Fase Inflamasi

Selama reaksi langsung dari jaringan cedera, hemostasis dan peradangan terjadi. Fase ini merupakan upaya untuk membatasi kerusakan dengan menghentikan pendarahan, penyegelan permukaan luka, dan menghapus setiap jaringan nekrotik, puing-puing asing, atau bakteri hadir. Fase inflamasi ditandai dengan peningkatan permeabilitas pembuluh darah, migrasi sel ke dalam luka oleh kemotaksis, sekresi sitokin dan faktor pertumbuhan ke dalam luka, dan aktivasi sel bermigrasi

Hemostasis dan Peradangan

Selama cedera jaringan akut, hasil kerusakan pembuluh darah di awal vasokonstriksi lokal intens arteriol dan kapiler diikuti oleh vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Eritrosit dan trombosit mematuhi endotelium kapiler yang rusak, mengakibatkan penyumbatan pembuluh kapiler dan menyebabkan penghentian perdarahan. Aktivasi trombosit ini dengan mengikat jenis IV dan V terkena kolagen dari hasil endotelium rusak dalam agregasi platelet. Kontak awal antara trombosit dan kolagen membutuhkan von Willebrand (vWF) VIII, protein heterodimeric disintesis oleh megakaryocytes dan sel endotel. Adhesi trombosit pada endotel terutama dimediasi melalui interaksi antara tinggi afinitas glikoprotein reseptor dan reseptor integrin GPIIb-IIIa (αIIbβ3). Trombosit juga mengekspresikan reseptor integrin lainnya yang memediasi langsung mengikat ke kolagen (α2β1) dan laminin (α6β1) atau tidak langsung mengikat dengan melampirkan ke subendothelial matrixbound fibronectin (α5β1), vitronectin (αvβ3), dan ligan lainnya.

Peningkatan Vascular Permeabilitas

Trombosit mengikat hasil perubahan konformasi dalam trombosit yang memicu jalur transduksi sinyal intraseluler yang menyebabkan aktivasi platelet dan pelepasan protein biologis aktif. Trombosit alpha butiran adalah organel penyimpanan yang mengandung faktor pertumbuhan platelet diturunkan (PDGF), mengubah faktor pertumbuhan-β (TGF-β), insulin-seperti jenis faktor pertumbuhan I (IGF-I), fibronektin, fibrinogen, thrombospondin, dan vWF. Mayat padat berisi amina vasoaktif, seperti serotonin, yang menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Sel mast melekat ke permukaan endotel pelepasan histamin dan serotonin, sehingga terjadi peningkatan permeabilitas sel endotel dan menyebabkan kebocoran plasma dari ruang intravaskular ke kompartemen ekstraseluler. Kaskade pembekuan dimulai melalui jalur intrinsik dan ekstrinsik. Sebagai trombosit menjadi aktif, fosfolipid membran mengikat faktor V, yang memungkinkan interaksi dengan faktor X. aktivitas protrombinase Membran-terikat dihasilkan dan mempotensiasi produksi trombin secara eksponensial. Trombin itu sendiri mengaktifkan trombosit dan mengkatalisis konversi fibrinogen menjadi fibrin. Helai fibrin perangkap sel darah merah untuk membentuk bekuan dan menutup luka. Kerangka kisi yang hasilnya akan menjadi perancah untuk sel-sel endotel, sel inflamasi, dan fibroblas. Tromboksan A2 dan prostaglandin F2α, terbentuk dari degradasi membran sel dalam kaskade asam arakidonat, juga membantu dalam agregasi platelet dan vasokonstriksi. Meskipun kegiatan ini berfungsi untuk membatasi jumlah cedera, mereka juga dapat menyebabkan iskemia lokal, yang mengakibatkan kerusakan lebih lanjut untuk membran sel dan pelepasan prostaglandin F2α lebih dan tromboksan A2.

Kemokin

Kemokin merangsang migrasi dari jenis sel yang berbeda, terutama sel-sel inflamasi, ke dalam luka dan peserta aktif dalam regulasi fase yang berbeda dari penyembuhan luka. The CXC, CC, dan C keluarga ligan mengikat G protein-coupled reseptor permukaan yang disebut reseptor CXC dan reseptor CC. Protein chemoattractant makrofag (MCP-1, atau CCL2) diinduksi dalam keratinosit setelah cedera. Ini adalah chemoattractant ampuh untuk monosit / makrofag, limfosit T, dan tiang cells.1 Ekspresi kemokin ini ditopang pada luka kronis dan hasil di hadapan berkepanjangan sel polimorfonuklear (PMN) dan makrofag, yang mengarah ke response.2 inflamasi berkepanjangan CXCL1 (GRO-α) adalah ampuh PMN chemotactic regulator dan meningkat pada luka akut. Hal ini juga terlibat dalam reepithelialization. Interleukin-8 (IL-8, atau CXCL8) ekspresi meningkat pada luka akut dan kronis. Hal ini terlibat dalam reepithelialization dan menginduksi ekspresi leukosit metaloproteinase matriks (MMPs), yang merangsang renovasi. Ini juga merupakan chemoattractant kuat untuk PMN dan berpartisipasi dalam inflammation.4 tingkat yang relatif rendah IL-8 ditemukan di luka janin dan mungkin mengapa luka janin telah menurun peradangan dan sembuh tanpa scars.5 Ekspresi keratinosit yang dihasilkan protein kemokin interferon diinduksi 10 (IP-10 atau CXCL10) meningkat pada luka akut serta conditions.6 peradangan kronis Ini merusak penyembuhan luka dengan meningkatkan peradangan dan merekrut limfosit pada luka. Hal ini juga menghambat proliferasi dengan mengurangi reepithelialization dan angiogenesis dan mencegah fibroblast migration.3 stroma sel yang diturunkan faktor-1 (SDF-1, atau CXCL12) dinyatakan oleh sel endotel, myofibroblasts, dan keratinosit dan terlibat dalam peradangan dengan merekrut limfosit pada luka dan mempromosikan angiogenesis. Ini adalah chemoattractant ampuh untuk sel endotel dan progenitor sumsum tulang dari sirkulasi ke tissues.7 perifer itu juga meningkatkan proliferasi keratinosit, sehingga reepithelialization.

Sel polimorfonuklear

Pelepasan histamin dan serotonin menyebabkan permeabilitas pembuluh darah dari tempat tidur kapiler. Faktor pelengkap seperti C5a dan leukotrien B4 mempromosikan neutrofil kepatuhan dan chemoattraction. Di hadapan trombin, sel endotel terkena leukotrien C4 dan D4 rilis faktor platelet-agregasi, yang selanjutnya meningkatkan adhesi neutrofil. Monosit dan sel endotel menghasilkan mediator inflamasi IL-1 dan tumor necrosis factor-α (TNF-α), dan mediator ini lebih mempromosikan endotel-neutrofil kepatuhan. Permeabilitas kapiler yang meningkat dan berbagai faktor kemotaktik memfasilitasi diapedesis neutrofil ke situs peradangan. Sebagai neutrofil mulai migrasi mereka, mereka melepaskan isi lisosom dan enzim seperti elastase dan protease lainnya ke dalam matriks ekstraselular (ECM), yang selanjutnya memfasilitasi migrasi neutrofil mereka. Kombinasi peradangan intens vasodilatasi, rubor (kemerahan), tumor (pembengkakan), kalor (panas), dan dolor (nyeri). Pembengkakan jaringan lokal lebih dipromosikan oleh pengendapan fibrin, produk akhir protein koagulasi, dan fibrin yang menjadi terperangkap dalam pembuluh limfatik. Bukti menunjukkan bahwa migrasi PMN membutuhkan perekat berurutan dan de-perekat interaksi antara β1 dan β2 integrin dan komponen ECM. Molekul integrin adalah keluarga reseptor permukaan sel yang digabungkan erat dengan sitoskeleton sel. Molekul-molekul ini melayani dua fungsi utama

Tahap proliferatif

Sebagai tanggapan akut hemostasis dan peradangan mulai untuk menyelesaikan, perancah diletakkan untuk perbaikan luka melalui angiogenesis, fibroplasia, dan epitelisasi. Tahap ini ditandai dengan pembentukan jaringan granulasi, yang terdiri dari tempat tidur kapiler, fibroblas, makrofag, dan pengaturan longgar kolagen, fibronektin, dan asam hyaluronic. Sejumlah penelitian telah menggunakan faktor pertumbuhan untuk memodifikasi jaringan granulasi, terutama fibroplasia. Transfer Adenoviral, aplikasi topikal, dan injeksi subkutan PDGF, TGF β, faktor pertumbuhan keratinosit (KGF), faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dan faktor pertumbuhan epidermal (EGF) telah diuji untuk meningkatkan proliferasi jaringan granulasi.

Angiogenesis

Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru dan diperlukan untuk mendukung lingkungan penyembuhan luka. Setelah cedera, sel-sel endotel diaktifkan menurunkan membran basal venula postcapillary, sehingga memungkinkan migrasi sel melalui celah ini. Divisi ini bermigrasi hasil sel endotel dalam tubulus dan pembentukan lumen. Akhirnya, deposisi dari membran basal terjadi dan menghasilkan pematangan kapiler. Setelah cedera, endotelium terkena berbagai faktor larut dan terjadi kontak dengan berpegang sel darah. Interaksi ini mengakibatkan upregulation ekspresi molekul adhesi permukaan sel, seperti pembuluh darah adhesi permukaan sel molekul-1 (VCAM-1). Matrix merendahkan enzim, seperti plasmin dan metalloproteinases, dilepaskan dan diaktifkan, dan menurunkan membran endotel basement. Fragmentasi membran basal memungkinkan migrasi sel endotel ke dalam luka, dipromosikan oleh faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), PDGF, TGF-β dan. Sel endotel yang cedera mengekspresikan molekul adhesi, seperti αvβ3 integrin, yang memfasilitasi keterikatan fibrin, fibronektin, dan fibrinogen sehingga memfasilitasi migrasi sel endotel sepanjang matriks perancah sementara. Platelet adhesi sel endotel molekul-1 (PECAM-1), juga ditemukan pada sel-sel endotel, memodulasi interaksi mereka satu sama lain saat mereka bermigrasi ke dalam luka. Pembentukan tabung kapiler merupakan proses yang kompleks yang melibatkan sel-sel dan sel-matriks interaksi, dipengaruhi oleh molekul adhesi pada permukaan sel endotel. PECAM-1 telah diamati untuk menengahi kontak sel-sel, sedangkan reseptor integrin β1 dapat membantu dalam menstabilkan kontak ini dan membentuk persimpangan ketat antara sel-sel endotel. Beberapa kapiler baru berdiferensiasi menjadi arteriol dan venula, sedangkan yang lain mengalami involusi dan apoptosis, dengan konsumsi berikutnya oleh makrofag. Peraturan apoptosis endotel tidak dipahami dengan baik.

Fibroblast adalah sel khusus yang membedakan dari sel mesenchymal beristirahat di jaringan ikat; mereka tidak tiba di luka dibelah oleh diapedesis dari sel yang beredar. Setelah cedera, fibroblast normal diam dan jarang yang chemoattracted ke situs peradangan, di mana mereka membagi dan memproduksi komponen ECM. Setelah stimulasi oleh sitokin macrophage- dan platelet-derived dan faktor pertumbuhan, fibroblast, yang biasanya ditangkap di fase G0, mengalami replikasi dan proliferasi. Platelet-derived TGF-β merangsang proliferasi fibroblast secara tidak langsung dengan melepaskan PDGF. Fibroblast juga dapat merangsang replikasi secara autokrin dengan melepaskan FGF-2. Untuk melanjutkan berkembang biak, fibroblas memerlukan stimulasi lebih lanjut oleh faktor-faktor seperti EGF atau IGF-I. Meskipun fibroblas memerlukan faktor pertumbuhan untuk proliferasi, mereka tidak perlu faktor pertumbuhan untuk bertahan hidup. Fibroblas dapat hidup quiescently pertumbuhan media yang faktor-bebas dalam lapisan tunggal atau budaya tiga dimensi. Fungsi

utama dari fibroblas adalah untuk mensintesis kolagen, yang mereka mulai menghasilkan selama fase seluler peradangan. Waktu yang diperlukan untuk sel mesenchymal dibedakan untuk berdiferensiasi menjadi fibroblas sangat khusus

menyumbang penundaan antara cedera dan penampilan kolagen dalam penyembuhan luka. Periode ini, umumnya 3 sampai 5 hari, tergantung pada jenis jaringan yang terluka, disebut fase lag penyembuhan luka. Fibroblast mulai bermigrasi dalam menanggapi zat kemotaktik seperti faktor pertumbuhan (PDGF, TGF β), C5 fragmen, trombin, TNF-α, eikosanoid, elastin fragmen, leukotrien B4, dan fragmen kolagen dan fibronektin.

Tahap kematangan

Kontraksi luka terjadi dengan gerakan sentripetal dari seluruh ketebalan kulit di sekitarnya dan mengurangi jumlah bekas luka tidak teratur. Luka contracture, sebaliknya, adalah penyempitan fisik atau keterbatasan fungsi dan merupakan hasil dari proses kontraksi luka. Kontraktur terjadi ketika bekas luka yang berlebihan melebihi kontraksi luka normal, dan itu menghasilkan cacat fungsional. Guratan yang melintasi sendi dan mencegah ekstensi atau bekas luka yang melibatkan kelopak mata atau mulut dan menyebabkan ektropion adalah contoh kontraktur. Kontraksi luka muncul untuk mengambil tempat sebagai hasil dari interaksi yang kompleks dari bahan ekstraseluler dan fibroblast, yang tidak sepenuhnya dipahami. Menggunakan kolagen kisi fibroblastpopulated, Ehrlich menunjukkan bahwa gerak sel dibatalkan tampaknya menyebabkan bunching dan kontraksi fibers.23a kolagen Dalam model ini in vitro, trypsinized kolagen dihuni oleh fibroblas yang mematuhi dalam budaya. Jika fibroblas dermal yang normal yang dibudidayakan, mereka mencoba untuk bergerak tapi terjebak oleh serat kolagen. Pasukan tractional menyebabkan kisi untuk sekelompok dan kontrak. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa fibroblast dalam luka kontraktor mengalami perubahan ke sel dirangsang, disebut sebagai myofibroblasts. Sel-sel ini memiliki fungsi dan struktur yang sama dengan fibroblas dan sel otot polos dan alpha mengungkapkan aktin otot polos di bundel yang disebut serat stres. Aktin muncul pada hari ke 6 setelah melukai, tetap pada tingkat tinggi selama 15 hari, dan hilang oleh 4 minggu, ketika sel mengalami apoptosis. Tampaknya bahwa fibroblast dirangsang mengembangkan kemampuan kontraktil yang terkait dengan pembentukan kompleks aktin-myosin sitoplasma. Ketika sel dirangsang ini ditempatkan di fibroblast penduduknya kolagen kisi, kontraksi terjadi lebih cepat. Ketegangan yang diberikan oleh upaya fibroblas 'di kontraksi tampaknya merangsang struktur actinmyosin dalam sitoplasma mereka. Jika colchicine, yang menghambat mikrotubulus, atau Cytochalasin D, yang menghambat mikrofilamen, ditambahkan ke kultur jaringan, hasilnya adalah kontraksi minimal gel kolagen. Fibroblas mengembangkan pengaturan linier di garis ketegangan yang ketika dihapus, menyebabkan sel-sel untuk mengumpulkan.

Remodeling

Populasi fibroblast berkurang dan jaringan kapiler padat regresi. Kekuatan luka meningkatkan cepat dalam 1-6 minggu dan kemudian muncul ke dataran tinggi sampai dengan 1 tahun setelah cedera (lihat Gambar. 7-8). Bila dibandingkan dengan kulit nonwounded, kekuatan tarik hanya 30% di bekas luka. Peningkatan kekuatan putus terjadi setelah sekitar 21 hari, sebagian besar sebagai hasil dari silang. Meskipun kolagen silang menyebabkan kontraksi lebih lanjut luka dan peningkatan kekuatan,

itu juga menghasilkan bekas luka yang lebih rapuh dan kurang elastis dibandingkan kulit normal. Tidak seperti kulit normal, interface epidermodermal di luka sembuh adalah tanpa pasak rete, proyeksi bergelombang dari epidermis yang menembus ke dermis papiler. Kehilangan ini hasil pelabuhan peningkatan kerapuhan dan predisposisi yang neoepidermis untuk avulsion setelah trauma minor.