PIO 2 baru

28
BAB I PENDAHULUAN 1.1 LATAR BELAKANG Diabetes Melitus merupakan suatu penyakit multisistem dengan ciri hiperglikemia akibat kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya. Kelainan pada sekresi/kerja insulin tersebut menyebabkan abnormalitas dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Hiperglikemia kronik pada diabetes berhubungan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa organ tubuh, terutama mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah. (?) World Health Organization (WHO) sebelumnya telah merumuskan bahwa DM merupakan sesuatu yang tidak dapat dituangkan dalam satu jawaban yang jelas dan singkat, tetapi secara umum dapat dikatakan sebagai suatu kumpulan problema anatomik dan kimiawi akibat dari sejumlah faktor di mana didapat defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin. Oleh karena itu dalam karya tulis ini penulis mengambil judul “Pioglitazone Sebagai Obat Terapi Diabetes Mellitus” (?) Karena pioglitazone merupakan obat anti diabetik oral golongan thiazolidinedione, yang mana mekanisme kerjanya meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan target tanpa meningkatkan sekresi insulin pancreas, 1

description

i

Transcript of PIO 2 baru

Page 1: PIO 2 baru

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Diabetes Melitus merupakan suatu penyakit multisistem dengan ciri hiperglikemia

akibat kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya. Kelainan pada

sekresi/kerja insulin tersebut menyebabkan abnormalitas dalam metabolisme

karbohidrat, lemak dan protein. Hiperglikemia kronik pada diabetes berhubungan

dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa organ tubuh,

terutama mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah. (?)

World Health Organization (WHO) sebelumnya  telah merumuskan bahwa

DM merupakan sesuatu yang tidak dapat dituangkan dalam satu jawaban yang jelas

dan singkat, tetapi secara umum dapat dikatakan sebagai suatu kumpulan problema

anatomik dan kimiawi akibat dari sejumlah faktor di mana didapat defisiensi insulin

absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin. Oleh karena itu dalam karya tulis ini

penulis mengambil judul “Pioglitazone Sebagai Obat Terapi Diabetes Mellitus” (?)

Karena pioglitazone merupakan obat anti diabetik oral golongan

thiazolidinedione, yang mana mekanisme kerjanya meningkatkan sensitivitas insulin

pada jaringan target tanpa meningkatkan sekresi insulin pancreas, seperti juga

menurunkan glukoneogenesis di hati. Namun Pioglitazon tidak secara langsung

mempengaruhi sekresi insulin oleh sel-sel beta-Langerhans kelenjar pancreas, tetapi

mempengaruhi fungsi sintetik insulin kelenjar pancreas. (?)

Pioglitazon menurunkan resistensi insulin (meningkatkan kepekaan tubuh

terhadap insulin) dengan jalan berikatan dengan PPAR-alfa(peroxisome proliferator

activated receptor-gamma) di sel-sel otot, jaringan lemak, dan hati. Aktivasi reseptor

inti PPAR mengatur transkripsi dari sejumlah gen responsif insulin yang terlibat

dalam kontrol metabolisme glukosa dan lemak. (?)

Peningkatkan jumlah protein transporter glukosa, sehingga akhirnya

meningkatkan uptake glukosa di jaringan-jaringan tersebut. Pioglitazon menurunkan

kecepatan hidrolisis dan sekresi glukosa oleh sel-sel hati. Pioglitazon menurunkan

1

Page 2: PIO 2 baru

kadar glukosa, insulin dan hemoglobin di dalam darah. Pioglitazon juga menurunkan

kadar trigliserida dan meningkatkan kadar lipoprotein densitas tinggi (HDL) tanpa

mengubah kadar kolesterol bebas dan lipoprotein densitas rendah (LDL) pada pasien

dengan gangguan metabolisme lipid. (?)

1.2 TUJUAN

Tujuan penulisan makalah ini adalah untuk mengetahui kemanjuran pioglitazone

sebagai obat anti diabetis mellitus.

1.3 MANFAAT

Manfaat dari penulissan makalah ini adalah mengetahui efektifitas pioglitazone

sebagai obat anti diabetis mellitus.

2

Page 3: PIO 2 baru

BAB II

FARMASI – FARMAKOLOGI

2.1 Diabetes Mellitus

Diabetes Melitus merupakan suatu penyakit multisistem dengan ciri

hiperglikemia akibat kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya.

Kelainan pada sekresi/kerja insulin tersebut menyebabkan abnormalitas dalam

metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Hiperglikemia kronik pada diabetes

berhubungan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi atau kegagalan

beberapa organ tubuh, terutama mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah.

World Health Organization (WHO) sebelumnya  telah merumuskan bahwa DM

merupakan sesuatu yang tidak dapat dituangkan dalam satu jawaban yang jelas

dan singkat, tetapi secara umum dapat dikatakan sebagai suatu kumpulan

problema anatomik dan kimiawi akibat dari sejumlah faktor di mana didapat

defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin. (?)

A. Kasifikasi Diabetes Melitus

1. Diabetes Melitus Tipe 1

DM tipe 1 sering dikatakan sebagai diabetes “Juvenile onset” atau

“Insulin dependent” atau “Ketosis prone”, karena tanpa insulin dapat

terjadi kematian dalam beberapa hari yang disebabkan ketoasidosis. Istilah

“juvenile onset” sendiri diberikan karena onset DM tipe 1 dapat terjadi

mulai dari usia 4 tahun dan memuncak pada usia 11-13 tahun, selain itu

dapat juga terjadi pada akhir usia 30 atau menjelang 40. Karakteristik dari

DM tipe 1 adalah insulin yang beredar di sirkulasi sangat rendah, kadar

glukagon plasma yang meningkat, dan sel beta pankreas gagal berespons

terhadap stimulus yang semestinya meningkatkan sekresi insulin. DM tipe

1 sekarang banyak dianggap sebagai penyakit autoimun. (?)

Pemeriksaan histopatologi pankreas menunjukkan adanya

infiltrasi leukosit dan destruksi sel Langerhans. Pada 85% pasien

3

Page 4: PIO 2 baru

ditemukan antibodi sirkulasi yang menyerang glutamic-acid decarboxylase

(GAD) di sel beta pankreas tersebut.

Prevalensi DM tipe 1 meningkat pada pasien dengan penyakit

autoimun lain, seperti penyakit Grave, tiroiditis Hashimoto atau

myasthenia gravis. Sekitar 95% pasien memiliki Human Leukocyte

Antigen (HLA) DR3 atau HLA DR4. Kelainan autoimun ini diduga ada

kaitannya dengan agen infeksius/lingkungan, di mana sistem imun pada

orang dengan kecenderungan genetik tertentu, menyerang molekul sel beta

pankreas yang ‘menyerupai’ protein virus sehingga terjadi destruksi sel

beta dan defisiensi insulin. Faktor-faktor yang diduga berperan memicu

serangan terhadap sel beta, antara lain virus (mumps, rubella, coxsackie),

toksin kimia, sitotoksin, dan konsumsi susu sapi pada masa bayi. Selain

akibat autoimun, sebagaian kecil DM tipe 1 terjadi akibat proses yang

idiopatik. Tidak ditemukan antibodi sel beta atau aktivitas HLA. DM tipe

1 yang bersifat idiopatik ini, sering terjadi akibat faktor keturunan,

misalnya pada ras tertentu Afrika dan Asia. (?)

2. Diabetes Melitus Tipe 2

Tidak seperti pada DM tipe 1, DM tipe 2 tidak memiliki hubungan

dengan aktivitas HLA, virus atau autoimunitas dan biasanya pasien

mempunyai sel beta yang masih berfungsi (walau terkadang memerlukan

insulin eksogen tetapi tidak bergantung seumur hidup). DM tipe 2  ini

bervariasi mulai dari yang predominan resistensi insulin disertai defisiensi

insulin relatif, sampai yang predominan gangguan sekresi insulin bersama

resistensi insulin. (?)

Pada DM tipe 2 resistensi insulin terjadi pada otot, lemak dan hati

serta terdapat respons yang inadekuat pada sel beta pankreas. Terjadi

peningkatan kadar asam lemak bebas di plasma, penurunan transpor

glukosa di otot, peningkatan produksi glukosa hati dan peningkatan

lipolisis. Defek yang terjadi pada DM tipe 2 disebabkan oleh gaya hidup 

yang diabetogenik (asupan kalori  yang berlebihan, aktivitas fisik yang

rendah, obesitas) ditambah kecenderungan secara genetik.  Nilai BMI yang

4

Page 5: PIO 2 baru

dapat memicu terjadinya DM tipe 2 adalah berbeda-beda untuk setiap ras.

(?)

Diagnosa DM tipe II bisa dilakukan pada pasien obese, pasien

dengan keluarga dekat yang mengidap DM tipe II,  berasal dari etnis resiko

tinggi, wanita yang baru saja melahirkan bayi dengan berat badan besar atau

dengan riwayat untuk GDM, pasien dengan hipertensi, atau pasien dengan

trigliserida tinggi (> 250 mg/dl) atau high density lipoprotein cholseterol

(HDL-C) rendah (<35 mg/dl). (?)

Skrining untuk DM tipe II sebaiknya dilakukan tiap 3 tahun pada

semua dewasa dari usia 45 tahun. Uji bisa dilakukan pada usia lebih muda

dan lebih sering pada individu dengan faktor resiko (seperti, riwayat

keluarga untuk DM, obesitas, jarang melakukan aktivitas fisik). (?)

Uji skrining yang dianjurkan umumnya adalah fasting glucose

plasma, FPG (glukosa plasma puasa). FPG normal <110 mg/dl. Impaired

fasting glucose, IFG (kelainan glukosa puasa) adalah FPG >110 mg/dl tapi

<126 mg/dl. Impaired glucose tolerance, IGT (kelainan toleransi glukosa)

didiagnosa ketika sampel oral glucose tolerance test, OGTT (uji toleransi

glukosa oral) yang diambil 2 jam setelah makan >140 mg/dl tapi <200

mg/dl. (?)

3. Diabetes Kehamilan/gestasional

Diabetes kehamilan didefinisikan sebagai intoleransi glukosa

dengan onset pada waktu kehamilan. Diabetes jenis ini merupakan

komplikasi pada sekitar 1-14% kehamilan. Biasanya toleransi glukosa akan

kembali normal pada trimester ketiga

B. Penyebab-penyebab Diabetes Mellitus

Defek genetik fungsi sel beta

Beberapa bentuk diabetes dihubungkan dengan defek monogen

pada fungsi sel beta, dicirikan dengan onset hiperglikemia pada usia

5

Page 6: PIO 2 baru

yang relatif muda (<25 tahun) atau disebut maturity-onset diabetes of

the young (MODY). Terjadi gangguan sekresi insulin namun kerja

insulin di jaringan tetap normal. Saat ini telah diketahui abnormalitas

pada 6 lokus di beberapa kromosom, yang paling sering adalah mutasi

kromosom 12, juga mutasi di kromosom 7p yang mengkode

glukokinase. Selain itu juga telah diidentifikasi kelainan genetik  yang

mengakibatkan ketidakmampuan mengubah proinsulin menjadi

insulin.

Defek genetik kerja insulin

Terdapat mutasi pada reseptor insulin, yang mengakibatkan

hiperinsulinemia, hiperglikemia dan diabetes. Beberapa individu

dengan kelainan ini juga dapat mengalami akantosis nigricans, pada

wanita mengalami virilisasi dan pembesaran ovarium.

Penyakit eksokrin pancreas

Meliputi pankreasitis, trauma, pankreatektomi, dan carcinoma

pankreas.

Endokrinopati

Beberapa hormon seperti GH, kortisol, glukagon dan epinefrin

bekerja mengantagonis aktivitas insulin. Kelebihan hormon-hormon

ini, seperti  pada sindroma Cushing, glukagonoma, feokromositoma

dapat menyebabkan diabetes. Umumnya terjadi pada orang yang

sebelumnya mengalami defek sekresi insulin, dan hiperglikemia dapat

diperbaiki bila kelebihan hormon-hormon tersebut dikurangi.

Karena obat/zat kimia

Beberapa obat dapat mengganggu sekresi dan kerja insulin.

Vacor (racun tikus) dan pentamidin dapat merusak sel beta. Asam

nikotinat dan glukokortikoid mengganggu kerja insulin.

6

Page 7: PIO 2 baru

Infeksi

Virus tertentu dihubungkan dengan kerusakan sel beta, seperti

rubella, coxsackievirus B, CMV, adenovirus, dan mumps.

Imunologi

Ada dua kelainan imunologi yang diketahui, yaitu sindrom

stiffman dan antibodi antiinsulin reseptor. Pada sindrom stiffman

terjadi peninggian kadar autoantibodi GAD di sel beta pankreas.

Sindroma genetik lain

Down’s syndrome, Klinefelter syndrome, Turner syndrome, dll.

.

2.2 .Pioglitazone

Pioglitazone adalah obat oral golongan thiazolidinedione penambah

sensitivitas terhadap insulin yang dikembangkan untuk terapi diabetes melitus

tipe 2.

2.2.1 Sifat fisika kimo-kimia dan rumus kimia pioglitazone

1. Sifat fisiko kimia :

Molekul pioglitazon memiliki satu atom asimetris, oleh sebab itu

memiliki dua enantiomer. Pioglitazon disintesis dan digunakan dalam

bentuk campuran rasemat. Kedua enantiomernya saling berinterkonversi in

vivo. Tidak ada perbedaan aktivitas farmakologis diantara kedua

enantiomer ini. Pioglitazon digunakan dalam bentuk garam hidroklorida

(Pioglitazon hidroklorida), berupa serbuk kristalin berwarna putih tak

berbau, dengan BM 392,90. Pioglitazon larut dalam dimetilformamida,

sedikit larut dalam etanol anhidrat, sangat sedikit larut dalam aseton dan

asetonitril, dan praktis tidak larut dalamair dan eter.

7

Page 8: PIO 2 baru

2. Nama kimia dan struktur kimia :

1-[[p-[2-(5-chloro-o-anisamido)-ethyl]phenyl]-sulfo-nyl]-3-

cyclohexylurea

Gbr.1.Struktur kimia pioglitazone

2.2.2 Farmasi umum : dosis, preparat-preparat, cara penggunaan

Dosis dan cara penggunaan:

Pioglitazon umumnya diberikan satu kali sehari @ 15 – 45 mg,

bersama atau tanpa makanan..Pioglitazon diawali dengan dosis rendah,

dosis dapat dinaikkan sesuai dengan respon terhadap terapi.

Bentuk sediaan :

Tablet eq 15 mg Basa, eq 30 mg Basa, eq 45 mg Basa

8

Page 9: PIO 2 baru

Stabilitas penyimpanan :

Simpan pada suhu kamar (15° – 30°C), di tempat kering, jauh dari

lembab dan cahaya matahari langsung.

2.2.3 Farmakologi umum : khasiat , kegunaan terapi/indikasi dan kontra indikasi

Khasiat:

Sebagai obat untuk terapi pada penderita Diabetes Mellitus Tipe 2,

yaitu menurunkan kadar glukosa dengan menurunkan resistensi insulin.

Indikasi :

Diabetes Melitus Tipe II yang tak dapat dikendalikan hanya dengan

diet dan olah raga.

Kontraindikasi :

Tabel 1. Kontraindikasi Pioglitazone

Hipersensitif terhadap pioglitazon atau golongan tiazolidinedion

lainnya

Gagal jantung, karena dapat memperberat edema

Riwayat pembengkakan/edema pada lengan, paha, tungkai, atau bagian-

bagian tubuh lain

Gangguan fungsi hati

Ketoasidosis diabetic

Penurunan Hb, hematokrit dan bilirubin

Hamil

9

Page 10: PIO 2 baru

Menyusui

2.3 Farmakodinamik

2.3.1 Mekanisme kerja obat

Prinsip kerja pioglitazone adalah meningkatkan sensitivitas insulin

pada jaringan target tanpa meningkatkan sekresi insulin pancreas, seperti juga

menurunkan glukoneogenesis di hati. Namun Pioglitazon tidak secara

langsung mempengaruhi sekresi insulin oleh sel-sel beta-Langerhans kelenjar

pancreas, tetapi mempengaruhi fungsi sintetik insulin kelenjar pancreas. (?)

Pioglitazon menurunkan resistensi insulin (meningkatkan kepekaan

tubuh terhadap insulin) dengan jalan berikatan dengan PPAR-alfa(peroxisome

proliferator activated receptor-gamma) di sel-sel otot, jaringan lemak, dan hati.

Aktivasi reseptor inti PPAR mengatur transkripsi dari sejumlah gen responsif

insulin yang terlibat dalam kontrol metabolisme glukosa dan lemak.

Peningkatkan jumlah protein transporter glukosa, sehingga akhirnya

meningkatkan uptake glukosa di jaringan-jaringan tersebut. (?)

Pioglitazon menurunkan kecepatan hidrolisis dan sekresi glukosa oleh

sel-sel hati. Pioglitazon menurunkan kadar glukosa, insulin dan hemoglobin di

dalam darah. Pioglitazon juga menurunkan kadar trigliserida dan

meningkatkan kadar lipoprotein densitas tinggi (HDL) tanpa mengubah kadar

kolesterol bebas dan lipoprotein densitas rendah (LDL) pada pasien dengan

gangguan metabolisme lipid. Terapi kombinasi bersama sulfonilurea dan

metformin untuk pasien diabetes mellitus tipe II yang tidak dapat dikonrol

dengan adekuat oleh monoterapi sulfonil urea atau metformin (?)

2.4 Farmakokinetik

2.4.1 Pola ADME (absorbs,distribusi, metabolism, ekskresi)

10

Page 11: PIO 2 baru

Absorpsi

Pemberian oral, pada saat puasa, pioglitazone dapat diukur kadarnya

dalam serum pada 30 menit pertama, dengan konsentrasi puncak diamati

dalam 2 jam. Makanan dapat sedikit menunda waktu puncak konsentrasi

dalam serum menjadi 3 sampai 4 jam, tapi tidak mengubah tingkat absorpsi.

Distribusi

Volume distribusi rata-rata pioglitazone setelah pemberian oral dosis tunggal

adalah 0,63 + 0,41 (mean + SD) l/kg berat badan. Pioglitazon sebagian besar

terikat protein dalam serum manusia, terutama pada albumin

serum. Pioglitazon juga terikat dengan protein serum, tapi dengan afinitas

yang lebih rendah. Metabolit M-III dan M-IV juga sebagian besar terikat

dengan albumin serum (>98%).

Metabolisme

Pioglitazon dimetabolisme terutama melalui reaksi hidroksilasi dan

oksidasi, dan kemudian sebagian dikonjugasikan dengan glukuronida atau

sulfat. Metabolit M-II dan M-IV (turunan hidroksi dari pioglitazon) dan M-III

(turunan keto dari pioglitazon) masih memiliki aktivitas farmakologis. Setelah

pemberian per oral, hanya sekitar 15-30% pioglitazon dapat ditemukan dalam

urin.

Ekskresi dan eliminasi

Metabolit dieliminasi dalam feses. Rata-rata waktu

paruh pioglitazon berkisar 3-7 jam dan pioglitazon total 16-24 jam.

Bersihan pioglitazon, CL/F berkisar 5-7 l/jam.. Setelah pemberian oral, rata-

rata 15-30% dosis pioglitazon dikeluarkan dalam urin. Eliminasi pioglitazon

melalui ginjal dapat diabaikan, dan obat terutama diekskresikan sebagai

metabolit dan konjugatnya. Diperkirakan sebagian besar dosis oral

diekskresikan pada empedu tanpa diubah.

11

Page 12: PIO 2 baru

2.4.2 Waktu paruh

Glitazone diabsorbsi dengan cepat dan mencapai konsentrasi

tertinggi terjadi setelah 1-2 jam. Makanan tidak mempengaruhi

farmakokinetik obat ini. Wa k tu pa r uh be rk i s a r an t a r a 3 -7   j am  bag i

pioglitazone

2.4.3 Ikatan protein

Pioglitazon sebagian besar terdapat dalam bentuk terikat pada protein (>

99%) dalam serum manusia, terutama terikat dgn albumin serum. Pioglitazon

juga terikat dengan protein serum yang lain, namun dengan afinitas yang

lebih rendah. Metabolit M-III dan M-IV juga terikat secara ekstensif (> 98%)

dengan albumin serum

2.4.4 Bioavailability

Pada pemberian pioglitazon per oral pada pasien puasa, pioglitazon

sudah dapat ditemukan dalam serum 30 menit setelah pemberian, dengan

konsentrasi puncak tercapai 2 jam setelah pemberian. Makanan sedikit

memperlambat tercapainya konsentrasi puncak dalam serum, hingga menjadi

3-4 jam setelah pemberian, tetapi tidak mempengaruhi banyaknya absorpsi.

Konsentrasi total pioglitazon (pioglitazon + metabolit aktif) bertahan

tetap tinggi selama 24 jam setelah pemberian dosis tunggal per oral.

Konsentrasi steady state glitazon dan glitazon total (pioglitazon + metabolit

aktif) tercapai dalam 7 hari. Dalam kondisi steady state, dua diantara

metabolit pioglitazon yang aktif  secara farmakologis,  yaitu  Metabolit III

(M-III) dand IV (M-IV), dapat mencapai konsentrasi serum lebih tinggi atau

sama dengan pioglitazon. Baik pada orang sehat maupun penderita DM TIpe

II, konsentrasi pioglitazon merupakan 30-50% dari konsentrasi puncak

pioglitazon total, dan merupakan 20-25% dari area total dibawah kurva

12

Page 13: PIO 2 baru

(AUC). Volume distribusi (Vd/F) pioglitazon setelah pemberian dosis

tunggal adalah  0,63 ± 0.41 (mean ± SD) L/kg berat badan.

2.5 Toksisitas

2.5.1 Efek samping dan toksisitas

Efek Samping dan Toksisitas

Beberapa efek merugikan yang mungkin timbul adalah edema, berat

badan naik, dan anemia ringan. Efek serius yang jarang terjadi adalah

gangguan hati, sehingga pada pemakaian pioglitazone atau rosiglitazone,

perlu pemeriksaan faal hati terutama pada tahun pertama pemakaian obat.

Pioglitazon dapat menginduksi cytchrome P-450(terutama isozyme

3a4) dan dapat menurunkan kadar serum obat yang dimetabolime oleh

enzim ini (mis, kontrasepsi oral, cyclosprine)

Pioglitazone tampaknya tidak memberikan masalah toksisitas

liver .Tetapi, uji kerusakan liver (AST, ALT) sebaiknya diperoleh ketika

memulai terapi, selama tiap bulan pada tahun pertama, dan secara periodik

setelahnya. Kedua obat tidak boleh diberikan jika baseline AST atau ALT

melebihi 2,5 kali batas atas normal. Pemberiannya harus dihentikan jika hasil

uji melebihi tiga kali batas atas normal atau ada tanda atau simtom kerusakan

liver.

2.5.2 Gejala toksisitas

Tabel 2. Gejala toksisitas Pioglitazone

Mual dan muntah

Nyeri perut

Rasa capai

Nefsu makan turun

Warna urin kuning tua

Warna kulit kuning

13

Page 14: PIO 2 baru

BAB III

PENYELIDIKAN YANG DILAKUKAN OLEH ORANG LAIN

3.1 Risk of Acute Myocardial Infarction, Stroke, Heart Failure, and Death in Elderly Medicare Patients Treated With Rosiglitazone or Pioglitazone

Telah dilakukan eksperimen tentang Penggunaan pioglirazone berhubungan

dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dibandingkan dengan perawatan

lain untuk diabetes tipe 2.

Dilakukan oleh David J. Graham, MD, MPH, Office of Surveillance and

Epidemiology, Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug

Administration.

Dari eksperimen tersebut diperoleh hasil Dibandingkan dengan resep dari

pioglitazone, resep rosiglitazone dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke, gagal

jantung, dan kematian semua penyebab dan peningkatan risiko komposit AMI, stroke,

gagal jantung, atau semua penyebab kematian pada pasien 65 tahun atau lebih.

Rosiglitazone dan pioglitazone adalah thiazolidinediones hanya saat ini dipasarkan di

Amerika Serikat. Pada pertengahan-2007, meta-analisis dari 42 uji coba terkontrol

secara acak yang melibatkan rosiglitazone melaporkan peningkatan 1,4 kali lipat

dalam risiko infark miokard akut (AMI) dibandingkan dengan non-thiazolidinedione

therapies.1 Selanjutnya, meta-analisis dari 19 percobaan terkontrol acak dengan

pioglitazone menemukan penurunan signifikan secara statistik pada hasil gabungan

dari AMI nonfatal, stroke, dan kematian semua penyebab dan penurunan hampir

signifikan secara statistik pada nonfatal AMI saja, 2 sehingga menunjukkan

perbedaan potensial dalam risiko kardiovaskular antara 2 thiazolidinediones.

14

Page 15: PIO 2 baru

3.2. Hasil guna pioglitazon dibandingkan metformin dalam meningkatkan kadar adiponektin pada pengidap diabetes melitus tipe 2

Pembimbing: Prof. dr. Ahmad Husain Asdie, Sp.PD-KEMD

Adiponektin merupakan plasma protein yang dihasilkan oleh jaringan adiposa,

yang memiliki efek antiinflamasi, antiaterogenik dan efek metabolik yang

menguntungkan. Resistensi insulin merupakan penyebab dasar terjadinya

hiperglikemia pada pengidapdiabetes melitus tipe 2. Kadar adiponektin yang rendah

merupakan petunjuk adanya resistensi insulin dan berkembang menjadi diabetes.

Thiazolidinedion merupakan obat baru anti diabetes yang dapat meningkatkan

sensitivitas insulin di jaringan perifer. Thiazolidinedion dapat memperbaiki

sensitivitas insulin melalui beberapa mekanisme yang diperantarai oleh peroxisomal

proliferator-activated receptors-γ (PPAR-γ), terutama dalam jaringan adiposa.

Thiazolidinedion mengaktivasi PPAR- γ yang akan mempengaruhi sensitivitas insulin

dan memperbaiki metabolisme glukosa. Thiazolidinedion dapat meningkatkan kadar

adiponektin, bersifat sebagai anti inflamasi, yang dapat meningkatkan sensitivitas

insulin pada pengidap diabetes melitus tipe 2.

Pioglitazon adalah salah satu obat golongan thiazolidinedion yang dapat

menurunkan kadar glukosa melalui penurunan resistensi insulin sebagai faktor

penting yang mendasari berkembangnya diabetes melitus tipe 2. Metformin

merupakan obat golongan biguanide yang dapat memperbaiki sensitivitas insulin dan

meningkatkan ambilan glukosa di otot skeletal namun pengaruhnya terhadap kadar

adiponektin masih belum jelas. Penelitian ini bertujuan untuk melihat peningkatan

kadar adiponektin plasma sebesar > 10 µg/ml akibat efek pengobatan pioglitazon

dibandingkan dengan metformin. Subyek penelitian ini adalah pengidap diabetes

melitus tipe 2, dibagi menjadi 2 kelompok (kelompok yang mendapat pengobatan

pioglitazon dan metformin). Studi dilakukan secara randomized open controlled trial

selama 3 bulan. Dilakukan pengambilan sampel darah, pengukuran variabel metabolik

dan kadar adiponektin sebelum penelitian dan sesudah penelitian. Outcome yang

dinilai adalah terdapatnya kenaikan kadar adiponektin > 10 µg/ml pada pengidap

diabetes melitus tipe 2.

15

Page 16: PIO 2 baru

BAB IV

DISKUSI

Dibetes melitus dikenal sebagai suatu penyakit metabolik dengan

ketidaknormalan dalam metabolisme yang diakibatkan dari kerusakan pada sekresi

insulin, aksi (sensitivitas) insulin atau keduanya. Tujuan terapi pada  pasien diabetes

melitus adalah dengan mengurangi atau mencegah terjadinya komplikasi dan

memperbaiki tingkat kualitas hidup dan harapan hidup dari pasien.

Thiazolidinedione (TZDs atau glitazone), salah satu golongan obat DM tipe 2

yang berfungsi memperbaiki sensitivitas insulin dengan mengaktifkan gen-gen

tertentu yang terlibat dalam sintesa lemak dan metabolisme karbohidrat. Beberapa

studi menunjukkan thiazolidinediones mengakibatkan berbagai efek baik pada

jantung, termasuk penurunan tekanan darah dan penurunan trigliserida dan kadar

kolesterol (termasuk peningkatan kadar HDL, yang dikenal sebagi kolesterol baik).

Obat ini juga berperan penting pada sindrom metabolik (kondisi pre diabetes,

termasuk tekanan darah tinggi dan obesitas) dan diabetes melitus tipe 2.

Pioglitazone merupakan obat oral golongan thiazolidinedione penambah

sensitivitas terhadap insulin yang dikembangkan untuk terapi diabetes melitus tipe 2.

Prinsip kerja pioglitazone adalah meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan

target tanpa meningkatkan sekresi insulin pancreas, seperti juga menurunkan

glukoneogenesis di hati. Namun Pioglitazon tidak secara langsung mempengaruhi

sekresi insulin oleh sel-sel beta-Langerhans kelenjar pancreas, tetapi mempengaruhi

fungsi sintetik insulin kelenjar pancreas.

Pioglitazon menurunkan resistensi insulin (meningkatkan kepekaan tubuh

terhadap insulin) dengan jalan berikatan dengan PPAR-alfa(peroxisome

proliferator activated receptor-gamma) di sel-sel otot, jaringan lemak, dan

16

Page 17: PIO 2 baru

hati. Aktivasi reseptor inti PPAR mengatur transkripsi dari sejumlah gen

responsif insulin yang terlibat dalam kontrol metabolisme glukosa dan

lemak. Peningkatkan jumlah protein transporter glukosa, sehingga

akhirnya meningkatkan uptake glukosa di jaringan-jaringan tersebut.

Pioglitazon menurunkan kecepatan hidrolisis dan sekresi glukosa oleh sel-

sel hati. Pioglitazon menurunkan kadar glukosa, insulin dan hemoglobin

terglikasilasasi di dalam darah. Pioglitazon juga menurunkan kadar

trigliserida dan meningkatkan kadar lipoprotein densitas tinggi (HDL)

tanpa mengubah kadar kolesterol bebas dan lipoprotein densitas rendah

(LDL) pada pasien dengan gangguan metabolisme lipid. Pada diabetes

model hewan, juga telah dibuktikan bahwa pioglitazon menurunkan

hiperglisemia, hiperinsulinemia, dan hipertrigliseridemia yang merupakan

karakteristik resistensi terhadap insulin. Terapi kombinasi bersama sulfonil

urea dan metformin untuk pasien diabetes mellitus tipe II yang tidak dapat

dikontrol dengan ade kuat oleh monoterapi sulfonil urea atau metformin

Indikasi pioglitazone Diabetes Melitus Tipe II yang tak dapat

dikendalikan hanya dengan diet dan olah raga.

Efek Samping dan Toksisitas beberapa efek merugikan yang

mungkin timbul adalah bengkak, berat badan naik, dan rasa capai. Efek

serius yang jarang terjadi adalah gangguan hati, sehingga pada pemakaian

pioglitazone atau rosiglitazone, perlu pemeriksaan faal hati terutama pada

tahun pertama pemakaian obat.

Pioglitazone tampaknya tidak memberikan masalah toksisitas

liver .Tetapi, uji kerusakan liver (AST, ALT) sebaiknya diperoleh ketika

memulai terapi, selama tiap bulan pada tahun pertama, dan secara periodik

setelahnya. Kedua obat tidak boleh diberikan jika baseline AST atau ALT

melebihi 2,5 kali batas atas normal. Pemberiannya harus dihentikan jika

hasil uji melebihi tiga kali batas atas normal atau ada tanda atau simtom

kerusakan liver.

17

Page 18: PIO 2 baru

BAB V

KESIMPULAN

5.1 Ringkasan

Pioglitazone adalah obat oral golongan thiazolidinedione penambah

sensitivitas terhadap insulin yang dikembangkan untuk terapi diabetes melitus

tipe 2.

Prinsip kerja pioglitazone adalah meningkatkan sensitivitas insulin pada

jaringan target tanpa meningkatkan sekresi insulin pancreas, seperti juga

menurunkan glukoneogenesis di hati. Namun Pioglitazon tidak secara langsung

mempengaruhi sekresi insulin oleh sel-sel beta-Langerhans kelenjar pancreas,

tetapi mempengaruhi fungsi sintetik insulin kelenjar pancreas.

Pada DM tipe 2 resistensi insulin terjadi pada otot, lemak dan hati serta

terdapat respons yang inadekuat pada sel beta pankreas. Terjadi peningkatan kadar

asam lemak bebas di plasma, penurunan transpor glukosa di otot, peningkatan

produksi glukosa hati dan peningkatan lipolisis. Defek yang terjadi pada DM tipe

2 disebabkan oleh gaya hidup  yang diabetogenik (asupan kalori  yang berlebihan,

aktivitas fisik yang rendah, obesitas) ditambah kecenderungan secara genetik.

Berdasarkan analisa yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa

pioglitazone dapat digunakan untuk terapi untuk diabetes mellitus tipe 2, namun

berdasar penelitian yang dilakukan oleh para ahli, pioglitazone dapat meningkatan

risiko stroke, gagal jantung, peningkatan risiko komposit AMI, stroke.

5.2 Saran-saran

18

Page 19: PIO 2 baru

Meskipun pioglitazone dapat dilakukan untuk terapi obat anti diabetes

mellitus type 2, perlu diperhatikan efek samping, toksisitas dan

kontraindikasinya.

.

http://davidmalelak.blogspot.com/2012/03/diabetes-mellitus.html

19