PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi...

94
PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP TERAPI RADIASI ANTARA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE III YANG DISERTAI EKSPRESI LMP-1 DAN TANPA EKSPRESI LMP-1 Oleh: Agung Dinasti Permana L2S 060110/MSN 04004 TESIS Sebagai Salah Satu Persyaratan Untuk Memperoleh Gelar Magister Kesehatan Program Pascasarjana Combined Degree Dan Dokter Spesialis-1 Ilmu Kesehatan Telinga, Hidung, Tenggorok Bedah Kepala Leher PROGRAM PASCASARJANA COMBINED DEGREE DAN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 BAGIAN ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA DAN LEHER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN BLU RUMAH SAKIT Dr. HASAN SADIKIN BANDUNG2008

Transcript of PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi...

Page 1: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER

TERHADAP TERAPI RADIASI

ANTARA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE III

YANG DISERTAI EKSPRESI LMP-1 DAN TANPA

EKSPRESI LMP-1

Oleh:

Agung Dinasti Permana

L2S 060110/MSN 04004

TESIS Sebagai Salah Satu Persyaratan Untuk Memperoleh Gelar

Magister Kesehatan Program Pascasarjana Combined Degree

Dan

Dokter Spesialis-1

Ilmu Kesehatan Telinga, Hidung, Tenggorok – Bedah Kepala Leher

PROGRAM PASCASARJANA COMBINED DEGREE

DAN

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1

BAGIAN ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK

BEDAH KEPALA DAN LEHER

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN

BLU RUMAH SAKIT Dr. HASAN SADIKIN BANDUNG2008

Page 2: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

PERNYATAAN

Dengan ini saya menyatakan bahwa:

1. Karya tulis ini adalah asli dan belum pernah diajukan untuk mendapatkan

gelar akademik (sarjana, magister, dan atau doktor), baik di Universitas

Padjajaran maupun perguruan tinggi lain.

2. Karya tulis ini murni gagasan, rumusan, dan penelitian saya sendiri tanpa

bantuan pihak lain kecuali arahan tim pembimbing.

3. Dalam karya tulis ini tidak terdapat karya atau pendapat yang telah ditulis

atau dipublikasikan orang lain, kecuali secara tertulis dengan dicantumkan

sebagai acuan dalam naskah dengan disebutkan nama pengarang dan

dicantumkan dalam daftar pustaka.

4. Pernyataan ini saya buat dengan sesungguhnya dan apabila di kemudian hari

terdapat penyimpangan dan ketidakbenaran dalam pernyataan ini, maka

saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan gelar yang

telah diperoleh karena karya tulis ini, serta sanksi lainnya sesuai dengan

norma yang berlaku di perguruan tinggi ini.

Bandung, Juli 2008

Yang membuat pernyataan

Agung Dinasti Permana, dr.

L2S060110 / MSN04004

Page 3: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

ABSTRACT

Irradiation is still the treatment of choice in NPC WHO type III, but there is

no accurate predictor on radiation response, since that the similar histo-

morphological pattern, as a well-known prognostic factor can revealed a wide

range of treatment outcomes. LMP-1 seems can be a promising predictor factors

since it has influence in cellular behavior such as proliferation rate and tumor

aggressiveness in NPC. Purpose of the study is to established the correlations of

EBV-LMP 1 as the most important protein oncogenes as a predictor on NPC

radiation response.

The type of this study was observational analytic with prospective design.

This study was performed from July 2007 to June 2008 in the department of ENT-

HNS Hasan Sadikin General Hospital Bandung. We evaluate the response of the

primary tumor to radiotherapy by using nasofaringoscopy and scintygraphy TC-99

MIBI 4 and 8 weeks after radiotherapy. The expression of LMP-1 was investigated

by using an immunohistochemical approach in 45 (30 male, 15 female) patients

whose paraffin embedded tissue samples were available.

The rate of positive expression of the EBV-LMP1 was 66,7%. There were no

correlation between LMP-1 expressions with sex, age and size of the primary

tumor. LMP1 was strongly correlated with cervical lymph node metastasis

(p=0,005), which is a potent predictor of patient survival and stage of NPC

(p=0,005). Based on the results obtained within this study, we conclude that there

were no correlations between LMP-1 expressions with radiation response in NPC.

Key word; Nasopharyngeal carcinoma, LMP-1, radiotherapy, response

Page 4: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

ABSTRAK

Radioterapi masih merupakan pilihan utama untuk terapi karsinoma

nasofaring WHO tipe III. Tetapi masih belum ada faktor prediktor yang akurat

untuk memperkirakan respons tumor primer KNF terhadap terapi radiasi. Jenis

histopatologi dan stadium tumor merupakan faktor prediktor utama dalam

menentukan respons tumor primer terhadap terapi radiasi walaupun masih

memberikan hasil yang sangat bervariasi. Ekspresi latent membrane protein-1

(LMP-1) pada sel tumor KNF akan menyebabkan tumor bersifat lebih agresif dan

bermetastasis lebih sering bila dibandingkan dengan KNF yang tidak

mengekspresikan LMP-1 sehingga diharapkan dapat menjadi salah satu faktor

prediktor respons tumor primer terhadap terapi radiasi. Tujuan dari penelitian ini

adalah untuk mengetahui hubungan ekspresi LMP-1 dengan respons tumor primer

terhadap radioterapi.

Penelitian dilakukan secara prospektif analisik dengan disain observasional.

Penelitian dilakukan di Bagian THT-KL/BLU Rumah Sakit Hasan Sadikin

Bandung mulai Juli 2007 – Juni 2008. Pada penelitian ini dilakukan pemeriksaan

imunohistokimia untuk mengetahui adanya ekspresi LMP-1 pada KNF WHO tipe

III sebelum dilakukan radioterapi. Kemudian dilakukan penilaian respons tumor

primer terhadap terapi radiasi dengan menggunakan nasofaringoskopi dan

skintigrafi TC-99 MIBI.

Penelitian ini diikuti oleh 45 subjek (30 laki-laki dan 15 wanita) yang

kemudian dilakukan pemeriksaan imunohistokimia dari parafin blok. Didapatkan

hasil ekspresi LMP-1 sebesar 66,7%. Tidak didapatkan adanya hubungan ekspresi

LMP-1 dengan jenis kelamin, umur dan ukuran tumor primer. Ekspresi LMP-1

berhubungan secara bermakna dengan metastasis ke KGB regional (p=0,005) dan

berhubungan juga dengan stadium KNF (p=0,005).

Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa ekspresi LMP-1

tidak mempengaruhi respons tumor primer terhadap terapi radiasi.

Kata kunci; Karsinoma nasofaring, LMP-1, radioterapi, respons

Page 5: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Alloh SWT yang telah

melimpahkan rahmat, karunia dan petunjuk-Nya, sehingga penulis dapat

meyelesaikan penulisan tesis ini sebagai tugas akhir dalam rangka memenuhi salah

satu persyaratan dari Program Pendididikan Dokter Spesialis I di Bagian Ilmu

Kesehatan Telinga, Hidung, Tenggorok-Bedah Kepala dan Leher serta Program

Pascasarjana Combined Degree Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran

Bandung.

Judul tesis ini dipilih karena karsinoma nasofaring merupakan penyakit

keganasan kepala leher yang insidensinya cukup tinggi dan radioterapi hingga saat

ini masih merupakan pilihan utama untuk pengobatan karsinoma nasofaring.

Keterkaitan Epstein-Barr virus dengan karsinoma nasofaring sangat erat dan sudah

dibuktikan dengan ditemukannya DNA EBV didalam sel tumor. Salah satu protein

produk onkogen virus yang dikenal sebagai Latent Membrane protein-1 (LMP-1)

telah diketahui secara in vitro menjadi salah satu faktor yang berperan dalam

mekanisme karsinogenesis KNF, sehingga dengan menganalis hubungan antara

ekspresi LMP-1 dan respons tumor primer terhadap pemberian terapi radiasi

diharapkan dapat digunakan menjadi salah satu faktor prediksi respons terapi.

Semoga hasil penelitian ini dapat memberikan informasi tambahan yang

berguna bagi klinisi, sejawat dokter spesialis Ilmu Kesehatan THT-KL.,dan pihak

lain yang terkait dengan penanganan karsinoma nasofaring.

Page 6: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Penulis menyadari tanpa bantuan, bimbingan , dorongan semangat serta

sumbangan pikiran dari banyak pihak, maka karya tulis ini tidak akan terselesaikan.

Oleh karena itu, pada kesempatan ini perkenankanlah penulis dengan penuh hormat

mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya dan penghargaan yang setinggi-

tingginya kepada:

- Prof. Dr. Ganjar Kurnia, Ir., DEA, sebagai Rektor Universitas Padjajaran

dan Prof. H.A Himendra Wargahadibrata, dr.,Sp.An., KIC sebagai rektor

Universitas Padjajaran sebelumnya beserta pembantu rektor, yang telah

mengijinkan penulis mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I

Bidang Ilmu Kesehatan Telingan Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan

Leher dan Program Pascasarjana Combined Degree Universitas Padjajaran.

- Prof. H.A. Djaja Saefullah, Drs., M.A., Ph.D, sebagai Direktur Program

Pascasarjana Universitas Padjajaran, yang telah mengijinkan penulis

mengikuti program Magister Kesehatan di Universitas Padjajaran.

- Prof. H. Imam Supardi, dr., SpMK(K), sebagai Direktur Program

Pascasarjana Combined Degree Fakultas Kdokteran Universitas Padjajaran,

beserta staf atas bimbingan dan telah mengijinkan penulis mengikuti

Program Magister Kesehatan di Universitas Padjajaran.

- Eri Surachman , dr., SpAn, sebagai Dekan Fakultas Kedokteran , beserta

para pembantu dekan yang telah mengijinkan penulis mengikuti pendidikan

ini.

Page 7: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

- Prof. H. Herry Garna, dr., SpAK(K), PhD sebagai Ketua Tim Koordinasi

Pelaksana Pendidikan Dokter Spesialis I yang telah menerima dan

memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti program

pendidikan spesialis I.

- Prof.Dr. Cissy Kartasasmita, dr., SpA(K), dan seluruh staf RS. Hasan

Sadikin Bandung yang telah berkenan untuk menerima penulis untuk belajar

dan bekerja di lingkungan rumah sakit ini.

- Prof.Dr. Teti H.S. Madiadipoera, dr., SpTHT-KL(K), FAAAAI sebagai

kepala Bagian Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas

Padjajaran dan pembimbing pertama program Magister Kesehatan yang

telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti program

pendidikan spesialis, memberikan bimbingan, dorongan, nasehat, perhatian

serta petunjuk sejak penulis memulai pendidikan hingga saat ini.

- Prof.Dr. HM. Thaufiq S. Boesoirie, dr., MS., SpTHT-KL(K) sebagai kepala

bagian sebelumnya yang telah memberikan kesempatan kepada penulis

untuk mengikuti program pendidikan spesialis, memberikan bimbingan,

dorongan, nasihat, serta petunjuk sejak penulis memulai pendidikan hingga

saat ini.

- Tonny B. Sarbini., MKes., SpTHT-KL(K) sebagai ketua Program Studi

Pendidikan Spesialis I Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok

Bedah Kepala dan Leher serta pembimbing II program magister Kesehatan

Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran yang telah membimbing,

Page 8: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

memberikan dukungan , dorongan, nasehat, serta petunjuk sejak penulis

memulai pendidikan hingga saat ini.

- Dindy Samiadi, dr., MD., SpTHT-KL(K),FAAOHNS sebagai ketua

program studi sebelumnya serta pembimbing PPDS I yang telah

membimbing, memberikan dukungan, dorongan, nasihat dengan penuh

kesabaran dan perhatian kepada penulis sejak penulis memulai pendidikan

hingga saat ini. Terima kasih untuk segala keceriaan dan kenangan indah

yang tidak akan pernah terlupakan.

- Nur Akbar Aroeman, dr., SpTHT-KL sebagai pembimbing II PPDS I yang

telah membimbing, memberikan dukungan, dorongan, nasihat, koreksi,

perhatian dan petunjuk kepada penulis sejak awal hingga penyelesaian

naskah tesis ini.

- Seluruh staf pengajar Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok

Bedah Kepala dan Leher Kaultas Kedokteran Universitas Padjajaran yaitu:

Prof. Surimah Surahman,dr., SpTHT-KL(K), Prof.Dr. Iwin Sumarman,

dr.,,SpTHT-KL(K), Bogi Soeseno,dr., SpTHT-KL(K), Ratna Anggraeni

Agustian, dr., M.Kes, SpTHT-KL(K), Bambang Purwanto,dr., MM.,

SpTHT-KL(K), Ongka Muhamad Saefudin,dr., SpTHT-KL, Lina

Lasminingrum,dr., M.Kes., SpTHT-KL, Wijana,dr., SpTHT-KL, Sinta Sari

Ratunanda, dr., M.Kes., SpTHT-KL, Melati Sudiro,dr., M.Kes., SpTHT-

KL, Yussy A.friani Dewi,dr., M.Kes., SpTHT-KL, Arif Darmawan,dr.,

Page 9: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

M.Kes., SpTHT-KL, Denese MS Ruli,dr., M.Kes., SpTHT-KL, dan Shinta

Fitri Boesoirie,dr., M,kes., SpTHT-KL.

- Dr. Drs. Hadyana Sukandar, Msc, yang telah membantu menyelsaikan

perhitungan statistik tesis ini.

- Seluruh sejawat senior selama pendidikan yang telah memberikan

kesempatan kepada penulis untuk belajar dan bekerja.

- Rekan- rekan seperjuangan Imam Syuhada’ dan Asti Kristianti yang telah

bersama-sama sejak awal hingga akhir pendidikan yang penuh dengan

kesan, keceriaan, kesedihan dan kenangan manis. Semoga persahabatan

sejati dan kekompakan ini abadi selamanya.

- Seluruh sejawat residen yang telah memberikan dukungan, bantuan, dan

kerjasama selama penulis mengikuti pendidikan ini.

- Seluruh staf dan karyawan di RS. Dustira dan Puskesmas Pasundan yang

telah bekerjasama dengan baik selama penulis mengikuti pendidikan ini.

- Seluruh karyawan dan perawat poliklinik, kamar operasi dan ruang rawat

inap Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan

Leher RS. Hasan Sadikin Bandung yang telah membantu penulis selama

pendidikan.

- Seluruh Pasien yang telah memberikan jasa dan pengorbanan yang tak

terhingga sehingga penulis dapat belajar dan menyelesaikan pendidikan

serta penulisan tesis ini.

Page 10: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

- Papa dan Mama tercinta, Komjen. Pol(purn) Drs. H Nana S. Permana dan

Betty Hadiaty Noor, penulis menghaturkan terima kasih yang sebesar-

besarnya atas doa, pengorbanan, semangat, dukungan moral, material, serta

kasih sayang yang tiada putus dan tak terhingga kepada penulis. Semoga

Alloh SWT memberikan balasan yang setinggi- tingginya.

- Bapak dan Ibu mertua, H. Tubagus Momon dan Hj. Alis, yang telah

memberikan dorongan semangat dan doa yang selalu mengiringi penulis

untuk menyelesaikan pendidikan ini.

- Kakak dan adikku tersayang, Intan dan Wulan yang telah memberikan

bantuan, pengorbanan dan semangat selama pendidikan sampai selesai.

- Istriku tercinta, Ratu Tri Ayu Meisti, S.IP, yang setia mendampingi dalam

suka dan duka, memberikan semangat, dukungan, pengorbanan dan kasih

sayang yang tak terhingga

- Kepada kedua putriku yang cantik, Najma Dhiyaa Permana dan Cahaya

Danika Permana, keceriaan kalian merupakan anugrah dan semangat

terbesar dalam menyelesaikan pendidikan ini

- Akhir kata terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu penulis

yang namanya tidak bisa penulis sebut satu persatu, semoga kebaikan

saudara mendapat balasan yang setinggi-tingginya dari Alloh SWT

Bandung, Juli 2008

Penulis

Page 11: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

DAFTAR ISI

ABSTRACT ………………………………………………… iv

ABSTRAK ………………………………………………………… v

KATA PENGANTAR ……………………………………………… vi

DAFTAR ISI ……………………………………………………… .xii

DAFTAR TABEL ………………………………………………… xv

DAFTAR GAMBAR ………………………………………… xvi

DAFTAR SINGKATAN ………………………………………… xvii

DAFTAR LAMPIRAN ………………………………………… xix

BAB I PENDAHULUAN ………………………………………… 1

1.1 Latar Belakang Penelitian ………………………………. 1

1.2 Rumusan Masalah ……………………………………… 4

1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian ………………………… 5

1.3.1 Maksud Penelitian ……………………………… 5

1.3.2 Tujuan Penelitian ………………………………. 5

1.4 Kegunaan Penelitian …………………………………… 5

1.4.1 Kegunaan Ilmiah ………………………………… 5

1.4.2 Kegunaan Praktis ………………………………… 6

Page 12: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

BAB II KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN, DAN

HIPOTESIS …………………………………………………… 7

2.1 Kajian Pustaka ……………………………………… 7

2.1.1 Karsinoma Nasofaring ……………………….. 7

2.1.2 Patogenesis Karsinoma Nasofaring…. ……………. 7

2.1.3 Aspek Biomolekuler Epstein Barr Virus dan KNF ..

2.1.3.1 Ekspresi Protein Epstein-Barr Virus…… 13

2.1.3.2 LMP-1………………………………… 14

2.1.3.3 LMP-2 ………………………………… 17

2.1.3.4 EBNA-1 ……………………………… 17

2.1.3.5 EBNA 2 ………………………………. 18

2.1.3.6 EBER …………………………………. 18

2.1.4 Diagnosis …………………………………….. 19

2.1.5 Histopatologi ……………………………….... 21

2.1.6 Stadium Klinis ……………………………….. 21

2.1.7 Radioterapi …………………………………… 23

2.1.8 Faktor-faktor yang Mempengaruhi respons Radiasi 25

2.1.8.1 Hipoksia …………………………... 25

2.1.8.2 Proliferasi ………………………… 25

2.1.8.3 Proses Reparasi sel dan DNA ……. 26

2.1.8.4 Proses Apoptosis …………………. 26

2.1.8.5 Proses Angiogenesis ……………… 26

Page 13: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

2.2 Kerangka Pemikiran …………………………….... 27

2.3 Hipotesis …………………………………………... 31

BAB III ALAT, SUBJEK, DAN METODE PENELITIAN …... 28

3.1 Bahan, Alat dan Subjek Penelitian ........................... 28

3.1.1 Bahan dan Alat yang Digunakan Dalam Penelitian 28

3.1.2 Subjek Penelitian …………………………….. 29

3.2 Metode Penelitian …………………………………. 30

3.2.1 Desain Penelitian …………………………….. 30

3.2.2 Waktu dan Tempat Penelitian ……………….. 31

3.2.3 Besar Sampel ………………………………… 31

3.2.4 Variabel Penelitian ………………………… 32

3.2.5 Definisi Operasional Variabel ……………….. 32

3.2.6 Tahap-tahap Pelaksanaan ………………… 34

3.2.7 Analisis Data ………………………………… 35

3.2.8 Skema Alur Kerja ……………………………. 36

BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ………… 37

4.1 Hasil Penelitian ……………………………………… 37

4.2 Pembahasan …………………………………………. 50

4.3 Uji Hipotesis ……………………………………………. 52

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ……………………………55

5.1 Kesimpulan …………………………………………….. 55

5.1.1 Kesimpulan Umum …………………………….. 55

Page 14: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

5.1.2 Kesimpulan Khusus ……………………………. 55

DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………….. 57

LAMPIRAN ……………………………………………………………. 65

RIWAYAT HIDUP ……………………………………………………. 70

Page 15: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

4.1 Karakteristik Subjek Penelitian ………………………………… 40

4.2 Hasil Pemeriksaan LMP-1 ……………………………………... 42

4.3 Hubungan antara LMP-1 dan Jenis Kelamin …………………… 42

4.4 Hubungan antara LMP-1 dan Usia …………………………….. 43

4.5 Hubungan antara LMP-1 dan Ukuran Tumor Primer (T)………. 44

4.6 Hubungan antara LMP-1 dan Metastasis ke KGB Leher (N) ….. 44

4.7 Hubungan antara LMP-1 dan Stadium Tumor KNF……… …… 45

4.8 Respons Tumor Primer terhadap Terapi Radiasi Eksterna ………. 46

4.9 Respons Metastasis ke KGB Leher (N) Terhadap terapi Radiasi ... 47

4.10 Hubungan antara LMP-1 dan respons Metastasis Ke KGB Leher (N)

Terhadap Terapi Radiasi………………………………………… 48

4.11 Hubungan antara LMP-1 dan respons Metastasis Ke KGB Leher (N)

Terhadap Terapi Radiasi (penggabungan)……………………… 48

4.12 Hubungan antara LMP-1 dan Respons Tumor Primer Terhadap

Terapi Radiasi ………………………………………………….. 49

4.13 Hubungan antara LMP-1 dan Respons Tumor Primer Terhadap

Terapi Radiasi (penggabungan) ……………………………….. 49

4.14 Kesesuaian Hasil Pemeriksaan Nasofaringoskopi dengan Skintigrafi

Tc-99m (MIBI) …………………………………………………. 50

Page 16: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

2.1 Siklus Infeksi EBV Pada Penderita Karier ....................................... 12

2.2 Latent Membrane Protein-1 positif .................................................. 14

2.3 Aktivitas dan Jalur Sinyal LMP-1 .................................................... 16

Page 17: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

DAFTAR SINGKATAN

bcl-2 B–cell leukemia–2

CD Cluster of differentiation

CT scan computerized tomographic scanning

DNA deoxyribonucleic acid

EBNA Epstein-Barr Encoded DNA

EBER Epatein-Barr Encoded RNA

EBV Epstein-Barr Virus

EGFR Epitelial Growth Factor

EA early antigen

KNF Karsinoma Nasofaring

LFA-1 lymphocyte function antigen-1

mRNA messenger ribonucleic acid

NF-B necrozing factor- B lymphocyte

MRI magnetic resonance imaging

RNA Ribonucleic acid

TGF tumor growth factor

TRAF tumour necrozing factor receptor-associated factor

VCA viral capsid antigen

Tc-99m MIBI Technetium-99m hexakis-2-methoxyisobuthylisonitrile

WHO World Health Oarganization

Page 18: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Surat Keputusan Komite Etik Penelitian …………………. 67

Lampiran 2 Informasi Penelitian ……………………………………... 68

Lampiran 3 Surat Pernyataan Persetujuan Ikut Penelitian……………. 72

Lampiran 4 Status Penelitian …………………………………………. 74

Lampiran 5 Tabel Data Hasil Penelitian ………………………………. 75

Page 19: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Penelitian

Karsinoma nasofaring (KNF) merupakan keganasan yang berasal dari epitel

nasofaring.1-3

Jenis keganasan ini sangat jarang ditemukan di Eropa dan Amerika

Utara, yaitu dengan angka kejadian kurang dari 1 di antara 100.000 penduduk.

Sebaliknya, di daerah Asia Timur dan Tenggara didapatkan angka kejadian yang

tinggi. Di Hongkong dan Guangzhou provinsi Guangdong/Kwangtung didapatkan

10-150 kasus per 100.000 penduduk per tahun dengan rata-rata 80 kasus per 100.000

penduduk per tahun. Angka kejadian KNF di Cina Utara, Mediterania (Italia Selatan,

Turki), Afrika Utara, dan Asia Tenggara termasuk Indonesia, Thailand, Vietnam,

Malaysia, dan Singapura yaitu 5-9 kasus per 100.000 penduduk per tahun dengan

rata-rata 7 kasus per 100.000 penduduk per tahun.2-5

Dari survai Depkes RI tahun

1977-1979 insidensi KNF di Indonesia 4,7 kasus per 100.000 penduduk per tahun.5

Di RSUP Dr. Kariadi Semarang tahun 1992-1998 KNF menempati urutan pertama

dengan angka kejadian 59,52% dari seluruh keganasan kepala dan leher.6 Prevalensi

penyakit ini di Bagian THT RS DR. Cipto Mangunkusomo Jakarta selama periode

1995-2000 adalah 49,7% dari keganasan kepala dan leher.7 Di bagian THT-KL RS

Dr. Hasan Sadikin Bandung dari data periode 2001-2005 menunjukkan bahwa KNF

merupakan tumor ganas kepala dan leher yang paling banyak ditemukan dengan

prevalensinya mencapai 25,3%.8

Page 20: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Angka kejadian KNF paling banyak ditemukan pada usia diatas 50 tahun dan lebih

banyak mengenai laki-laki dibanding wanita dengan perbandingan 2-3:1.1-3

Lokasi

tumor primer dan pola penyebarannya menyebabkan tindakan operasi bukan

merupakan pilihan utama pada penanganan KNF.9,10

Tindakan pembedahan hanya

terbatas pada tindakan biopsi tumor primer atau kelenjar getah bening regional pada

kasus baru, residu dan kekambuhan lokal. Dengan demikian terapi radiasi merupakan

metode pengobatan utama dalam penanganan KNF. Pada stadium dini, radiasi

diberikan untuk tujuan kuratif, sedangkan pada stadium lanjut radiasi diberikan untuk

tujuan paliatif.10,11

Kekambuhan lokoregional yang tinggi pada KNF menyebabkan prognosis pasien

menjadi buruk, sehingga keberhasilan untuk mencapai respons lengkap pada saat

pengobatan pertama merupakan potensi utama untuk mencapai kesembuhan.12

Salah

satu metode yang akhir-akhir ini banyak dikembangkan untuk meningkatkan hasil

pengobatan pada KNF adalah penentuan dan penggunaan faktor-faktor prediksi

pengobatan dan prognosis dengan memberikan perhatian khusus pada aspek sifat-

sifat sel tumor.

Terdapat tiga faktor yang berperan untuk terjadinya karsinoma nasofaring, yaitu

faktor genetik, faktor lingkungan, dan Epstein-Barr virus (EBV). Ketiga faktor ini

saling berinteraksi secara sinergis sehingga menimbulkan terjadinya KNF.13-15

Penelitian mengenai hubungan infeksi EBV dengan kejadian KNF terus

berkembang, dan telah terbukti bahwa EBV dapat ditemukan pada 100% sel KNF

tipe III. Sedangkan pada KNF tipe I EBV hanya ditemukan pada < 5% sel KNF.14,15

Page 21: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Hampir 90% populasi dunia terinfeksi oleh EBV, infeksi primer biasanya terjadi pada

awal kehidupan dan seringkali tidak memberikan gejala. Infeksi primer diikuti

dengan persistensi virus di dalam tubuh penderita.14-16

EBV diduga merupakan salah

satu faktor penting dalam mekanisme karsinogensis KNF. Salah satu protein produk

onkogen virus yang dikenal sebagai latent membrant protein – I (LMP1) telah

dibuktikan secara in vitro menyebabkan transformasi sel epitel maupun sel limfosit B

menjadi bentuk yang imortal.14-16

LMP-1 merupakan onkogen virus potensial dan mempunyai peran biologi

penting pada karsinogenesis KNF.14-17

Ekspresi LMP-1 akan mempengaruhi

pertumbuhan sel epitel serta menghambat diferensiasi dan menginduksi transformasi

morfologi sel. LMP1 akan menginduksi ekspresi epidermal growth factor receptor

(EGFR) pada sel epitel dan EGFR akan diekspresikan dengan level yang tinggi pada

kasus KNF. LMP1 juga kan menginduksi ekspresi dari CD40, CD30 dan sekresi IL-

6 pada sel epitel dan menurunkan ekspresi sitokeratin dan E cadherin. LMP1 juga

terbukti akan menghambat apoptosis limfosit B. Pada sel epitel LMP1 secara spesifik

akan menghambat apoptosis yang diperantarai oleh p-53 dikarenakan adanya mutasi

p-53 pada keganasan yang berhubungan dengan EBV yang mengekspresikan LMP1

seperti pada KNF.9,10

LMP-1 telah terbukti secara in vitro menyebabkan transformasi

sel epitel maupun sel limfosit B menjadi bentuk yang imortal.

Ekspresi LMP-1 pada sel tumor dapat dideteksi dengan pemeriksaan

immunohistokimia. Penelitian yang dilakukan oleh Gondowiarjo (1998) mendapatkan

ekspresi LMP-1 pada sel tumor KNF sebesar 50%, penelitian lain juga mendapatkan

Page 22: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

hasil yang hampir sama yaitu Miller et al(1995) sebesar

60%, Lin(2003) 65 % dan

Soehartono(2006) mendapatkan ekspresi LMP-1 sebesar 65%. Karsinoma nasofaring

yang mengekspresikan LMP-1 akan memiliki kecenderungan untuk tumbuh lebih

cepat, lebih agresif dan bermetastasis lebih sering bila dibandingkan dengan KNF

yang tidak disertai dengan ekspresi LMP-1.17

Gambaran histopatologi dianggap sebagai faktor yang dapat merefleksikan derajat

mitosis atau aktivitas proliferasi tumor, bahkan telah diterima sebagai faktor prediksi

sensitivitas tumor terhadap radioterapi.9,10

Anggapan yang telah berlangsung lama

tersebut menjadi kurang berarti lagi setelah adanya beberapa laporan yang

menunjukkan bahwa beberapa jenis keganasan dengan gambaran histopatologi sama

ternyata memberikan respons terhadap radioterapi berbeda.9-13

Untuk itu diperlukan

metode lain yang lebih baik untuk memperkirakan hasil terapi secara lebih akurat.

Dengan diketahuinya pengaruh ekspresi LMP-1 terhadap proses karsinogenesis

KNF telah dilakukan beberapa penelitian yang menghubungakan ekspresi LMP-1

dengan respon terapi. Penelitian yang dilakukan oleh Gondowiarjo18

mencoba

menghubungkan ekspresi LMP-1 dengan respons tumor terhadap terapi radiasi dan

mendapatkan hasil bahwa LMP-1 tidak mempengaruhi respons tumor terhadap terapi

radiasi. Berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Bambang yang mengatakan

bahwa ekspresi LMP-1 behubungan dengan respons tumor terhadap terapi radiasi.

Dari latar belakang di atas maka penulis tertarik untuk melakukan penelitian

mengenai pengaruh ekspresi LMP1 pada karsinoma nasofaring terhadap respons

terapi radiasi pada KNF WHO tipe III.

Page 23: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang masalah yang telah diuraikan di atas, maka dapat

diidentifikasi masalah sebagai berikut:

Apakah respons terhadap terapi radiasi karsinoma nasofaring WHO tipe III

yang disertai ekspresi LMP1 lebih buruk dibandingkan karsinoma nasofaring WHO

tipe III tanpa ekspresi LMP1?

1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian

1.3.1 Maksud Penelititan

Mengukur besar tumor nasofaring sebelum dan sesudah terapi radiasi pada

KNF WHO tipe III yang disertai ekspresi LMP1 dan yang tidak disertai

ekspresi LMP1.

Membandingkan respons terapi antara KNF WHO tipe III yang disertai

ekspresi LMP1 dan tanpa disertai ekspresi LMP1

1.3.2 Tujuan Penelitian

Membuktikan bahwa ekspresi LMP-1 menyebabkan respons tumor primer terhadap

terapi radiasi pada karsinoma nasofaring WHO tipe III menjadi lebih buruk.

Page 24: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

1.4 Kegunaan Penelitian

1.4.1 Kegunaan Ilmiah

Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi tentang peran

LMP-1 pada pasien karsinoma nasofaring sebagai faktor prediksi respons

terapi radiasi.

Dapat dipertimbangkan terapi adjuvant di samping terapi radiasi pada

penderita karsinoma nasofaring yang disertai ekspresi LMP1 agar terapi lebih

efektif.

Sebagai pembanding terhadap penelitian yang sudah ada dan sebagai sumber

data untuk penelitian selanjutnya.

1.4.2 Kegunaan Praktis

Dari hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi suatu prosedur pemeriksaan

rutin pada penderita karsinoma nasofaring sebelum dilakukan terapi sehingga

penderita akan mendapatkan hasil terapi yang maksimal.

Dengan diketahuinya perkiraan respon terapi radiasi diharapkan dapat

memberikan informasi kepada penderita dan keluarga mengenai

kemungkinan penyembuhan dengan terapi radiasi.

Page 25: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

BAB II

KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN, DAN HIPOTESIS

2.1 Kajian Pustaka

2.1.1 Karsinoma Nasofaring

Karsinoma nasofaring merupakan keganasan yang berasal dari epitel

nasofaring. Tumor ini bersifat endemik di daerah Cina bagian Selatan termasuk di

Indonesia.1,4,5

Karsinoma nasofaring merupakan tumor ganas daerah kepala dan leher

yang paling banyak ditemukan di Indonesia yaitu sekitar 60% dan menduduki urutan

ke-5 dari seluruh keganasan setelah tumor ganas mulut rahim, payudara, getah

bening, dan kulit.14

Prevalensi KNF di Indonesia 4,7 per 100.000 penduduk per tahun

dengan insidensi tertinggi pada dekade 4-5 dan perbandingan antara laki-laki dan

perempuan yaitu 2-3:1.5

2.1.2 Patogenesis Karsinoma Nasofaring

Angka kejadian KNF pada ras Cina jauh lebih tinggi bila dibandingkan

dengan pada ras kaukasian. Hal ini menunjukan kemungkinan adanya pengaruh

faktor genetik pada perkembangan KNF. Penelitian pertama tentang adanya kelainan

genetik pada ras Cina yang dihubungkan dengan kejadian KNF adalah penelitian

tentang human leucocyte antigen (HLA).22-24

Penelitian tersebut menyimpulkan

bahwa adanya HLA A2 bersamaan dengan HLA Bsin pada alel yang sama

Page 26: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

merupakan faktor risiko terjadinya KNF. Lebih lanjut dilaporkan bahwa HLA Aw19,

Bw46, dan B17 berhubungan dengan peningkatan kejadian KNF.24

Penelitian sitogenetika, genetika molekuler dan penggunaan teknik untuk

menganalisis loss of heterozygosity (LOH) melaporkan adanya defek kromosom yaitu

kromosom 1p,3p, 9p, 11q, 13q, 14q, 16q dan x. Kelainan yang paling sering adalah

adanya delesi pada kromosom 3p. Pada lokasi tersebut teridentifikasi adanya tumor

supressor gene (TSG).25

Disamping adanya delesi homozigot dilaporkan juga adanya

proses metilasi abnormal gen p15 dan 16 yang berlokasi di kromosom 9p21. Protein

p16 merupakan protein inhibitor siklin/cdk kinase yang secara potensial berperan

pada kontrol negatif masuknya sel ke fase S melalui induksi gen p53. Gangguan

fungsi gen p16 akan mempengaruhi ekspresi gen p53 yang berperan dalam proses

apoptosis bila terjadi kerusakan DNA. Pada KNF ternyata ditemukan ekspresi

berlebih gen p53, hal ini menimbulkan asumsi adanya substrat yang menginaktivasi

jaras kerja gen p53 walaupun gen ini diekspresikan berlebihan. Salah satunya adalah

campur tangan produk gen virus yang mengikat protein p53 dan menyebabkannya

inaktif. Semua kejadian ini mendukung pendapat adanya keterlibatan berbagai tumor

supressor gene pada kejadian KNF.13

Hubungan yang konsisten dan kuat antara kejadian KNF dan konsumsi ikan

asin dalam waktu yang panjang serta dimulai sejak usia dini dilaporkan di Hongkong

pada ± 90% kasus KNF, dengan Odds Ratio (OR) mencapai 7,5.22,23

Pengulangan

penelitian tentang masalah ini memberikan hasil yang sama, misalnya penelitian yang

dilakukan di Guangzhou, Guangxi dan kelompok Cina di Malaysia, mendapatkan

Page 27: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

hubungan yang konsisten antara KNF dan konsumsi ikan asin, walaupun dengan nilai

OR yang kurang kuat. Penelitian mengenai hubungan KNF dengan berbagai makanan

yang diawetkan lainnya masih memberikan hasil yang bertentangan satu dengan

yang lain.23

Hasil penelitian mengenai bahan aktif dalam makanan yang diawetkan

atau diasinkan sejauh ini mengungkapkan bahwa nitrosamin dan beberapa

prekursornya, misalnya N-nitrosodimetilamin (NDMA) dan beberapa volatile

nitrosamin lainnya adalah bahan yang diduga menjadi penyebab KNF.22,23

Bahan itu

secara konsisten ditemukan dalam makanan yang diasinkan yang berasal dari daerah

dengan risiko tinggi KNF.23

Dibuktikan juga dengan adanya produksi NDMA yang meningkat pada ikan

asin setelah bereaksi dengan asam lambung dan nitrit. Hal itu memperlihatkan bahwa

substrat tersebut dapat diproduksi secara endogen dalam proses pencernaan ikan

asin.23

Selain itu dibuktikan pula adanya substrat pengaktif EBV dalam makanan

tersebut, yang dapat menginduksi EBV early antigen (EA). Efek kombinasi EBV

dengan ikan asin masih merupakan bahan penelitian dalam model eksperimental.22,23

Saat ini terdapat hipotesis bahwa bahan-bahan dalam ikan asin yang secara potensial

merupakan karsinogen akan mengaktifkan EBV yang secara laten pada limfosit B

dalam fase karier kronis.24

Page 28: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

2.1.3 Aspek Biomolekuler Epstein-Barr Virus dengan Karsinoma Nasofaring

Hubungan Epstein-Barr virus (EBV) dalam karsinogenesis karsinoma

nasofaring sudah diketahui sejak tahun 197314,15

. Hal ini dibuktikan dengan

ditemukannya EBV dalam setiap sel KNF. Penelitian yang dilakukan oleh Raab-

Traub (2002) menjelaskan mengenai hubungan komponen genetik dalam

perkembangan KNF dan hubungannya dengan infeksi Epstein-Barr virus.14

Virus Epstein Barr merupakan virus yang digolongkan dalam human herpes virus.

Jika menginfeksi penderita, akan selalu ada sepanjang hidup penderita dalam bentuk

infeksi asimtomatik. EBV merupakan virus DNA yang onkogenik dan berhubungan

dengan beberapa penyakit antara lain karsinoma nasofaring, limfoma Burkit, penyakit

Hodgkin dan infeksi mononukleosis .14,15

Infeksi EBV pertama dimulai di daerah orofaring. Kemampuan virus

mempertahankan infeksi yang persisten aktif dan litik imenyebabkan infeksi dapat

menetap selama bertahun-tahun pada tingkat tertentu. Infeksi EBV terbanyak terjadi

melalui kontak oral atau penyebaran melalui saliva. Setelah kontak pertama, EBV

melakukan replikasi di epitel kelenjar parotis dan saluran napas bagian atas, sehingga

virus yang infeksius dapat dilepaskan secara intermiten oleh individu yang terinfeksi

oleh EBV. Setelah virus menetap dalam sel epitel, virus tersebut dapat menginfeksi

sel limfosit B yang bersirkulasi dan ditemukan dalam jumlah besar di jaringan epitel

saluran nafas atas. Limfosit B yang baru terbentuk juga akan terinfeksi bila melalui

daerah tersebut. Beberapa fakta memperlihatkan bahwa limfosit B merupakan lokasi

Page 29: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

utama infeksi laten dan merupakan sumber penyebaran infeksi ke permukaan epitel

bagian distal, termasuk nasofaring. Masuknya EBV ke dalam limfosit B

dimungkinkan oleh adanya ikatan selektif pada komponen cluster of differentiation

(CD) 21. Glikoprotein (Gp) 350/250 merupakan reseptor membran virus yang dapat

mengenali CD 21.15

Pada penderita carrier EBV, infeksi virus ini menginduksi dua jenis proses

infeksi dalam sel pejamu. Infeksi litik menginduksi siklus lengkap replikasi virus

termasuk produksi partikel-partikel virus yang infeksius dan dilepaskan setelah sel

mengalami lisis. Bentuk ini dapat menginfeksi sel dan orang lain. Bentuk lain yaitu

infeksi laten yang hanya menginduksi aktivasi sejumlah kecil gen virus dan tidak

mengakibatkan lisis sel pejamu. EBV bentuk laten ini dapat menghindar dari respons

imun sel pejamu, sehingga infeksi dapat menetap. Infeksi laten merupakan

karakteristik kelompok virus herpes. Pada keadaan ini genom EBV dalam bentuk

episom, sedangkan limfosit B yang terinfeksi EBV dalam bentuk laten

mengekspresikan gen EBNA-1, LMP-1, dan LMP-2.31

Perubahan status laten ke

bentuk litik dimulai dengan aktivasi protein yang disandi onkogen virus pada

limfosit B dan sel epitel. Genom EBV, double-stranded deoxyribonucleic acid

(dsDNA) linier dibentuk melalui replikasi cetakan episom dan dengan perantaraan

polimerase DNA virus. Selanjutnya DNA linier ini menjadi virion yang infeksius.

Secara skematis karakteristik infeksi EBV pada penderita karier dapat dilihat pada

Gambar 2.1.

Page 30: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Gambar 2.1 Infeksi EBV Pada penderita karier, Sumber; Murray dan

Young, 2001.29

Hubungan EBV dengan KNF telah dipastikan pada tingkat molekuler melalui

penelitian hibridisasi asam nukleat EBV(DNA-EBV). Genom DNA EBV terdapat

pada 100% spesimen biopsi KNF. Pemeriksaan dengan hibridisasi Southern blot

memperlihatkan bahwa DNA-EBV pada biopsi KNF adalah satu klonal, atau

berasal dari satu klon. Observasi ini menunjukan bahwa EBV terdapat dalam sel

Page 31: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

yang ditransformasi dan menimbulkan dugaan peran virus itu pada proses

bertahap karsinogenesis KNF.

Proses karsinogenesis pada keganasan yang disebabkan oleh EBV akan

terjadi pada infeksi laten. Infeksi laten EBV dibagi menjadi tiga tipe latensi

berdasarkan ekspresi protein virus. Pada latensi tipe I akan diekspresikan EBV

encoded RNAs (EBER), EBV nuclear antigen 1 (EBNA1) dan latent membrane

protein 2B (LMP2B). Pola ini ditemukan pada limfosit dalam sirkulasi karier

yang sehat, dan juga ditemukan pada penderita limfoma Burkit dan karsinoma

gaster. Latensi tipe II ditandai dengan ekspresi LMP-1 dan LMP-2B, ditemukan

pada kasus limfoma Hodgkin, limfoma sel T, dan karsinoma nasofaring. Latensi

tipe III akan mengekspresikan viral gen laten secara lengkap dan ditemukan pada

kasus mononukleosis infeksiosa, gen viral yang diekspresikan yaitu EBNA (1, 2,

3A, 3B, 3C, LP), LMP (1, 2A, 2B) dan EBER.9-11

Berbeda dengan EBNA1 yang

ditemukan pada semua sel yang terinfeksi oleh virus, LMP-1 hanya diekspresi

oleh 60-70% kasus KNF. Transkripsi LMP-1 pada KNF diatur oleh promotor

yang berbeda dengan yang diidentifikasi pada limfosit B.

2.1.3.1 Virus Epstein-Barr –encoded proteins

EBV menghasilkan beberapa produk yang akan berinteraksi dengan berbagai

molekul antiapoptotik, sitokin dan signal transduser, yang akan mempromote

infeksi EBV, imortalitas dan transformasi.

Page 32: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

2.1.3.2 Latent Membrane Protein-1 ( LMP1)

LMP-1 merupakan protein membran dengan berat molekul 60–66 kDa. LMP-

1 mempunyai struktur yang menyatu dengan membran protein yang terdiri dari tiga

domain yaitu domain intracytoplasmic nitrogen terminus, hydrofobik transmembran

dan intracytoplasmic carbon terminus. Domain terminal karbon sitoplasma dapat

diidentifikasi menggunakan antibodi monoklonal S 1 - 2 dan CS 1 - 4 dengan teknik

pewarnaan imunohistokimia. Dari penelitian terdahulu didapatkan ekspresi LMP-1

pada KNF yang bervariasi yaitu sebesar 50% (Gondowiarjo, 199818

), 70% (Miller et

al, 199519

), dan 65% (Lin, 200320

). Ekspresi LMP-1 pada KNF dapat dilihat dengan

teknik pewarnaan imunohistokimia seperti terlihat pada gambar berikut.

LMP-1

Gambar 2.2 Tanda Panah Menunjukkan LMP-1 Positif dengan Teknik

Pewarnaan Imunohistokimia. Sumber: Hu 12

LMP-1 merupakan onkogen virus potensial yang mempunyai beberapa fungsi

dan peran biologi penting pada karsinogenesis KNF. Transkripsi gen LMP-1

membentuk messenger ribonucleic acid (mRNA) yang merupakan transkripsi genom

Page 33: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

virus paling dominan pada sel limfosit B dan ditransformasikan oleh EBV.31

LMP-1

menginduksi transformasi sel B dan perkembangan tumor dengan jalan meningkatkan

regulasi marker sel B yaitu CD23, CD39, CD40, dan juga molekul adhesi CD11a

yang disebut juga sebagai lymphocyte function antigen-1 (LFA-1), CD54, CD58 serta

vimentin. LMP-1 dapat mengiduksi siklin D2 dan menghambat efek tumor growth

factor (TGF)-1 pada sel B, mengakibatkan proliferasi sel yang tidak terkontrol.

LMP-1 menginduksi sintesis DNA pada proses proliferasi sel. Disamping itu LMP-1

berfungsi sebagai sinyal tranduksi melalui jalur tumour necrozing factor receptor-

associated factor (TRAF) yang menginduksi EGFR. LMP-1 mengaktifasi necrozing

factor- B lymphocyte (NF-B) dan jalur janus kinase (JAK) oleh aktivasi daerah

terminal karbon 1 dan 2 yang menyebabkan proliferasi sel tidak terkontrol.

Peningkatan EGFR ternyata diikuti oleh meningkatnya ekspresi dan aktivitas tirosin

kinase, baik pada tingkat protein maupun mRNA. Kenyataan tersebut memberikan

pengertian bahwa perubahan pola pertumbuhan sel epitel yang mengekspresikan

LMP-1 berhubungan dengan perubahan aktivitas sinyal proliferasi akibat

meningkatnya ekspresi EGFR tersebut. LMP-1 menginduksi ekspresi proto-onkogen

selular B–cell leukemia–2 (bcl-2) yang akan melindungi sel dari proses apoptosis.

Selain itu LMP-1 menghambat proses diferensiasi sel juga melalui jaras bcl-2. LMP-1

dapat menginduksi aktivasi gen yang mengekspresikan protein A-20 sehingga

menghambat proses apoptosis sel.31.32

Dari beberapa hal di atas diketahui bahwa

Page 34: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

ekspresi LMP 1 berperan pada proses imortalisasi dan merupakan salah satu tahap

dalam proses karsinogenesis KNF

Gambar 2.3 Aktifitas dan jalur sinyal LMP-1, Sumber; Hu,1996.12

LMP-1

Page 35: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

2.1.3.3 Latent Membrane Protein 2 (LMP2)

LMP2 terdiri dari dua bentuk yaitu LMP2A dan LMP2B. Perbedaan keduanya

hanya pada 119 asam amino N-terminal sitoplasmik domain yang dimiliki LMP2A.

Domain ini berisi sembilan residu tirosin dengan dua tirosin membentuk

immunoreseptor tirosin based activation motif (ITAM ).

LMP2 diekspresikan pada latensi EBV yang normal dan juga pada patogensis

yang berhubungan dengan EBV. Penelitian mengenai fungsi LMP2 menunjukan

bahwa LMP2 menyerupai BCR-mediated signal transduction dan memiliki aktifitas

antiapoptosis dan sinyal survival sel. LMP2 memiliki aktivitas trasformasi sel epitel

yang poten .

2.1.3.4 Epstein Barr Nuclear Antigen 1 ( EBNA-1 )

EBNA -1 merupakan suatu ikatan fosfoprotein DNA yang diperlukan untuk replikasi

dan maintenance genome EBV dan juga memegang peranan penting dalam infeksi

laten EBV.

EBNA-1 berikatan dengan plasmid replikasi yang terdiri dari element EBNA-1 yang

berbeda. Ini merupakan keluarga dari repeat dan dyad simetri. Famili dari repeat

element terdiri dari 20 tempat ikatan, dimana dyad simetri element hanya terdiri dari

4 ikatan EBNA-1.

Page 36: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

2.1.3.5 Epstein Barr Nuclear Antigen2 ( EBNA-2 )

EBNA-2 merupakan ko aktivator transkripsi yang mengkoordinasi ekspresi gen viral

pada latensi tipe 3 dan juga mengtransaktivasi gen sel dan memegang peranan

penting dalam proses imortalisasi sel. EBNA-2 merupakan laten protein pertama

yang terdeteksi setelah infeksi EBV. Ada 2 tipe EBNA-2 yang dapat teridentifikasi

secara serologi. Kedua tipe sesrologis ini akan korespon terhadap EBV-1 dan EBV-2.

EBNA-2 akan meng upregulasi viral dan selular gene. Diantaranya CD23( marker

permukaan dari B-sel yang teraktivasi), c-myc ( selular proto-onkogen) dan Viral

EBNA-C promotor. Upregulasi ini tidak dicapai dengan mengikat DNA secara

langsung tetapi dengan mengikat faktor transkripsi yang lain. ( viral Cp binding

factor)

2.1.3.6 EBV encoded nuclear RNAs (EBER)

Diekspresikan secara berlebih pada sel tumor. Adanya EBER dapat dideteksi

secara konsisten pada proeses keganasan yang berhubung dengan EBV, kecuali pada

oral hairy leukoplakia. EBER diekspresikan pada semua tipe latensi dan tidak spesifik

pada karsinoma nasofaring

2.1.4 Diagnosis

Diagnosis ditegakan berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisis THT

secara menyeluruh dengan mengenal gejala dan tanda klinis yang khas untuk KNF.

Page 37: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Diagnosis definitif didapatkan secara histoptologis melalui biopsi dari nasofaring.

Pemeriksaan nasofaring yang dikerjakan dengan teliti merupakan prosedur yang

sangat penting antara lain meliputi rinoskopi posterior (dengan atau tanpa bantuan

kateter nelaton) atau endoskopi menggunakan alat endoskop kaku (rigid

nasopharyngoscope ) maupun lentur ( fiberoptic nasolaryngoscope ). Dengan cara ini

dapat diketahui berbagai kelainan yang dapat dijumpai pada KNF seperti penonjolan

mukosa (creeping tumor), tumor eksofitik, infiltratif dan ulseratif. Disamping untuk

melihat secara langsung (avue), teknik pemeriksaan ini diperlukan untuk melakukan

biopsi untuk menegakkan diagnosis pasti secara histopatologi. Pemeriksaan radiologi

diperlukan untuk mendapatkan informasi adanya tumor nasofaring, perluasan dan

kekambuhan tumor paska terapi. Pemeriksaan foto polos tengkorak proyeksi lateral

dilakukan untuk mengetahui penebalan jaringan lunak di dinding posterior, proyeksi

basis untuk melihat struktur tulang dan foramen, proyeksi antero-posterior dan

Water`s untuk mengetahui adanya ekspansi tumor ke rongga hidung, sinus paranasal

dan rongga orbita. Untuk memperoleh gambaran lesi yang lebih jelas, dapat

dilakukan pemeriksaan tomogram atau computerized tomographic scanning (CT

scan) maupun magnetic resonance imaging (MRI). Melalui CT scan atau MRI dapat

ditentukan besar dan arah perluasan tumor nasofaring dengan lebih akurat (Miura et

al, 1990; Susanto dkk, 1991). Kelebihan lain dari CT scan yaitu dapat menunjukkan

adanya kelainan yang minimal misalnya asimetri fossa Rosenmuller atau

pertumbuhan endofitik, sehingga sangat bermanfaat dalam upaya menemukan

diagnosis dini (Soetjipto, 1993). Tanda patognomonik keganasan nasofaring adalah

Page 38: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

bila dijumpai asimetri resesus lateralis, torus tubarius, dinding posterior dan adanya

pembengkakan pada otot-otot tensor dan levator veli palatini (Susanto dkk, 1991).

Bila gambaran massa di nasofaring tidak jelas atau ingin melihat ekstensi tumor dapat

dilakukan pemeriksaan CT scan dengan kontras atau pemeriksaan MRI.25

Dengan perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi kedokteran akhir-akhir

ini, diagnosis KNF sangat ditunjang oleh beberapa pemeriksaan tambahan yaitu

pemeriksaan serologi antara lain imunoglobulin A anti viral capsid antigen (Ig anti

VCA), IgG anti-early antigen (EA), imunohistokimia, hibridisasi in situ, poymerase

chain reaction (PCR) dan Southern blotting. Diketemukannya virus Epstein-Barr

yang mengandung antigen virus antara lain EBV-VCA, EA, dan Epstein-Barr

nuclear antigen (EBNA) 1-3 sebagai etiologi KNF telah membuka jalan ke arah

upaya diagnosis dini dan menilai perkembangan tumor (progresivitas) pasca

radioterapi atau kemoterapi. Pemeriksaan antibodi spesifik sebagai tumor marker

yang paling bermanfaat untuk diagnosis KNF adalah IgA anti-VCA dan IgA atau IgG

anti EA.26

Menurut Coates et al, pada penderita KNF yang ditelitinya didapatkan

peningkatan titer Ig A anti VCA sebanyak 93% dan titer IgA anti-EA meningkat

sebanyak 73%.

Selain dengan mendeteksi IgA anti VCA, KNF juga dapat didiagnosis dengan

mendeteksi ekspresi LMP1. Karena dari penelitian yang dilakukan Tsang et al

terbukti bahwa LMP1 spesifik untuk karsinoma nasofaring. Tsang et al

membandingkan ekspresi LMP1 pada karsinoma nasofaring dengan keganasan

Page 39: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

didaerah kepala dan leher lainnya, ternyata ditemukan bahwa LMP1 mempunyai nilai

spesivisitas sebesar 95% untuk karsinoma nasofaring.26

2.1.5 Histopatologi

Klasifikasi gambaran histopatologi KNF yang dikemukakan oleh

Shanmugaratnam yang direkomendasikan oleh WHO dibedakan dalam tiga tipe,

yaitu:27

1. Karsinoma sel skuamosa berkeratin (WHO tipe I)

2. Karsinoma sel skuamosa tidak berkeratin (WHO tipe II)

3. Karsinoma tidak berdiferensiasi (WHO tipe III)

2.1.6 Stadium Klinis

Secara makroskopik mukosa nasofaring normal merupakan lipatan-lipatan dan

kripta-kripta yang luasnya diperkirakan 3-4 kali luas permukaan yang tampak atau

kurang lebih 50 cm3.

Penentuan stadium terbaru KNF berdasarkan atas kesepakatan antara UICC (Union

Internationale Contre Cancer) dan AJCC (American Joint Committee on Cancer)

pada tahun 1997 adalah sebagai berikut: 27

T = Tumor, menggambarkan keadaan tumor primer, besar dan

perluasannya.

Page 40: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Tx : Tumor primer tidak dapat dinilai.

T0 : Tumor primer tidak diketemukan.

Tis : Karsinoma in situ

T1 : Tumor terbatas di nasofaring.

T2 : Tumor meluas ke jaringan lunak di orofaring atau rongga hidung.

T2a: Tanpa ekstensi ke ruang parafaring

T2b: Dengan ekstensi ke ruang parafaring

T3 : Tumor menginvasi sinus paranasal dan atau invasi ke struktur tulang

T4 : Tumor meluas ke intrakranial atau mengenai saraf pusat, fosa

infratemporal, hiporaring, atau bola mata.

N = Nodul, menggambarkan keadaan kelenjar limfe regional

N0 : Tidak ditemukan metastasis ke kelenjar getah bening.

N1 : Metastasis ke kelenjar getah bening unilateral, berukuran ≤ 6 cm dan

diatas fosa supraklavikula

N2 : Metastasis ke kelenjar getah bening bilateral, berukuran ≤ 6 cm dan di

atas fosa supraklavikula

N3 : Metastasis ke kelenjar getah bening, berukuran > 6 cm di fosa

supraklavikula

M = Metastasis, menggambarkan metastasis jauh

M0 : Tidak ada metastasis jauh

M1 : Terdapat metastasis jauh

Page 41: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Berdasarkan TNM tersebut diatas stadium penyakit dapat ditentukan sebagai berikut:

Stadium I : T1 N0 M0.

Stadium IIA : T2a N0 M0.

Stadium IIB : T1 N1 M0, T2a N1 M0, atau T2b N0-1 M0.

Stadium III : T1-2 N2 M0 atau T3 N0-2 M0.

Stadium IVA : T4 N0-2 MO.

Stadium IVB : Tiap T N3 M0.

Stadium IVC : Tiap T Tiap N M1.

2.1.7 Radioterapi

Tujuan terapi radiasi adalah mengeradikasi tumor in vivo dengan memberikan

sejumlah dosis radiasi yang diperlukan secara tepat pada daerah target radiasi, tanpa

menimbulkan kerusakan berlebihan pada jaringan sehat sekitarnya. Harapan

pemberian terapi radiasi adalah memperpanjang angka kelangsungan hidup dan

memperbaiki kualitas hidup pasien. 4,5,14

Di Subbagian radioterapi RSHS terapi radiasi menggunakan pesawat Tele Cobalt

(sinar gama) dan Linac (sinar x). Terapi radiasi dapat diberikan secara external beam

(radiasi eksterna), implant interstitial (radiasi interna), atau kombinasi keduanya.28

Kontrol tumor secara radioterapi dicapai dengan cara eliminasi semua sel hidup

dalam tumor. Dosis radiasi yang diberikan dapat menyebabkan kematian sel hidup

Page 42: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

dalam proporsi tertentu dalam setiap pemberian radiasi. Semakin besar volume tumor

semakin besar total radiasi yang dibutuhkan untuk mengontrol sel-sel tumor. Radiasi

dapat menyebabkan perubahan dan kematian sel. Secara umum diketahui bahwa

terjadinya kematian sel akibat pengaruh radiasi disebabkan oleh ketidakmampuan sel

tersebut memperbaiki kerusakan pada DNA nya. Kerusakan pada sel bisa terjadi

secara langsung bila elektron sekunder yang berasal dari sinar x yang diserap

berinteraksi secara langsung dengan target organ (misalnya sel tumor) atau secara

tidak langsung bila suatu elektron sekunder berinteraksi dengan molekul di sekitar

target yang kemudian menghasilkan radikal-radikal bebas.37,39,40

Radiosensitivitas sel tumor tergantung pada banyak faktor. Diferensiasi sel

mempengaruhi radiosensitivitas. Karsinoma sel skuamosa yang tidak berdiferensiasi

bersifat radiosensitif dan sebaliknya adenokarsinoma bersifat radioresisten. Posisi

tumor dalam siklus sel menunjukkan kondisi radiosensitif atau radioresisten. Fase G2

akhir dan M paling radiosensitif, sedangkan fase S paling radioresisten. Tumor-tumor

tertentu lebih sulit dikontrol dengan radiasi. Radiosensitivitas tumor berbeda pada

beberapa lokasi tumor. Jumlah sel tumor yang hidup dan proporsi sel yang

mengalami hipoksia dalam tumor merupakan kontributor utama terhadap

radiosensitivitas. Tingkat kerusakan awal pada DNA atau kecepatan kerusakan DNA

yang tinggi menunjukkan tendensi sel lebih radiosensitif. Sel stem sumsum tulang

lebih radiosensitif dibandingkan dengan fibroblas atau sel stem dari epitelial,

dikarenakan peranan proses epigenetik yaitu proses yang merubah ekspresi gen tanpa

modifikasi DNA. Juga aktivasi gen oleh paparan radiasi peng-ion dosis rendah. Gen

Page 43: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

yang terlibat yaitu growth factor seperti fibroblast growth factor (FGF) dan

sitotoksin natural seperti tumor necrosis factor alpha (TNF-alfa). Gen-gen ini

potensial terlibat pada respons biologi terhadap radiasi. 18,20,21,42

2.1.8 Faktor-faktor yang mempengaruhi respons Radiasi

2.1.8.1 Hipoksia

Sel yang hipoksik mempunyai kepekaan 2,5 hingga 3 kali lebih rendah

dibandingkan dengan sel yang teroksigenisasi dengan baik. Teori ini mengatakan

bahwa mekanisme sensitisasi dengan keberadaan oksigen terjadi akibat terikatnya

oksigen oleh elektron yang tidak berpasangan di lapisan luar radikal bebas.36

2.1.8.2 Proliferasi

Sel yang sensitif terhadap radiasi adalah sel yang aktif berproliferasi dan

berada pada fase G2 dan M. Target utama untuk mematikan sel pada terapi radiasi

adalah DNA, dan pada fase ini ditemukan DNA dalam jumlah terbanyak. Teori lain

mengatakn bahwa sel-sel dalam fase G1 dan S mempunyai kemampuan melakukan

proses reparasi yang sangat baik terhadap kerusakan sub letal akibat radiasi.36

2.1.8.3 Proses reparasi sel dan DNA

Sel yang mempunyai kemampuan melakukan proses reparasi DNA dengan

baik atas kerusakan yang terjadi, mempunyai sensitivitas yang lebih rendah terhadap

radiasi.

Page 44: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

2.1.8.4 Proses Apoptosis

Kematian sel akibat radiasi sebagian besar terjadi melalui proses apoptosis.

Berbagai gen berperan dalam mekanisme kontrol proses apoptosis, baik sebagai

kontrol positif maupun kontrol negatif. Bila terjadi gangguan pada mekanisme

apoptosis maka akan terjadi penurunan respons tumor terhadap radiasi.37

2.1.8.5 Proses angiogenesis

Proses angiogenesis terjadi sebagai respons jaringan terhadap berkurangnya suplai

oksigen, sehingga tumor yang menunjukan proses angiogenesis yang mencolok

mencerminkan keadaan oksigenisasi yang tidak baik. Pada keadaan ini maka akan

terjadi penurunan respons tumor terhadap radiasi.36

2.2 Kerangka Pemikiran

Karsinoma nasofaring merupakan keganasan yang berasal dari sel epitel

nasofaring. World Health Organization (WHO) mengklasifikasikan KNF menjadi

tipe I: Sel karsinoma Skuamous berkeratin. Tipe II: Sel karsinoma skuamous tidak

berkeratin, dan tipe III: karsinoma tidak berdiferinsiasi.1-3

Dari ketiga tipe KNF, hanya KNF tipe III yang mempunyai hubungan paling

kuat dengan virus Epstein-Barr, hal ini dibuktikan dari penelitian yang dilakukan Ho

yang menyebutkan bahwa hampir 100% sel tumor KNF tipe III mengandung virus

Page 45: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

epstein-barr. Pada KNF tipe II virus Epstein-Barr terdapat pada 86% sel tumor.

Sedangkan pada KNF tipe I virus Epstein-Barr hanya didapatkan pada < 5% sel

tumor.1-3,9

Infeksi EBV di dalam sel tumor merupakan infeksi laten tipe II yang

ditandai dengan ekspresi “Gen laten”, yaitu EBV-encoded nuclear antigen (EBNA

1), latent membrane protein (LMP1,2A) dan EBV-encoded nuclear RNAs

(EBER1).9- 11

Bila dibandingkan dengan gen laten lainnya, LMP1 merupakan suatu

onkogen EBV yang memiliki kemampuan untuk menginduksi transformasi fibroblas

pada binatang percobaan. LMP-1 dapat dideteksi dengan menggunakan metode

imunohistokimia pada 50-65% karsinoma nasofaring. Sementara sisanya tidak

terdeteksi. Perbedaan ekspresi ini kemungkinan dipengaruhi oleh status methylasi

dari promotor LMP1 (EBV genome 169,546-170,110, genkbank acces

number:V1555). Pada KNF dengan Ekspresi LMP1, promotor LMP1 nya tidak

mengalami Methylasi, sedangkan KNF tanpa ekspresi LMP1, promotor LMP1 nya

akan mengalami methylasi. Keadaan ini juga tergantung dari interaksi antara genom

EBV dan sel pejamu. Oleh karena itu pada sebagian kasus KNF, LMP1 tidak dapat

terdeteksi. 9-13

LMP1 merupakan protein membran dengan kompleks molekul yang terdiri

dari cytoplasmic amino terminus, enam transmembran domain, dan cytoplasmic

carboxy terminal yang panjang. Ekspresi LMP1 juga terbukti secara signifikan

memberikan pengaruh terhadap pertumbuhan sel epitel dan mengurangi diferensiasi

serta menginduksi transformasi morfologi beberapa sel.1

LMP1 menginduksi ekspresi

epidermal growth factor receptor (EGFR) pada sel epitel sehingga EGFR

Page 46: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

diekspresikan dalam kadar yang tinggi pada KNF. Induksi ekspresi EGFR pada KNF

memberikan kontribusi penting dalam transformasi sel menjadi suatu keganasan.

Disamping itu LMP-1 berfungsi sebagai sinyal tranduksi melalui jalur tumour

necrozing factor receptor-associated factor (TRAF) yang menginduksi EGFR. LMP-

1 mengaktifasi necrozing factor- B lymphocyte (NF-B) dan jalur janus kinase

(JAK) oleh aktivasi daerah terminal karbon 1 dan 2 yang menyebabkan proliferasi sel

tidak terkontrol. LMP1 juga menginduksi ekspresi CD40 dan sekrei IL-6 di dalam sel

epitel dan menurunkan ekspresi sitokeratin dan E cadherin. LMP1 menghambat

proses apoptosis limfosit B, hal ini kemungkinan disebabkan karena induksi ekspresi

onkogen bcl-2. Di dalam sel epitel LMP1 secara spesifik menghambat proses

apoptosis yang diperantari p53. Dari penelitian yang dilakukan oleh Tsang dkk,

terbukti bahwa dengan mendeteksi LMP1 pada kasus KNF post radioterapi kita

dapat mengetahui adanya rekurensi dari KNF, dengan sensitivitas 97% dan spesifitas

98,6%.26

Dengan berbagai pengaruh yang ditimbulkan oleh LMP-1 pada sel, maka

KNF yang disertai dengan ekspresi LMP1 akan tumbuh lebih cepat, bermetastase

lebih sering dan lebih ekspansif dibandingkan dengan KNF yang tidak

mengekspresikan LMP1.15-17

Berbagai faktor dianggap mempengaruhi respons sel terhadap radiasi, antara lain

fungsi reparasi sel (repair), keberadaan oksigen (reoxygenation), siklus sel

(redistribution), aktivitas proliferasi (repopulation), proses kematian sel terprogram

(apoptosis) dan angiogenesis.36

Kematian sel akibat radiasi sebagian besar terjadi

Page 47: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

melalui proses apoptosis yang dipicu akibat adanya kerusakan pada DNA sel akibat

pemberian radioterapi. Bila terjadi gangguan pada mekanisme apoptosis maka akan

terjadi penurunan respons terhadap radiasi. Proliferasi merupakan salah satu sifat

biologik sel yang mempunyai peran dalam mempengaruhi efek radiasi pada sel

bersangkutan, karena diketahui bahwa sel yang sensitif terhadap radiasi adalah sel

dalam fase Gap 2 (G2) dan mitosis (M) dalam siklus proliferasi.36,53,54

Pada KNF WHO tipe III yang disertai dengan ekspresi LMP1, seperti telah

disebutkan di atas, akan terjadi gangguan dalam proses apoptosis. Hal ini akan

menyebabkan penurunan respons tumor terhadap radiasi. Telah disebutkan juga

bahwa KNF dengan ekspresi LMP1 akan tumbuh lebih cepat dibandingkan dengan

yang tanpa ekspresi LMP1 sehingga sel tumor akan lebih cepat mengalami repopulasi

yang akhirnya akan berpengaruh terhadap respons terapi radiasi.15-17,19

Beberapa faktor lain yang dapat mempengaruhi respons terapi, yaitu: lokasi tumor,

kedalaman dan ukuran tumor, tipe histopatologi, stadium tumor, invasi perineural,

dan status imunologis. Jika parameter ini dapat diidentifikasi sebelum terapi, pilihan

terapi dapat dilakukan sehingga memberikan kemungkinan penyembuhan yang lebih

baik.34,35

Berdasarkan kerangka pemikiran di atas, maka dibuatlah premis-premis

sebagai berikut:

Premis 1

Radioterapi menyebabkan kematian sel tumor akibat kerusakan pada DNA yang

kemudian diikuti oleh terjadinya apoptosis.1-3,11

Page 48: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Premis 2

LMP-1 dapat menginduksi aktivasi gen yang mengekspresikan protein A-20 sehingga

menghambat proses apoptosis yang diperantarai oleh p53.31,32

Premis 3

LMP-1 akan menginduksi proses proliferasi sel melalui peningkatan EGFR, sehingga

proliferasi sel tumor menjadi tidak terkontrol dan mengalami repopulasi lebih

cepat.1-3,36

2.3 Hipotesis

Berdasarkan kerangka pemikiran dan premis di atas maka dapat dibuat suatu hipotesis

sebagai berikut:

Karsinoma nasofaring WHO tipe III yang disertai ekspresi LMP1 memiliki

tingkat respons yang lebih buruk terhadap terapi radiasi dibandingkan dengan

yang tidak disertai ekspresi LMP1.(Premis 1-4)

Page 49: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

BAB III

BAHAN, SUBJEK, DAN METODE PENELITIAN

3.1 Bahan, Alat, dan Subjek Penelitian

3.1.1 Bahan dan Alat yang Digunakan pada Penelitian

3.1.1.1 Bahan Penelitian

Bahan dari biopsi pada beberapa tempat pada massa tumor primer nasofaring

yang kemudian difiksasi menjadi blok parafin dan ditegakkan diagnosis

histopatologis, merupakan KNF WHO tipe III/tipe tidak berdiferensiasi/tipe

undifferianted. Kemudian dari parafin blok dilakukan pemotongan setebal 4 mikron

dan dilakukan teknik pewarnaan imunohistokimia menggunakan antibodi “EBV-

LMP clones CS 1-4, DAKO” buatan Denmark. Kemudian dinilai ekspresi LMP1

pada sel tumor oleh dokter Patologi anatomi senior di Bagian Patologi Anatomi RS.

Dr. Hasan Sadikin Bandung.

3.1.1.2 Alat Penelitian

Alat yang digunakan untuk terapi radiasi eksterna pada penelitian ini adalah

pesawat Tele Cobalt merk Xin Hua Co60 FCC 8000 yang mempunyai kemampuan

penetrasi ke jaringan tumor hingga mencapai 20 cm dan kemampuan aktivitas sampai

8.000 Curie.

Page 50: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Alat yang digunakan untuk pengukuran besarnya tumor primer:

1. Rigid nasoendoscope dengan diameter 4 mm sudut 30° dan sudut 0o

2. Sumber cahaya merk Storz

4. Anestesi lokal dengan xylocaine spray 10%

5. Kapas steril

6. Pinset hidung

7. Spekulum hidung

8. Cunam forcep (Takahashi)

9. Skintigrafi Tc-9m MIBI dengan mesin SPEC-CT.

3.1.2 Subjek Penelitian

Subjek penelitian dipilih secara konsekutif sampling terhadap semua penderita

karsinoma nasofaring WHO tipe III yang diagnosisnya telah ditegakan berdasarkan

anamnesis, pemeriksaan klinis dengan menggunakan nasofaringoskopi, hasil

pemeriksaan histopatologis dari biopsi nasofaring dan ditentukan stadium tumor

primer di poliklinik THT-KL RS. Dr. Hasan Sadikin Bandung dan telah memenuhi

kriteria inklusi. Dari hasil biopsi juga dilakukan pemeriksaan imunohistokimia untuk

menilai ekspresi LMP1 pada sel tumor. Digunakan pewarnaan dengan ventana

immunostainer, lalu dilakukan dilusi dengan antibodi monoklonal LMP1 (Dako,

Glostrup, Denmark)

Page 51: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Kriteria Inklusi:

1. Penderita karsinoma nasofaring WHO tipe III berdasarkan klinis, dan

histopatologi

2. Belum pernah dilakukan radioterapi maupun kemoterapi sebelumnya.

3. Penderita karsinoma nasofaring yang hanya mendapat radioterapi.

Kriteria Eksklusi:

Penderita karsinoma nasofaring residif dan atau rekurens

Penderita karsinoma nasofaring dengan karsinoma multipel

Penderita karsinoma nasofaring dengan metastasis jauh

3.2 Metode Penelitian

3.2.1 Desain Penelitian

Penelitian ini bersifat observasional analitik dengan rancangan studi

prospektif, subjek penelitian dipilih secara konsekutif sampling antara dua

kelompok penderita yakni kelompok karsinoma nasofaring WHO tipe III

dengan positif adanya ekspresi LMP-1 pada jaringan tumor dan negatif yaitu

tanpa adanya ekspresi LMP-1 dengan membandingkan ukuran perubahan

tumor primer sebagai parameter respons terapi radiasi

Page 52: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

3.2.2 Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian akan dilakukan dipoliklinik THT-KL RS. Dr. Hasan Sadikin

Bandung. Waktu penelitian dilaksanakan sejak usulan penelitian ini disetujui

sampai terpenuhi jumlah sampel.

3.2.3 Besar sampel

Besar sampel ditentukan berdasarkan hubungan antara ekspresi LMP1 pada

jaringan tumor dan respons terapi radiasi. Dengan menetapkan taraf kepercayaan 95%

dan power test 80%, dari rumus besar sampel untuk menguji koefisien korelasi yaitu:

3

μρ

ZZn

2

2

β1α1

dengan

r

rn

1

12

1

n = besar sampel

r = koefisien korelasi = 0,4

Z 1- dan Z 1- = diperoleh dari tabel distribusi normal standar, untuk taraf

kepercayaan 95%. Maka Z 1- = 1,96

Z 1- = power test 80% = 0,84

Page 53: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

r

rn

1

12

1 = 0,4236

Maka

3

4236,0

84,096,1n

2

2

n = 47 + Drop out 10% maka n = 52

3.2.4 Variabel Penelitian

Variabel yang diperiksa pada penelitian ini:

Variabel bebas adalah ekspresi LMP-1 pada jaringan tumor primer

Variabel terikat adalah respons terapi radiasi

Variabel lain yang diteliti

o Stadium tumor primer

o Usia: ditentukan berdasarkan dekade

o Jenis kelamin: laki-laki dan perempuan

3.2.5 Definisi Operasional Variabel

Page 54: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Karsinoma nasofaring WHO tipe III adalah Karsinoma tanpa diferensiasi

yang disebut juga undifferentiated carcinoma. Tipe ini mempunyai gambaran

patologi yang sangat heterogen, sel ganas berbentuk synctitial dengan batas

sel yang tidak jelas dan sebagian besar disertai infiltrasi limfosit yang sangat

menonjol.28

Tumor primer (T) adalah tumor asal yang berada di nasofaring yang kemudian

ditentukan ukurannya dengan menggunakan pemeriksaan nasofaringoskopi

kaku (rigid). Standar ukuran tumor primer pada penelitian ini yaitu:

T : menggambarkan tumor primer, besar, dan perluasannya.

T1: tumor terbatas pada satu lokasi di nasofaring.

T2: tumor meluas lebih dari satu lokasi tetapi masih di dalam rongga

nasofaring.

T3: tumor meluas ke kavum nasi atau orofaring.

T4: tumor meluas ke tengkorak dan atau sudah mengenai saraf otak.

Untuk menentukan T4 selain menggunakan nasofaringoskopi juga

digabungkan dengan pemeriksaan fisik saraf kranialis untuk menentukan ada

tidaknya ekstensi ke intrakranial. Adanya ekstensi ke intrakranialis ditentukan

bila terdapat parase / paralisis saraf kranial

Yang dimaksud dengan ekspresi LMP-1 adalah protein membran yang

dihasilkan oleh Epstein-Barr virus dan dideteksi dengan pemeriksaan

imunohistokimia menggunakan antibody monoclonal CS1-4 DAKO. Dengan

Page 55: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

pemeriksaan ini LMP-1 akan memberikan warna kecoklatan pada membran

sel yang kemudian akan dilakukan grading sebagai berikut:

Negatif : tidak ditemukan warna kecoklatan pada dinding sel

Lemah : 20-50% sel positif LMP-1

Sedang : 50-80% sel positif LMP-1.

Kuat : > 80% sel positif LMP-1.

Radioterapi adalah suatu modalitas terapi sinar yang berasal dari pesawat

terapi tele bertenaga tinggi. Pada penelitian ini berupa radiasi eksterna dengan

menggunakan pesawat Cobalt 60 merk Xin Hua FCC 8000. Dosis total yang

diberikan untuk eradikasi tumor primer maupun kelenjar adalah 6.000–7.000

cGy dengan dosis per fraksi 200 cGy diberikan lima kali seminggu.

Respons terapi adalah respons dari tumor primer terhadap pemberian

radioterapi yang ditentukan dengan menggunakan nasofaringoskopi sebelum

dan sesudah terapi radiasi, dan dengan pencitraan Tc-99m MIBI setelah

radioterapi.

Derajat respons terapi ditentukan berdasarkan standar WHO yaitu:

1. Lengkap : bila tumor primer hilang 100%

2. Sebagian : bila pengecilan besar tumor ≥50%

3. Tidak respons : bila pengecilan besar tumor <50% atau didapat penambahan

ukuran tumor < 25%.

Page 56: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

4. Progresif : bila besar tumor bertambah dibandingkan dengan ukuran

sebelum pemberian radioterapi.

Waktu penilaian respons terapi (evaluasi) dilakukan setelah delapan minggu

pascaradioterapi, dengan dasar setelah delapan minggu tidak ada lagi efek

lanjutan radiasi dan respons keseluruhan dapat dinilai.

Pemeriksaan skintigrafi Technetium-99m hexakis-2-methoxyisobuthylisonitrile

(Tc-99m MIBI) adalah pemeriksaan dengan pemberian radiofarmaka Tc-99m

MIBI intravena kemudiaan dibuat pencitraan dengan mesin SPEC-CT pada 15

menit dan 2 jam setelah pemberian radiofarmaka. Dihitung nisbah

penangkapan radiofarmaka pada massa yang dicurigai residu tumor. Bila

nisbah > 1,6 maka dicurigai sebagai suatu sisa keganasan. Tc-99m MIBI

mempunyai sensitivitas, spesifisitas, dan akurasi yang analog dengan MRI.52

Pemeriksaan skintigrafi Tc-99m MIBI dipilih sebagai baku emas untuk

menilai tumor primer postradioterapi. Pemeriksaan skintigrafi Tc-99m MIBI

dilakukan di Bagian Kedokteran Nuklir.

3.2.6 Tahap-tahap Pelaksanaan

Sebelumnya peneliti menjelaskan pada penderita KNF yang telah memenuhi

kriteria inklusi dan tidak termasuk kriteria eksklusi tentang maksud, tujuan, dan

manfaat penelitian serta tata cara yang akan dilakukan. Apabila penderita setuju

Page 57: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

untuk ikut dalam penelitian ini selanjutnya penderita diminta untuk menandatangani

pernyataan persetujuan tertulis (informed consent).

Kemudian dilakukan penentuan stadium T sebelum terapi radiasi dan pemeriksaan

ekspresi LMP1 dari bahan biopsi tumor nasofaring dengan metode Imunohistokimia.

Setelah empat minggu pascaradioterapi subjek diminta datang ke poli THT RSHS

untuk dilakukan penilaian perubahan stadium tumor primer dan delapan minggu

pascaradioterapi dilakukan pencitraan skintigrafi Tc-99m MIBI di Bagian Kedokteran

Nuklir RS.Dr. Hasan Sadikin Bandung.

3.2.6 Analisis Data

Analisis data yang digunakan pada penelitian ini adalah untuk membandingkan

perubahan ukuran tumor primer sebagai respons terapi radiasi antara kedua kelompok

yaitu yang dengan ekspresi LMP-1 dan yang tanpa ekspresi LMP-1 digunakan uji

Pearson Chi-Square.

Untuk mencari hubungan ekspresi LMP-1 pada jaringan tumor dengan ukuran

tumor, metastasis ke KGB leher dan stadium lokoregional digunakan analisis korelasi

rank Spearmann, kemaknaan ditentukan berdasarkan nilai p < 0,05.

Page 58: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

BAB IV

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

Penelitian mengenai perbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi

antara karsinoma nasofaring WHO tipe III yang disertai ekspresi LMP-1 dengan

yang tanpa ekspresi LMP-1 telah dilakukan pada periode Juli 2007-Juni 2008

dengan jumlah subjek penelitian 50 penderita. Semua penderita berasal dari

poliklinik THT-KL RSHS Bandung dengan diagnosis karsinoma nasofaring WHO

tipe III/tipe tidak berdiferensiasi/tipe undifferentiated yang akan menjalani terapi

radiasi. Dari 50 penderita yang telah memenuhi kriteria penelitian, sebanyak 5

(10%) penderita dikeluarkan dari penelitian (drop out) karena: 2 (4%) meninggal

dunia, 3 (6%) penderita tidak melanjutkan terapi radiasi. Dengan demikian jumlah

subjek penelitian yang mengikuti penelitian sampai selesai adalah 45 (90%)

penderita.

4.1. Hasil Penelitian

Karakteristik umum penderita karsinoma nasofaring yang menjadi subjek

penelitian meliputi usia, jenis kelamin, stadium tumor primer, metastasis ke KGB

leher, dan stadium tumor.

4.1.1 Karakteristik subjek penelitian

Karakteristik subjek penelitian dapat dilihat dari tabel di bawah ini.

Page 59: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Karakteristik Jumlah %

1. Jenis Kelamin

Laki-laki

Perempuan

30

15

66,7

33,3

2. Usia (tahun)

< 35

35-39

40-44

45-49

50-54

> 55

13

5

4

7

6

10

28,9

11,1

8,9

15,6

13,3

22,2

X (SB): 43,5(10,6)

Rentang: 22-60

3 Tumor Primer (T)

T1

T2

T3

T4

1

22

14

8

2,2

48,9

31,1

17,8

Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian (n=45)

Page 60: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

4. Metastasis ke KGB (N)

N0

N1

N2

N3

6

5

11

23

13,3

11,1

24,4

51,1

5. Stadium (TNM)

I

II

III

IV

1

3

13

28

2,2

6,6

28,8

62,2

Ket: X = nilai rerata, SB = simpangan baku

Dari distribusi subjek penelitian berdasarkan jenis kelamin didapatkan 30

(66,7%) laki-laki dan 15 (33,3%) perempuan. Perbandingan antara laki-laki dan

perempuan adalah 2:1. Dari tabel di atas didapat rerata usia subjek penelitian adalah

43,5 ± 10,6 tahun. Rentang usia 22-60 tahun. Tiga belas (28,9%) subjek penelitian

berusia kurang dari 35 tahun, 5 (11,1%) berusia 35-39 tahun, 4 (8,9%) berusia 40-

44 tahun, 7 (15,6%) berusia 45-49 tahun, 6 (13,3%) berusia 50-54 tahun, dan 10

(22,2%) berusia lebih dari 50 tahun.

Berdasarkan stadium tumor primer (T), 22 (48,8%) penderita datang dengan

stadium T2 yaitu tumor meluas lebih dari satu lokasi tapi masih di dalam rongga

Page 61: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

nasofaring, 14 (31,2%) stadium T3, 8 (17,8%) stadium T4 dan hanya 1 (2,2%)

penderita datang dengan stadium T1.

Berdasarkan metastasis ke kelenjar getah bening leher (N), 23 (51,1%) penderita

datang dengan stadium N3, 6 (13,3%) penderita dengan stadium N0, 5 (11,1%)

dan 11 (24,4%) penderita dengan stadium N1 dan N2. Sedangkan distribusi subjek

penelitian berdasarkan stadium TNM, 28 (62,2%) penderita datang pada stadium

IV, 13 (28,8%) penderita pada stadium III, 3 (6,6%) penderita stadium II dan 2,2%

(1 penderita) pada stadium I. Bila pembagian menurut stadium awal (stadium I dan

II) dan stadium lanjut (stadium III dan IV) maka penderita yang datang pada

stadium awal adalah 8,8% dan yang datang pada stadium lanjut adalah 90%.

4.1.2 Prevalensi Ekspresi LMP-1

Tabel 4.2 Hasil Pemeriksaan LMP-1

LMP-1 Jumlah %

1. LMP-1 negatif

2. LMP-1 positif:

Lemah

Sedang

Kuat

15

6

14

10

33,3

13,3

31,1

22,2

Ket: LMP-1 = latent membrane protein-1

Page 62: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Dari tabel di atas dapat dilihat bahwa ekspresi LMP-1 tampak pada 30 (66,7%)

penderita meliputi LMP-1 lemah 6 (13,3%), LMP-1 sedang 14(31,1%), dan LMP-1

kuat 10 (22,2%). Pada penelitian didapatkan 15 (33,3%) subjek penelitian tidak

mengekspresikan LMP-1.

4.1.3 Hubungan Ekspresi LMP-1 dan Jenis Kelamin

Ket: X2 = 1,842; p=0,605

Dari tabel diatas didapatkan 10 (66%) subjek laki-laki tidak mengekspresikan

LMP-1 dan 5 (33,3%) subjek wanita tidak mengekspresikan LMP-1. Sedangkan

subjek laki-laki yang mengekspresikan LMP-1 dengan lemah adalah 3 (50%),

sedang 11(78,6%), dan kuat 6(60%). Subjek perempuan mengekspresikan LMP-1

dengan lemah terdapat 3(50%), sedang 3(21,4%), dan kuat 4(40%). Dengan uji

statistik test Pearson Chi-Square diperoleh nilai p=0,605 atau p>0,05, berarti pada

Jenis Kelamin

LMP-

1(+)

LMP-1 (-)

Lemah Sedang Kuat

Laki-laki

Perempuan

Total pasien (n)

3(50,0)

3(50,0)

6

11(78,6)

3(21,4)

14

6(60,0)

4(40,0)

10

10(66,7)

5(33,3)

15

Tabel 4.3 Hubungan antara Ekspresi LMP-1 dan Jenis Kelamin

Ket:

LMP1 : latent membrane protein-1

X2=1,842 ;p=0.605

Page 63: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

penelitian ini tidak ada hubungan yang bermakna antara LMP-1 dan jenis kelamin.

Hal ini sesuai dengan penelitian Gondowiarjo yang menyatakan tidak ada hubungan

antara jenis kelamin dan ekspresi LMP-1. 18

Khabir (2005) melakukan penelitian di

Afrika Utara juga mendapatkan hasil bahwa tidak ada hubungan yang bermakna

antara ekspresi LMP-1 dengan jenis kelamin.3

4.1.4 Hubungan LMP-1 dan Usia

Tabel 4.4 Hubungan antara LMP-1 dan Usia

Usia

LMP-1(+)

LMP-1(-)

Lemah Sedang Kuat

< 35

35-39

40-44

45-49

50-55

>55

3(23,1)

1(20,0)

-

-

2(33,3)

-

3(23,1)

1(20,0)

1(25,0)

3(42,9)

1(16,7)

5(50,0)

3(23,1)

1(20,0)

1(25,0)

1(14,3)

2(33,3)

2(33,3)

4(30,8)

2(40,0)

2(50,0)

3(42,9)

1(16,7)

3(30,0)

Ket: X2 = 9,800; p=0,832

LMP-1: latent membrane protein-1

Page 64: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Dengan uji statistik Pearson Chi-Square diperoleh nilai p=0,832 atau p>0,05,

berarti pada penelitian ini tidak didapat hubungan yang bermakna antara ekspresi

LMP-1 dan usia.

4.1.5 Hubungan LMP-1 dan Ukuran Tumor Primer

Tabel 4.5 Hubungan antara LMP-1 dan Ukuran Tumor Primer (T)

Stadium Tumor

Primer

LMP-1(+)

LMP-1(-)

Lemah Sedang Kuat

T1

T2

T3

T4

Total

-

2 (33,3)

1(16,7)

3(50,0)

6(13,3)

-

9(64,4)

5(35,7)

-

14(31,1)

-

5(50,0)

2(20,0)

3(30,0)

10(22,2)

1(6,7)

6(40,0)

6(40,0)

2(13,3)

15(33,3)

Ket: rs = - 0,025; p= 0,890

LMP-1 :Latent membrane protein -1

T : tumor

Dengan uji korelasi rank Spearman diperoleh nilai p= 0,890 atau p>0,05 berarti

pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan antara ekspresi LMP-1 dan ukuran

tumor primer.

Page 65: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

4.1.6 Hubungan LMP-1 dan Metastasis ke KGB leher

Tabel 4.6 Hubungan antara LMP-1 dan Metastasis ke KGB leher (N)

Metastasis ke KGB

leher

LMP-1(+)

LMP-1(-)

Lemah Sedang Kuat

N0

N1

N2

N3

Total

1(16,7)

-

2(33,3)

3(50,0)

6(13,3)

1(7,1)

2(14,3)

2(14,3)

9(50,0)

14(31,3)

-

-

3(30,0)

7(70,0)

10(22,2)

4(26,7)

3(20,0)

4(26,7)

4(26,7)

15(33,3)

Ket: rs= 0,409; p= 0,005

LMP-1 :Latent membrane protein -1

KGB : Kelenjar getah bening

Dengan uji korelasi rank Spearman diperoleh nilai p=0,005 atau p<0,05 berarti

pada penelitian ini didapatkan hubungan yang bermakna antara ekspresi LMP-1

pada tumor primer dengan metastasis ke KGB leher. Dari penelitian ini diketahui

bahwa ekspresi LMP-1 mempengaruhi adanya metastasis ke KGB leher.

Page 66: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

4.1.7 Hubungan LMP-1 dan Stadium Tumor Lokalregional

Tabel 4.7 Hubungan antara LMP-1 dan Stadium Tumor Lokalregional

Stadium Tumor

Lokalregional

LMP-1(+)

LMP-1(-)

Lemah Sedang Kuat

I

II

III

IV

Total

-

-

6(100,0)

6(13,3)

-

4(28,6)

10(71,4)

14(31,1)

-

-

1(10,0)

9(90,0)

10(22,2)

1(6,7)

2(13,3)

6(40,0)

6(40,0)

15(33,3)

Ket: rs = 0,409; p=0,005

LMP-1:latent membrane protein-1

Pada tabel 4.10 ini dengan uji korelasi rank Spearman diperoleh nilai p=0,005 yang

berarti pada penelitian ini didapatkan hubungan yang bermakna antara ekspresi

LMP-1 dan stadium tumor lokalregional (TNM). LMP-1 lebih banyak ditemukan

pada stadium yang lebih lanjut. Sesuai dengan teori bahwa KNF tipe III yang

disertai ekspresi LMP-1 memiliki sifat yang lebih agresif dan tumbuh lebih cepat.

Page 67: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

4.1.8 Hasil Penilaian Respons Terapi Radiasi Eksterna

Seluruh penderita pada penelitian ini mendapat terapi radiasi eksterna dengan

total dosis 6.600-7.000 cGy lateral to lateral dan 4.600 cGy anterior

supraclavicula.

Tabel 4.8 Respon Tumor Primer Terhadap Terapi Radiasi Eksterna

Respons Terapi Jumlah %

Respons Lengkap

Respons Sebagian

Tidak Respons

Progresif

30

14

-

1

66,7

31,1

-

2,2

Pada tabel di atas tampak respons terapi radiasi eksterna KNF WHO tipe III yang

menunjukkan respons lengkap 30(66,7%), respons sebagian 14(31,1%) dan menjadi

progresif 1 (2,2%). Dari tabel tersebut diatas dapat kita lihat bahwa respons tumor

primer terhadap terapi radiasi tidak 100%. Hal ini menunjukkan bahwa respons

terapi radiasi pada pasien karsinoma nasofaring WHO tipe III masih belum

memuaskan. Sehingga walaupun memiliki tipe histopatologis yang sama, respons

terapinya masih bervariasi. Perbedaan respons ini juga menunjukan masih ada

faktor lain yang mempengaruhi respons terapi. Kegagalan radioterapi dalam

Page 68: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

memberantas seluruh sel kanker di nasofaring ditunjukkan dengan masih tingginya

jumlah kasus KNF yang memberikan respon sebagian yaitu 31,1% dengan masih

didapatkan adanya residu tumor baik berupa residu tumor primer maupun residu

pada metastasis di KGB leher.

Residu tumor primer 75% berada submukosa yang dengan pemeriksaan

nasofaringoskopi tidak tampak masa di nasofaring hanya tampak sebagai penebalan

dan hiperemis dari dinding posterior nasofaring, tetapi dengan pemeriksaan

skintigrafi Tc-99m(MIBI) tampak masa submukosa yang masih mencurigakan

keganasan. Satu (2,2%) penderita menjadi progresif setelah mendapat terapi radiasi

eksterna lengkap (awal radiasi stadium III/T3N2 dan setelah radiasi stadium

IV/T3N3).

Tabel 4.9 Respons Metastasis ke KGB Leher (N) Terhadap Terapi Radiasi

Eksterna

Respons Terapi Jumlah %

Respons Lengkap

Respons Sebagian

Tidak Respons

Progresif

28

16

-

1

62,2

35,6

-

2,2

Page 69: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Dari tabel 4.8 dan tabel 4.9 penelitian ini, tidak didapatkan perbedaan yang

mencolok antara penilaian respons tumor primer dan metastasis regional terhadap

terapi radiasi eksterna dan respons tumor primer saja terhadap terapi radiasi. Angka

keberhasilan terapi radiasi eksterna terhadap metastasis ke KGB leher adalah 62,2%

4.1.9 Hubungan LMP-1 dan Respons Terapi

Tabel 4.10 Hubungan Antara LMP-1 dan Respons Metastasis ke KGB Leher

(N) terhadap Terapi Radiasi

Respons Metastasis

KGB Leher

LMP-1(+)

LMP-1(-)

Lemah Sedang kuat

Respons Lengkap

Respons Sebagian

Tidak Respons

Progresif

2(40,0)

4(60,0)

-

-

11(78,6)

3(21,4)

-

-

5(50,0)

4(40,0)

-

1(10,0)

11(73,3)

4(26,7)

-

-

Ket: X2 = 6,023.; p=0,4205

Page 70: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Tabel 4.11 Hubungan Antara LMP-1 dan Respons Metastasis ke KGB Leher

(N) Regional terhadap Terapi Radiasi

ResponsMetastasis KGB Leher

LMP-1, n(%)

- +

Respons Lengkap

Respons Sebagian

11(73,3)

4(26,7)

18(63,3)

12(43,3)

Ket: X2 = 1,181; p=0,277

Dari tabel 4.10 dengan menggunakan uji statistik Pearson Chi-Square mengenai

hubungan LMP-1 dan respons terapi tumor primer dan metastasis regional

didapatkan p=0,4205. Sedangkan pada tabel 4.11 dilakukan penggabungan ekspresi

LMP-1 yang positif didapatkan p=0,277. Keduanya menunjukan nilai p>0,005 yang

artinya tidak ada hubungan antara ekspresi LMP-1 dan respons metastasis regional

ke KGB leher terhadap terapi radiasi.

Page 71: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Tabel 4.12 Hubungan LMP-1 dan Respons Tumor Primer terhadap Terapi

Radiasi

Respons Tumor

Primer

LMP-1(+)

LMP-1(-)

Lemah Sedang Kuat

Respons Lengkap

Respons Sebagian

Tidak Respons

Progresif

3(50,0)

3(50,0)

-

-

11(78,6)

3(21,4)

-

-

5(50,0)

4(40,0)

-

1(10,0)

11(7,3)

4(26,7)

Ket: X2 = 3,192; p=0,362

Tabel 4.13 Hubungan LMP-1 dan Respons Tumor Primer terhadap Terapi

Radiasi

Respons Tumor Primer

LMP-1

- +

Respon lengkap

Respon sebagian

11(73,3)

4(26,7)

19(63,3)

11(36,7)

Ket: X2 = 0,450.; p=0,502

Dari tabel 4.12 dengan menggunakan uji statistik Pearson Chi-Square mengenai

hubungan LMP-1 dan respons tumor primer didapatkan p=0,362. Sedangkan pada

tabel 4.13 dilakukan penggabungan ekspresi LMP-1 yang positif didapatkan

Page 72: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

p=0,502 Keduanya menunjukan nilai p>0,005 yang artinya tidak ada hubungan

antara ekspresi LMP-1 dan repons tumor primer terhadap terapi radiasi

4.1.10 Kesesuaian Hasil Pemeriksaan Nasofaringoskopi dengan Skintigrafi

Tc-99m(MIBI)

Data lain yang didapat dari penelitian ini adalah data antara pemeriksaan

nasofaringoskopi dan skintigrafi Tc-99m(MIBI) yang digunakan untuk

mengevaluasi respons terapi terhadap tumor primer. Hingga saat ini pemeriksaan

nasofaring dengan endoskopi kaku adalah prosedur standar untuk mengevaluasi

pasien KNF pre dan postradioterapi. Pemeriksaan postradioterapi dilakukan secara

berkala untuk melihat residu tumor maupun tumor residif.

Tabel 4.14 Kesesuaian Hasil Pemeriksaan Nasofaringoskopi dengan

Skintigrafi Tc-99m(MIBI)

Nasofaringoskopi

Skintigrafi

+ -

+ 2 -

- 14 29

Ket: Sensitivitas = 12,5%; Spesifitas = 100%; Akurasi = 70,4%

Page 73: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Dapat disimpulkan bahwa pemeriksaan nasofaringoskopi adalah pemeriksaan

yang sangat spesifik tetapi tidak sensitif dan mempunyai validitas yang rendah

untuk mengevaluasi residu tumor postradiasi. Basuki (2002) mendapatkan

pemeriksaan nasofaringoskopi mempunyai kekurangan karena tidak dapat

mendeteksi tumor submukosa, sedangkan CT scan mempunyai kekurangan karena

tidak dapat membedakan residual masa suatu fibrosis atau residu masa tumor. Tc-

99m(MIBI) mempunyai sensitivitas 90,9%, spesifitas 82,4%, akurasi 85,7% yang

analog dengan MRI.52

4.4 Pembahasan

Dari tabel 4.1 diketahui hasil penelitian menunjukan penderita KNF tipe III

lebih banyak ditemukan pada laki-laki bila dibandingkan dengan wanita yaitu

sebesar 2:1. Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh

Khabir et al.38

Hal yang sama juga dilaporkan oleh Wite, dan Chan.1-2

Basuki

(2002)22

di RSHS Bandung mendapatkan laki-laki:perempuan=2-3:1 Dari semua

penelitian yang ada menunjukkan bahwa laki-laki lebih sering menderita KNF

dibanding wanita, hal ini diduga oleh karena laki-laki lebih sering terpapar dengan

zat karsinogen antara lain tembakau, alkohol, terpapar asap rokok. Lin dkk

menyatakan bahwa terdapat efek sinergis yang kuat terutama pada kombinasi

faktor-faktor nonmakanan dengan merokok.1,2,13

Kelompok usia yang paling banyak terkena pada penelitian ini ( tabel 4.1)

adalah <35 tahun dan > 55 tahun. Hal ini sesuai dengan penelitian Hasil penelitian

Page 74: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

ini sesuai dengan penelitian Gondowiarjo18

dan penelitian oleh Canon et al yang

menyatakan bahwa karsinoma nasofaring terutama diderita oleh penderita berusia

lebih dari 30 tahun. Hal yang sama juga dilaporkan oleh Lin et al20

dan Chan.1

Distribusi usia pada KNF ternyata tidak jauh berbeda dengan distribusi usia pada

keganasan kepala dan leher sebagaimana dilaporkan Bhuguridkk. Di Pakistan dan

penelitian Lam dkk di Australia.

Sebagian besar penderita pada penelitian ini datang pada stadium lanjut.

Sebanyak 28 (62,2%) datang pada stadium IV dan 13 ( 28,8) datang pada stadium

III (tabel 4.1). Hal ini disebabkan pada stadium dini tidak ada keluhan yang khas

dan dapat pula disebabkan letak tumor yang tersembunyi.28

Hasil ini sesuai dengan

yang didapatkan Armiyanto sebanyak 93,34% dari 30 kasus datang pada stadium

lanjut, Muyassaroh 100% dari 39 kasus, Hadi 95,29% dari 129 kasus datang pada

stadium lanjut. Dari semua penelitian yang ada menunjukkan bahwa penderita KNF

selalu datang pada stadium lanjut.

Untuk mengetahui ekspresi LMP-1 pada penelitian ini digunakan teknik

immunohistokimia dengan menggunakan antibodi monoklonal CS1-4 yang

diproduksi oleh DAKO Denmark, dan didapatkan ekspresi LMP-1 sebesar 66,7%.

Sementara sisanya sebesar 33,3% tidak mengekspresikan LMP-1 (tabel 4.2). Hasil

penelitian ini sesuai dengan penelitian-penelitian yang telah ada. Gondowiarjo

(1998)18

mendapatkan 50,6% kasus KNF mengekspresikan LMP-1. Penelitian

yang dilakukan di Yogyakarta oleh Bambang H(2006)23

mendapatkan ekspresi

LMP-1 sebesar 57%. Soehartono dari FK UNIBRAW (2006)21

mendapatkan hasil

Page 75: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

ekspresi LMP-1 sebesar 65%. Sedangkan Miller .et al dan Lin20

mendapatkan

ekspresi LMP-1 sebesar 70% dan 65%.19,20

Penelitian tersebut diatas menggunakan

teknik pewarnaan imunohistokimia untuk menentukan ekspresi LMP-1. Dapat

disimpulkan bahwa dengan teknik ini hanya sebagian KNF yang mengekspresikan

LMP-1, sedangkan sebagian lagi tidak didapatkan adanya ekspresi LMP-1.

Perbedaan ekspresi ini kemungkinan dipengaruhi oleh status methylasi dari

promotor LMP1 ( EBV genome 169,546-170,110, genkbank acces number:V1555).

Pada KNF dengan Ekspresi LMP1, promotor LMP1 nya tidak mengalami

Methylasi, sedangkan KNF tanpa ekspresi LMP1, promotor LMP1 nya akan

mengalami methylasi. Keadaan ini tergantung dari interaksi antara genom EBV dan

sel pejamu. Oleh karena itu pada sebagian kasus KNF, LMP1 tidak dapat

terdeteksi. 9-13

Pada penelitian ini tidak didapatkan adanya hubungan yang bermakna antara

ekspresi LMP-1 dan jenis kelamin maupun usia (tabel 4.3, dan 4.4). Hal ini sesuai

dengan sebagian besar penelitian tentang LMP-1 yang mendapatkan bahwa tidak

ada hubungan antara usia dan ekspresi LMP-1. Berbeda dengan penelitian Khabir et

al (2005) yang melaporkan ekspresi LMP-1 berhubungan dengan usia. Dikatakan

bahwa ekspresi LMP-1 diekspresikan lebih tinggi pada juvenille.38

Perbedaan hasil

penelitian ini dimungkinkan karena pada penelitian ini usia paling muda penderita

adalah 22 tahun, sehingga kemungkinan hal tersebut yang membuat tidak ada

korelasi antara LMP-1 dan usia.

Page 76: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Respons tumor primer terhadap terapi radiasi pada penelitian ini didapatkan

sebesar 66,7% adalah respons lengkap , artinya tidak didapatkan adanya residu

tumor primer ataupun di KGB leher. Sedangkan sisanya sebesar 33,3% repons

sebagian. Dari hasil ini dapat disimpulkan bahwa respons terapi pada KNF tipe III

belum memuaskan karena masih banyak yang memberikan respons sebagian. Hai

ini sesuai dengan Sandrine,14

Chan,17

dan Basuki di RSHS Bandung yang

melaporkan bahwa sekitar 15-48% kasus KNF memberikan respon rendah terhadap

radiasi eksterna.52

Didapatkan hubungan yang bermakna antara ekspresi LMP-1 dan Metastasis ke

KGB regional serta stadium lokoregional (tabel 4.6, dan 4.7) hal ini sesuai dengan

teori yang mengatakan bahwa ekspresi LMP-1 akan membuat tumor menjadi lebih

agresif , tumbuh lebih cepat, tidak terkontrol dan bermetastasis lebih sering

dibandingkan dengan KNF yang tidak disertai ekspresi LMP-1.17,19,25

Hal ini

disebabkan karena adanya peningkatan protein A20 yang diinduksi oleh LMP-1.

Protein A20 adalah substrat yang menghambat proses apoptosis melalui

penghambatan efek sel terhadap TNF (tumor nekrosis faktor). Dengan dihambatnya

proses apoptosis maka tumor akan terus berkembang meskipun terdapat kerusakan

pada DNAnya.17,19,24,25

Pada penelitian ini ternyata didapatkan hasil bahwa tidak ada hubungan antara

ekspresi LMP-1 dan respons tumor primer terhadap terapi radiasi (tabel 4.12).

Penelitian yang dilakukan oleh Gondowiarjo(1998)18

memberikan hasil yang sama

yaitu tidak didapatkan adanya hubungan antara ekspresi LMP-1 dengan respons

Page 77: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

terapi. Berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Bambang (2004)23

yang

mengatakan LMP-1 akan mempengaruhi respons terapi. Perbedaan ini

kemungkinan bisa disebabkan karena beberapa hal antara lain jumlah subjek yang

berbeda, teknik pemberian radiasi dan teknik evaluasi respons terapi. Untuk

evaluasi penelitian ini menggunakan pemeriksaan skintigrafi sedangkan penelitian

terdahulu menggunakan CT-scan untuk evaluasi respons terapi. Faktor lain yang

sangat berpengaruh terhadap respons terapi adalah teknik pemberian radiasi.

Penilain respons terapi pada penelitian ini dilakukan setelah radiasi selesai,

sehingga sulit untuk menentukan respons terapi antara KNF yang disertai ekspresi

LMP-1 dan tidak disertai ekspresi LMP-1. Maka diperlukan penelitian lanjutan

untuk menilai respons terapi per fraksi, dengan demikian dapat diketahui respons

tumor primer secara lebih akurat.

4.2 Uji Hipotesis

Hipotesis pada penelitian ini adalah:

Karsinoma nasofaring dengan ekspresi LMP1 memiliki respons yang lebih buruk

terhadap terapi radiasi dibandingkan dengan karsinoma nasofaring tanpa ekspresi

LMP1.(Premis 2,4)

Dari hipotesis diatas dapat dirumuskan hipotesis statistik sebagai berikut:

Ho : tidak terdapat hubungan antara ekspresi LMP-1 dan respons terapi

H1 : terdapat hubungan antara ekspresi LMP-1 dan respons terapi.

Page 78: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Dari analisis statistik test Pearson Chi-Square (tabel 4.13) didapatkan: X2 =

3,192; p=0,362 atau p>0,005. Berarti tidak didapatkan hubungan antara ekspresi

LMP-1 dengan respons tumor primer terhadap terapi radiasi. Hasil yang didapat,

pada penderita KNF WHO tipe III dengan LMP-1 positif menunjukkan hasil

respons terapi lengkap 63,3% dan respons terapi sebagian sebesar 36,7%.

Sedangkan pada pasien dengan LMP-1 negatif menunjukkan hasil respons terapi

lengkap 73,3% dan respons sebagian 26,7%.

Dari pengujian hipotesis diatas maka dapat disimpulkan bahwa secara

statistik hipotesis penelitian tidak diterima (Ho diterima dan H1ditolak).

Artinya bahwa respons tumor primer terhadap terapi radiasi pada karsinoma

nasofaring WHO tipe III tidak dipengaruhi oleh ekspresi LMP-1.

Page 79: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan Umum

Respons terapi radiasi eksterna penderita karsinoma nasofaring WHO tipe III tidak

dipengaruhi oleh ekspresi LMP-1 pada jaringan tumor .

5.2 Kesimpulan Khusus

1. Prevalensi LMP-1 didapatkan 66,7% dari 45 kasus KNF WHO tipe III

meliputi LMP-1 lemah 7(15,5%), LMP-1 sedang 13(28,8%), dan LMP-1

kuat 10 (2,2%). Tidak tampak adanya TATE masif. Sedangkan LMP-1

negatif sebesar 15(33,3%) kasus.

2. Respons terapi radiasi pada pasien karsinoma nasofaring WHO tipe III masih

belum memuaskan yaitu hanya 28(62,2%) penderita memperlihatkan respons

lengkap, sedangkan 16(35,6%) penderita memperlihatkan respons sebagian

dan menjadi progresif 1 (2,2%) penderita.

3. Terdapat hubungan yang bermakna antara ekspresi LMP-1 dengan

metastasis ke KGB regional dan stadium lokoregional dengan angka

kemaknaan p=0,005.

4. Penderita KNF WHO tipe III dengan LMP-1 positif menunjukkan hasil

respons lengkap 63,3%, sedangkan penderita dengan LMP-1 respons 73,3%

Page 80: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

terhadap terapi radisi. Hal ini menunjukan bahwa tidak ada pengaruh

ekspresi LMP-1 terhadap respons terapi radiasi.

5. Tidak didapat hubungan yang bermakna antara adanya LMP-1 pada tumor

primer dan jenis kelamin dan usia.

6. Pemeriksaan nasofaringoskopi memiliki sensitivitas 12,5%, spesifitas 100%,

dan tingkat akurasi 70,4%, yang berarti mempunyai validitas yang rendah

untuk mengevaluasi adanya residu tumor primer postradiasi.

5.3 Saran

1. Untuk mengevaluasi respon terapi pasien KNF disarankan dilakukan

pemeriksaan penunjang lain selain nasofaringoskopi agar dapat menilai

keberhasilan terapi dan menilai adanya residu tumor dengan lebih baik oleh

karena hal ini mempengaruhi penanganan pasien lebih lanjut. Pemeriksaan

penunjang lain yang disarankan adalah skintigrafi Tc-99m(MIBI).

2. Masih tingginya angka kegagalan radiasi dalam memberantas seluruh sel

kanker di nasofaring membutuhkan penelitian lebih lanjut.

3. Penelitian mengenai peran LMP-1 pada keganasan belumlah seragam. Sehingga

masih dibutuhkan penelitian-penelitian lebih lanjut.

Page 81: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Daftar Pustaka

1. Chan ATC, Teo PML, Johnson P.J. Nasopharyngeal carcinoma. Ann

Oncol.2002;13:1007-15

2. Wite MC, Neil HB. Nasopharyngeal cancer. Dalam: Bailey BJ, Healey GB,

Johnson JT, Jackler RK, Calhound KH, Pilsbury HCdkk, penyunting. Head and

neck surgery-otolaryngology, Edisi ke-3. Philadelphia. Lippincot Williams &

Wilkins; 2001. h. 1413-26.

3. Chia KS, Lee HP. Epidemiology. Dalam: Chong VFH, Tsao SY, Editor

Nasopharyngeal carcinoma. Singapore: Armour Publ PTE Ltd; 1997. h. 1-5.

4. Shandra I, Widyaputra SS, Silitonga LR. Studi perbandingan insidensi

karsinoma nasofaring tahun 1996-2000 antara data di Bagian PA FKUP RSHS

Bandung dengan data di Bagian PA FKUI RSUPN CM. Bandung: Bagian

Patologi Anatomi FKUP RSHS; 2001.

5. Research Centre for Non Communicable Disease NIHRD-Department of

Health. Cancer cases as diagnosed by 17 Department of Pathology in Indonesia

(1977-1979). Jakarta; 1980.

6. Nendyo, Wiratno. Karsinoma nasofaring di SMF THT RSUP Dr. Kariadi

Semarang tahun 1990-1994. Semarang: SMF THT RSUP Dr. Kariadi; 1995

7. Data histopatologi. Jakarta: Bagian Patologi Anatomi FKUI; 1995-2001.

8. Buku daftar kunjungan penderita di Bagian THT-KL FKUP Perjan RS Dr.Hasan

Sadikin Bandung; 1999-2005.

9. Itami J, Anzai Y, Nemoto K, Yasuda, Aruga T, Hatano K dkk. Prognostic

factors for local control in nasopharyngeal cancer : Analysis by multivariate

proportional hazard models. Radiother and Oncol. 1991;21:233-39.

10. Sandrine F, Francois J, Jean-Pierre A. Optimal management of nasopharyngeal

carcinoma. Curr Opinion Oncol. 2004. h. 231-5.

11. Standar pelayanan Profesi Radioterapi Kanker Nasofaring. Jakarta:

Perhimpunan Onkologi Radiasi Indonesia; 2002.

Page 82: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

12. Zhan CW, Lan ZD, Shen LK. Long term observation after radiotherapy for

nasopharyngeal carcinoma. Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys 1989;16:311-4

13. Andrew van Hasselt, Alan Gibb, Nasopharyngeal carcinoma, Edisi ke-2,

1999.h:32-38.

14. Erle RS, Raab-Traub N, Epstein Barr virus in the pathogenesis of NPC, Dalam

Epstein Barr Virus, 2005; Cp 7, h 71,

15. Niedobitek G. Epstein Barr virus infection in the pathogenesis of

nasopharyngeal carcinoma,J Clin Pathol: Mol Pathol. 2000;53:248-54.

16. Gulley ML. Molecular diagnosis of Epstein Barr-virus related disease, J of

molecular diagnostic. Februari 2001; 3 (1).

17. Hu L, Boris T, Xiangning Z, Pankai T, Differences in the immunogenicity of

latent membrane protein 1 encoded by Epstein-Barr virus genomes derived from

LMP-1 positive and negative nasopharyngeal carcinoma. Cancer research

October, 2000;60:5589-93.

18. Gondowiarjo S. Faktor prediksi respon radiasi pada karsinoma nasofaring,

Disertasi untuk memperoleh gelar doktor pada program pasca sarjana

Universitas Indonesia, Jakarta. 1998

19. Miller,W.E, Earp H.S, Traub, N.R,. ‘The Epstein-Barr virus latent membrane

protein 1 induces expression of the epidermal growth factor receptor’, J Vir.

1995; 69, (7), 4390–98.

20. Lin H.S, ‘Malignant nasopharingeal tumors’, eMedicine journal. (Diunduh 25

Desember 2007). Tersedia dari: URL:http://www/emedicine.com/ent/topic

269.html.

21. Soehartono. Hubungan antara ekspresi latent membrane protein-1 dengan

peningkatan ekspresi epidermal growth factor receptor pada karsinoma

nasofaring jenis undifferentiated , Universitas Brawijaya, Malang. 2006.

22. Basuki H, Evaluasi respons terapi menggunakan technetium-99m hexakis-2

methoxyisobuthylisonitrite(MIBI) skintigrafi pasien-pasien karsinoma

Page 83: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

nasofaring post radiasi eksterna. Tesis:Bagian Kedokteran Nuklir FKUP RSHS

Bandung;2002.

23. Hariwijanto B, Surono A, Hariyadi, Prasetyowati T, Mubarika S. Expression of

EBNA1 & LMP1-EBV peptide and therapy response of NPC. Bagian THT-KL

FK UGM; 2006.

24. Tsang, N.M. Detection of Epstein-Barr virus derived latent membrane protein-1

gene in various head and neck cancers : Is It Specific for nasopharyngeal

carcinomas ? ,Laryngoscope, 2003; 113 (6), 1050-5.

25. Tsang NM, Hao SP, Chang Kai-Ping. Monitoring tumor Recurrence with

Nasopharyngeal Swab and Latent membrane protein-1 and EBNA-1 Gene

Detection in Treated Patients with Nasopharyngeal Carcinoma. Laryngoscope.

2004; 114:2027-2030

26. Pathmanathan R. EBV virus and NPC. Dalam UICC workshop on

nasopharyngeal cancer : Issues and Challenges 1998. Singapore Cancer Society,

1998: 50-54

27. Lee HP. Endemic NPC in East Asia. Dalam UICC Workshop on

Nasopharyngeal Cancer : Issues and Challenges 1998. Singapore Cancer

Society, 1998: 35-8.

28. Hu Li-Fu. Nasopharyngeal Carcinoma and Epstein-Barr Virus. Buku Disertasi,

Microbiology and Tumor Biology Center (MTC), Karolinska Institutet, 1996,

Sweden.

29. Huang DP, HO, Chan WK, Lau WH, LUI M. Cytogenetics of undifferentiated

nasopharyngeal carcinoma xenografts from southern Chinese. Int.J.

Cancer.1989;43:963-9.

30. Stanley RE, Fong KW. Clinical presentation & diagnosis. Dalam: Chong YFH,

Tsao SY, penyunting. Nasopharyngeal carcinoma. Singapore: Armour

Publ.Pte.Ltd; 1997. H. 206-34.

31. Shanmugaratnam K, Sobin LH. International histological classification of

tumor. Genewa: WHO; 1998.

Page 84: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

32. Perhimpunan Onkologi Radiasi Indonesia. Standar pelayanan radioterapi

kanker nasofaring di sub Bagian Radioterapi RSHS. Bandung: Bag Radiologi

RSHS; 2002.

33. Murray, PG, Young, LS, Epstein-Barr virus infection: Basis of malignancy and

potential for therapy. Cambridge University Press. 2001;1-18.

34. Xu J. Analysis and significance of anti latent membrane protein-1 antibodies in

the sera of patients with EBV associated diseases. J Immunol. 2000: 2815– 22.

35. Roezin A, Mahfuzh F. The role of Epstein Barr virus in head and neck

malignancies, Indonesian J Oncology.1995; 6 (1), h. 34-42.

36. Jia WH, Shao JY, Feng BJ,dkk. Genetic component involved in nasopharyngeal

carcinoma development. Cancer Reviews Asia Pacific. Singapore: World

Scientific Publishing Co; 2003.

37. Chien YC, Chen CJ. Epidemiology and etiologi of nasopharyngeal carcinoma:

Gene-environment interaction. Cancer Reviews Asia Pacific. Singapore; World

Scientific Publishing Co; 2003.

38. Hill RP. Cellular basis of radiotherapy. Dalam: Tannock IF, Hill RP,

Penyunting. The basic science of oncology. New York: Mc Graw-Hill. Inc.

Health professions division, 1992:259-75,276-304

39. Lawrence TS, Davis MA, Mayboum J, Mukhopadhyay SK, Stetson PL. The

potential superiority of bromodeoxyuridine to iododeoxyridine as a

radiosensitizer in the treatment of colorectal cancer. Cancer

research.1994;52:3698-704.

40. Khabir A, Karray H, Rodriguez S, Rose M, dkk. EBV latent membrane protein I

abundance correlates with patient age but not with metastatic behavior in north

African nasopharyngeal carcinoma, J Vir;2005,2:39.

41. ICMR Bulletin. Epidemiological and etiological factors associated with

nasopharyngeal carcinoma, September,2003,Vol 33 ;No 9

Page 85: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

42. Lung ML. Functional approaches to localize and identify tumor suppressive

region required for development of nasopharyngeal carcinoma. Dalam: Cancer

Reviews Asia Pacific. Singapura: World Scientific Publishing Co; 2003.

43. Melamed I, Stein L. Epstein-Barr virus induces actin polymerization in human

B cells. J Immunol, 1994; 22: 1998-2003.

44. Chew CT. Risk factors, symptoms and diagnosis of nasopharyngeal carcinoma.

Cancer Reviews Asia Pacific Singapura, World Scientific Publishing Co; 2003.

45. Bishop J, Huang P, Johnson PJ, Sham JST, Soo KC. Cancer review Asia Pasific:

Nasopharyngeal carcinoma. Singapore: World Scientific Publ Co Pte Ltd;

2003.h.77-93.

46. Rauf S, Surimah S. Beberapa aspek karsinoma nasofaring di RS Dr. Hasan

Sadikin (1973-1976). Dalam Kumpulan Naskah Ilmiah Konas V PERHATI,

Semarang ;1977. h.553-564.

47. Soedijono. Deteksi dini dan penatalaksanaan kanker nasofaring di bidang THT.

Dalam: Naskah lengkap seminar kanker sehari. Surabaya, Yayasan Kanker

Indonesia Wil. Jatim; 1989.h.59-90.

48. Kentjono WA. Penatalaksanaan karsinoma nasofaring masa kini.Dalam: Naskah

lengkap simposium kanker nasofaring dan demo biopsi nasofaring dengan

tehnik aspirasi jarum halus. Surabaya ;2003. h.24-41.

49. Miura T, Hirabuki N, Nishiyama K, Hashimoto T, Kawai R. Computed

tomographic findings of nasopharyngeal carcinoma with skull base and

intracranial involvement. Cancer. 1990; 65: h.29-37.

Page 86: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

50. Soetjipto D. Karsinoma nasofaring: Mungkinkah melakukan diagnosis dini?.

Dalam: Kumpulan naskah ilmiah PIT PERHATI. Bukit Tinggi.1993: h.284-297.

51. Sheng ZY, Sham JS, Tai QX, Qing GY. Immunoglobulin-A against viral capsid

antigen of Epstein-Barr virus and indirect mirror examination of the

nasopharyng. Dalam: The detection of asymptomatic nasopharyngeal

carcinoma. Cancer. 1991;1(69): h. 3-7.

52. Pathmanathan R. Pathology. Dalam: Chong VFH, Tsao SY, Nasopharyngeal

carcinoma. Singapore: Armour Publ PTE Ltd; 1997. h. 6-13.

53. Peters LJ, Rischin D, Corry J, Harari PM. Cancer of the nasopharynx. Dalam:

Harrison LB, Session RB, Hong WK, penyunting. Head and neck cancer a

multidisiplinary approach. Edisi ke-2. Philadelphia: Lippincott Williams &

Wilkins; 2004. h. 529-59.

54. Danny F, Dukers, Pauline Meij, Marcel BHJ, Vervoort, dkk. Direct

immunosuppressive effects of EBV-encoded latent membrane protein 1. J

Immunol. 2000;16:663-670.

55. Begg AC. Prediction of tumor response. Dalam: Steel GG, penyunting. Basic

clinical radiobiology for radiation oncologist. Boston: Little, Brown and Co.

Edward Arldold Publ; 1993. h. 201-10.

56. Schantz SP, Harrison LB, Hong WK. Cancer of the head and neck. Dalam: De

Vita VT, penyunting principle and practice of radiation oncology. Edisi ke-5.

Philadelphia USA: Lippincot-Raven Publ; 1997. h. 765-71.

Page 87: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

57. Sandrine F, Francois J, Jean-Pierre A. Optimal management of nasopharyngeal

carcinoma. Curr Opinion Oncol. 2004;16:231-5.

58. Hellman S. Principles of cancer management: radiation therapy. Dalam: De

Vita, Hellman S, Rosenberg SA, penyunting. Cancer: principles and practice of

oncology. Philadelphia: JB Lippincot Co; 1997. h. 441-53.

59. Chan ATC, Teo PML, Ngan RK, Leung TW, Lau WH, Zee B, et al. Concurrent

chemotherapy-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally

advanced nasopharyngeal carcinoma: Progression-free survival analysis of a

phase III randomized trial. Am Soc Clin Onco. 2000;10:78-92.

60. Perez CA. Nasopharynx. Dalam: Perez CA, Brady LW, penyunting. Principle

and practice of radiation oncology. Edisi ke-5. Philadelphia: Lippincot-Raven

Publ; 1997. h. 897-939.

61. Murray, P.G., Young, L.S., 2001, ‘Epstein-Barr virus infection: Basis of

malignancy and potential for therapy’, Cambridge University Press. 1-18.

Page 88: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

INFORMASI PENELITIAN

Penjelasan mengenai penelitian: Perbandingan Respons Tumor Primer

Terhadap Terapi Radiasi Antara Karsinoma Nasofaring WHO Tipe III Yang

Disertai Ekspresi LMP-1 dan Tanpa Ekspresi LMP-1.

Tim peneliti di Bagian Ilmu Kesehatan THT-KL sedang melakukan penelitian

untuk mengetahui apakah respon terapi radiasi pada karsinoma nasofaring WHO tipe

III yang disertai dengan ekspresi LMP1 lebih buruk bila dibandingkan dengan

karsinoma nasofaring yang tidak mengekspresikan LMP1.

Kejadian karsinoma nasofaring dibagian THT-KL RSHS cukup tinggi.

Karsinoma nasofaring merupakan keganasan tertinggi (47%) dari seluruh keganasan

kepala leher. Secara histopatologi, karsinoma nasofaring dibagi menjadi tiga yaitu

tipe berkeratin, tidak berkeratin dan tidak berdiferensiasi. Insidensi tertinggi adalah

tipe tidak berdiferensiasi (WHO tipe III) yaitu 60%. Karsinoma nasofaring tidak

berdiferensiasi bersifat radiosensitiv sehingga terapi utama adalah radioterapi. Tetapi

dari data yang ada, respons terpi radiasi masih belum memuaskan. Hal ini

ditunjukkan dengan masih tingginya angka karsinoma nasofaring respons rendah

terhadap terapi radiasi yaitu +/- 15-48%. Banyak factor yang mempengaruhi respons

terapi radiasi, antara lain adanya ekspresi LMP1 pada jaringan tumor.

Page 89: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Tujuan penelitian ini:

Membuktikan bahwa respons terapi radiasi dipengaruhi oleh ekspresi LMP-1

pada sel tumor.

Mengapa Anda terpilih:

Anda terpilih untuk ikut dalam penelitian ini karena Anda menderita kanker

nasofaring tipe tidak berdiferensiasi (WHO tipe III), belum bermetastasis

jauh dan diputuskan mendapat terapi radiasi eksterna.

Prosedur:

Bila Anda bersedia, maka Anda diharapkan menandatangani lembar kesediaan

dan dokter akan mencatat identitas, pemeriksaan nasofaringoskopi ulang

untuk menentukan stadium tumor nasofaring. Kemudian akan kami beri surat

pengantar untuk menjalani terapi radiasi di Bagian Radioterapi. Satu bulan

setelah menjalani radioterapi secara lengkap, Anda kami harapkan kontrol

kembali ke Bagian THT-KL untuk melakukan pemeriksaan nasofaringoskopi

dan skintigrafi. Pemeriksaan LMP-1 sendiri akan kami lakukan dari bahan

biopsi nasofaring yang sudah ada di Bag Patologi Anatomi.

Resiko dan ketidaknyamanan

Untuk penelitian ini, Anda mungkin akan merasakan ketidaknyamanan saat

pemeriksaan nasofaringoskopi. Mungkin Anda akan merasakan nyeri, tetapi

Page 90: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

dokter akan memberikan obat anestesi berupa semprotan dilubang hidung

sebelum pemeriksaan untuk mencegah timbulnya nyeri. Pada saat

pemeriksaan skintigrafi, Anda akan merasakan nyeri saat penyuntikan obat

kedalam pembuluh darah tetapi nyeri hanya sedikit seperti biasanya bila Anda

disuntik. Selama ini tidak pernah dilaporkan adanya komplikasi yang berat

atau mengkhawatirkan dari tindakan tersebut.

Manfaat :

Manfaaat yang dapat diperoleh dari penelitian ini ialah dapat mencegah

pemilihan terapi yang tidak tepat sehingga penderita mendapat terapi yang

efektif. Dapat memberikan informasi kepada penderita dan keluarga

mengenai kemungkinan penyembuhan terapi dengan terapi radiasi.

Kesukarelaan

Keikut sertaan Anda dalam penelitian ini bersifat sukarela disertai tanggung

jawab sampai selesainya penelitian ini. Anda bebas menolak ikut dalam

penelitian ini. Ketidak ikut sertaan Anda tidak akan mempengaruhi

penanganan penyakit yang anda alami. Bila anda telah memutuskan untuk

ikut serta, Anda juga bisa mengundurkan diri setiap saat dengan alasan

apapun tanpa menyebabkan perubahan kualitas pelayanan dokter. Namun bila

Anda tidak mengikuti dan memenuhi prosedur yang diberikan oleh peneliti,

Anda tidak akan diikutsertakan dalam penelitian ini.

Page 91: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

Kerahasiaan data:

Selama anda ikut dalam penelitian ini, setiap informasi dan data penelitian ini

akan diperlakukan secara rahasia sehingga tidak memungkinkan untuk

diketahui oleh orang lain

Penyulit dan kompensasi

Semua biaya yang terkait dengan penelitian ini akan ditanggung oleh peneliti. Dan

bila terjadi komplikasi dari pemeriksaan yang dilakukan selama penelitian, maka

biaya penenganan komplikasi akan ditanggung oleh peneliti. Dalam keadaan adanya

penyulit atau hal-hal yang belum dimengerti, Anda diberi kesempatan untuk

menanyakan semua hal yang berhubungan dengan penelitian ini kepada dr. Agung

Dinasti di Bag THT-KL Fakultas kedokteran Unpad/Rumah Sakit Dr Hasan Sadikin

Jl. Pasteur 38 Bandung. Telp 022-2034472. No. HP: 0811222641

Page 92: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan

RIWAYAT HIDUP

Nama : Agung Dinasti Permana

NPM : L2S 060110/MSN 04004

Tempat/tanggal lahir : Sukabumi, 8 Februari 1976

Alamat : Jl Prof.Ir. Sutami No. 129 Bandung

Nama istri : Ratu Tri Ayu Meisti, SiP

Nama anak : Najma Dhiyaa Permana

Cahaya Danika Permana

Nama orang tua : Komjen Pol (purn). Drs. H. Nana S. Permana

Betty Hadiaty Noor

Pendidikan

1982 : SD Budi Waluyo, Jakarta

1988 : SMPN 56 Melawai, Jakarta

1991 : SMAN 6, Jogjakarta

1994 :Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha,

Bandung

2004 : PPDS-I Ilmu Kesehatan THT-KL, RSHS, Bandung

2006 : Mengikuti Magister Kesehatan, Program Pascasarjan

Combined Degree Unpad, Bandung.

Page 93: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan
Page 94: PERBANDINGAN RESPONS TUMOR PRIMER TERHADAP … fileperbandingan respons tumor primer terhadap terapi radiasi antara karsinoma nasofaring who tipe iii yang disertai ekspresi lmp-1 dan