PENGARUH TAKROLIMUS TERHADAP RENIN ANGIOTENSIN ALDOSTERON SISTEM PADA

TRANSPLANTASI GINJAL: PATOGENESIS DAN PENATALAKSANAAN

Oleh :Zuhri Dirgantoro

Pembimbing :

Prof. Dr. dr. H. M. Bambang Purwanto, SpPD-KGH, FINASIM

PPDS I | ILMU PENYAKIT DALAM | FK UNS - RSUD Dr. MOEWARDI

Tinjauan Pustaka Nefrourologi

1

Pendahuluan Tahun 1954•Transplantasi ginjal pertama yg sukses•Terjadi pertumbuhan eksponensial berkaitan perawatan risipien transplantasi ginjal

Tahun 1977•Transplantasi ginjal sebagai salah satu pilihan terapi pengganti ginjal di Indonesia yg dipelopori Alm. Prof Sidabutar di RSCM Jkt

Saat ini•Hanya beberapa RS dijakarta & luar Jakarta yg aktif melakukan transplantasi termasuk salah satunya RS Moewardi Surakarta•Jumlah transplantasi di Indonesia dr tahun 1977-2012 diperkirakan sekitar 620 pasien 2

Kidney Transplant Resipients (KTRs)

Memerlukan obat Imunosupresif Mencegah Rejeksi

3

Imunosupresan

4

Inhibitor Calsineurin (CNI) siklosporinSaat ini, 94% transplantasi berbasis regimen CNI

Efek samping cukup besar menyertai pengobatan dgn Tacrolimus dalam penggunaan jangka panjang pd transplantasi dpt menyebabkan morbiditas yg tinggi

5

Terapi Imunosupresif

Obat Imunosupresif diklasifikasikan dlm 3 kategori berkaitan dgn mekanisme kerja: Depleting agent, CNIs, antiproliferating agent

Strategi imunosupresif dibagi mjd 2: imunosupresif induksi dan maintenance imunosupresif

Resiko rejeksi paling tinggi adalah 3 bulan pasca transplantasi diberikan secara maksimal diturunkan setelah pasien stabil utk mengurangi toksisitas

Terapi awal yg saat ini digunakan terdiri dr Glukokortikoid, CNIs, MMF

6

Golongan obat Mekanisme Kerja Efek sampingGlukokortikoid Menghambat sintesis beberapa sitokin

seperti IL-2 dan berbagai efek anti inflamasi.

Intoleransi glukosa, hipertensi, hiperlipidemia,

osteoporosis, osteonekrosis, miopati, cacat

kosmetik; penekanan pertumbuhan pada anak-

anak.

Cyclosporin Menghambat calcineurin. Sintesis IL-2 dan

penghambatan aktivasi sel T.

Nefrotoksisitas (akut dan kronis), hiperlipidemia,

hipertensi, intoleransi glukosa, cacat kosmetik

Tacrolimus Serupa dengan Cyclosporin meskipun

mengikat protein sitoplasma yang berbeda

(FKBP)

Secara umum serupa dengan Cyclosporin;

diabetes mellitus lebih sering. Hipertensi,

hiperlipidemia dan kosmetik cacat jarang.

Azathioprine Menghambat biosintesis purin, sehingga

replikasi limfosit terhambat

Supresi sumsum tulang; jarang pankreatitis,

hepatitis.

MMF Menghambat jalur de novo biosintesis purin

(relatif limfosit selektif), sehingga replikasi

limfosit terhambat

Penekanan sumsum tulang, gangguan

pencernaan. Penyakit CMV lebih umum

dibanding azathioprine

Sirolimus kompleks Sirolimus-FKBP menghambat

TOR, sehingga proliferasi limfosit ke sitokin

terhambat

Penekanan sumsum tulang, hiperlipidemia,

pneumonitis interstisial; meningkatkan toksisitas

Cyclosporine / tacrolimus

7

Jalur pengenalan utk antigen MHC

8

4 tipe reaksi rejeksi pd transplantasi ginjal

•Destruksi imunologik dlm waktu 73 jam pasca transplantasi & sering tjd intraoperatif•Gangguan imunologik berat dgn DIC

Rejeksi hiperakut

•Dekstruksi ginjal transplan yg tjd dlm 24-72 jam pasca transplan•Pemeriksaan histopatologik menunjukkan adanya Vaskulitis nekrotik

Rejeksi akut cepat

•Dekstruksi yg terjd mulainya pd akhir minggu pertama s/d 6 bulan pasca transplantasi•Resepien mendadak demam, badan lemah, HT, oliguria disertai peningkatan Cr & p↓ CCT

Rejeksi akut

•Penurunan fungsi ginjal transplan secara perlahan-lahan disertai proteinuria dan hematuria mikroskopik yg tjd setelah 6 bulan pasca transplantasi

Rejeksi kronik

9

Takrolimus•Sebelumnya disebut FK506•Makrolide jamur yg memiliki mode aksi yg sama dgn Cyclosporin serta profil efek samping yg sama

•Makrolide yg mengikat molekul yg berbeda (FKBP12) dibandingkan cyclosporin•Kompleks yg terbentuk dgn FKBP12 dpt menghambat cylcosporin

•Mempunyai efek samping seperti hipertensi dan nefrotoksisitas

10

Tahap aktivasi sel T & Tempat kerja agen Imunosupresif

11

Efek samping penggunaan tacrolimus sebagai imunosupresan pd transplantasi ginjalEfek Samping TacrolimusNefrotoksisitas +++

Hipertensi +

Hiperlipidemia +

Intoleransi glukosa +++

Tremor/disestesi ++

Hipomagnesemia/ hiperkalemia

++

Gout  

Hirsutisme  

Rambut rontok ++

Hiperplasia ginggiva   12

Kalsineurin inhibitor yg menginduksi nefrotoksisitas akut terutama disebabkan arteriolopathy akut

Temuan vasokonstriksi arteriol akut yg disebabkan oleh Kalsineurin inhibitor pd arteriol aferen pertama kali ditemukan oleh Murray, et al

Penelitian lebih lanjut mdptkan efek nefrotoksik akut dalam waktu yg lama dpt menyebabkan nefrotoksik kronik

13

Kerusakan ireversibel fungsi ginjal akibat:Fibrosis interstitialAtrofi tubular Arteriol hyalinosisGlumerulosklerosisVasokonstriksi arteri aferenHipoksia local atau iskemiaPembentukan radikal bebasAktivasi system RAA khususnya Angiotensin II &

Aldosteron

14

Renin-Angiotensin Aldosteron Sistem

15

16

Pengaruh Takrolimus pd RAA sistem Penghambatan calcineurin secara akut (acute

calcineurin inhibitor) yg menginduksi nefrotoksisitas ini terutama disebabkan arteriolopathy akut

Pada penggunaan tacrolimus terjadi vasokonstriksi arteriole afferent

17

Etiologi dr arteriolopahy dianggap multifactorialPeningkatan factor vasokonstriksi (endotelin &

tromboksanAktivasi RAASPengurangan vasodilator (NO & prostasiklin)Pembentukan radikal bebas

18

19

Pencegahan & terapi pd Nefrotoksik yg diinduksi Takrolimus Konsentrasi tacrolimus dalam darah harus

dipantau Pengobatan dgn CCB (amlodipin atau nifedipine) menunjukkan peningkatan control tekanan darah & menjaga filtrasi glomerulus

ACEI & ARB peran sentral dr penghambatan aktivasi RAAS

Penggunaan spironolacton

20

Ringkasan Transplantasi ginjal telah mjd terapi pengganti

utama pd pasien gagal ginjal tahap akhir di seluruh dunia

Pd transplantasi ginjal dpt tjd suatu reaksi rejeksi yg membutuhkan suatu agen imunosupresif seperti tacrolimus

Penggunaan tacrolimus dalam jangka panjang dpt menyebabkan nefrotoksisitas

Sehingga diperlukan monitoring klinis serta laboratoris untuk pemeriksaan kadarnya dalam darah

21

TERIMA KASIH

22