpenting adalah konsentrasi PP ribose P dalam sel

Regulasi konsentrasi PP ribose P ini tergantung dari perbandingan kecepatan sintesanya dan pemakaian/degradasinya

Kecepatan sintesanya tergantung:Adanya substrat, terutama ribose-5P sebab lebih sedikit terdapat daripada ATPAktivitas PP ribose P sintetase yang tergantung dari kadar fosfat intrasel dan kadar ribonukleotida purin dan pirimidin yang dapat bertindak sebagai allosterik regulatorKecepatan pemakaian/degradasi PP ribose P tergantung:Pemakaiannya dalam salvage pathway yang dapat mengfosforibosilasi hipoxantin dan guaninSintesa purin de novo

Pada laki-laki dengan defisiensi HGPRT yang menurun terdapat:1. kadar PP ribose P dalam eritrosit yang meningkat2. cultured fibroblast yang meningkat

Enzim PP ribose P amidotransferase (reaksi 2) dapat dihambat oleh nukleotida purin (terutama AMP dan GMP secara feedback) bersaing dengan adanya PP ribose P

Skema pengontrol kecepatan regulasi sintesa purin (de novo):

Regulasi perubahan IMP menjadi AMP atau GMP:

KATABOLISME PURINHasil akhir katabolisme purin pada manusia adalah asam urat99% asam urat manusia didapat dari substrat oleh nukleosida purin fosforilase (komponen penting pada purin salvage pathway)Guanin&hipoxantin guanase xantin oksidase asam uratXantin oksidase:- sangat aktif pada hati, usus halus, ginjal- menghambat pembentukan asam urat- pegang peranan penting pada keadaan hiperurikemia dan gout

Pada orang normal (dalam jumlah kecil): asam urat (berasal dari metabolisme asam nukleat oleh flora bakteri dalam usus) diabsorbsi dan langsung diekskresi

Pada golongan primata rendah: terdapat enzim urikase yang merubah asam urat menjadi allantoin yang sangat mudah larut dalam air

Pada amfibi, burung dan reptil tidak mempunyai urikase sehingga mereka mengekskresikannya dalam bentuk asam urat dan guanin

18-20 % dari asam urat yang hilang tidak diekskresi dalam urine akan dipecah jadi CO2 dan amonia diekskresi dalam empedu untuk masuk dalam usus dan dipecah oleh flora ususPada manusia pemecahan asam urat menjadi CO2 + NH3 tidak tergantung dari flora ususNa urat pada manusia akan difiltrasi oleh glomerulus dan direabsorbsi dan sebagian disekresikan pada tubulus proximal loop dari Henle dan direabsorbsi lagi oleh tubulus distalisTotal ekskresi asam urat manusia dalam 24 jam = 400-600 mg

Aspirin (dosis tinggi): menghambat ekskresi dan reabsorbsi asam urat

KELAINAN METABOLISME PURIN1. Hiperurikemia dan GOUTBentuk asam urat tergantung dari pH sekitarnya, pH pada keadaan fisiologis didapatkan hanya asam urat dan garam monosodium dari uratpH < 5,75 terutama terdapat dalam bentuk asam uratpH = 5,75 jumlah asam urat = Na uratpH > 5,75 terutama terdapat dalam bentuk Na urat-Miseible urate pool dari tubuh dapat digambarkan dari kadar Na urat dalam serum

Hiperurikemia: bila kadarnya melebihi jumlah kelarutan Na urat dalam serum, serum jenuh dengan urat dan kristal Na urat akan mengendapKelarutan Na urat dalam serum pada 37C adalah 7 mg/dlEndapan Na urat dapat bertumpuk di dalam atau sekitar sendiTophi: tumpukan asam urat pada sendiPenumpukan kristal Na urat pada jaringan meliputi fagositosis dari kristal oleh lekosit polimorfonulear pada sendi dan dapat menyebabkan reaksi peradangan akut (acute gouty arthritis)

Keradangan yang kronis pada sendi karena penumpukan tophi dapat menyebabkan kerusakan pada sendiDalam air kelarutan asam urat adalah 1/17 dari Na uratpH urine orang normal < 5,75 (pK asam urat), bentuk utama urat pada urine adalah asam urat (sangat tidak larut dalam air), setelah proses di tubuli distalis dan collecting ducts dalam ginjalPengendapan asam urat dapat dicegah dengan membuat urine jadi alkalis sehingga asam urat yang terjadi lebih mudah larutKristal Na urat berbentuk jarum

Keadaan hiperurikemia dapat dibagi 2:1. Ekskresi urat yang terganggu gangguan pada ginjal menyebabkan peningkatan serum urat walaupun produksinya normal2. Ekskresi yang berlebihan dari asam urat karena overproduksi:a. sekunder karena penyakit lain, misal: keganasan, psoriasisb. gangguan enzim: PP ribose P sintetase nukleotida purin defisiensi HGPRT PP ribose P sintesa de novo nukleotida purin defisiensi glukosa 6P-ase katabolisme purin pembentukan asam uratc. sebab yang tidak diketahui

2. Lesch-Nyhan syndrome & peny.vonGierkeGangguan pada PP ribose P sintetase dan HGPRTPenyakit X linked resesifDitandai cerebral palsy, choreoathetosis, spastis dan over produksi hiperurikemia dan self mutilatonIbu penderita pada umumnya heterozygote terhadap defisiensi HGPRT dan menunjukkan adanya hiperurikemia yang over produksi tanpa disertai gangguan neurologisPada penderita dengan defisiensi HGPRT sering disertai peningkatan PP ribose P dalam sel karena gangguan pada salvage pathway

Pada penyakit von Gierke terdapat hiperurikemia over produksi akibat meningkatnya aktivitas HMP shunt sehingga terjadi peningkatan kadar ribose 5P sehingga PP ribose P juga meningkat. Juga didapatkan defisiensi glukosa 6P-ase dan terdapat laktat asidosis yang kronis yang dapat menyebabkan peningkatan nilai ambang ginjal untuk sekresi asam urat sehingga terjadi penumpukan asam urat dalam tubuh

3. HipourikemiaKarena ekskresi yang meningkat atau produksi yang menurun dari asam uratJuga karena defisiensi xantin oksidase, baik karena gangguan genetik atau kerusakan hebat dari hatiTerjadi ekskresi oksipurin, hipoxantin dan xantin bila sangat berat dapat terjadi xantinuria dan pembentukan batu xantinPd defisiensi purin nukleosida fosforilase dapat disertai dengan hipourikemia sebab tidak dapat diproduksinya hipoxantin dan guanin dari inosin dan guanosin, sehingga nukleosida purin akan banyak diekskresikan dalam urine, yaitu: inosin, guanosin dan deoksiguanosin

Guanosin dan deoksiguanosin tidak mudah larut sehingga dapat terjadi batu ginjalPenyakit immunodefisiensi yang berperanan pada defisiensi enzim metabolisme purin yaitu:a. defisiensi adenosin deaminase, dimana sel limfosit T dan B sangat jarangb. defisiensi purin nukleosida fosforilase, dimana limfosit T jarang tetapi sel B normal

* diturunkan sebagai kelainan autosomal resesif* terdapat penumpukan deoksiribonukleosida trifosfat dalam sel (deoksi GTP dan deoksi ATP) yang secara allosterik dapat menghambat ribonukleotida reduktase sehingga sel T, deoksi CTP (untuk sintesa DNA) sangat sedikit diproduksi* defisiensi purin sangat jarang pada manusia, pada umumnya karena defisiensi asam folat dan vitamin B12

BIOSINTESA PIRIMIDINNukleotida pirimidin mempunyai sifat kimia dan fisiologis yang mirip dengan nukleotida purin

Inti pirimidin lebih sederhana daripada inti purin, tetapi mempunyai sumber yang sama

Sintesa purin dan pirimidin butuh PP ribose P, glutamin, CO2 dan aspartat

Pada nukleotida timidin juga diperlukan derivat tetrahidrofolat

Perbedaan penting pada sintesa purin dan pirimidin:sintesa nukleotida purin dimulai dengan pengikatan ribose fosfat, sedangkan pada pirimidin pengikatan ribose fosfat terjadi pada tahap yang lebih lanjut

Keterangan:OMP = orotidin monofosfat = orotidilatUMP = uridin monofosfat = uridilatTMP = timidin monofosfat = timidilatSemua enzim untuk sintesa pirimidin terdapat dalam sitosol, kecuali enzim dihidro-orotat dehidrogenase yang terdapat dalam mitokondriaPembentukan TMP memerlukan derivat folat, maka inhibitor dari enzim dihidrofolat reduktase (yang merubah dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat), misal: metotrexat (ametopterin) suatu obat anti kanker dapat menghambatnya

PIRIMIDIN SALVAGE PATHWAYMammalia tidak dapat mengubah basa pirimidin bebas menjadi nukleotidanya, tetapi mempunyai salvage pathway untuk mengubah nukleosida pirimidin, uridin, sitidin dan timidin menjadi nukleotida pirimidinnyaEnzim orotat fosforibosiltransferase dapat mengsalvage asam orotat menjadi OMP, tetapi asam orotat tidak dianggap sebagai basa pirimidin murniEnzim ini tidak dapat memakai basa pirimidin sebagai substratnya meskipun ia dapat mengubah allopurinol (4-hidroksipirazolo-pirimidin) menjadi nukleotida

Obat anti kanker 5-fluoro urasil dapat pula difosforibosilasikan oleh enzim tersebut di atas

KATABOLISME PIRIMIDINTerutama terjadi di hati dengan hasil akhirnya berupa zat-zat yang mudah larut dalam air (katabolisme purin sukar larut)Hasil akhirnya berupa beta alanin (dari sitosin dan urasil) dan amino isobutirat (dari timin)

BAIB merupakan hasil akhir dari katabolisme timin pada manusia dan hewanEkskresi BAIB meningkat pada:- leukemia menggambarkan adanya destruksi- radiasi sinar X dari sel dan DNA- pada orang normal (25%) dari orang- orang keturunan Jepang dan CinaBAIB bisa diubah menjadi metilmalonat semialdehida asam propionat suksinatUntuk pseudouridin yang terdapat dalam tRNA, tidak ada mekanisme hidrolisa atau fosforilasi untuk nukleosida ini menjadi basa pirimidinnya, urasil sehingga pseudouridin diekskresikan sebagai pseudouridin dalam urine manusia

REGULASI BIOSINTESA PIRIMIDINMelalui 2 mekanisme:2 enzim pertama diregulasi secara allosterik (enzim karbamoil fosfat sintetase dan aspartat transkarbamoilase)Karbamoil fosfat sintetase:- dihambat oleh UTP dan nukleotida purin- diaktivasi oleh PP ribose PAspartat transkarbamoilase:- dihambat oleh CTP2.3 enzim pertama dan 2 enzim terakhir diregulasi secar represi dan derepresi yang terkoordinasi

Pada pemeriksaan isotop sintesa purin sejajar dengan sintesa pirimidin dan ini menunjukkan adanya kontrol untuk sintesa purin dan pirimidinEnzim PP ribose P sintetase (untuk pembentukan nukleotida purin dan pirimidin) dapat dihambat secara feedback oleh nukleotida purin dan pirimidinEnzim karbamoil sintetase dihambat secara feedback oleh nukleotida purin dan pirimidin dan diaktifkan oleh PP ribose PJadi ada suatu regulasi menyilang (cross regulation) antara sintesa nukleotida purin dan pirimidin

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDINHasil akhir katabolisme pirimidin: CO2, ammonia, beta alanin dan propionatpada umumnya mudah larut dalam air (sehingga bila terdapat over produksi pirimidin maka jarang didapati kelainan-kelainan seperti halnya pada purin)

Hiperurikemia dengan overproduksi PP ribose P terjadi peningkatan ekskresi dari beta alanin

Defisiensi folat dan vitamin B12 terjadi defisiensi TMP

Beta aminoisobutirat aciduria- kelainan autosomal resesif- diturunkan, terutama pada orang-orangAsia dan tidak ada hubungannyadengan penyakit-penyakit lainHereditary orotic aciduriaa. tipe I:- tipe yang lebih sering- terdapat defisiensi orotat fosforibosiltransferase & orotidilat dekarboksilase- terjadi anemia megaloblastik danmempunyai kristal jingga dalam urineb. tipe II: terdapat defisiensi orotidilatdekarboksilase

Terapi:a. Allopurinol (4hidroksipirazolo pirimidin)- analog dengan purin dan dapat menghambat xantin oksidase- menghambat fosforibosilasi asam orotatb. 6-azauridin setelah diubah jadi 6azauridilat- inhibitor kompetitif untuk OMP dekarboksilase

Reyes syndrome:- gangguan pada mitokondria hati- terjadi orotikasiduria sekunder karena ketidakmampuan mitokondria memakai karbamoil fosfat (pada defisiensi ornitin trankarbamoilase) sehingga terjadi overproduksi asam orotatLeukemia dan limfoma:- katabolisme asam nukleat meningkat- ekskresi pseudouridin dalam urine meningkat (zat ini mudah larut dalam air sehingga tidak menimbulkan masalah)

Penderita defisiensi ornitin transkarbamoilase (enzim dalam mitokondria hati untuk sintesa urea dan arginin):- terjadi peningkatan ekskresi dari asam orotat, urasil dan uridin- karena blok enzim sehingga terjadi akumulasi enzim tersebut dalam mitokondria- enzim ini dapat berdifusi keluar ke dalam sitosol untuk dipakai sintesa pirimidin