TUGAS TERSTRUKTUR FARMAKOLOGI MOLEKULER

PROTON PUMP-INHIBITOR-OMEPRAZOLE

PEPTIC ULCER DISEASE

Disusun oleh:

Noviana Intan Munawaroh (G1F013018)

Nisa Ulfaturrosyida (G1F013058)

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

PURWOKERTO

2014

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Di Indonesia obat-obat golongan penghambat pompa proton yang telah disetujui

beredar adalah omeprazole, lanzoprazole, natrium rabeprazole, natrium pantoprazole

dan esomeprazole. Penghambat pompa proton digunakan untuk pengobatan jangka

pendek tukak duodenal dan yang tidak responsif terhadap obat-obat antagonis reseptor

H2, tukak lambung, esofagitis erosif dan sindroma Zollinger Ellison. Penghambat

pompa proton bekerja menekan sekresi asam lambung dengan menghambat aktivitas

enzim H/K ATP-ase (pompa proton) pada permukaan kelenjar sel parietal gastik pada

pH<4 (BPOM, 2012).

Tukak peptik adalah sebagi suatu defek mukosa atau submukosa yang terbatas

tegas dapat menembus muskularis mkosa sampai lapisan serosa sehingga dapat terjadi

perforasi. Secara klinis suatu tukaka adalah hilangnya epitel superfisial atau lapisan

lebih dalam dengan diameter lebih dari atau sama dengan 5 mm yang dapat diamati

secara endoskopis atau radiologis (Akil, 2006).

Ulkus peptik timbul akibat gangguan keseimbangan antara asam lambung pepsin

dan daya tahan mukosa. Peptik dapat dibedakan menjadi dua bentuk yaitu tukak

duodenum dan ulkus lambung.

Ulkus lambung: pada umumnya terdapat hipersekresi asam dan pepsin karena

jumlah sel parietal yang lebih banyak.

Ulkus duodenum: biasanya sekresi asam normal atau hipoklorhidria; faktor

utama penyebabnya adalah menurunnya daya tahan mukosa (Priyanto, 2009).

Tukak Lambung dan tukak usus seringkali menghinggapi orang berusia antara

20 dan 50 tahun (terutama lansia) dan empat kali lebih banyak pada pria daripada

wanita. Rata-rata 90% dari semua tukak lambung diakibatkan oleh infeksi kuman H.

Pylori, dibandingkan dengan 100% dari tukak usus. Helicobacter pylori memproduksi

urease, berbentuk spiral dengan 4-6 benang-cambuk, yang mengikat diri pada bagian

dalam selaput lendir. Bila kuman memperbanyak diri terbentuklah sangat banyak enzim

dan protein toksis yang merusak mukosa. Pengobatan lazimnya dilakukan dengan

sejumlah obat yang hanya bekerja simptomatis, yakni meringankan gejala-gejalanya

lambung (antasida, H2-blockers, penghambat pompa-proton, antikolinergika) atau obat

yang menutupi tukak dengan lapisan pelindung (bismut) (Tjay, 2007).

1.2 Tujuan

Tujuan dari pembuatan makalah ini, yaitu:

1. Mengetahui mekanisme kerja untuk golongan obat pompa proton inhibitor

2. Mengetahui sifat-sifat atau efek-efek umum yang dimiliki oleh semua obat

dalam golongan pompa proton inhibitor

3. Mengetahui apakah obat atau obat-obat tersebut merupakan obat-obat pilihan

untuk beberapa gangguan atau gejala

4. Mengetahui nama-nama obat yang ada dalam golongan pompa proton inhibitor

5. Mengetahui sifat unik masing-masing obat dalam golongan pompa proton

inhibitor

6. Mengetahui ada atau tidaknya efek samping yang mungkin fatal

7. Mengetahui interaksi obat pada obat golongan pompa proton inhibitor

8. Mengetahui kerja atau efek samping langka yang umum dimiliki oleh semua

obat golongan pompa proton inhibitor

9. Mengetahui besarnya persentase obat yang dimetabolisme versus ekskresi

melalui ginjal

10. Mengetahui waktu paruh setiap obat golongan pompa proton inhibitor

11. Mengetahui teratogenitas setiap obat dalam golongan pompa proton inhibitor

12. Mengetahui dan menggambarkan metabolisme obat jika obat suatu prodrug

BAB 2

PEMBAHASAN

1. Mekanisme Kerja untuk Golongan Obat Pompa Proton Inhibitor

H+/K+-ATPase, terdapat pada membran sel parietal lambung dan terlibat

dalam sekresi asam lambung. Ia juga suatu pompa antiport, mengkatalisis

transport ion H+ keluar dari sel parietal lambung menuju ke rongga lambung,

bertukar dengan ion K+ yang masuk ke dalam sel. Pompa proton ini disebut juga

pompa proton dan merupakan target aksi obat tukak lambung golongan

penghambat pompa proton yang bekerja menekan sekresi asam lambung.

Contoh obatnya adalah omeprazol, rabeprazol, dan lanzoprazol (Ikawati, 2006).

Sekresi asma lambung dan aksi omeprazol menekan sekresi asam

lambung. H2O di dalam sel parietal akan terurai menjadi H+ dan OH- . Gugus

hidroksil (OH-) akan berikatan dengan CO2 membentuk HCO3- dengan bantuan

enzim carbonik anhidrase (CA). HCO3- akan dikeluarkan ke cairan interstisial

bertukar dengan ion Cl- dengan bantuan antiport HCO3-/Cl. Ion Cl- selanjutnya

akan keluar menuju rongga lambung melalui suatu kanal Cl. Sementara, ion H+

juga akan keluar ke rongga lambung bertukar dengan ion K+ dengan bantuan

pompa H+/K+ ATPase. Dirongga lambung, ion H+ dan Cl- akan berinteraksi

membentuk HCl atau asam lambung. Omeprazol bekerja menghambat aksi

pompa H+/K+ ATPase sehingga ion H+ tidak bisa keluar, dan akibatnya HCl

tidak terbentuk, seperti yang digambarkan pada Gambar.1 (Ikawati, 2006).

Farmakodinamik dan farmakokinetik PPI secara integral berkaitan

dengan fisiologi dan struktur enzim yang bertanggung jawab untuk sekresi asam

lambung oleh sel parietal, H+/K+ adenosine trifosfatase (H+/K+ ATPase). Pompa

asam yang luar biasa ini menciptakan gradien 1 millionfold konsentrasi H+ dari

dalam sel parietal ke lumen lambung sebagai balasannya untuk transportasi

dalam dari K+. Tanpa stimulasi, enzim H+/K+ ATPase berada di sitoplasma sel

parietal di tubulovesikel relatif tidak aktif, seperti yang digambarkan pada

Gambar.2. ATPase ini dapat dirangsang untuk mengeluarkan asam lambung

oleh pengikatan ligan yang berbeda, seperti asetilkolin, histamin, atau gastrin.

Histamin dapat dilepaskan oleh sel-sel enterokromafin secara langsung atau

setelah stimulasi sel-sel ini melalui gastrin yang dibebaskan setelah makan.

Histamin kemudian berikatan dengan reseptor histamin H2 dan merangsang

H+/K+ ATPase untuk melepaskan second messenger intraseluler, siklik adenosin

monofosfat (cAMP), dan Ca2+, yang mengarah ke pelepasan asam (Ward, 2013).

PPI harus diaktifkan untuk mengikat ke CYS (ATPase contains 28

cysteine) pada ATPase dan tingkat aktivasi ini bervariasi dilihat dari struktur

measing-masing. PPI ini adalah basa lemah yang labil asam dan dirumuskan

dengan lapisan enterik untuk melawan degradasi asam lambung serta

memungkinkan penyerapan dalam lingkungan yang lebih basa dari usus kecil.

Beberapa obat golongan PPI memiliki struktur dasar yang sangat mirip satu

sama lain yang menggabungkan cincin benzimidazole dan cincin piridin melalui

ikatan sulfinyl seperti ditunjukkan pada Gambar.2. PPI pertama kali ditemukan

adalah timoprazole yang kurang memiliki substitusi pada cincin ini berbeda

dengan obat golongan PPI lainnya. Sulfinyl berikatan dengan CYS pada

ATPase, hal ini membutuhkan energi dari lingkungan asam di dalam sel parietal

(Ward, 2013).

Aktivasi PPI terjadi melalui penambahan dua proton dengan nitrogen di

kedua sisi kelompok sulfinyl. Setelah diaktifkan, PPI dapat menonaktifkan

pompa proton dengan cara mengikat molekul CYS pada ATPase untuk

membentuk ikatan disulfida. PPI dapat mengikat beberapa CYS berbeda pada

pompa proton. Kecepatan dua reaksi aktivasi ini terjadi karena pengaruh CYS

yang akan terikat. Semua PPI mengikat CYS813 terletak di sisi luminal asam

dalam transporter proton, yang menghentikan transfer proton. Daerah ini

memudah PPI untuk mengikat. Sebaliknya, CYS pada posisi 822 yang terletak

jauh di dalam segmen transmembran keenam ATPase bereaksi dengan PPI yang

diaktifkan lebih lambat, seperti pantoprazole dan tenatoprazole. CYS822 relatif

tidak dapat direduktor sehingga ikatan disulfida diciptakan oleh PPI secara

permanen menonaktifkan pompa proton (Ward, 2013).

Gambar.1. Mekanisme Pompa Proton Inhibitor (Sarah, 2013)

Gambar.2. Mekanisme dan Struktur Pompa Proton Inhibitor (Litalien et al,

2005)

2. Sifat-Sifat atau Efek-Efek Umum yang Dimiliki oleh Semua Obat dalam

Golongan Pompa Proton Inhibitor

Indikasi penghambat pompa proton sama dengan AH2 yaitu pada

penyakit peptik. Penghambat pompa proton lebih cepat meredakan gejala dan

menyembuhkan ulkus duodenum dan dalam derajat yang lebih kecil, ulkus

lambung daripada antagonis H2. Semua penghambat pompa menyembuhkan

lebih dari 90% ulkus duodenum dalam waktu 4 minggu dan persentase yang

sama berlaku untuk ulkus lambung dalam waktu 6-8 minggu (Katzung, 2010).

Efek samping yang umum terjadi adalah mual, nyeri perut, konstipasi,

flatulence dan diare. Diare, sakit kepala, dan nyeri abdomen dilaporkan pada 1-

5% pasien, meskipun frekuensi kejadian-kejadian ini hanya sedikit meningkat

jika dibandingkan dengan plasebo (Katzung, 2010).

3. Apakah Obat atau Obat-Obat Tersebut Merupakan Obat-Obat Pilihan untuk

Beberapa Gangguan atau Gejala

Penghambat pompa proton satu-satunya yang disetujui the Food and

Drug Administration untuk menurunkan perdarahan mukosa akibat stres.

Perdarahan akibat ulkus atau erosi saluran cerna bagian atas yang penting secara

klinis terjadi pada 1-5% pasien yang menderita sakit kritis akibat iskemia

mukosa. Obat pompa proton yang digunakan adalah sediaan omeprazol lepas-

segera, yang diberikan melalui pipa nasogastrik dua kali sehari pada hari

pertama, kemudian sekali sehari (Katzung, 2010).

Pada penderita gastrinoma yang metastatik atau tidak dapat direksesi,

hipersekresi asam masif menyebabkan ulserasi peptik, esofagitis erosif, dan

malabsorbsi. Dahulu, pasien-pasien ini memerlukan vagotomi dan dosis

antagonis H2 yang sangat tinggi, yang menyebabkan supresi asam suboptimal.

Dengan penghambat pompa prton, dapat tercapai supresi asam yang memuaskan

pasien. Dosisnya dititrasi untuk menurunkan keluaran asam basal hingga kurang

dari 5-10 mEq/jam (Katzung, 2010).

4. Nama-Nama Obat yang Ada dalam Golongan Pompa Proton Inhibitor

Nama Branded Zat Aktif Dosis

Caprazol Lansoprazole 30 mg/hari

Kurang dari 30 mg/hari (pasien

gangguan hati dan ginjal)

Contral Omeprazole 20 mg/hari (ulkus)

10-20 mg/hari (pencegahan)

10-20 mg/hari (penggunaan

jangka panjang)

40 mg/hari (kasus berat dan

penerimaan yang buruk)

Digest Lansoprazole 30 mg/hari

Erphalanz Lansoprazole 30 mg/hari

Inhipump Omeprazole 20 mg/hari (GERD)

40 mg/hari (kasus berat)

20 mg/hari (ulkus)

Nexium Esomeprazole 40 mg/hari

Panloc Pantoprazole 40 mg/hari melalui IV infus

Pariet Na Rabeprazole 20 mg/hari

Pantozol Pantoprazole 4 mg/hari

Pepzol Pantoprazole 40 mg/hari (tukak)

40-80 mg/hari (kondisi

hipersekresi)

(MIMS, 2012)

5. Sifat Unik Masing-Masing Obat dalam Golongan Pompa Proton Inhibitor

Omeprazol adalah campuran rasemat isomer R dan S. Esomeprazol

merupakan S-isomer dari omeprazol. Esomeprazol, lansoprazol, dan pantoprazol

juga tersedia dalam bentuk sediaan intravena. Bila dicampur dengan air dan

diberikan pada lambung yang kosong melalui mulut atau pipa enteral, suspensi

“lepas-segera” ini menghasilkan absorpsi omeprazol (Tmax < 30 menit) dan

mula kerja inhibisi asam yang cepat. Rabeprazol (akibat pKanya yang lebih

tinggi) atau omeprazol lepas-segera (akibat pelepasan dan absobsinya yang

cepat) memiliki mula kerja inhibisi asam yang lebih cepat daripada formulasi

oralnya (Katzung, 2010).

6. Efek Samping Fatal

Keadaan hipergastrinemia lebih sering terjadi dan lebih berat pada

penggunaan PPI dibandingkan dengan H2 antagonis. Sebesar 5-10% pasien

yang menggunakan PPI secara kronik level gastrinnya meningkat sampai >500

ng/L. Keadaan hipergastrinemia ini dapat menyebabkan rebound hipersekresi

asam lambung pada penghentian terapi PPI yang akibatnya dapat menginduksi

tumor gastrointestinal (Departemen Farmakologi dan Terapeutik, 2007).

7. Interaksi Obat

Penurunan keasaman lambung dapat mengubah penyerapan obat dalam

hal ini tingkat keasaman dalam lambung memengaruhi bioavailabilitas obat,

seperti ketokonazol dan digoksin. Semua penghambat pompa proton

dimetabolisme oleh sitokrom P450 hati, termasuk CYP2C19 dan CYP3A4.

Karena waktu paruhnya yang pendek, jarang terjadi interaksi obat yang

bermakna secara klinis. Omeprazol dapat menghambat metabolisme koumarin,

diazepam, dan fenitoin. Omeprazol juga dapat mengurangi metabolisme

diazepam. Lansoprazol dapat meningkatkan bersihan teofilin. Rabeprazol dan

pantoprazol tidak menunjukkan interaksi obat yang signifikan (Katzung, 2010).

8. Kerja atau Efek Samping Langka yang Umum Dimiliki oleh Semua Obat

Golongan Pompa Proton Inhibitor

Asam berperan penting melepaskan vitamin B12 dari makanan. Terjadi

sedikit penurunan pada penyerapan sianokobalamin oral akibat inhibisi pompa

proton sehingga terapi jangka panjang berpotensi menyebabkan kadar B12

menjadi subnormal, terlihat adanya peningkatan kadar bakteri dalam lambung

pada pasien yang menggunakan penghambat pompa proton yang menyebabkan

infeksi pernapasan dan enterik, masalah potensial akibat peningkatan gastrin

serum (Katzung, 2010).

9. Presentase Obat yang Dimetabolisme Versus Ekskresi Melalui Ginjal.

Obat Persentase Metabolisme Persentase Ekskresi

Omeprazol 95% 77%

Pantoprazol 98% 80%

Lansoprazol 8% -

(Departemen Farmakologi dan terapeutik, 2007)

10. Waktu Paruh Setiap Obat dalam Golongan Tersebut

Obat pKa Bioavailabilitas

(%)

T1/2

(jam)

Tmax (jam) Dosis lazim untuk

peptic ulser atau

GERD

Omeprazole 4 40-65 0,5-1,5 1-3,5 20-40 mg 1 kali

sehari

Esomeprazole 4 >80 1,2-1,5 1,6 20-40 mg 1 kali

sehari

Lansoprazole 4 >80 1,5 1,7 30 mg 1 kali sehari

Pantoprazole 3,9 77 1,0-1,9 2,5-4,0 40 mg 1 kali sehari

Rabeprazol 5 52 1,0-2,0 2,0-5,0 20 mg 1 kali sehari

(Departemen Farmakologi dan Terapeutik, 2007)

11. Teratogenis Setiap Obat Dalam Golongan Pompa Proton Inhibitor

Penghambat pompa proton tidak menunjukan teratogenisitas pada model

binatang, namun keamanannya selama kehamilan belum ditetapkan. Sebaiknya

obat golongan PPI tidak diberikan pada wanita hamil. Dalam suatu penelitian

dilaporkan timblnya perdarahan pada 50% wanita hamil trimester I, dan 7%

mengalami keguguran (Departemen Farmakologi dan Terapeutik, 2007).

12. Metabolisme Obat Jika Obat Suatu Prodrug

Penghambat pompa proton adalah suatu prodrug yang membutuhkan

suasana asam untuk aktivasinya. Setelah diabsorbsi dan masuk ke sirkulasi

sistemik obat ini akan berdiffusi ke sel parietal lambung, terkumpul di kanalikuli

bentuk sulfonamid tetrasiklik. Bentuk aktif ini berikatan dengan gugus sulfhidril

enzim H+/K+ ATPase (enzim ini dikenal sebagai pompa proton ) dan berada di

membran apikal sel parietal. Ikatan ini menyebabkan terjadinya penghambatan

enzim tersebut. Produksi asam lambung terhenti 80% s/d 95%, setelah

penghambatan pompa proton tersebut. Penghambatan berlangsung lama antara

24-48 jam dan dapat menurunkan sekresi asam lambung basal atau akibat

stimulasi, lepas dari jenis perangsangnya histamin, asetilkolin atau gastrin.

Hambatan ini sifatnya ireversibel, produksi asam baru dapat kembali terjadi

setelah 3-4 hari pengobatan dihentikan (Departemen Farmakologi dan

Terapeutik, 2007).

Omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rebeprazole, esomeprazole

adalah prodrugs dan harus diubah menjadi bentuk sulfonamide dalam ruang

asam canacilus sekretori. PPI diaktifkan kemudian membentuk ikatan kovalen

disulfida dengan sistein dari pompa proton, menghalangi jalur pertukaran H+/K+.

Kecepatan aktivasi dari pelepasan proton pump inhibitor (drPPI) dalam medium

asam bergantung pada pKa, yang bervariasi antara berbagai macam PPI.

Esomeprazole, S-isomer omeprazol, memiliki tingkatan profil farmakokinetik

lebih tinggi bioavailabilitasnya namun variabilitasnya rendah. Semua drPPIs

merupakan asam yang tidak stabil dan memerlukan perlindungan dari kerusakan

asam ketika melewati lambung melalui lapisan enterik. Kekurangan lain dari

drPPIs adalah waktu paruh plasma yang pendek sekitar 1-1,5 jam, jika

dibandingkan dengan waktu paruh aktivasi dan sintesis H+/K+ ATPase dari

sekitar 24 jam (Scarpignato, 2006).

BAB 3

KESIMPULAN

Tukak lambung diakibatkan oleh infeksi kuman H. Pylori. Pompa proton

merupakan target aksi obat tukak lambung golongan penghambat pompa proton yang

bekerja menekan sekresi asam lambung. Beberapa obat golongan pompa proton

inhibitor contohnya omeprazol, lazoprazol, rabeprazol, dan lain-lain. Omeprazol bekerja

menghambat aksi pompa H+/K+ ATPase sehingga ion H+ tidak bisa keluar, dan

akibatnya HCl tidak terbentuk. Penghambat pompa proton merupakan obat pilihan

untuk menurunkan perdarahan mukosa akibat stres dan juga dipakai oleh kasus

penderita gastrinoma. Penghambat pompa proton juga tidak menunjukan teratogenisitas

pada model binatang, namun keamanannya selama kehamilan belum ditetapkan.

Penghambat pompa proton adalah suatu prodrug yang membutuhkan suasana asam

untuk aktivasinya.

Daftar Pustaka

Akil, H.A.M, 2006, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi IV, Badan Penerbit FKUI,

Jakarta.

BPOM, 2012, Informasi Awal Aspek Keamanan Terkini: Penghambat Pompa Proton

dan Peningkatan Risiko Diare yang Disebebkan Bakteri Clostridium difficile,

Direktorat Pengawasan Distribusi Produk Terapetik & PKRT, Jakarta.

Departemen Farmakologi dan Terapeutik, 2007, Farmakologi dan Terapi Edisi 5,

Badan Penerbit FKUI, Jakarta.

Ikawati, Zulleis, 2008, Pengantar Farmakologi Molekuler, UGM Press, Yogyakarta.

Katzung, Bertram G, 2010, Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 10, EGC, Jakarta.

Litalien C, Theoret Y, Faure C, Pharmacokinetics of Proton Pump Inhibitors in

Children, Clin Pharmacokinet, 2005;44(5): 441–66.

MIMS Indonesia, 2012, Petujuk Konsultasi Edisi 2012/2013, UBM Medica Asia Pte

Ltd, Jakarta.

Priyanto, Agus, dan Sri Lestari, 2009, Endoskopi Gastrointestinal, Salemba Medika,

Jakarta.

Sarah C., 2006, DIT:Neural Crest Derivatives, https://www.studyblue.com. Diakses

pada tanggal 3 Desember 2014.

Scarpignato C, Pelosini I, Di Mario F., 2006, Acid suppression therapy: where do we go

from here?, Dig Dis, 24:11-46.

Tjay, Tan Hoan, dan Kirana Rahardja, 2007, Obat-Obat Penting; Khasiat, Kegunaan

dan Efek Sampingnya, Gramadia, Jakarta.

Ward, Robert M and Gregory L. Kearns, Proton Pump Inhibitors in

Pediatrics :Mechanism of Action, Pharmacokinetics, Pharmacogenetics, and

Pharmacodynamics., Springer, 5:3-14.