PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI - core.ac.uk · moment we’ve shared. ... doa sebelum...

PENGARUH PEMBERIAN AIR BARKARBONASI TERHADAP PROFIL

FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Ilmu Farmasi

Oleh:

Agatha Devi Mirakel

NIM : 038114040

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2007

i

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJIPLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PENGARUH PEMBERIAN AIR BARKARBONASI TERHADAP PROFIL

FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Ilmu Farmasi

Oleh:

Agatha Devi Mirakel

NIM : 038114040

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2007

ii


iii


iv



Dan ketika seluruh dunia berpaling darimu, engkau tau bahwa Dia selalu hadir untukmu, mengulurkan tanganNya dan membawa serta keajaiban cinta. Bahkan ketika semua himpitan beban dunia membuatmu terluka, disanalah Dia bekerja menjadikanmu pribadi yang sempurna.

-Die Gottin der Mirakel-

Liebe: Bapa-ku tercinta di surga, Sang Guru kehidupan yang selalu

menggenapi janjiNya menjadi indah pada waktunya Mama bundit-ku atas kasih dan doa yang selalu membuatku merasa

istimewa Papa dan keluarga atas support, cinta dan segala hal yang belum

bisa terucapkan Yosi, gadis kecilku yang setegar batu karang yang membuatku

belajar memandang dunia dari sisi yang berbeda Fritas, another miracle in my journey for every single amazing

moment weve shared.

Untuk semua orang yang mempercayai keajaiban

v

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma :

Nama : Agatha Devi Mirakel Nomor Mahasiswa : 038114040

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul : Pengaruh Pemberian Air Berkarbonasi Terhadap Profil Farmakokinetika Parsetamol pada Tikus Putih jantan beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, me-ngalihkan dalam bentuk media lain, mengelolanya dalam bentuk pangkalan data, mendistribusikan secara terbatas, dan mempublikasikannya di Internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya maupun memberikan royalti kepada saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis. Demikian pernyataan ini yang saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di Yogyakarta Pada tanggal : 1 Februari 2008 Yang menyatakan

( Agatha Devi Mirakel )

vi


PRAKATA

Puji syukur kepada Allah Bapa di Surga, karena oleh berkat, keajaiban

dan kasih-Nyalah maka skripsi ini dapat diselesaikan oleh penulis. Skripsi ini

disusun untuk memenuhi salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi

(S. Farm.) di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

Selama penyusunan skripsi ini, banyak pihak yang telah membantu

penulis dalam menyelesaikannya, maka pada kesempatan ini penulis

mengucapkan terima kasih kepada :

1. Ibu Rita Suhadi, M. Si., Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas

Sanata Dharma Yogyakarta.

2. Bapak Drs.Mulyono, Apt. selaku pembimbing atas dorongan semangat,

diskusi dan pengarahan, peminjaman buku-buku serta kesabaran dan inspirasi

dalam membimbing penulis menyelesaikan skripsi.

3. Bapak Yosef Wijoyo,M.Si.,Apt. selaku dosen penguji untuk arahan, dan

diskusi, untuk pinjaman buku-buku serta dorongan semangat selama proses

penyusunan skripsi.

4. Ibu Christine Patramurti, M.Si., Apt. selaku dosen penguji yang telah

memberikan dukungan berupa diskusi-diskusi, kritik dan saran selama

penyusunan skripsi ini.

5. Seluruh staf laboratorium: Mas Heru Purwanto, Mas Parjiman, Mas Kayat,

Mas Wagiran, Pak Mukmin, Pak Prapto, Mas Parlan, Mas Kunto dan Mas

Otok yang telah membantu penulis selama penelitian di laboratorium.

vii


6. Segenap staf administrasi: Pak Tatmo, Mas Narto, Mbak Sari dan Pak

Mukmin untuk keramahan, kesabaran dan pelayanan selama masa-masa

perkuliahan.

7. Sahabat-sahabatku Angger, Ana Rosa, Dita, Vera, Sari, Sakundita, dan

Monika untuk perbedaan, sharing, tawa dan tangisan, persaudaraan, semangat,

keceriaan, serta persahabatan yang mengagumkan, juga untuk dukungan

selama masa-masa kuliah.

8. Veronika Sulistiawati patner tak terduga dari kelompok A 2003 untuk semua

kebersamaan, perdebatan dan dukungan, diskusi, doa dan seluruh harapan

yang amat besar selama di laboratorium dan keseluruhan proses penyusunan

skripsi ini.

9. Teman-teman selama di laboratorium Angga, Surya dan Galaeh untuk setiap

doa sebelum bekerja, untuk penguatan, keceriaan, diskusi, foto-foto, di

Laboratorium. Juga Madya, Nia, Agnes, Supri, Eka, Siska, dan Shinta Dewi.

10. Sahabat-sahabatku Diah, Nuning, dan Dewi atas inspirasi selama bertahun-

tahun, doa-doa, kebersaman dan dukungan moral yang sangat besar.

11. Lanny dan Lia tetangga kost dan teman yang baik hati dan pintar, teman

sharing dan diskusi dan temanlaporan praktikum yang selalu ada pada saat

yang tepat.

12. Teman-teman kost Sariayu: terutama Yanti dan Vivi yang memberi semangat

dan menemani dalam kebersamaan.

13. Teman-teman Seluruh angkatan 2003, khususnya kelas A dan terutama

kelompok praktikum B, untuk jiwa yang selalu muda yang membuat hidup

viii


lebih berwarna, kebersamaan dan kekompakan dalam setiap tahun yang telah

dilalui.

14. Setiap orang yang tidak dapat disebutkan satu-persatu namun memberi

kontribusi yang amat berharga dalam tiap tahap hingga saat penulis

menyelesaikan skripsi ini.

Penulis menyadari bahwa skripsi yang disusun ini masih banyak

memiliki kekurangan. Oleh karena itu penulis mengharapkan kritik dan saran

untuk perbaikan dan perkembangan selanjutnya. Akhir kata, semoga skripsi ini

berguna bagi kemajuan ilmu pengetahuan.

Penulis

ix


x


INTISARI

Absorpsi obat yang diberikan peroral sebagai contoh parasetamol, dipengaruhi berbagai faktor fisiologis termasuk adanya makanan dan minuman dalam saluran cerna. Minuman berkarbonasi dengan kandungan utama air berkarbonasi sering dikonsumsi masyarakat dan terdapat kemungkinan suatu saat minuman itu dikonsumsi bersama dengan parasetamol. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh air berkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol, parameter farmakokinetika yang dipengaruhi serta seberapa besarnya, juga hal yang diakibatkan dari pengaruh tersebut.

Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental murni, rancangan acak lengkap pola satu arah. Digunakan sepuluh ekor tikus putih jantan galur wistar sebagai subyek uji. Lima ekor sebagai kelompok kontrol dan lima ekor sebagai kelompok perlakuan. Subyek diberi parasetamol peroral dosis 300 mg/kgBB, dilanjutkan pemberian air barkarbonasi 5,8115 mg/kgBB (kelompok perlakuan) atau air dengan volume setara air barkarbonasi (kelompok kontrol). Penetapan kadar parasetamol dilakukan dengan metode HPLC oleh Howie et al.(1977) yang dimodifikasi oleh Wijoyo (2001). Hasilnya diolah menggunakan program STRIPE (Johnston & Woolard, 1983 yang dimodifikasi oleh Jung) dan dianalisis statistik dengan paired t-tes (taraf kepercayaan 95%).

Hasilnya, air berkarbonasi memberikan perbedaan bermakna terhadap profil farmakokinetika fase absorbsi dan eliminasi parasetamol: ka(+131,61%); Cmaks(+27,74%); tmaks(-29,42%); AUC0-~(+28,35%); ClT(-21,62%); (-15,00%); k13(-13,04%); teliminasi(+42,55%); MRT(+18,08%). Perantaranya diduga adalah peningkatan kecepatan pengosongan lambung, penurunan biotransformasi dan atau ekskresi parasetamol. Akibatnya mungkin berupa peningkatan daya analgesik dan resiko hepatotoksisitas(pada pemakaian dosis berganda).

Kata kunci : farmakokinetika, interaksi, parasetamol, air barkarbonasi.

xi


ABSTRACT

Absorbtion for the drug given orally for example paracetamol, influenced by many physiologic factor, include the presence of foods and beverages in gastrointestinal track. Carbonated soft drink which contain carbonated water often to be consumed and its possible that once people consume it concomitanly with paracetamol. The aim of this research was to know wheather carbonated water influence paracetamols pharmacokinetics profile or not, include the parameters that were affected, the amount also the effect.

This was a pure experimental research, completely randomized one way variance. Ten white male Wistar strain rats used as the subjects. Five rats as the control group and others as the treatment group. Subjects were given paracetamol orally (300 mg/kgBB), continued with carbonated water 5,8115 mg/kgBB (treatment group) and pure water with the same volume (control group). HPLC method by Howie et al., modified by Wijoyo (2001) was used to determine paracetamol concentration in the blood. The results were proceed by STRIPE (Johnston & Woolard, 1983 modified by Jung) and statistically analized by paired t-test with (95% confidence intervals).

The results showed that carbonated water affected paracetamols pharmacokinetics profile on absorbtion and elimination phase: ka(+131,61%); Cmax(+27,74%); tmax(-29,42%); AUC0-~(+28,35%); ClT(-21,62%); (-15,00%); k13(-13,04%); telimination(+42,55%); MRT(+18,08%). The mediator was presume as the acceleration of gastric emptying and the decrease biotransformatin and or excretion of paracetamol. The posibble results will be the increase of analgetic capacity and hepototoxcicity risk (in multiple dose administration).

Key words: pharmacokinetics, interaction, paracetamol, carbonated water

xii


DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ....................................................................................... ii

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING .............................................. iii

HALAMAN PENGESAHAN ......................................................................... iv

HALAMAN PERSEMBAHAN ...................................................................... v

PRAKATA....................................................................................................... vii

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA .......................................................... x

INTISARI ........................................................................................................ xi

ABSTRACT....................................................................................................... xii

DAFTAR ISI.................................................................................................... xiii

DAFTAR TABEL............................................................................................ xv

DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xx

DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................... xxiii

BAB I. PENGANTAR..................................................................................... 1

A. Latar Belakang ........................................................................................... 1

1. Permasalahan ....................................................................................... 4

2. Keaslian penelitian............................................................................... 4

3. Manfaat penelitian ............................................................................... 4

B. Tujuan Penelitian ....................................................................................... 5

BAB II. PENELAAHAN PUSTAKA ............................................................. 6

A. Farmakokinetika ........................................................................................ 6

1. Pengertian ........................................................................................... 6

xiii


2. Analisis Farmakokinetika .................................................................... 7

3. Parameter farmakokinetika .................................................................. 14

4. Strategi Penelitian farmakokinetika ..................................................... 25

B. Interaksi farmakokinetika .......................................................................... 33

1. Pengertian ........................................................................................... 33

2. Mekanisme Interaksi Farmakokinetika ............................................... 34

3. Akibat................................................................................................... 42

4. Perantara .............................................................................................. 43

5. Penyebab .............................................................................................. 43

6. Penafsiran............................................................................................. 43

C. Parasetamol ................................................................................................ 44

1. Terapetik .............................................................................................. 44

2. Kimia.................................................................................................... 45

3. Farmakokinetika .................................................................................. 46

4. Hepatotoksisitas ................................................................................... 50

D. Air Berkarbonasi ........................................................................................ 52

E. Metode Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Darah ................................ 54

1. Metode Gas Liquid Chromatography (GLC) ..................................... 55

2. Metode Spektrofotometri-Diferensial .................................................. 56

3. Metode oleh Micelli dkk...................................................................... 56

4. Metode Cafetz dkk............................................................................... 56

5. Metode High Performance Liquid Chromatograpy (HPLC) .............. 57

F. Landasan Teori........................................................................................... 59

xiv


G. Hipotesis .................................................................................................... 62

BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ....................................................... 63

A. Jenis dan Rancangan Penelitian ................................................................. 63

B. Variabel-variabel Penelitian....................................................................... 63

1. Variabel Bebas ..................................................................................... 63

2. Variabel Tergantung ............................................................................ 64

3. Variabel Pengacau................................................................................ 65

C. Bahan Penelitian ........................................................................................ 65

D. Alat Penelitian............................................................................................ 66

E. Tata Cara Penelitian................................................................................... 67

1. Optimasi penetapan kadar parasetamol ............................................... 67

2. Penelitian lanjutan................................................................................ 69

F. Analisis Hasil ............................................................................................. 71

1. Perhitungan parameter farmakokinetika .............................................. 71

2. Analisis statistik ................................................................................... 71

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ........................................................ 73

A. Optimasi metode ........................................................................................ 73

1. Pembuatan dan penetapan kurva baku................................................. 76

2. Penetapan harga perolehan kembali, kesalahan acak, dan kesalahan

sistemik. .............................................................................................. 80

3. Uji stabilitas parasetamol ..................................................................... 84

B. Penelitian lanjutan...................................................................................... 85

1. Penetapan dosis parasetamol................................................................ 85

xv


2. Penetapan dosis air berkarbonasi ......................................................... 86

3. Penetapan waktu pengambilan cuplikan .............................................. 86

C. Analisis Hasil ............................................................................................. 87

1. Profil absorbsi parasetamol.................................................................. 91

2. Profil distribusi parasetamol ................................................................ 96

3. Profil eliminasi parasetamol ................................................................ 98

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ......................................................... 101

A. Kesimpulan ................................................................................................ 101

B. Saran .......................................................................................................... 102

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 103

LAMPIRAN..................................................................................................... 107

BIOGRAFI PENULIS ..................................................................................... 158

xvi


DAFTAR TABEL

Tabel I. Sifat dari model satu kompartemen terbuka ........................... 10

Tabel II. Sifat dari model dua kompartemen terbuka ............................ 11

Tabel III. Rangkuman model kompartemen, rute pemberian dan

persamaan kadar dalam darah, serum dan urin ...................... 13

Tabel IV. Ketergantungan parameter farmakokinetika primer terhadap

variabel fisiologi ..................................................................... 15

Tabel V. Ketergantungan parameter famakokinetika sekunder dan

turunan terhadap parameter farmakokinetika primer.............. 25

Tabel VI. Pembersihan parasetamol yang diperoleh isolated perfusea

liver ......................................................................................... 50

Tabel VII. Parameter farmakokinetika & farmakodinamika

parasetamol pada manusia ...................................................... 52

Tabel VIII. Asam bikarbonat ..................................................................... 52

Tabel IX. Karbon dioksida ....................................................................... 53

Tabel X. Faktor yang mempengaruhi pengosongan lambung ............... 61

Tabel XI. Parameter farmakokinetika model 2 kompartemen

terbuka..................................................................................... 70

Tabel XII. Harga perolehan kembali, kesalahan sistemik, kesalahan

acak penetapan kadar parasetamol dalam plasma dengan

HPLC-Intraday ....................................................................... 82

xvii


Tabel XIII. Harga perolehan kembali, kesalahan sistemik, kesalahan

acak penetapan kadar parasetamol dalam plasma dengan

HPLC- Interday....................................................................... 83

Tabel XIV. Peruraian parasetamol dalam plasma setelah disimpan pada

suhu 0oC .................................................................................. 84

Tabel XV. Data kadar parasetamol dalam plasma setelah pemberian

parasetamol dalam plasma dosis 300 mg/kgBB ................... 86

Tabel XVI. Kenaikan kadar parasetamol dalam plasma setelah

pemberian parasetamol oral 300 mg/kg BB pada tikus

akibat pemberian air berkarbonasi .......................................... 89

Tabel XVII. Pengaruh pemberian air berkarbonasi terhadap profil

farmakokinetika parasetamol pada tikus putih jantan............. 90

Tabel XVIII. Seri kadar larutan intermediet kurva baku parasetamol.......... 108

Tabel XIX. Data persamaan kuva baku ................................................... 109

Tabel XX. Contoh perhitungan kadar larutan parasetamol pada

penentuan nilai perolehan kembali, kesalahan sistemik dan

kesalahan acak (intraday dan interday) ................................ 110

Tabel XXI. Konversi perhitungan dosis antar jenis subyek....................... 131

Tabel XXII. Data kadar parasetamol dalam plasma dalam berbagai

waktu....................................................................................... 132

Tabel XXIII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 1............ 139

Tabel XXIV. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 2............ 140

Tabel XXV. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 3............ 141

xviii


Tabel XXVI. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 4............ 142

Tabel XXVII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 5............ 143

Tabel XXVIII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 1........ 144

Tabel XXIX. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 2........ 145

Tabel XXX. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 3........ 146

Tabel XXXI. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 4........ 147

Tabel XXXII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 5........ 148

Tabel XXXIII. Rangkuman parameter farmakokinetika parasetamol pada

tiap-tiap subyek uji.................................................................. 154

xix


DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Tahap analisis farmakokinetika .............................................. 7

Gambar 2. Tahapan aksi hayati / biologi obat dalam tubuh ..................... 26

Gambar 3. Contoh struktur protein ........................................................... 29

Gambar 4. Rangkuman prinsip penafsiran dan penilaian interaksi

farmakokinetika serta akibat kinetika farmakologi,

toksikologi dan klinisnya ........................................................ 43

Gambar 5. Struktur parasetamol .............................................................. 45

Gambar 6. Metabolisme parasetamol ....................................................... 49

Gambar 7. Struktur asam bikarbonat ........................................................ 52

Gambar 8. Gambaran denaturasi protein .................................................. 75

Gambar 9. Gugus kromofor dan auksokrom parasetamol ........................ 76

Gambar 10. Kromatogram blangko plasma ................................................ 77

Gambar 11. Kromatogram parasetamol dalam plasma dengan kadar

100 g/ml ................................................................................ 77

Gambar 12. Disosiasi parasetamol.............................................................. 78

Gambar 13. Reaksi penggaraman parasetamol dengan adanya basa.......... 79

Gambar 14. Gugus polar dan nonpolar parasetamol................................... 79

Gambar 15. Persamaan kurva baku parasetamol dalam plasma ................. 80

Gambar 16. Kromatogram kontrol 3, menit ke 20...................................... 85

xx


Gambar 17. Kurva kekerabatan kadar parasetamol lawan waktu pada

tikus jantan akibat pemberian parasetamol oral dosis 300

mg/kg BB ................................................................................ 87

Gambar 18. Kurva kekerabatan ln kadar parasetamol lawan waktu pada

tikus jantan akibat pemberian parasetamol oral dosis 300

mg/kg BB ........................................................................... 87

Gambar 19. Perubahan liku kenaikan kadar parasetamol lawan waktu

pada tikus jantan setelah pemberian parasetamol oral dosis

300 mg/kg.BB dengan dan tanpa air berkarbonasi ................. 88

Gambar 20. Perubahan liku kenaikan ln kadar parasetamol lawan waktu

pada tikus jantan setelah pemberian parasetamol oral dosis

300 mg/kg.BB dengan dan tanpa air berkarbonasi ............... 88

Gambar 21. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada

kelompok kontrol (A) dan kelompok perlakuan (B)............... 133

Gambar 22. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu

pada kelompok kontrol (A) dan kelompok perlakuan (B) ...... 134

Gambar 23a. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada

kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ......................................... 135

Gambar 23b. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada

kelompok kontrol 2- perlakuan 2 ........................................... 135

Gambar 23c. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada

kelompok kontrol 3 perlakuan 3 .......................................... 135

xxi


Gambar 23d. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada


Gambar 23e. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada


Gambar 24a. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu

pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ................................ 137

Gambar 24b. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu


Gambar 24c. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu


Gambar 24d. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu


Gambar 24e. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu


xxii


DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Perhitungan dan penimbangan pembuatan kurva baku

parasetamol .......................................................................... 108

Lampiran 2. Contoh data dan perhitungan pembuatan larutan

parasetamol pada penentuan nilai perolehan kembali,

kesalahan sistemik dan kesalahan acak (intraday dan

interday ................................................................................ 110

Lampiran 3. Contoh perhitungan dosis awal untuk orientasi dosis........... 111

Lampiran 4. Kromatogram kurva baku parasetamol dalam plasma ........ 112

Lampiran 5. Contoh kromatogram kelompok kontrol............................... 116

Lampiran 6. Contoh kromatogram kelompok perlakuan ......................... 123

Lampiran 7. Contoh perhitungan dosis dan volume air berkarbonasi ...... 131

Lampiran 8. Data kadar parasetamol dalam plasma pada berbagai

waktu .................................................................................. 132

Lampiran 9. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu ......... 133

Lampiran 10. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu...... 134

Lampiran 11. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu

untuk tiap tiap pasang subyek uji....................................... 135

Lampiran 12. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma vs waktu untuk

tiap tiap pasang kontrol-perlakuan .................................. 137

Lampiran 13. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol............. 139

Lampiran 14. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan......... 144

xxiii


Lampiran 15. Contoh perhitungan parameter farmakokinetika

parasetamol .......................................................................... 149

Lampiran 16. Rangkuman parameter farmakokinetika parasetamol pada

tiap-tiap subyek uji............................................................... 154

Lampiran 17. Analisis stastistik SPSS (12.00) data ka ................................ 156

Lampiran 18 Sertifikat analisis parasetamol .............................................. 169

xxiv


1

BAB I

PENGANTAR

A. Latar Belakang

Obat-obat yang diberikan dengan jalur pemberian ekstravaskular seperti

peroral contohnya parasetamol, mengalami suatu tahapan yang disebut absorpsi

yaitu absorbsi pada saluran cerna (gastrointestinal absorbtion). Pada proses

absorbsi ini, obat terlebih dahulu harus melewati membran pada tempat absorbsi

seperti dinding pembuluh kapiler pada saluran cerna agar dapat tersedia dalam

saluran sistemik dan siap memberikan aksi. Tahap absorbsi tidak akan terjadi pada

obat-obat yang diberikan dengan jalur pemberian intravaskular (misalnya secara

intravena, intraarterial, intraspinal dan intraserebral), karena obat tidak perlu

menembus suatu membran agar dapat tersedia pada saluran sistemik. Proses

absorbsi obat pada saluran cerna ini dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor

fisiologi seperti waktu tinggal dalam saluran cerna (transit time); kecepatan

pengosongan lambung; tempat absorpsi (lambung, usus); keefektifan luas

permukaan pada tiap tempat absorpsi; pH pada saluran cerna; aliran darah pada

tempat absorpsi; ada dan tidaknya makanan dalam saluran cerna serta masih

banyak lagi (Wagner, 1979). Memperhatikan faktor-faktor fisiologi diatas, maka

sangat mungkin bila suatu saat makanan atau minuman yang dikonsumsi bersama

dengan pemberian obat peroral mempengaruhi proses absorbsi obat tersebut

dengan cara mengubah satu atau lebih faktor-faktor fisiologi.

1


2

Salah satu minuman yang mungkin dikonsumsi bersama dengan obat

adalah minuman berkarbonasi. Di Indonesia jenis minuman berkarbonasi ini

sudah lama dikenal. Rasa segar yang menjadi keistimewaan jenis minuman ini

disebabkan oleh kandungan air berkarbonasi yang menjadi komponen utamanya.

Sensasi bubling yang ditimbulkan olah kandungan gas yang terlarut,

menjadikannya unik dan digemari (Anonim, 2002). Air barkarbonasi sering dijual

dalam bentuk kombinasi dengan bahan tambahan seperti gula dan bahan perasa

seperti yang terdapat dalam minuman ringan berkarbonasi (carbonated soft drink)

namun ada juga yang dijual dalam bentuk air barkarbonasi tanpa campuran

apapun yang sering disebut sebagai air soda. Minuman jenis ini dapat dikonsumsi

kapan saja mulai dari anak-anak, dewasa, hingga orang tua. Contoh yang dapat

dijumpai mengenai konsumsi minuman berkarbonasi bersama dengan obat adalah

konsumsi salah satu merk minuman berkarbonasi bersama dengan parasetamol

(Hermansaksono, 2005).

Parasetamol adalah suatu metabolit aktif dari fenasetin yang berkhasiat

sebagai analgesik-antipiretik. yang juga sudah lazim digunakan sejak tahun 1893

(AMA, 1994; Hardam, Gilman & Limbird, 1996). Di Indonesia parasetamol telah

banyak beredar sebagai obat bebas dengan berbagai nama dagang. Depkes RI

menganjurkan parasetamol sebagai pilihan utama untuk pengobatan demam

(www.depkes.go.id.). Meskipun tergolong obat yang sudah lama digunakan,

namun karena efek sampingnya yang relatif sedikit, sifatnya yang tidak

mengiritasi lambung dan aman untuk digunakan pada anak-anak, membuat obat

ini masih tetap menjadi disukai dan digunakan hingga sekarang.


http://www.hermansaksono.blogspot.com/http://www.depkes.go.id/

3

Saat mengkonsumsi air berkarbonasi, kandungan gas yang terlarut

didalamnya memiliki kecenderungan memenuhi lambung (peningkatan volume)

dan menyebabkan tekanan pada lambung (gastric distention). Kedua hal tersebut

termasuk stimulus dalam pengosongan lambung (Mayersohn, 2002). Maka bagi

obat seperti parasetamol yang melalui tahapan absorpsi di usus halus, faktor

fisiologi berupa kecepatan pengosongan lambung akan mempengaruhi efektifitas

absorpsinya (Whitehouse, 1981) dan mungkin juga terhadap profil

farmakokinetika parasetamol yang lain (distribusi dan eliminasi). Untuk itulah

penelitian ini dilakukan untuk membuktikan apakah terdapat interaksi air

barkarbonasi-parasetamol yang berpengaruh terhadap profil farmakokinetika dari

parasetamol.

Penelitian mengenai pengaruh air barkarbonasi terhadap profil

farmakokinetika parasetamol ini menggunakan HPLC (High Liquid Performance

Chromatography) untuk mengukur kadar parasetamol utuh dalam plasma. Metode

yang digunakan mengacu pada metode yang dikembangkan oleh Howie,

Adriaensenss & Prescott, (1977) dengan modifikasi yang dilakukan oleh Wijoyo

(2001). Metode ini dipilih dengan pertimbangan bahwa metode ini memenuhi

parameter senstivitas, selektivitas, ketepatan dan ketelitian serta dapat mengatasi

masalah volume cairan biologis (darah) yang terbatas pada subyek uji (tikus)

yang digunakan.


4

1. Permasalahan

a. Apakah pemberian air barkarbonasi mempengaruhi profil farmakokinetika

parasetamol?

b. Parameter farmakokinetika apa yang dipengaruhi dan berapa besarnya

pengaruh tersebut?

c. Hal apa yang mungkin terjadi akibat perubahan profil farmakokinetika

tersebut?

2. Keaslian Penelitian

Sejauh penelusuran pustaka di USD, penelitian mengenai pengaruh air

barkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol belum pernah

dilakukan. Penelitian tentang parasetamol yang pernah ada sebelumnya adalah

antaraksi farmakokinetika jamu merit dengan parasetamol (Kristianto, 2000);

antaraksi parasetamol dengan vegeta (Delima, 2004) serta antaraksi parasetamol

dengan jamu antangin (Sulistyowati,2005).

3. Manfaat

a. Manfaat teoritis yang didapatkan dari penelitian ini adalah memberikan

informasi tentang pengaruh pemberian air barkarbonasi terhadap profil

farmakokinetika parasetamol.

b. Manfaat praktis yang didapatkan dari penelitian ini adalah memberikan

gambaran atas hal-hal yang mungkin ditimbulkan oleh interaksi air


5

barkarbonasi dengan parasetamol pada kinerja farmakologi-toksikologi

parasetamol.

B. Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk:

1. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan kebenaran bahwa air berkarbonasi

dapat mempengaruhi profil farmakokinetika parasetamol.

2. Mengetahui parameter farmakokinetika apa saja yang dipengaruhi dan berapa

besarnya pengaruh tersebut.

3. Mengetahui hal yang mungkin terjadi akibat perubahan profil farmakokinetika

tersebut.


6

BAB II

PENELAAHAN PUSTAKA

Sehubungan dengan maksud penelitian ini maka di dalam bab ini akan

ditelaah lebih lanjut mengenai farmakokinetika, analisis farmakokinetika,

interaksi farmakokinetika, parasetamol dan air berkarbonasi.

A. Farmakokinetika

1. Pengertian

Farmakokinetika adalah suatu cabang dari ilmu farmakologi.

Farmakologi didefinisikan sebagai ilmu yang mempelajari interaksi obat dengan

organisme hidup dan segala aspek dari interaksi tersebut. Berarti, baik obat

maupun organisme hidup dapat saling mempengaruhi. Bagian farmakokinetika

dikhususkan untuk mempelajari bagian tentang pengaruh obat terhadap

organisme hidup. Oleh Makoid dan Cobby (2002) farmakokinetika didefinisikan

sebagai suatu perhitungan matematika dari waktu proses absorsi, distribusi,

metabolisme dan ekskresi (ADME) dari obat didalam tubuh. Faktor biologi,

psikologi dan fisika-kimia yang dapat mempengaruhi proses perpindahan obat di

dalam tubuh juga dapat mempengaruhi tingkat dan kecepatan ADME obat

tersebut di dalam tubuh. Sejauh ini aksi farmakologi banyak berhubungan dengan

kadar obat di dalam plasma, begitu pula dengan aksi toksikologi.

6


7

2. Analisis farmakokinetika

Analisis farmakokinetika dilakukan dengan tujuan untuk mendapatkan

parameter-parameter farmakokinetika. Pada tahap selanjutnya parameter-

parameter tersebut dapat digunakan untuk berbagai macam tujuan misalnya

menentukan laju absorpsi, metabolisme dan ekskresi melalui urin:

memperhitungkan ketersedian hayati (bioavailabilitas) suatu produk;

menghubungkan respon farmakologi dengan konsentrasi obat di dalam plasma,

cairan tubuh lain atau jaringan; memprediksi kadar obat dalam darah setelah

pemberian dosis ganda; mengoptimalkan aturan dosis untuk obat-obat tertentu dan

masih banyak lagi. Dalam mempelajari analisis farmakokinetika terlebih dahulu

harus dipahami tetang model kompartemen, ordo kinetika, strategi penelitian dan

teknik analisis obat dalam cairan biologis.

Gambar 1. Tahap analisis farmakokinetika

(Wagner, 1975 dengan revisi)

Pemberian obat dengan dosis tertentu kepada subyek

Pencuplikan sampel melalui cairan biologis (misal darah atau urin ) atau jaringan

Penetapan kadar obat utuh dan atau metabolinya terhadap fungsi waktu

Data

Penetapan model kompartemen farmakokinetika

Aplikasi model Penjabaran model kompartemen

Penentuan ordo kinetika Jenis model farmakokinetika


8

a. Analisis model kompartemen adalah tahapan yang pertama

dilakukan setelah didapat data kadar obat tak berubah atau metabolitnya dalam

darah atau urin (cairan biologis yang paling sering digunakan). Tahap ini

penting untuk mencocokkan data hasil uji dengan rumus perhitungan

parameter farmakokinetika. Setelah berada di dalam badan (sirkulasi sitemik)

obat akan terdistribusi dengan cepat ke berbagai organ dengan sifat beragam.

Badan dianggap suatu kumpulan kompartemen (multi kompartemen) yang

terpisah satu sama lain, untuk menyederhanakannya badan dianggap sebagai

suatu sistem satu atau dua kompertemen terbuka. hal tersebut didasarkan pada

asumsi bahwa proses perpindahan (distribusi) obat antar kompertemen bersifat

bolak-balik antara darah disatu pihak dan tempat distribusi di pihak lain. Cara

pengerjaannya adalah dengan mengikuti metode plot semilogaritma kadar obat

lawan laktu dengan perhitungan matematika.

1) Model satu kompartemen terbuka. Diasumsikan bahwa badan

adalah kompertemen tunggal, seluruh kompertemen yang ada

dianggap sebagai sentral. Kompartemen sentral didefinisikan sebagai

jumlah seluruh bagian badan (organ atau jaringan) dimana kadar obat

didalamnya segera berada dalam kesetimbangan dengan kadar obat

dalam darah atau plasma (Ritschel, 1992). Pada model ini seolah-

olah tidak terdapat fase distribusi. Adanya fase distribusi hanya

digambarkan dengan Vd. Kurva semilogaritma hanya menunjukkan

kurva monofasik.


9

2) Model dua kompartemen terbuka. Dalam model ini tubuh dibagi

menjadi dua kompertemen, sentral dan perifer. Arti terbuka mengacu

pada kenyataan bahwa obat yang semula masuk dalam badan pada

akhirnya akan dikeluarkan kembali (pada waktu tak hingga, sampai

kadar obat sama dengan nol). Kompertemen perifer dianggap sebagai

jumlah seluruh bagian badan (organ, jaringan atau bagian darinya)

tempat obat akhirnya tersebar namun kesetimbangan tidak segera

tecapai (Ritschel, 1992). Pada model dua kompartemen terbuka

tampak adanya kurva bifasik pada kertas semilogaritma. Karena itu

jelas bahwa plot kurva semilogaritma kadar obat dalam darah lawan

waktu dapat digunakan sebagai penanda model kinetika suatu obat.

b. Analisis ordo kinetika penting untuk perhitungan parameter

farmakokinetika, karena dari asumsi ordo kinetika ini diturunkan secara

matematis parameter farmakokinetika. Dalam farmakokinetika penerapannya

hanya terbatas pada ordo nol dan ordo pertama. Kinetika suatu obat dikatakan

mengikuti ordo nol bila penurunan kadar obat dalam waktu tertentu tidak

tergantung pada jumlah obat yang dipindahkan pada waktu tertentu itu. Bila

penurunan kadar obat pada waktu tetentu tergantung pada jumlah obat yang

dipindahkan pada waktu tertentu itu, maka hal ini adalah penanda kinetika

obat tersebut mengikuti ordo pertama.


10

Tabel I. Sifat dari model satu kompartemen terbuka

Aplikasi

Intravaskular (Intravena, intrakardiak, intra-arterial)

Ekstravaskular (oral, peroral, rectal,intramuscular, subkutan, intrakutan)

Tidak ada absorpsi, semua obat yang diinjeksikan berada dalam sirkulasi sitemik, distribusi yang cepat antara aliran darah dan jaringan; kesetimbangan (steady state) langsung tercapai; penurunan kadar obat tergantung pada ekskresi dan metabolisme.

Absorpsi berjalan seturut pelepasan obat dan mekanisme absorpsi; pada waktu 0 tidak terdapat obat pada sirkulasi sistemik; selama terjadi proses absorpsi, konsentrasi obat meningkat sampai puncak (peak) dan kemudian menurun sejalan dengan eliminasi (metabolisme dan ekskresi); tidak semua obat terabsorpsi.

(Ritschel, 1992)

Sifat

Model

D = dosis yang diberikan Vd = volume distribusi C = kadar obat dalam plasma kel = tetapan laju eliminasi

D ka kel D = dosis yang diberikan Vd = volume distribusi C = kadar obat dalam plasma Ka = tetapan laju absorpsi kel = tetapan laju eliminasi

BLOOD LEVEL (pada kertas semi logaritma)

Log Kadar waktu

Log Kadar waktu

BODY Vd C

D kel

kel

BODY Vd C


11

Tabel II. Sifat dari model dua kompartemen terbuka Aplikasi

Intravaskular (Intravena, intrakardiak, intra-arterial)

Ekstravaskular (oral, peroral, rectal, intramuscular, subkutan, intrakutan)

Sifat

Tidak ada absorpsi, semua obat yang diinjeksikan berada dalam sirkulasi sitemik; distribusi yang lambat antara aliran darah dan jaringan; kesetimbangan (steady state) tercapai beberapa saat setelah pemberian; penurunan kadar pada tahap pertama kurva kadar obat terjadi karena distribusi; penurunan kadar obat pada bagian kedua tergantung pada pendistribusian kembali (back distribution) obat dari jaringan ke dalam darah, ekskresi dan metabolisme.

Absorpsi berjalan seturut pelepasan obat dan mekanisme absorpsi; pada waktu 0 tidak terdapat obat pada sirkulasi sistemik; selama terjadi absorpsi, konsentrasi obat meningkat sampai puncak (peak) diikuti penurunan dikarenakan distribusi lambat sampai tercapai kesetimbangan; penurunan monoeksponen tergantung pada pendistribusian kembali (back distribution) obat dari jaringan ke darah, ekskresi dan metabolisme

Model

k13D D = dosis yang diberikan

CC = kompartemen sentral PC = kompartemen perifer k12, k21 = tetapan distribusi k13 = tetapan eliminasi dari

komp.sentral Vc = volume distribusi komp.

sentral C = kadar obat dalam plasma = tetapan eliminasi tota

ka k13D.f D = dosis yang diberikan CC = kompartemen sentral PC = kompartemen perifer Ka = tetapan absorpsi F = fraksi obat terabsorpsi k12, k21 = tetapan distribusi k13 = tetapan eliminasi dari

komp.sentral Vc = volume distribusi komp.

sentral C = kadar obat dalam plasma = tetapan eliminasi total

CC Vc C

PC

CC Vc C

PC


12

Lanjutan tabel II

(Rischel,1992)

BLOOD LEVEL (pada kertas semi logaritma)

Log Kadar waktu

Log Kadar waktu ka > Log Kadar waktu ka <


13

Tabel III. Rangkuman model kompartemen, rute pemberian dan persamaan kadar dalam darah, serum dan urin

BLOOD LEVEL Rute

pemberian Model

kompartemenPersamaan kadar

obat (g/ml) (pada kertas semi logaritma)

Log Kad

Waktu

Intravaskuler -Intravena -intrakardiak -intra-arterial

Satu kompartemen terbuka

C(t) = C(0) ekel..t

Log Kadar

Waktu

Ekstravaskular -oral -peroral -rektal -intramuskular -subkutan -intrakutan

Satu kompartemen terbuka

C(t) = M ekel. t N eka.t

M= Intersep dari hasil back extrapolation slope persamaan monoeksponen eliminasi dengan ordinat (g/ml)

N = intersep persamaan monoeksponen absorbsi dengan ordinat (g/ml)

Log Kadar

Waktu

Intravascular -Intravena -intrakardiak -intra-arterial

dua kompartemen terbuka

C(t) = B e .t + L e - t

Log Kadar

Waktu ka > Log Kadar

waktu ka <

Ekstravaskular -oral -peroral -rektal -intramuskular -subkutan -intrakutan

dua kompartemen terbuka

C(t) = M e.t + L e- t - N ekel .t M = intersep dari hasil

back ekstrapolation slope persamaan monoeksponen eliminasi dengan ordinat (g/ml)

L = intersep slope persaman distribusi dengan ordinat (g/ml)

N= kadar hipotetik obat pada t (0) yang diperoleh dari penjumlahan nilai L dan M (g/ml)

(Ritschel, 1992)


14

3. Parameter farmakokinetika

Parameter farmakokinetika didefinisikan sebagai besaran yang

diturunkan secara matematik dari hasil pengukuran kadar obat atau metabolitnya

didalam darah atau urin (Suryawati & Donatus, 1998), dimana parameter ini akan

menjadi acuan bagi keefektifan perubahan fisiologi pada tahap farmakokinetika.

Didasarkan pada hubungannya dengan perubahan fisiologis, parameter

farmakokinetika dapat dikelompokkan menjadi tiga yaitu :

Parameter farmakokinetika primer yaitu parameter yang nilainya

dipengaruhi secara langsung oleh perubahan fisiologi. Termasuk dalam parameter

ini adalah tetapan laju absorpsi (ka); fraksi obat yang diabsorpsi (f); volume

distribusi (Vd); sedangkan pembersihan renal (ClR) dan pembersihan hepatik

(ClH).

Parameter farmakokinetika sekunder adalah parameter yang nilainya

tergantung pada parameter farmakokinetika primer. Tetapan laju eliminasi (kel),

waktu paruh eliminasi (t eliminasi) dan fraksi obat yang diekskresikan dalam

bentuk utuh (fe) adalah contoh dari parameter farmakokinetika sekunder ini

(Rowland & Tozer, 1995)

Parameter farmakokinetika turunan, nilai parameter ini tidak hanya

tergantung pada parameter farmakokinetika primer tetapi juga pada dosis seperti

pada dijumpai pada kadar obat dalam plasma dalam kondisi tunak (Css) dan luas

daerah di bawah kurva kadar obat dalam plasma lawan waktu (AUC), (Rowland

& Tozer, 1995).


15

Tabel IV. Ketergantungan parameter farmakokinetika primer terhadap variabel fisiologi

PARAMETER FARMAKOKINETIKA PRIMER

FAKTOR FISIOLOGI

Tetapan laju absorpsi (ka) Aliran darah pada tempat absorpsi, pengosongan lambung (oral), motilitas usus (oral)

Bioavailabilitas Pengosongan lambung, sekresi asam lambung dan enzim hidrolitik pada empedu dan motilitas usus.

Pembersihan Hepatik (ClH); bioavailabilitasa

Aliran darah hepatik, keterikatan dalam darah,aktivitas hepatoselular.

Pembersihan renal (ClR) Aliran darah ginjal, keterikatan dalam darah, sekresi aktif, reabsorpsi aktif, filtrasi glomerular, pH urin,aliran urin

Volume distribusi (Vd);

aEliminasi hepatik diasumsikan sebagai satu-satunya penyebab penurunan bioavailabilitas.

Keterikatan dalam darah, keterikatan dengan jaringan, partisi pada lemak, komposisi tubuh, ukuran tubuh

(Rowland&Tozer,1995)

a. Luas Area di Bawah Kurva (Area Under the Curve/AUC).

AUC total (AUC 0-~) menggambarkan jumlah obat yang terukur dalam

darah pada wakru nol sampai tak hingga. Diperoleh dari hasil penjumlahan

nilai AUC0-tn dengan ( Ritschel, 1992) -tn AUC

=AUC -0 AUC 0-tn + -tn AUC (1)

Keterangan :

n t -0 AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu n

-tn AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga

-0 AUC = Luas area total dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga


16

Besarnya AUC0-tn menggambarkan jumlah obat yang terukur dalam darah

pada rentang waktu tertentu. Nilainya dapat diperkirakan dengan aturan

trapezoid, metode ini akurat bila terdapat cukup titik-titik data pengukuran

kadar obat di dalam darah (Shargel, Wu-Pong, & Yu, 2005). Area diantara

tiap titik dijumlahkan sebagai :

)t(t2

CnC AUC 1nn

1ntn-0 +

+ +

= (2)

Keterangan :

n t -0 AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu n

tn+1 = waktu saat n+1 (menit)

tn = waktu saat n (menit)

Cn = konsentrasi pada waktu tn (g/ml)

Cn+1 = konsentrasi pada waktu tn+1 (g/ml)

tn-0 AUC menggambarkan AUC dari waktu nol sampai dengan waktu

terakhir pengukuran kadar obat di dalam darah. Selanjutnya area yang

tersisa dihitung dengan membagi kadar obat di dalam darah dengan kel

atau ( Ritschel, 1992)

atauk

C AUCel

n -tn = (3)

Keterangan :

-tn AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga

kel = tetapan laju eliminasi obat (menit)

Cn = kadar obat pada titik terakhir pengambilan sample (g/ml)

= slope (tetapan laju) eliminasi total (disposisi lambat) [menit-1]


17

Karena persamaan kadar obat dalam darah pada model dua kompartemen

terbuka adalah

C(t) = Me - t + Le- t + Ne-ka t (4)

maka nilai dapat dihitung dengan persamaan berikut. -0 AUC

a

-0 kN

L

M AUC += (5)

Keterangan :

-0 AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga

M = Intersep dari hasil back extrapolation slope persamaan monoeksponen eliminasi dengan ordinat (g/ml)


L = intersep dari slope persamaan distribusi dengan ordinat (g/ml)

= slope (tetapan laju) distribusi (disposisis cepat) [menit-1]

ka = slope (tetapan laju) absorpsi (g/ml)

N = kadar hipotetik obat pada t (0) yang diperoleh dari penjumlahan nilai L dan M (g/ml)

( Ritschel, 1992)

b. Tetapan laju absorpsi (ka), adalah fraksi obat yang diabsorpsi

tiap satuan waktu, karenanya tetapan ini menentukan jumlah obat yang

dipindahkan dari tempat absorpsinya ke dalam darah tiap satuan waktu

(Notari dkk, 1975; Ritschel, 1992)

absorbsit0.693k

1a2

= (6)

Keterangan :

ka = slope (tetapan laju) absorpsi (menit-1)

t absorpsi = waktu paruh absorpsi (menit)


18

c. Cmaks, didefinisikan sebagai kadar maksimum yang terdapat

dalam plasma setelah pemberian oral. Waktu yang dibutuhkan untuk

mencapainya dinamakan tmaks. Nilai tmaks tidak tergantung pada dosis

namun tergantung pada tetapan laju absorpsi (ka) dan tetapan laju distibusi

(). Cmaks sering disebut juga kadar puncak dimana laju obat yang

diabsorpsi sebanding dengan laju obat yang dieliminasi. Nilai dapat

diperoleh dari persamaan kadar obat dalam tubuh

( )( ) ( )( ) ( )( )

+

+

= tmaksaa

a21tmaks

a

21tmaks

a

21amaks e

kkkk

ek

ke

kk

Vcf Dk

C (7)

Keterangan :

Cmaks = konsentrasi puncak (peak) kadar obat dalam darah (g/ml)


D = dosis obat yang diberikan

f = fraksi obat terabsorpsi

Vc = volume distribusi kompartemen sentral (ml)



k21 = tetapan laju distribusi untuk perpindahan obat dari kompartemen perifer ke kompartemen sentral (menit)

d. Volume distribusi (Vdss).Volume distribusi (Vd) adalah suatu

model hipotetik yang digunakan untuk memperkirakan jumlah obat yang

terdistribusi di dalam cairan tubuh. Vd bukan merupakan volume yang

mewakili volume pada anatomi yang sebenarnya, melainkan hanya

mewakili dinamika distribusi obat antara plasma dan jaringan serta

menerangkan kesetimbangan massa obat dalam tubuh. Sifat Vd ini spesifik

untuk tiap individu. Vdss hanya salah satu bentuk untuk menyatakan


19

volume distribusi yang berkaitan dengan jumlah obat yang terdistribusi

dalam cairan tubuh pada kondisi kesetimbangan/tunak (steady-state).

Bentuk lain untuk menyatakan Vd antara lain: Vdexstrap (volume distribusi

dengan metode ekstrapolasi); Vdarea (volume distribusi dengan metode

area); Vd ( volume distribusi selama fase eliminasi). Vdss sifatnya tidak

tergantung pada laju eliminasi sehingga dapat digunakan untuk

mengkorelasikan data dari suatu individu ke individu yang lain.

Besarnya Vd tergantung pada faktor fisiologi seperti laju aliran

darah pada berbagai jaringan, kelarutan dalam lemak, koefisien partisi dan

perbedaan tipe jaringan serta pH. Pada pemberian secara intravena (i.v.)

dengan model satu kompartemen Vd dapat ditetapkan segera setelah tejadi

kesetimbangan dengan membagi dosis yang diberikan (D) dengan

konsentrasi obat mula-mula [C(0)]. Pada pemberian ekstravaskular (e.v.),

prosedur ini diperbolehkan bila dosis yang diberikan dikalikan dengan

fraksi dosis yang sebenarnya terabsorpsi. Tujuan penetapan Vd adalah

untuk menghubungkan kadar obat dalam plasma dengan total jumlah obat

yang terdapat dalam darah pada berbagai waktu.

( )( )( )aa

a21a

21

2112ss kkN

kkDfkVcdimana,Vcx

kkk

Vd

=+

= (8)

Keterangan :

Vdss = volume distribusi pada kondisi tunak / steady-state(ml)

Vc = volume distribusi kompartemen sentral / plasma (ml)

k12 = tetapan laju distribsi untuk perpindahan obat dari kompartemen sentral ke kompartemen perifer (menit-1)

k21 = tetapan laju distribsi untuk perpindahan obat dari kompartemen perifer ke kompartemen sentral (menit-1)


20


f = fraksi obat terabsorpsi (fraksi dari 1)

N = kadar hipotetik obat mula-mula pada t = 0 dalam modol dua kompertemen pada pemebrian ekstravaskuler (g/ml)

D = dosis obat yang diberikan (g)

Nilai dari (Vdss/Vc) 1 adalah pengukuran langsung terhadap k12/k21. Nilai

(Vdss/Vc) 1 semakin besar menggambarkan jumlah obat lebih besar

terdistribusi pada kompartemen perifer namun bila nilainya semakin kecil

maka menggambarkan semakin besarnya obat yang terdistribusi pada

kompartemen sentral.

e. Tetapan laju distribusi (), tetapan laju distribusi (disposisi

cepat yang sering disimbolkan dengan , sifatnya adalah campuran

(hybrid). Nilianya dapat diperoleh dari persamaan garis monoeksponen

distribusi: ( )13212 k4kbb1/2 += atau (9)

eliminasi2

1t0,693= (10)

Keterangan :


k21 = tetapan laju distribsi untuk perpindahan obat dari kompartemen perifer ke kompartemen sentral (menit-1)

k31 = tetapan laju eliminasi obat dari kompartemen sentral (menit-1)

b = k12 + k21 + k13t eliminasi = waktu paruh eliminasi (menit)

f. Tetapan laju distribusi sentral-perifer (k12), didefinisikan sebagai

tetapan laju disribusi dari kompartemen sentral ke kompartemen perifer.

Sifatnya dari tetapan laju distribusi ini adalah tunggal.


21

13k21k12k += (11)

Keterangan :

k12 = tetapan laju distribusi untuk perpindahan obat dari kompartemen sentral ke kompartemen perifer (menit-1)

k21 = tetapan laju distribusi untuk perpindahan obat dari kompartemen perifer ke kompartemen sentral (menit-1)

k13 = tetepan laju eliminasi obat dari kompartemen sentral (menit)



C(0) = kadar hipotetik obat pada t (0) yang diperoleh dari penjumlahan nilai A dan B (g/ml)

g. Tetapan laju distribusi perifer-sentral (k21) menyatakan tetapan

laju disribusi dari kompartemen perifer ke kompartemen sentral. Sama

seperti k12 sifat k21 juga merupakan tetapan laju distribusi yang tunggal.

( ) ( )kaMk LNkMk L

ka

aa21 +

++= (12)

Keterangan :

k21 = tetapan laju distribusi untuk perpindahan obat dari kompartemen perifer ke kompartemen sentral (menit-1)


L = intersep dari slope persamaan distribusi dengan ordinat (g/ml)

M = Intersep dari hasil back extrapolation slope persamaan monoeksponen eliminasi dengan ordinat (g/ml)



N = kadar hipotetik obat pada t (0) yang diperoleh dari penjumlahan nilai L

dan M (g/ml)

h. Kliren total (ClT), Kliren menggambarkan volume darah atau

plasma yang dibersihkan dari obat pada kompartemen sentral persatuan

waktu. Proses yang terjadi tidak hanya berupa ekskresi dari injal namun


22

juga semua jalur ekskresi termasuk metabolisme. Obat dapat dibersihkan

dari tubuh melalui berbagai jalur. Dua organ penting adalah ginjal (ClR)

dan hati(ClH). Jalur selain ginjal dan hati (paru-paru, kulit, saliva, air susu,

dll) biasanya diabaikan. Kliren dapat diperoleh dari data dosis (D),

bioavailabilitas absolut (f) dan . 0AUC

=0

T AUCfxD

Cl (13)

Atau dapat pula dihitung dari Vc dan tetapan eliminasi dari kompartemen

sentral

13cT kxVCl = (14)

Karena kliren total merupakan penjumlahan dari kliren organ-organ maka:

ClT = ClH + ClR +Clx (15) Keterangan :

ClT = kliren total (ml/menit)

ClH = kliren hepatik (ml/menit) ClR = kliren ginjal (ml/menit) Clx = kliren hati (ml/menit)

D = dosis (g)

k13 = tetapan laju eliminasi dari kompertemen sentral (menit)

Vc = volume distribusi kompartemen sentral (ml)

-0 AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga

f = fraksi obat terabsorpsi

(Ritschel, 1992)


23

i. Tatapan laju eliminasi (disposisi lambat) total (), diperoleh

dari slope persamaan garis monoeksponen eliminasi dan merupakan suatu

tetapan hibrida (hybrid constant)

12212 kkbb = (16)

Keterangan :


b = k21 + k12 + k13 k21 = tetapan laju distribsi untuk perpindahan obat dari kompartemen

perifer ke kompartemen sentral (menit-1)

k13 = tetapan laju elimani untuk perpindahan obat kompartemen sentral (menit-1)

j. Tetapan laju eliminasi kompartemen sentral (k13),

menggambarkan tetapan laju eliminasi obat dari kompartemen sentral.

21

13 kk = (17)

k. Waktu paruh eliminasi (t eliminasi), adalah waktu yang

diperlukan agar kadar obat dalam darah menjadi setengahnya.

T

sseliminasi2

1

ClVdx0,693

t = (18)

l. Mean Residence Time (MRT). MRT didefinisikan sebagai

waktu tinggal rata-rata obat di dalam tubuh. Setelah terdistribusi keseluruh

tubuh, molekul obat tinggal dalam tubuh dalam berbagai periode waktu.

Beberapa molekul obat meninggalkan tubuh, setelah segera masuk dan

terdistribusi. Sedangkan molekul yang lain tinggal lebih lama.Yang

dimaksud dengan waktu tinggal rata-rata adalah waktu rata-rata semua

molekul obat tinggal dalam tubuh. (Shargel et al., 2005)


24

=0-

0-

AUCAUMC

MRT (19)

Keterangan :

MRT = waktu tinggal rata-rata obat di dalam tubuh (menit-1)

0AUMC = first moments dari kurva kadar obat dalam plasma, diperoleh dengan mengkalikan persamaan konsentrasi obat dalam plasma dengan waktu.

0AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga

Berkaitan dengan profil proses absorpsi distribusi dan eliminasi terutama

pada pemberian obat ekstravaskular masing-masing parameter dapat digunakan

untuk mengkaji proses proses tersebut. Seperti profil absorpsi dapat dikaji melalui

parameter ka, Cpmaks, tmaks, fa dan 0AUC Profil distribusi dikaji dengan

parameter seperti tetapan kecepatan distribusi (), tetapan kecepatan perpindahan

obat dari kompertemen sentral ke perifer (k12), tetapan kecepatan perpindahan

obat dari kompertemen perifer ke sentral (k21), setelah dicapai keseimbangan

distribusi. Parameter disposisi () dan k13 digunakan untuk mengkaji profil

eliminasi suatu obat (Donatus, 1998).

Diharapkan dengan mengintegrasikan parameter-parameter diatas dapat

diprediksikan konsekuensi farmakologi dan toksikologi yang terjadi sebagai

akibat perubahan yang terjadi.


25

Tabel V. Ketergantungan parameter famakokinetika sekunder dan turunan terhadap parameter farmakokinetika primer

Persamaan

Parameter Farmakokinetika Sekunder Waktu paruh eliminasi(t1/2 el) Tetapan laju eliminasi(Kel/ ) Fraksi obat yang diekskresikan dalam bentuk utuh (f)

total

R

ClClVdClCl

Vd0.693 x

Parameter Turunan AUC (oral) Kadar obat dalam plasma dalam kondisi tunak(Css)

( )

( )( )pemberianintervaltotalCl

oralilitasBioavailabDosis

totalCloralilitasBioavailabDosis

( Rowland &Tozer, 1995)

4. Strategi penelitian farmakokinetika

Farmakokinetika mempelajari nasib obat didalam tubuh, maka dari itu

pemahamannya dapat dikaji dari aksi hayati dan aksi biologi seperti pada gambar

2. Agar timbul efek yang dikehendaki maka setelah diberikan obat harus melalui

tahapan farmasetika, farmakologi dan farmakodinamika terlebih dahulu. Tahap

farmasetika (disintegrasi sediaan obat, disolusi zat aktif) bermanfaat agar obat

pada tersedia dan siap pada tempat absorpsinya. Tahap farmakokinetika

bermanfaat menyediakan obat pada sirkulasi sistemik, sehingga siap memberikan

aksi yang, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya tahap ini meliputi absorpsi,

distribusi, metabolisme dan ekskresi. Fraksi obat yang tersedia dalam sirkulasi

sistemik dinyatakan dengan ketersediaan hayati atau bioavailabilitas. Tahap


26

farmakodinamika terjadi pada saat obat berinteraksi dengan reseptor pada jaringan

sasaran sehingga dapat menimbulkan efek (Arieens & Simonis, 1982)

-disintegrasi sediaan obat - disolusi zat aktif

- absorpsi - distribusi - metabolisme - ekskresi


- absorpsi - distribusi - metaboli

Gambar 2. Tahapan aksi hayati / biologi obat dalam tubuh

(Arieens & Simonis, 1982; Bowman & Rand,1990)

Subyek yang digunakan dalam penelitian farmakokinetika adalah makluk

hidup, maka harus dipahami dengan baik variabel yang menentukan kesahihan

penelitian. Hal ini penting karena subyek hidup seringkali sulit dikendalikan.

Maka dari itu strategi penelitian penting ditetapkan sebelumnya, agar hasil

penelitian dapat diandalkan. Tahapannya strategi penelitian umumnya sebagai

berikut.

a. Pemilihan rancangan uji coba. Dalam memilih rancangan perlu

dipertimbangkan variabel yang terdapat pada subyek uji maupun sistem

penelitian.

sme - ekskresi

I. Tahap farmasetika Obat tersedia

Dosis untuk diabsorpsi

Ketersediaan farmasetis II. Tahap farmakokinetika

Obat tersedia untuk beraksi

Ketersediaan hayati /bioavailability

III. Tahap farmakodinamika

Efek interaksi obat reseptor dalam jaringan sasaran


- absorpsi - distribusi - metabolisme - ekskresi


27

1) Variabilitas antar subyek (umur, daya tahan, berat badan,

kemampuan metabolisme)

2) Variabilitas perlakuan (dosis & formulasi yang berbeda)

3) Variabilitas waktu (perubahan lingkungan, kelelahan, efek sisa

perlakuan lainnya)

4) Variabilitas (dalam subyek)

5) Variabilitas residual, yakni yang tidak dapat diidentifikasi

(misalnya kesalahan penetapan kadar dll.)

b. Pemilihan subyek uji dan jumlahnya. Subyek uji meliputi hewan

(uji pra klinis) dan manusia (uji klinis). Pada penggunaan hewan sebagai

subyek uji ada hal-hal yang harus dipertimbangkan seperti bentuk sediaan,

cara pemberian, kemudahan penanganan, kemudahan pengosongan lambung,

kemudahan pengambilan cuplikan hayati (cairan biologis), dan volume

maksimal yang dapat diterima oleh hewan uji. Yang tidak kalah penting

adalah kemiripan mekanisme absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi

dengan diri manusia. Hewan yang mungkin digunakan meliputi anjing, kera,

babi, kelinci , mencit dan tikus. Jumlah subyek uji dapat ditentukan dari

variabilitas antar subyek bagi obat. Variabilitas AUC (luas daerah di bawah

kurva) dapat digunakan sebagai tolak ukurnya. Semakin kecil variabilitas

antar subyek maka jumlah subyek uji yang diperlukan relatif semakin sedikit.

c. Pemilihan cuplikan hayati. Cuplikan yang paling sering

digunakan adalah darah dan urin. Darah adalah pilihan utama pertama karena


28

merupakan tempat yang paling cepat dicapai oleh obat dan paling logis

digunakan untuk penetapan kadar obat dalam tubuh. Alasannya karena darah

mengambil obat dari tempat absorpsi, mendistribusikan pada jaringan sasaran

dan menghantarkan ke organ eliminasi. Alasan lain karena pada sebagian

besar obat, bentuk utuh adalah bentuk yang aktif secara farmakologi (Tozer,

1979).

1) Darah adalah bagian kompleks dari cairan tubuh. Darah memiliki

volume kurang lebih seperduabelas berat badan, 55% adalah bagian cair

(plasma terbuffer yang mengandung protein dam lemak terlarut) dan

45% bagian padat(sel darah tersusupensi). Beruntung bahan penyusun

utama yaitu sel darah merah atau eritrosit dapat dipisahkan dari plasma

dengan sentrifugasi sederhana. Nemun perlakuannya harus hati-hati

karena sel darah merah dapat pecah dan menyulitkan pemisahan

komponen yang tidak diinginkan (Chamberlain, 1995; Pearce, 2002).

Jika darah dibiarkan mengendap tanpa penambahan antikoagulan, sel

darah merah biasanya akan menggumpal (membeku) dan menghasilkan

cairan yang disebut serum yang dapat didekantasi. Serum dalam banyak

hal serupa dengan plasma kecuali bahwa serum tidak lagi mengandung

faktor pembekuan karena sudah digunakan pada proses pembekuan

(Murray, Granner, Mayes & Rodwell, 2000; Chamberlain, 1995).

2) Plasma dan serum, ciri utamanya adalah adanya sejumlah besar

protein. Seringkali protein memiliki afinitas yang besar dengan obat

namun sifat ikatanya reversibel. Penghilangan protein secara langsung


29

dengan ultrafiltrasi ataupun dialisis dapat ikut menghilangkan pula

sebagian besar fraksi obat. Meskipun ada pendapat bahwa obat dalam

bentuk bebaslah yang penting secara fisiologi, namun karena obat-

obatan tersebut biasanya terikat protein sehingga kadar dalam bentuk

bebas sangat rendah, maka adalah hal yang biasa mengukur total obat

dalam plasma atau serum (Chamberlain, 1995).

Metode denaturasi adalah bagian dari deproteinisasi plasma guna

menyiapkan plasma untuk dianalisis. Denaturasi dilakukan untuk

memecah ikatan obat-protein sehingga protein dapat mengendap dan

filtratnya diisolasi. Pada denaturasi terjadi proses modifikasi struktur

sekunder, tersier dan kuartener protein sehingga dapat digunakan untuk

merusak kemampuan berikatan dengan obat dan mengendapkan protein

(Bruice 1998; Chamberlain, 1995).

A B C D D

Gambar 3. Contoh struktur protein: (A) primer pada ribonuklease; (B) sekunder berbentuk lembaran berlipat pararel; (C) tersier dengan berbagai macam ikatan; (D) kuartener pada

protein globular yang kompleks

(Poedjiadi, 2006)


30

Metode denaturasi protein diantaranya sebagi berikut.

a) Mengubah pH dengan asam trikloroasetat (TCA), asam perklorat dan

asam tungstat biasa adalah asam-asam kuat yang bisa ditambahkan untuk

denaturasi. Penambahan asam kuat akan menggangu muatan anion-

kation pada ikatan protein sehingga terjadi gangguan elektrostatik serta

rusaknya ikatan hidrogen pada protein.

b) Pemakaian reagen khusus yang dapat menciptakan suatu ikatan

hidrogen yang lebih kuat yang akan menggangu ikatan antar protein

dalam molekul.

c) Pemakaian pelarut organik seperti metanol, etanol dan asetionitril

yang mengganggu ikatan hidrofobik pada bagian gugus-gugus non-polar

dengn cara berikatan dengan gugus tersebut.

d) Penggunaan enzym proteolitik seperti subtilisin, tripsin, proteinase,

papain dan ketodase untuk menghindari kerusakan analit karena

denaturasi dengan bahan kimia. Prosedur tersebut berhasil untuk

preparasi obat dari jaringan, namun enzim subtilisin sukses untuk digesti

protein plasma.

e) Penggunaan panas pada suhu 90C selama 5-15 menit dapat dipakai

untuk menganggu gaya tarik antar molekul, berakibat pada denaturasi.

(Bruice 1998; Chamberlain, 1995)

Urin digunakan bila jika tidak terdapat metode penetapan kadar obat

dalam darah, atau bila kadar obat pada dosis normal sangat rendah untuk


31

ditetapkan dengan tepat. Penggunaan urin akan lebih baik daripada darah bila

obat diekskresikan secara sempurna dalam bentuk tak berubah di dalam urin.

Keterbatasan urin adalah pengosongan kandung kemih sulit dilakukan,

dekomposisi selama penyimpanan dan kemungkinan terhidrolisisnya konjugat

metabolit tak stabil dalam urin.

a. Pemilihan metode penetapan kadar. Metode dikatakan memenuhi

syarat digunakan dalam penelitian farmakokinetik bila memenuhi syarat

berikut.

1) Selektivitas atau spesifitas menempati prioritas utama karena betuk

obat yang ditetapkan adalah bentuk utuh atau metabolitnya, sehingga

dengan metode tersebut harus dapat dibedakan antara obat utuh dengan

metabolitnya (Mulja & Hanwar, 2003)

2) Sensitivitas berkaitan dengan kemampuan metode untuk

mengidentifikasi perbedaan yang kecil antar analit (Mulja & Hanwar,

2003) faktor yang menjadi pertimbangan sensitivitas adalah slope

(kemiringan) kurva baku dan presisi. Jika terdapat dua metode dengan

presisi yang sama maka metode yang memiliki slope lebih curam

bersifat lebih sensitif (Skoog, 1985)

3) Ketelitian (Akurasi) didefinisikan sebagai kedekatan nilai hasil

pengukuran dengan nilai sebenarnya. Akurasi denyatakan dengan

perolehan kembali. Untuk bioanalisis besarnya 80-120% (Mulja &

Hanwar, 2003).


32

4) Ketepatan (Presisi) adalah tingkat kesamaan/kesesuain bila

pengukuran dilakukan berulang kali pada cuplikan hayati yang sama

(Mulja & Hanwar, 2003). Parameternya adalah standar deviasi absolut

(absolut standart deviation = SD), koevisien variasi = KV (coefficient of

variation = CV) atau sering juga disebut sebagai standar deviasi relatif

(relative standart deviation = RSD) (Skoog et al., 1998) Untuk

bioanalisis KV sebesar 15-20% masih dapat diterima (Mulja & Hanwar,

2003).

5) Cepat. Kecepatan pengukuran kada obat dengan suatu metode

analisis juga harus dipertimbangkan mengingat sampel yang dianalisis

dalam jumlah banyak ( Donatus, 1998).

b. Pemilihan takaran dosis. Dosis yang diberikan harus menjamin

dapat terukurnya kadar obat sampai rentang waktu tertentu sampai didapat

data yang mencukupi unutuk analisis farmakokinetika. Harus diperhatikan

pula adanya kinetika tergantung dosis yaitu berubahnya parameter

farmakokinetika suatu obat bila dosis yang diberikan berubah. Bila hal

tersebut terjadi maka obat diasumsikan mengikuti kinetika ordo nol. Pemilihan

takaran dosis dapat dipertimbangkan dari harga ED50 dan LD50 (Kaplan, 1998)

c. Pemilihan lama dan banyaknya waktu pengambilan cuplikan.

Darah dan urin paling sering digunakan sebagai cuplikan hayati dalam analisis

farmakokinetika. Jika digunakan darah maka lama pengambilan adalah 3-5 x

tel obat yang diuji. Sedang frekuensi berkaitan dengan model

farmakokinetiknya. Bila mengikuti model dua kompartemen terbuka,


33

setidaknya harus dilakukan 3 kali pencuplikan pada masing-masing tahap

yaitu absorpsi, distribusi dan eliminasi (Donatus, 1989)

d. Analisis dan evaluasi hasil merupakan tahapan akhir dari analisis

farmakokinetika. Tahapan ini meliputi analisi model kompertemen, analisis

data uji coba dan perhitungan parameter farmakokinetika, analisis statistika

dan evaluasi hasil.

A. Interaksi farmakokinetika

1. Pengertian

Interaksi dalam hal ini interaksi obat didefinisikan sebagai perubahan

efek suatu obat olah kehadiran obat lain, makanan, minuman atau agen kimia lain

dalam lingkungan (Stockley,1994). Berdasarkan fasenya, interaksi dibagi menjadi

interaksi farmasetika, farmakokinetika dan farmakodinamika. Interaksi

farmasetika atau sering disebut inkompatibilitas terjadi pada fase ketika obat

dipersiapkan sebelum digunakan. Interaksi farmakokinetika merupakan salah satu

bentuk interaksi obat yang berpengaruh pada fase absorpsi, distribusi,

metabolisme dan ekskresi pada salah satu kinetika obat obyek atau keduanya yang

ditandai dengan perubahan lebih dari satu parameter farmakokinetika primernya

(laju absorpsi, kadar obat bebas dalam plasma/serum, volume distribusi,

pembersihan sistemik, pembersihan renal). Pada akhirnya perubahan parameter

primer akan menimbulkan perubahan pula pada parameter sekunder dan

parameter turunan. Interaksi bisa terjadi karena peristiwa fisikokimia atau karena

perubahan pada fisiologi organisme hidup. Selain interaksi farmasetika dan


34

farmakokinetika terdapat pula interaksi farmakodinamika yang terjadi bila efek

suatu obat berubah karena kehadiran obat atau agen kimia lain pada tempat

aksinya. Hasil interaksi bisa menyebabkan hasil efek yang tetap sama, lebih kuat

atau lebih lemah. Secara klinis bermakna namun dapat juga tidak bermakna.

Selanjutnya dalam penelitian ini akan lebih dibahas tentang interaksi

farmakokinetika.

2. Mekanisme interaksi farmakokinetika

Beberapa obat mengalami interaksi dengan cara yang unik. Banyak

sekali obat yang berinteraksi tidak hanya dengan satu macam mekanisme saja,

namun bisa dua atau lebih. Oleh karena itu untuk lebih jelasnya disini akan

dibahas tentang berbagai mekanisme interaksi, khususnya interaksi

farmakokinetika. Berdasarkan fase terjadinya, interaksi farmakokinetik dapat di

golongkan sebagai berikut.

a. Interaksi absorpsi obat. Sebagian besar obat diberikan secara oral

untuk absorpsi melalui membran mukosa saluran cerna, dan sebagian besar

interaksi yang terjadi di dalam usus lebih menyebakan pengurangan daripada

peningkatan absorpsi. Obat yang diberikan jangka panjang dalam dosis ganda

(misal: antikoagulan oral) laju absorpsi biasanya tidak terlalu penting, jumlah

total yang terabsorpsi juga tidak berubah secara bermakna. Disisi lain obat

yang dimaksudkan untuk diabsorpsi cepat (misal: analgesik), pengurangan

laju absorpsi dapat menyebabkan kegagalan untuk mencapai onset, karena

tidak didapatkan kadar obat yang cukup dalam darah (Stockely,1994).


35

1) Efek perubahan pH saluran cerna (gastrointestinal). Perpindahan

dengan mekanisme difusi pasif seperti pada membran mukosa

tergantung pada jumlah obat dalam bentuk molekul tak-terion (non-

ionized), bentuk yang larut-lemak (lipid-soluble). Karena itu pKa,

kelarutan dalam lemak , pH usus dan berbagai parameter terkait

formulasi farmasetika menentukan absorpsi obat. Peningkatan pH karena

H2-bloker dan antasida dapan mempengaruhi kelarutan ketokonazol dan

mengurangi absorpsinya. Absorpsi asam salisilat lebih tinggi pada pH

yang rendah dibanding pH tinggi. Secara teoritis hal ini mungkin

disebabkan perubahan pH lambung, namun dalam praktek keluarannya

(outcome) sering tidak pasti karena beberapa mekanisme seperti

pembentukan khelat dan perubahan motilitas usus juga dapat

mempengaruhi.

2) Adsorpsi, pembentukan khelat dan kompleks yang lain. Agen

pengadsorpsi seperti arang aktif bekerja pada usus untuk terapi overdosis

maupun untuk memindahkan bahan-bahan toksik, namun sifat

mengadsorpsi ini tidak selektif sehingga obat obyek dalam dosis

terapetik bila diberikan bersamaan dengan arang aktif juga dapat

teradsorbsi, berakibat absorpsi obat obyek tersebut terpengaruhi.

Antasida juga mengadsorpsi beberapa obat, namun juga terdapat

interaksi dengan mekanisme lain. Contohnya antibiotik tetrasiklin akan

membentuk khelat yang sukar diabsorpsi dengan ion logam di atau tri-

valen seperti kalsium, aluminium, bismuth dan besi seperti yang terapat


36

dalam susu, antasida atau bahan-bahan berzat besi. Selain itu kompleks

yang terbentuk tersebut mengurangi efek antibakteri dari antibiotik

(Mustchler & Darendorf, 1995; Stockely,1994).

3) Perubahan motilitas saluran cerna. Usus halus bagian atas adalah

tempat utama bagi absorpsi sebagian besar obat. Hal-hal yang dapat

mengubah kecepatan pengosongan lambung dapat mempengaruhi

absorpsi obat. Contohnya propanthelin menunda pengosongan lambung

yang berakibat pada pengurangan laju absorpsi parasetamol

(asetaminofen) sedang metklopramid berefek sebaliknya, namun

demikian jumlah obat yang terabsorpsi tidak berubah. Obat

antikolinergik mengurangi motilitas usus, antidepresan trisiklik tersebut

dapat meningkatkan absorpsi dikumarol kemungkinan dengan

meningkatkan waktu untuk berdisolusi dan diabsorpsi (Stockely,1994).

4) Malabsorpsi yang disebabkan oleh obat. Neomisin menyebabkan

sindrom malabsorpsi yang serupa dengan malaria non-tropik. Efeknya

adalah perubahan absorpsi beberapa obat termasuk digoxin dan penisilin

V (Stockely,1994)

b. Interaksi distribusi obat (ikatan-protein). Distribusi obat terjadi

dengan cepat keseluruh tubuh melalui sirkulasi sitemik segera setelah

diabsorpsi. Beberapa obat larut seluruhnya dalam plasma, namun banyak juga

obat yang sebagian molekulnya terikat deng protein plasma, khususnya

albumin. Variasi jumlah yang terikat cukup besar, namun beberapa terikat

dalam jumlah yang cukup tinggi. Hanya molekul yang bebas saja yang aktif


37

secara farmakologi sedang yang terikat bersifat inaktif atau sering diistilahkan

restricrivedrug. Meski demikian ikatan dengan protein plasma ini berifat

reversibel sehingga pada akhirnya molekul obat yang semula inaktif tersebut

menjadi aktif dan selanjutnya mengalami metabolisme dan ekskresi seperti

molekul bebas lainnya (Stockely,1994).

Dua buah obat dapat dapat saling bersaing dan saling mendesak satu

sama lain dalam berikatan pada protein plasma yang sama. Interaksi ini sangat

umum dijumpai namun hanya bermakna klinis bila obat terikat dengan protein

plasma dalam jumlah yang bersar, indeks terapi sempit dan volume distribusi

(Vd) relatif kecil (Mustchler & Darendorf, 1995). Obat seperti itu misalnya

sufonilurea seperti tolbutamid (terikat 96%, Vd 10 L). Antikoagulan oral

seperti warfarin (terikat 99%, Vd 9 L) dan fenitoin (terikat 90%, Vd 35 L).

Contoh lain diazoxide, fenilbutazon dan sulfanilamid (Stockely,1994).

c. Interaksi pada metabolisme obat. Meski beberapa obat

diekskesikan melaui urin secara sederhana dalam bentuk tak berubah,

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI - core.ac.uk · moment we’ve shared. ... doa sebelum...

Documents

Transcript of PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI - core.ac.uk · moment we’ve shared. ... doa sebelum...