1.5.1 Mengukur Properti Elektronik Molekul Obat:, The Korelasi Hammet Ada banyak usaha untuk mengukur sifat elektronik dari molekul obat. Korelasi Hammet adalah di antara yang pertama yang akan digunakan dan mewakili cara klasik untuk mengukur sifat elektronik. Korelasi Hammet (Hammet, 1970) mengungkapkan secara kuantitatif hubungan antara reaktivitas kimia dan sifat elektron-elektron-menyumbangkan atau menerima suatu substituen. Secara historis, mereka telah mungkin indeks elektronik yang paling banyak digunakan dalam studi QSAR obat. Konstanta substituen Hammet () pada awalnya ditetapkan untuk tujuan mengukur pengaruh substituen pada konstanta disosiasi asam benzoat: logKX / KH = (1,5) dimana KX adalah tetapan disosiasi asam benzoat membawa substituen X, KH adalah tetapan disosiasi asam benzoat tersubstitusi. Menarik elektron-substituen memiliki nilai positif, sedangkan elektron-menyumbangkan substituen (-OH,-OCH3,-NH2,-CH3) memiliki negatif . Nilai juga bervariasi berdasarkan apakah substituen berada dalam meta atau posisi para. Substituen Ortho tunduk pada gangguan terlalu banyak dan tidak digunakan dalam menghitung . Tabel nilai rinci dapat ditemukan dalam karya Chu (1980) dan Albert (1985). Konstanta substituen Hammet mencakup efek baik induktif dan resonansi (yaitu, pengaruh elektronik dimediasi melalui ruang dan melalui obligasi terkonjugasi). Dalam kasus asam benzoat, konjugasi langsung tidak mungkin, tetapi dalam satu hibrida resonansi, elektron-menarik kelompok nitro menempatkan muatan positif pada karbon C-1, sehingga menstabilkan ion karboksilat dan mengurangi pKa dari asam diganti. Elektron-kelompok hidroksil fenolik menyumbangkan, di sisi lain, anion karboksilat mendestabilkan oleh tolakan muatan, membuat asam lemah. Nilai elektronik berkaitan dengan reaktifitas suatu senyawa tersubstitusi dibandingkan senyawa induknya. Nilai positif menunjukkan substituen bersifat penarik elektron, sedangkan nilai negatif menunjukkan substituen bersifat pendorong elektron. Seperti diketahui obat dapat menembus membran biologis dengan berbagai cara yaitu difusi pasif, transpor aktif, fasilitas yang dipermudah dan pinositosis. Tapi umumnya obat menembus membran biologis dengan cara difusi pasif. Pada proses ini obat dalam bentuk tak terionisasi akan mudah larut dalam lemak sehingga lebih mudah menembus membran biologis dibandingkan dalam bentuk terionisasi. Obat dalam bentuk tak terionisasi dapat memberikan efek biologis dan kemungkinan jumlah obat untuk berinteraksi dengan reseptor menjadi lebih besar. Perbandingan banyaknya bentuk tak terionkan dan terionkan pada suasana tertentu dapat diperhitungkan dengan pKa (Zimmerman & Fieldman, 1995; Purwanto & Susilowati, 2000). Pada praktikum tugas 1 yaitu menghitung parameter elektronik didapatkan hasil Senyawa yang mempunyai sifat Nonionik yaitu m-CH3, p-CH3, p-OCH3 ketiga senyawa tersbut mempunyai nilai negatif artinya senyawa tersebut menyumbang elektron dan bersifat tak terion/non ionic ,pada proses ini obat dalam bentuk tak terionisasi akan mudah larut dalam lemak sehingga lebih mudah menembus membran biologis dibandingkan dalam bentuk terionisasi. Sedangkan kelompok orto semua senyawa mempunyai sifat ionik mudah terionisasi.

HOMO (highest occupied molecular orbital) dan LUMO (lowest occupied molecular orbital) merupakan ukuran kapasitas donor-elektron dan akseptor-elektron, sehingga dapat digunakan untuk menentukan donor dan akseptor dalam reaksi transfer muatan. HOMO/LUMO juga dapat mengestimasi sifat reduksi atau oksidasi suatu molekul. Semakin kecil nilai HOMO (nilainya +), semakin baik sifat molekul sbg donor elektron (nilai kecil menyatakan semakin kecil energi yang dibutuhkan untuk melepaskan elektron). Semakin kecil perbedaan LUMO (nilainya -), semakin stabil orbital untuk menerima elektron, menunjukkan sifat sebagai akseptor elektron. Penentuan nilai HOMO-LUMO sepasang obat dapat digunakan untuk menentukan apakah akan terjadi kompleks transfer muatan, dan senyawa mana yang bertindak sebagai donor atau akseptor.