Preformulasi dan Master Formula Tablet

Preformulasi dan Master Formula TabletByIda AdhayantiStudi PreformulasiLangkah awal pengembangan bentuk suatu sediaan dari suatu bahan obat secara rasionalMemanfaatkan data-data fisikokimia, fisikomekanik dan biofarmakokinetik dari obat sendiri maupun kombinasinya dengan bahan pembantuData2 ini dapat digunakan untuk mendisain suatu sediaan yang stabil, manjur, ketersediaan hayati terpenuhi, tidak toksik dan dapat diproduksi secara masal.

Studi PreformulasiTahap awal pengumpulan data sifar fisiko kimia dan fisiko mekanik bahan obat :Struktur kimiaKelarutan Farmakologi Struktur KimiaMenentukan metoda analisis yang tepat baik obat sendiri maupun hasil urainya di dalam sediaan farmasi (TLC,HPLC, UV Spektroskopi). Memodifikasi obat yang sudah ada atau biosintesa atau semisintesa tujuan : mengurangi toksisitas, efek samping,memperbesar kelarutan, untuk memperbaiki efek dan absorsi rasaperubahan ini dapat dilakukan dengan membentuk senyawa komplek, senyawa garamnya, memasukkan gugus tertentu dsb.

Contoh modifikasi pada struktur kimiaPrednison (dosis 5 mg) dengan subsitusi gugus methyl dan F, akan mempertinggi kelarutan dalaam lemak dan aktivitasnya menjadi Dexamethason (dosis 0,75 mg)Biosintesa penisilin derivate, menjadi penisilin tahan asam Phenethicillin kalium. Penisillin tahan enzyme penisllinase Methisillin Na, Oxacillin, DicloxacillinHetacillin (prodrug ampicillin) merupakan hasil kondensasi Ampicillin dan acetone, dalam saluran cerna akan terhidrolisis menjadi Ampicillin yang aktif. Larutan hetacillinlebih stabil dari pada AmpicillinAsam salisilat, digunakan sebagai obat luar (keratolitik) dengan memasukkan gugus asetat -->Asetosal (obat dalam)

Kelarutan Intrinsic solubility (Co) dan dissociation constant (pKa) adalah data yang perlu diketahui menyangkut ketersediaan hayati dari obat.Senyawa obat 75% bersifat basa lemah, 20% asam lemah dan 5% non-ionik yang sukar larut dalam air, didalam lambung yang asam, akan terurai dalam bentuk ion dan tidak dapat diabsorbsi. Kelarutan merupakan parameter yang penting dalam biofarmasi, karena itu penentuan kelarutan sangat penting ditentukan pada berbagai pH( 1-8 ) dari segmen saluran cerna tempat terjadinya absorbsi obat.

Kelarutan Jika kelarutan dipertimbangkan terlalu rendah atau kecil, usaha untuk mengubah dapat dilakukan dengan :a. produk (obat) kelarutannya rendah, pilih bentuk garamnya. Luminal --->Na LuminalObat dengan kelarutan yang jelek (>1 mg/ml = 1%) dalam medium asam mungkin menunjukkan ketersediaan biologis yang jelek (laju penentu) dan tidak menentu, tergantung pada proses absorbsi dan disolusinya.Kelarutan yang kurang baik dalam air, mungkin saja hal yang diinginkan untuk efek perlambatan absorbsi setelah pemberian dosis awal pada sediaan lepas diperlambat.

Kelarutan b.Efek ion sejenis (common ion efek), lambung mengandung ion Cl akan terjadi peningkatan ion Cl yang tinggi,kebanyakan obat dalam bentuk garam HCl, akanterjadi pengaruh ion sejenis dan akan mengurangi kelarutan obat, untuk menghindari hal ini :

pilih obat dalam bentuk garam lain selain HCl. obat sifat polimorfisa pilih bentuk metastabil solubilisasi mepercepat kelarutan obat pilih dispersi padat Kompleksasi ( Vit B.2 + xanthin)

Kelarutan c. Esterifikasi dapat memperkecil kelarutan dan mencegahterurainya obat dalam suasana asam lambung, perlu dibuatbentuk pro drug, dimana pada pH yang lebih besarbentuk ester akan larut dan diserap dalam bentuk molekulseperti Erytromisin base dengan asam lemak stearat,sucsinat atau estolat --->Erytromisin estolat. Menghambat atau memperpanjang kerja beberapa obat seperti esterifikasi hormon steroid, seperti dinatriun fosfat dari prednisolon.

Kelarutan d. Menutupi rasa yang tidak enak seperti klorampenikol base dirubah dalam bentuk ester palmitat yang tidak berasa pahit. Di usus halus bentuk ester ini akan dihidrolisa menjadi bentuk base kembali, bentuk ester palmitat lebih cepat dihidrolisa dibandingkan bentuk ester stearat.

Kelarutan e Perubahan sifat fisik zat aktifObat dapat berbentuk kristal atau amorf (polimorfisa) Bentuk amorf /metastabil adalah bentuk tak beraturan. cendrung berubah ke bentuk stabil/kristal) Kristal bentuk stabil memiliki ukuran kisi tiga dimensi yang teratur dan berulang, dimana energi pembentukan kisi lebih tinggi dari bentuk tak teratur (amorf), akibatnya kelarutan lebih rendah dari bentuk amorf Didalam sediaan mengalami proses penghalusan, proses ini dapat merobah tata susunan kristalnya (kisi patah) menjadi bentuk amorf. Kedua bentuk ini mempunyai sifat fisiknya berbeda terutama kelarutan karena energi yang diperlukan untuk membentuk kisi lebih besar dari bentuk amorf. Pengaruh bentuk terlihat pada Novobiosin amorf, kelarutannya 10 x lebih besar dari bentuk kristal.

Kelarutan Novobiosin dalam larutan suspensi digunakan bentuk amorf, secara perlahan akan berubah ke bentuk kristal membentuk endapan (caking), untuk mengatasi permasalahan ini digunakan Novobiosin bentuk senyawa garamnya Na Novobiosin amorf dan bersama dengan penggunaan senyawa pembentuk makro molekul seperti metil selulosa, polivinil pirolidon atau Na alginat. Kloramphenikol palmitat bentuk amorf yang kelarutannya terbaik.

Kelarutan Polimorfisa ialah keadaan dimana suatu zat padat dapat berubah menjadi bermacam bentuk, perubahan ini dapat tejadi oleh karena perubahan tekanan (kompresi), suhu, pelarut, pengadukan, pendinginan. Perubahan sifat kimia fisik polimorfisa dapat terlihat pada perbedaan diagam sinar X, infra merah, titik lebur dan kelarutan.Adanya bentuk polimorf merupakan problema dalam formulasi dan fabrikasi karena perubahan ini berakibat kerusakan atau tidak efektifnya sediaanUntuk keadaan tertentu campuran bentuk kristal dan amorf memang dikehendaki untuk terjadinya kerja depot (obat dengan lepas lambat) seperti Insulin USP, terdiri dari 70% bentuk kristak dan 30% bentuk amorf Zink-insulin.

Kelarutan f. Bentuk senyawa solvat dan hidratPada proses kristalisasi, molekul pelarut baik air atau pelarut organik lain dapat terikat erat dengan senyawa obat (adisi antara obat dan pelarut).Bentuk anhydrat kelarutannya lebih besar dari bentuk hydrat (pelarutnya air). Ampicillin an-hydrat terabsorbsi lebih baik dari bentuk hidrat, Fluorocortison asetat mempunyai kelarutan lebih baik dari non solvate. Bentuk hydrat berpengaruh pada stabilitas.

Kelarutan g. Eutektik atau larutan padat,Eutektik merupakan campuran padat berasal dari 2 senyawa yang umumnya mempunyai titik lebur lebih rendah dari masing komponen, merupakan suatu senyawa yang sukar larut dengan senyawa yang lain mudah larut dan tidak saling melarutkan (dispersi padat), didapatkan dengan cara kristalisasi lelehan atau pelarutan dalam pelarut organic, campuran diaduk sampai dingin/memadat dan selanjutnya diserbuk. Senyawa obat dispersi padat terdapat dalam ukuran molekul. Larutan padat merupakan campuran padatan yang terdiri dari suatu matrik padat yang sangat larut dalam air terdiri dari kristal zat aktif yang sukar larut dan pembawa yang mudah larut (pelarut)

Kelarutan Bahan matrik yang biasa digunakan: manitol, urea untuk (kloramfenikol,sulfathiasol),asam suksinat (griseofulvin), PVP (griseofulvin, reserpin), As askorbat(sulfathisol), poli okso etilen glycol (Griseofulvin)Kelarutan dalam berbagai pelarut, menetapkan pelarut yang digunakan pada proses granulasi untuk mencegah migrasi obat.

Kelarutan h. pKa proses pelarutan (bentuk molekul) pada berbagai pH untuk mengetahui apakah terjadi peruraian (bentuk ion) pada suasana asam, untuk mentukan apakah perlu prodrug, menentukan segmen absorbsi terbaik apakah pada suasana asam atau netral dan menentukan perlu tidaknya tablet disalutKoefisien partisi, untuk menghasilkan respon farmakologi, sustu molekul obat harus melewati memban biologis yang terdiri dari protein dan lemak yang berfungsi sebagai penghalang lipofilik.Koef partisi minyak/air merupakan ratio pendistribusian obat ke dalam pelarut sistim dua fase, yaitu pelarut organic (lipofilik) dan air (hidropilik) (kons obat dalam oktanol) P = -------------------------------- (kons obat dalam air)

Kelarutan i.Density ( app, true dan tap) menentukan kompresibilitascalon bahan obat untuk menetukan/ memilih bahanpembantu yang tepat untuk memperbaiki kekuranganbahan (obat).

Kelarutan j Ukuran partikel, bagi obat yang kecepatan melarutanya(kecepatan disolusi) merupakan factor yang menentukanuntuk cepat diserap, maka usaha pengecilan partikel(reduksi) akan memperbaiki absorbsi. Reduksi ukuranpartikel akan berarti bila obat sukar larut < 0,3%, sedanguntuk obat yang mudah larut tidak berpengaruhPengaruh ukuran partikel pada absorbsi terbukti antaralain pada Griseovulfin dengan ukuran mikronisasijumlah obat terabsorsi 2 kali lebih besar darigriseovulvin yang non mikronisasi, demikian juga dengan Khloramphenikol ester dan TolbutamidPengecilan partikel bukan merupakan jawaban untuk setiap obat dalam menyelesaikan kecepatan melarut, karena untuk obat-obat tertentu yang tidak larut cara ini justru menyebabkan terjadi aggregasi atau agglomerasi.Pada pengecilan partikel, kelarutan (solubility) tidak berubah tetapi kecepatan melarut (dissolution rate) yang ditingkatkan.

Kelarutan k. Higrofisitas, apakah juga mengandung air kristal(hidrat), solvate ini bertujuan untuk menentukan prosesingdan kondisi penyimpanan,Titik leleh (kemurnian), bau, rasa dan warna.

Kelarutan i. Disolusi secara in vitro terhadap zat murni, untukmengetahui kecepatan pelarutannya, pengaruh formulasi/eksipien, perlu tidaknya surfaktan (memperkecil sudutkontak) dan pengaruh teknologi prosesing.Biofarmakokinetik menyangkut ADME, nasib obat dalam tubuh, khasiat, dosis, efek samping, toksisitas dllnya.

Pemberian obat per-oral :Obat tidak larut dalam saluran cerna, akan memberikan efek local seperti sediaan antacida, adsorben/norit. Obat terlarut dalam saluran cerna diabsorbsi, masuk sirkulasi darah memberikan efek sistemik.

Disain formula untuk kedua jenis bahan diatas berbeda: Untuk efek local , kerja obat sangat dipengaruhi o/ fenomena permukaan dan merupakan titik kritis/yang menentukan suatu sediaan yang dibuat. Bagaimana obat dapat terdispersi dalam bentuk halus dengan luas permukaan yang besar. Pengaruh formulasi, cara granulasi, sifat permukaan material pada tablet, kemampuan regenerasi dari material di dalam saluran cerna dengan sifat permukaan yang optimal merupakan titik kritis untuk tablet yang mengandung obat yang bekerja local.Obat yang terlarut, disain formula haruslah bagaimana sediaan/tablet cepat hancur dan terlarutnya obat, apakah dilambung atau pada pH netral duodenum, tergantung tempat absorbsinya bagian atas atau bawah usus.Bentuk sediaan yang dirancang haruslah mengoptimalkan ketersediaan hayati, meminimalkan toksisitas, efek samping dan memperbaiki stabilitas.

FarmakologiKeberhasilan disain sediaan per-oral haruslah mengetahui ADME obat, umumnya obat yang terlarut dalam cairan pencernaan, menyebrang mucosa/membran dinding pencernaan (koeffisien partisi) masuk ke dalam sistem peredaran darah, melewati hati masuk ke dalam sirkulasijantung, dan sampai ke target/side of actionObat dapat dimetabolisme/terurai oleh cairan cerna, enzym yang terdapat dalam dinding usus atau hati, obat mengalami lintas pertama, sehingga tidak sempurna ketersediaan hayatinya (perlu dosis besar) atau hasil metabolisme merupakan bentuk aktif farmakologinya (pro drug = phenasetin metabolitnya parasetamol) phenasetin lebih toksik.

Farmakologi Permasalahan : Obat dapat mengiritasi lambung/mukosa atau terurai oleh asam lambung.Pemecahan masalah :Buat tablet salut/lepas tunda, pada pH yang sesuai, penyalut terlarut dan obat dibebaskan.Obat mengalami in-aktivasi/dimetabolisme di hati, maka dibuat tablet sublingual atau bucal`(tablet oral, dikemut dibawal lidah/diselip antara gusi dengan pipi), dimana absorbsinya terjadi di mukosa mulut (pH = 6,4), efek cepat tidak melewati hati. Sediaan dirancang terlarut dalam waktu 15 30 menit dan formula tidak mengandung bahan yang dapat mengiritasi mucosa rongga mulut untuk mencegah pengeluarkan air ludah lebih banyak.

Farmakologi Bila obat terlarut dalam suasana asam/terurai, absorbsinya terbaik di pH netral/usus, perlu dicari alternatif bentuk lain/dimodifikasi menjadi bentuk yang sukar larut/pro drug seperti Erytromisin base dapat terurai di lambung, dimodifikasi (esterifikasi) dalam bentuk ester, dalam sediaan digunakan bentuk ester stearat, succinat atau estolat, dalam lambung stabil. Obat sebelum masuk ke dalam pembuluh darah akan menyebrang dinding saluran cerna (lapisan lemak) secara transpor pasif. Kelarutan obat dalam lemak (perlarut organic/oktanol) dapat merupakan laju penentu dari absorbsi obat.

SISTEMATIKA DESAIN SEDIAAN TABLETTempat absorbsi terbaik (optimal), berdasarkan pka, lingkungan saluran cerna/pH dimana obat paling stabil/tidak terurai, koefisien partisi (kelarutan dalam lemak)Menentukan metoda fabrikasi, cara yang paling efisien (waktu, peralatan) dapat memberikan ketersediaan hayati paling maksimal dan validasi terpenuhi.Pemilihan bahan pembantu haruslah kompatibel, bahan pengisi haruslah memiliki kompresibilitas yang baik, bahan pengikat harus memiliki daya kohesi pada pengompakan masa cetak.Menyiapkan tiga macam formula untuk dievaluasi in-vitro, tergantung pada skala percobaan misal untuk skala laboratorium cukup jumlah tablet 10 20 tablet. Dosis obat, ukuran dan bentuk/jenis tablet, bobot tablet (obat dan eksipien di cetak lansung dengan kempa hidrolik menjadi disk, dan evaluasi,kemungkinan bagaimana metoda pembuatan tablet, menetapkan bahan-bahan pembantu pengisi, penghancur dllnya.Lakukan uji in-vitro, baik sifat fisik maupun kimia dan lakukan validasiLakukan uji in-vivo, baik terhadap hewan percobaan maupun relawanLakukan perbaikan stabilitas, ketersediaan hayati validasi dan lengkapi data-data klinik pada skala menengah dan skala produksi batch /penuh

Komposisi TabletBahan berkhasiat obatBahan pengisiBahan penghancur Bahan pengikat/perekatBahan pembasah jika perluBahan penyerap/adsorben bila perluBahan pelincirKorigensia bila perluBahan berkhasiat obatPada umumnya sebahagian besar obat dapat diproses menjadi tablet, baik bahan tsb berbentuk serbuk(halus, kasar, kristal ,volumenius), cairan (encer tingtur dan kental (ekstrak) Secara garis besar formula tablet yang digunakan untuk oral/ per-oral terdiri dari bahan :Bekerja local, obat sukar larut (antasida, adsorben), kerjanya sangat ditentukan oleh fenomena sifat permukaan, oleh sebab itu dalam menyusun formula, tablet yang dirancang harus dapat pecah dan terdispersi dengan cepat menjadi partikel halus dengan luas permukaan yang besar menutupi mukosa permukaan lambung.Bekerja secara sistemik, obat harus dapat terlarut (bentuk molekul), sesuai dengan pH bagian saluran cerna tempat terjadinya penyerapan. Tablet yang dirancang harus memperperhatikan sifat obat (stabilitas, iritasi lambung).Data lain yang diperlukan dalam penyusunan formula adalah : ukuran partikel,density, titik leleh, stabilitas terhadap lembab dan panas, sifat alir, kompresibilitas, sifat polimorfisa dan lainnya. Data ini sangat membantu dalam penyusunan formula dan menentukan proses pembuatan/ perakitan yang paling efisien untuk menghasilkan tablet yang memenuhi persyaratan yang ditetapkan.Kelarutan pada berbagai pH (2 8) , koef partisi lintas pertama metabolisme dapat menentukan jenis/bentuk tablet.

Tugas Bentuklah 5 kelompok yang terdiri atas maksimal 10 mahasiswaBahan PengisiBahan PengikatBahan PenghancurBahan pelincirBahan pembasah, penyerap, korigensia

Jelaskan alasan penambahan bahan-bahan tersebut dalam formulasi sediaan tabletCarilah contoh bahan sebanyak-banyaknya yang digunakan sebagai bahan tambahan tersebut, serta :Berapa konsentrasi bahan yang sebaiknya ditambahkan?Apa kelebihan dan kekurangan bahan tambahan tersebutTugas dibuat dalam bentuk makalah dan presentasi yang akan dipresentasikan pada pertemuan berikutnya.