Komposisi:DECULIN 15Tiap tablet mengandung:Pioglitazone HCl 16,53 mg setara dengan Pioglitazone 15 mgDECULIN 30Tiap tablet mengandung:Pioglitazone HCl 33,06 mg setara dengan Pioglitazone 30 mg

Farmakologi:FarmakodinamikPioglitazone adalah obat oral golongan thiazolidinedione penambah sensitivitas terhadap insulin yang dikembangkan untuk terapi diabetes melitus tipe 2.Prinsip kerja pioglitazone adalah meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan target, seperti juga menurunkan glukoneogenesis di hati. Pioglitazone adalah suatu agonis peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARg). Reseptor PPAR dapat ditemukan pada jaringan-jaringan yang penting bagi insulin seperti jaringan adiposa, otot skelet dan hati. Aktivasi reseptor inti PPAR mengatur transkripsi dari sejumlah gen responsif insulin yang terlibat dalam kontrol metabolisme glukosa dan lemak.Pada hewan percobaan untuk diabetes, pioglitazone mengurangi karakteristik hiperglikemia, hiperinsulinemia, dan hipertrigliseridemia berupa keadaan resisten insulin seperti diabetes tipe 2. Perubahan metabolik yang dihasilkan oleh pioglitazone, meningkatkan respon dari jaringan-jaringan tergantung insulin dan ini diamati pada sejumlah hewan percobaan yang resisten insulin.

FarmakokinetikAbsorpsiPemberian oral, pada saat puasa, pioglitazone dapat diukur kadarnya dalam serum pada 30 menit pertama, dengan konsentrasi puncak diamati dalam 2 jam. Makanan dapat sedikit menunda waktu puncak konsentrasi dalam serum menjadi 3 sampai 4 jam, tapi tidak mengubah tingkat absorpsi.DistribusiVolume distribusi rata-rata pioglitazone setelah pemberian oral dosis tunggal adalah 0,63 + 0,41 (mean + SD) l/kg berat badan. Pioglitazone sebagian besar terikat protein dalam serum manusia, terutama pada albumin serum. Pioglitazone juga terikat dengan protein serum, tapi dengan afinitas yang lebih rendah. Metabolit M-III dan M-IV juga sebagian besarterikat dengan albumin serum (>98%).MetabolismePioglitazone dimetabolisme secara luas dengan cara hidroksilasi dan oksidasi; metabolit-metabolit juga sebagian diubah menjadi glukuronida dan konjugat sulfat. Metabolit M-II dan M-IV (derivat hidroksi dari pioglitazone) dan M-III (derivat keto pioglitazone) secara farmakologi aktif pada hewan percobaan dengan diabetes tipe 2. Dalam hubungan dengan pioglitazone, M-III dan M-IV adalah bentuk utama yang berhubungan dengan obat yang ditemukan dalam serum manusia setelah pemberian dosis berulang. Pada waktu tunak, baik pada relawan maupun pasien dengan diabetes tipe 2, pioglitazone terdiri dari kira-kira 30-50% dari total konsentrasi serum puncak dan 20-25% dari total AUC.Pioglitazone diinkubasi dengan P450 manusia atau mikrosom hati manusia menghasilkan terbentuknya M-IV serta pada tingkat yang lebih sedikit M-II. Sitokrom utama isoform P450 yang terlibat dalam metabolisme hepatik pioglitazone adalah CYP2C8 dan CYP3A4 dengan kontribusi dari berbagai isoform lainnya termasuk sebagian besar ekstrahepatik CYP1A1.Ketokonazol menghambat sampai dengan 85% metabolisme hepatik pioglitazone secara in vitro pada konsentrasi molaritas sebanding dengan pioglitazone. Pioglitazone tidak menghambat aktivitas P450 ketika diinkubasi dengan mikrosom hati P450 manusia. Belum ada studi in vivo pada manusia untuk menyelidiki induksi CYP3A4 oleh pioglitazone.Ekskresi dan eliminasiSetelah pemberian oral, rata-rata 15-30% dosis pioglitazone dikeluarkan dalam urin. Eliminasi pioglitazone melalui ginjal dapat diabaikan, dan obat terutama diekskresikan sebagai metabolit dan konjugatnya. Diperkirakan sebagian besar dosis oral diekskresikan pada empedu tanpa diubah maupun sebagai metabolit dan dieliminasi dalam feses. Rata-rata waktu paruh pioglitazone berkisar 3-7 jam dan pioglitazone total 16-24 jam. Bersihan pioglitazone, CL/F berkisar 5-7 l/jam.

Populasi khususGangguan ginjalWaktu paruh eliminasi serum dari pioglitazone, M-III dan M-IV tetap dalam bentuk tidak diubah pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (bersihan kreatinin 3060 ml/menit) sampai berat (bersihan kreatinin 4 ml/menit).* Pasien dengan gangguan hati: pioglitazone tidak diberikan pada pasien yang menderita gangguan fungsi hati.* Anak-anak dan remaja: belum ada data penggunaan pioglitazone pada pasien berumur < 18 tahun, oleh sebab itu tidak direkomendasikan untuk pasien tersebut.

Peringatan dan perhatian:Perhatian umum* Efek ovulasiRisiko pada kehamilan kecuali jika pertimbangan kontrasepsi telah dilakukan; wanita premenopause anovulatorik dengan resistensi insulin dapat mengalami ovulasi selama terapi. Jika terjadi disfungsi menstruasi, pertimbangkan risiko dan keuntungan dari dilanjutkannya pemberian pioglitazone.* Efek pada keseimbangan cairanPeningkatan volume plasma dan hipertrofi jantung yang diinduksi preload mungkin terjadi berdasarkan data pada hewan. Hati-hati pada pasien dengan edema atau gagal jantung; penggunaan tidak direkomendasikan untuk pasien dengan gagal jantung klasifikasi NYHA III atau IV kecuali keuntungan terapi melebihi potensi risiko.* Efek hepatikTidak ada bukti hepatotoksisitas pada studi klinik saat ini. Akan tetapi, secara struktur dan farmakologi ada kesamaan dengan troglitazone, dimana dihubungkan dengan potensi hepatotoksisitas fatal. Karenanya, dianjurkan uji fungsi hati secara berkala (sebelum diterapi, setiap 2 bulan selama setahun, selanjutnya secara berkala). Jika digunakan pada pasien dengan kerusakan hati sedang (ALT 1-2,5 kali batas atas normal) maka monitoring harus lebih sering dilakukan.Peningkatan gejala mengarah adanya disfungsi hati (misalnya mual tanpa sebab, muntah, sakit perut, fatigue, anoreksia, urin berwarna gelap) harus segera diperiksa ulang fungsi hati. Jika ALT meningkat 3 kali batas atas normal selama terapi dan tetap meningkat atau jika terjadi ikterus, hentikan pemakaian pioglitazone.* Efek hematologikPengaruh dosis terhadap penurunan hemoglobin dan hematokrit biasanya terjadi 4-12 minggu setelah pemberian dan kemudian tetap stabil. Efek ini mungkin berhubungan dengan peningkatan volume plasma dan tidak dihubungkan dengan manifestasi hematologik yang penting secara klinik.* Diabetes melitus tipe 1 atau ketoasidosis diabetikKarena pioglitazone memerlukan insulin untuk aktivitasnya, maka pioglitazone tidak dianjurkan untuk diabetes melitus tipe 1 atau ketoasidosis.* Belum ada pengalaman klinis penggunaan pioglitazone dalam 3 kombinasi dengan oral lainnya.* Pioglitazone tidak dapat digunakan secara monoterapi.* Pada penelitian terapi dengan pioglitazone ditemukan peningkatan berat badan, oleh sebab itu pasien dianjurkan untuk mengontrol dengan ketat asupan kalori ke dalam tubuh.

Populasi khususKehamilanKategori C. Akan tetapi, adanya dugaan kuat bahwa abnormalitas glukosa selama kehamilan dihubungkan dengan peningkatan insiden kelainan kongenital, morbiditas dan mortalitas neonatus, maka banyak dokter menganjurkan penggunaan insulin untuk kontrol gula darah selama kehamilan.LaktasiPioglitazone didistribusikan dalam air susu pada tikus; hentikan menyusui atau obat karena berpotensi risiko pada bayi.Anak-anakData keamanan dan efikasi tidak tersedia untuk anak-anak atau remaja; sebab itu, penggunaan pada kelompok umur ini sekarang tidak dianjurkan oleh produsen obat.Lanjut usiaProfil farmakokinetik, efikasi dan efek samping sama dengan dewasa muda.Gangguan fungsi hatiHati-hati penggunaan pada gangguan hati sedang; penggunaan tidak dianjurkan pada gangguan hati sedang sampai berat (ALT melebihi 2,5 kali batas atas normal, atau penyakit hati aktif), atau pada pasien dengan ikterus sehubungan dengan penggunaan troglitazone.

Efek samping:* Efek samping kombinasi pioglitazone dengan metformin:- Sel darah merah: anemia.- Metabolisme dan nutrisi: meningkatnya berat badan.- Susunan saraf pusat: sakit kepala.- Gangguan penglihatan.- Sistem pencernaan: kembung (jarang).- Sistem muskuloskeletal: atralgia.- Sistem urinaria: hematuria.- Gangguan reproduksi: impotensi.* Efek samping kombinasi pioglitazone dengan sulfonilurea:- Metabolisme dan nutrisi: meningkatnya berat badan, hipoglikemia, meningkatnya lactate dehydrogenase, meningkatnya nafsu makan.- Sistem saraf pusat: pusing, sakit kepala, vertigo.- Gangguan penglihatan, berkeringat, proteinurea, letih.

Interaksi obat:- Obat yang mempengaruhi enzim mikrosom hatiInhibitor atau induser dari sitokrom P-450 (CYP) isoenzim 3A4; potensial terjadi interaksi farmakokinetik.Potensi interaksi farmakokinetik diinduksi dengan kombinasi kontrasepsi estrogen-progestin tidak diketahui; pertimbangkan kemungkinan terjadinya kegagalan dalam kontrasepsi.- Obat antidiabetesInteraksi farmakokinetik dengan glipizide cenderung tidak terjadi.Interaksi farmakokinetik dengan metformin cenderung tidak terjadi.- DigoksinInteraksi farmakokinetik cenderung tidak terjadi. Berpotensi efek samping terhadap jantung. (lihat perhatian umum: efek pada keseimbangan cairan, dalam peringatan dan perhatian).- WarfarinInteraksi farmakokinetik cenderung tidak terjadi.

Overdosis:Selama uji klinik terkontrol, dilaporkan terjadi satu kasus overdosis dengan pioglitazone. Pasien laki-laki menggunakan 120 mg per hari selama 4 hari, kemudian 180 mg per hari selama 7 hari. Pasien menyangkal mengalami gejala klinik selama periode tersebut.Pada kasus overdosis, terapi suportif tambahan harus diberikan berdasarkan tanda dan gejala klinik pasien.

Kemasan dan nomor registrasi:DECULIN 15; Kotak, 5 strip @ 6 tablet, DKL0505036810A1DECULIN 30; Kotak, 5 strip @ 6 tablet, DKL0505036810B1