8. INTERAKSI OBAT PADA PENANGANAN KANKER

Kanker atau tumor ganas terjadi manakala sel normal tumbuh menjadi ganas, tak terkendali, dan mendesak sel normal lain di sekitarnya. Keadaan yang sudah gawat ini diperparah karena tumor dapat bermetastasis, atau menyebar ke bagian tubuh lainnya. Penyakit yang menakutkan ini dapat berkembang karena faktor keturunan, faktor karsinogen lingkungan, dan virus. Pengobatan yang ditujukan untuk menekan ataupun menyembuhkan penyakit a.l. pembedahan, radiasi, dan terapi dengan senyawa kimia.

Obat yang digunakan untuk mengobati kanker disebut antineoplastika. Bergantung pada jenis kanker, dapat juga digunakan obat lain, termasuk antibiotika, hormon, dan kortikosteroida. Dalam bab ini diutamakan interaksi obat antineoplastika primer.

NAMA PATEN

OBAT KANKER

Andriamycin (doksorubisin)Adrucil (fluorourasil)Alkeran (melfalan)BCNU (karmustin)Cosmegen (aktinomisin)Cytoxan (siklofosfamida)Efudex (fluorourasil)Elspar (asparaginase)Imuran (azatioprin)

Leukeran (klorambusil)Mexate (metotreksat)Mutamycin (mitomisin)Myleran (bisulfan)Oncovin (vinkristin)Platinol (sisplatin)Purinethol (merkaptopurin)Velban (vinblastin)5-FU (fluorourasil)

1. Interaksi Obat Kanker

OBAT KANKER + GANCICLOVIRMeningkatkan resiko toksisitas dari sumsum tulang. Maka diperlukan pemantauan diskrasis darah.

OBAT KANKER + KLORAMFENIKOL (CHLOROMYCETIN, MYCHEL)

Kloramfenikol dapat menghambat metabolisme (inhibitor enzyme) sitokrom P450 isoenzyme CYP2B, yang ikut bertanggung jawab untuk aktivasi siklofosfamid. Karena itu terjadi peningkatan aktivitas pada obat kanker ini. Kombinasi ini dapat meningkatkan resiko depresi sum-sum tulang. Kloramfenikol adalah antibiotika yang digunakan untuk melawan infeksi. Gejalanya a.l. sakit leher, demam, menggigil, perdarahan pada bagian tubuh, tinja hitam pekat, demam, sariawan, tak bertenaga.

* OBAT KANKER + VAKSIN CACAR (DAN VAKSIN HIDUP LAINNYA)

Respon kekebalan tubuh ditekan oleh obat kanker yang bersifat sitotoksik. Efektivitas vaksin menurun dan infeksi dapat terjadi pada pasien yang diimunisasi dengan vaksin. Karena obat kanker merupakan imunosupresan, kombinasi ini dapat meningkatkan kepekaan terhadap infeksi dengan menekan sistem kekebalan tubuh. Dapat terjadi infeksi berbahaya dan mematikan.

2. Interaksi Obat Kanker Tertentu

AZATIOPRIN (IMURAN) + ALOPURINOL (ZYLOPRIM)

Azatioprin dimetabolisme pertama dalam hati menjadi merkaptopurin kemudian dioksidasi enzimatis dalam hati dan dinding usus oleh xantin oksidase menjadi senyawa aktif (asam 6-thiouric). Alopurinol menghambat metabolisme pertama lewat xantin oksidase sehingga merkaptopurin terakumulasi, kadarnya dalam darah naik dan efek toksik terjadi. Efek azatioprin dapat meningkat. Akibatnya: kemungkinan terjadi efek samping merugikan akibat terlalu banyak azatioprin. Gejala yang dilaporkan: mual, sakit kuning (kulit menjadi kuning), sakit leher, demam, menggigil, perdarahan pada bagian tubuh, tinja hitam pekat, sariawan, tak bertenaga. Alopurinol digunakan untuk mengobati pirai.

CISPLATIN (PLATINOL) + ANTIBIOTIKA AMINOGLIKOSIDA

Toksisitas ginjal oleh cisplatin dipotensiasi antibakteri aminoglikosida seperti gentamisin dan tobramycin. Cisplatin merupakan nefrotoksik yang dapat memperparah kerusakan pada ginjal dengan penambahan efek nefrotoksik dari antibakteri aminoglikosida. Paparan cisplatin menyebabkan penurunan yang signifikan pada klirens gentamisin. Kombinasi ini dapat merusak pendengaran dan ginjal. Akibatnya: efek merugikan ini bersifat permanen. Gejala yang dilaporkan: mual, hilang pendengaran, pusing, vertigo, tinitus, haus berlebihan, pengeluaran urin berkurang, tak ada nafsu makan, napas pendek, lemah, mengantuk. Aminoglikosida adalah antibiotika khusus yang digunakan untuk melawan jenis infeksi tertentu.

Nama paten aminoglikosida (nama generik dalam kurung) :

Kantrex (kanamisin)Klebcil (kanamisin)

Mycifradin (neomisin)Neomisin (berbagai pabrik)

SIKLOFOSFAMIDA (CYTOXAN) + ALOPURINOL (ZYLOPRIM)

Alopurinol dapat memperpanjang waktu paruh siklofosfamid dan meningkatkan kadar metabolit sitotoksiknya. Siklofosfamid sendiri tidak aktif, tetapi diubah oleh hati menjadi metabolit sitotoksik. Alopurinol atau oksipurinol metabolitnya dapat menghambat ekskresi ginjal, atau mungkin mengubah metabolisme hati. Efek siklofosfamida dapat meningkat. Akibatnya: terjadi efek samping merugikan akibat terlalu banyak siklofosfamid. Gejala yang dilaporkan: mual, rambut rontok, sering kencing dan terasa sakit, sakit leher, demam, demam, menggigil, perdarahan pada bagian tubuh, tinja hitam pekat, sariawan, tak bertenaga. Alopurinol digunakan untuk mengobati pirai.

MERKAPTOPURIN (PURINETHOL) + ALOPURINOL (ZYLOPRIM)

Merkaptopurin dioksidasi enzimatis dalam hati dan dinding usus oleh xantin oksidase menjadi senyawa aktif (asam 6-thiouric). Alopurinol menghambat metabolisme pertama lewat xantin oksidase sehingga merkaptopurin terakumulasi, kadarnya dalam darah naik dan efek toksik terjadi. Efek merkaptopurin dapat meningkat. Akibatnya: kemungkinan terjadi efek samping merugikan akibat terlalu banyak merkaptopurin. Gejala yang dilaporkan: mual, sakit kuning (kulit menjadi

kuning), sakit leher, demam, menggigil, perdarahan pada bagian tubuh, tinja hitam pekat, sariawan, tak bertenaga. Alopurinol digunakan untuk mengobati pirai.

MERKAPTOPURIN (PURINETHOL) + DISULFIRAM (ANTABUSE)

Kedua obat ini berkompetisi dalam berikatan dengan enzim yang sama sehingga terjadi interaksi dalam metabolismenya. Kombinasi ini dapat merusak hati. Gejala yang dilaporkan a.l. demam, sakit kepala, lemah, lunglai, tak ada nafsu makan, sakit kuning (kulit menjadi kuning). Disulfiram digunakan untuk menangani alkoholisme.

* METOTREKSAT (MEXATE) + ASPIRIN

(Anacin, Ascription, Aspergum, Bayer, Bufferin, CAMA, Ecotrin, Empirin, Measurin, Momentum, Pabirin, Persistin, St. Joseph Aspirin)

Klirens metotreksat berkurang dengan adanya aspirin karena salisilat kompetitif menghambat sekresi tubular metotreksat, yang selanjutnya akan mengurangi klirens. Gugus salisilat pada aspirin dapat meningkatkan AUC dari metabolit methotrexate, yaitu 7-hydroxymethotrexate. Efek metotreksat dapat meningkat. Akibatnya: terjadi efek samping merugikan akibat terlalu banyak metotreksat. Gejala a.l. mual, perdarahan pada bagian tubuh, tinja hitam pekat, diare, kulit memerah, tukak kulit atau mulut, rambut rontok, sakit leher, demam, menggigil, tak bertenaga.

Nama paten analgetika yang .mengandung salisilat dan berinteraksi seperti aspirin : Arthralgen, Arthropan, Calurin, Disalcid, Dolobid, Magan, Mobidin, Pabalate, Salrin, Uracel, Uromide.

METOTREKSAT (MEXATE) + PEPTO BISMOL (mengandung salisilat seperti aspirin)

Klirens metotreksat berkurang dengan adanya pepto bismol karena salisilat kompetitif menghambat sekresi tubular metotreksat, yang selanjutnya akan mengurangi klirens. Gugus salisilatnya dapat meningkatkan AUC dari metabolit methotrexate, yaitu 7-hydroxymethotrexate. Efek metotreksat dapat meningkat. Akibatnya: terjadi efek samping merugikan akibat terlalu banyak metotreksat. Gejala a.l. mual, perdarahan pada bagian tubuh, tinja hitam pekat, diare, kulit memerah, tukak kulit atau mulut, rambut rontok, sakit leher, demam, menggigil, tak bertenaga.

Methotrexate + NSAIDs

NSAID meningkatkan toksisitas MTX.

Mekanisme: MTX biasanya diekskresikan dalam bentuk yang tidak berubah oleh ginjal. Kelompok NSAID menghambat sintesis prostaglandin dan menyebabkan penurunan perfusi ginjal, yang dapat meningkatkan level serum MTX, dan disertai dengan meningkatnya toksisitas. Selain itu, salisilat berkompetisi menghambat sekresi MTX di tubular yang akan mengurangi klirens MTX. NSAID dapat menyebabkan kerusakan ginjal dan menyebabkan MTX terakumulasi. Derivate pirazolon dapat menekan sumsum tulang, dan akan bersifat aditif saat menggunakan MTX.

METOTREKSAT (MEXATE) + FENILBUTAZON (BUTAZOLIDIN)

Metotreksat sebagian besar tidak dibersihkan dari tubuh oleh ekskresi ginjal. AINS adalah kelompok penghambatan sintesis dari prostaglandin (PGE2) yang mengakibatkan penurunan perfusi ginjal, yang dapat menyebabkan kenaikan kadar serum metotreksat, disertai dengan toksisitas yang meningkat. AINS dapat menyebabkan kerusakan ginjal, yang akan memungkinkan metotreksat untuk menumpuk. Selain itu metabolit metotreksat, yaitu 7-hidroksimetotreksat dibersihkan lebih lambat oleh adanya AINS. Efek metotreksat dapat meningkat. Akibatnya: terjadi efek samping merugikan akibat terlalu banyak metotreksat. Gejala a.l. mual, perdarahan pada bagian tubuh, tinja hitam pekat, diare, kulit memerah, tukak kulit atau mulut, rambut rontok, sakit leher, demam, menggigil, tak bertenaga. Fenilbutazon digunakan untuk mengobati kondisi radang akut seperti artritis, bursitis, dan cedera otot.

METOTREKSAT (MEXATE) + PROBENESID (BENEMID, COLBENEMID)

Probenesid dengan nyata meningkatkan kadar metotreksat serum (tiga sampai empat kali lipat). Probenesid menghambat ekskresi metotreksat oleh ginjal. Efek metotreksat dapat meningkat. Peningkatan kadar metotreksat juga meningkatkan risiko depresi sumsum tulang serius. Akibatnya: terjadi efek samping merugikan akibat terlalu banyak metotreksat. Gejala a.l. mual, perdarahan pada bagian tubuh, tinja hitam pekat, diare, kulit memerah, tukak kulit atau mulut, rambut rontok, sakit leher, demam, menggigil, tak bertenaga. Fenilbutazon digunakan untuk mengobati pirai.

METOTREKSAT (MEXATE) + SULFONAMIDA

Sulfasalazine merupakan inhibitor potensial untuk mengurangi folat carrier-(RFC-) melalui penyerapan metotreksat dan folinat. Efek metotreksat dapat meningkat. Akibatnya: terjadi efek samping merugikan akibat terlalu banyak metotreksat. Gejala a.l. mual, perdarahan pada bagian tubuh, tinja hitam pekat, diare, kulit memerah, tukak kulit atau mulut, rambut rontok, sakit leher, demam, menggigil, tak bertenaga. Sulfonamida digunakan untuk melawan infeksi, terutama infeksi saluran kencing.

Nama paten sulfonamida (nama generik dalam kurung) :

Azulfidine (sulfasalazin) digunakan untuk kolitis ulseratifBactrim (sulfametoksazol)Bactrim DS (sulfametoksazol)Gantanol (sulfametoksazol)Gantrisin (sulfisolsazol)

Renoquid (sulfasitin)SK-Soxazole (sulfisolsazol)Septral (sulfametoksazol)Septra DS (sulfametoksazol)Sulla (sulfameter)Thiosulfil (sulfametizol)

METHOTREXATE + PENICILLIN

Antibiotic golongan penicillin mengurangi klirens dan meningkatkan toksisitas MTX akut. Factor resikonya belum diketahui.

Methotrexate + fluorouracil

Dapat terjadi reaksi toksik pada kulit saat penggunaan MTX oral dosis rendah dengan krim yang mengandung fluorourasil.

METHOTREXATE + PPI

Ekskresi MTX berkurang saat diberikan bersamaan dengan lansoprazol dan omeprazol.

Mekanisme : PPI mempengaruhi ginjal, dan hati, klirens MTX dengan menghambat pengangkut protein MTX. Omeprazole menghambat aktivitas mekanisme ion hydrogen pada ginjal, ion hidrogeni ini penting untuk proses ekskresi MTX.

Interaksi lain antara MTX dengan obat lain:

1. Tulang depresan sumsum: Kombinasi antara depresi sumsum tulang dan methotrexate dapat mengakibatkan potensiasi efek dari agen ini.

2. Asam folat: Pemberian asam folat dan methotrexate dapat menurunkan efek obat yang kedua.

3. Agen hepatotoksik: Pemberian secara serentak agen hepatotoksik dan methotrexate meningkatkan risiko hepatotoksisitas.

4. Neomycin: Telah terbukti menurunkan penyerapan banyak obat termasuk methotrexate.

5. Vaksin: Kombinasi antara dibunuh-virus atau virus hidup vaksin dengan methotrexate dapat meningkatkan risiko infeksi

9-AMINOCAMTOTHECIN + ANTIEPILEPTICS

Antiepilepsi penginduksi enzim dapat menurunkan tingkat serum dari 9-aminocamtothecin. Klirens dari 9-aminocamtothecin meningkat jika digunakan bersamaan dengan karbamazepin dan fenitoin. Hal ini disebabkan karena obat – obat tersebut merupakan penginduksi enzim sehingga menyebabkan metabolisme dan ekskresi antineoplastik meningkat.

ANTHRACYCLINES + PENGHAMBAT KANAL KALSIUM

Verapamil dapat meningkatkan efektivitas doxorubicin dalam sistem kultur jaringan dan meningkatkan kadar doxorubicin pada pasien. D-verapamil dapat mengubah farmakokinetik epirubicin dan mungkin meningkatkan efek depresan sumsum tulang nya.

FLUOROURACIL + METRONIDAZOLE

Toksisitas fluorouracil meningkat, namun kemanjurannya tidak meningkat. Metronidalozw mereduksi atau mengurangi klirens dari fluorouracil, sehingga meningkatkan efek toksiknya.

Fluorouracil prodrugs; Capecitabine + Allopurinol

Aktivitas capecitabine diprediksi menurun disebabakan oleh allupurinol. Capecitabine adalah prodrug yang diaktivasi oleh beberapa langkah proses enzimatik untuk memproduksi fluorouracil aktif di dalam tubuh. Karena allupurinol mengatur fluorouracil, yang mungkin menurunkan kemanjuran fluorouracil dan alllupurinol.

Fluorouracil prodrugs; Capecitabine + Interferon Alfa

Dosis ditoleransi maksimum capecitabine berkurang oleh interferon alfa.

Melphalan (alkylating agents) + Cimetidine

Simetidin mengurangi ketersediaan hayati melphalan.

Melphalan + Food

Absorpsi oral melphalan dapat berkurang dengan adanya makanan.

Melphalan + Interferon alfa

Interferon alfa mengurangi AUC dari melphalan, tapi sitotoksisitas melphalan mungkin meningkat karena interferon menginduksi demam.