PENGANTAR FARMAKOLOGI

azalia arif - fkui

Obat : setiap zat kimia yang dapat mempengaruhi proses hidup

Farmakologi : mencakup pengetahuan tentang :- sejarah - efek fisiologis / biokimia- sumber - mekanisme kerja- sifat kimia/fisik - biotransformasi- komposisi - ekskresi- absorpsi - penggunaan obat- distribusi

Farmakognosi :cabang ilmu farmakologi yang mempelajari sifat-sifat tumbuhan dan bahan lain yang merupakan sumber obat

Farmasi :Ilmu yang mempelajari cara membuat, formulasi, menyimpan dan menyediakan obat

Farmakoterapi :ilmu yang mempelajari penggunaan obat dalam pencegahan dan pengobatan penyakitbagian terpenting untuk dokter (fakultas kedokteran)

Farmakologi klinik :cabang ilmu farmakologi yang mempelajari efek obat pada manusia

tujuan : penggunaan obat secara rasional

Farmakologi eksperimental :mempelajari efek obat pada manusia melalui percobaan / penelitian pada hewan coba

Farmakokinetik :cabang ilmu farmakologi yang mempelajari nasib obat dalam tubuh seperti :- absorpsi- metabolisme- distribusi- ekskresi

Farmakodinamik :cabang ilmu farmakologi yang mempelajari efek fisiologik dan biokimia obat terhadap berbagai organ tubuh dan mekanisme kerjanya

Toksikologi :ilmu yang mempelajari keracunan oleh obat dan zat kimia lain yang digunakan dalam rumah tangga; industri; zat pengawet; insektisida dan pestisida

Cara pemberian obat :enteral : oral, sublingual, rektaloral : - mudah, tidak perlu sterilisasi ketat, harus tahan asam lambung; tidak mengiritasi lambung - tidak dapat diberi pada orang yang tidak sadarrektal : absorpsi kurang baik, terutama untuk pasien tidak sadar, muntah-muntah ; anak-anaksublingual : absorpsi baik, mudah ; tidak terpengaruh asam lambung

Parenteral :intravena : terutama untuk keadaan darurat - gawat; syarat-syarat obat !!intramuskularsubkutanintradermal

Lain-lain :- inhalasi : absorpsi cepat obat anestesi, asma- topikal : untuk penggunaan lokal kulit,telinga, mata

- transdermal : patch ~ koyo mis : nitrat nitrogliserin- vaginal- intranasal : desmopresin pada diabetes insipidusdrug abuse kokain yang dihirup- intratekal / intraventrikular bila diperlukan untuk memasukkan obat langsung ke csfmis. metotreksat pada leukemia limfositik akut

FARMAKOKINETIKcabang ilmu farmakologi yang mempelajari nasib obat dalam tubuh seperti absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskrasi

Hal yang penting dalam proses farmakokinetik :Sawar (barrier) selMembran selTransport obat

SAWAR (barrier) otak, uri, asitransport lintas membran

Membran sel terdiri dari lapisan lemak 2 lapis(lipid bi-layer).: obat yang - larut lemak - bentuk non-ion mudah larut lemakmudah melalui memban sel

penting untuk obat berupa elektrolit lemah :basa lemahasam lemah mudah terionisasi

Cara transport membran terpenting- difusi pasif- transport aktifpenting untuk absorpsi & distribusi obat terjadi melalui difusi pasif

ABSORPSIproses (kelengkapan dan kecepatan) penyerapan obat dari tempat pemberian

Bioavailabilitas - % obat dari dosis yang diberiyang dapat mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh / aktif

Metabolisme / eliminasi lintas pertama- first pass metabolism / elimination- eliminasi presistemik eliminasi obat oleh enzim di dinding usus dan/atau hati pada lintas pertama pada pemberian oral.: obat yang mengalami metabolisme lintas pertama bioavailabilitasnya dapat dihindari dengan pemberian secara :- parenteral - rektal- sublingual- bersama makanan

Bioekuivalensi = ekuivalensi biologikkesetaraan kimia / jumlah obat dalam sediaan belum tentu menghasilkan kadar obat yang sama dalam darah / jaringan tubuh

Bioinekuivalensidua sediaan obat yang berekuivalensi kimia tetapi tidak berekuivalensi biologikmisal :- obat yang absorpsi lambat ok. sukar larut dlm saluran cerna (digoksin & difenilhidantoin)- obat yang mengalami metabolisme pada proses absorpsi (eritromisin, levodopa)

Ekuivalensi terapi perbedaan bioavailabilitas dua sediaan < 10% penting untuk tidak menimbulkan perbedaan efek terapi di klinik

Perbedaan bioavailabilitas > 10% bioekuivalensi terapi

Absorpsi oral / saluran cerna :

Paling utama secara difusi pasif> lebih mudah dalam bentuk non-ion & larutan lemakUsus halus > cepat daripada lambungPe kecepatan pengosongan lambung me kecepatan absorpsi obatAbsorpsi secara transport aktif untuk obat yang struktur kimianya mirip zat makanan mis : levodopa, 6 merkaptopurin

Kecepatan absorpsi bentuk padat mis. pil, kaplet ditentukan oleh kecepatan desintegrasi dan disolusi dapat menyebabkan perbedaan bioavailabilitas

untuk memperpanjang masa absorpsi dibuat sediaan lepas lambat (sustained release) interval pemberian > lamaSediaan salut enteric (enteric coated) obat tidak terintegrasi di lambung - obat yang dirusak asam lambung- yang mengiritasi lambung

Absorpsi melalui pemberian parenteralIntravena :tidak mengalami tahap absorpsi, kadar darah diperoleh langsung, cepat dan tepatSubkutan- absorpsi berlangsung lambat, konstan dan bertahan lama- di (+) obat vasokonstriktor memper-lambat absorpsiIntramuskularkecepatan absorpsi ditentukan kelarutan obat dalam air dan aliran darah di tempat suntikan

Intratekal absorpsi obat , obat bekerja hanya pada tempat suntikan, yaitu ruang sub-arachnoidIntraperitonealtidak lazim dilakukan pada manusia, ok bahaya infeksi dan adhesi

Absorpsi melalui inhalasi- hanya untuk zat yang mudah menguap / gas mis. Anestesi, areosol- absorpsi melalui epitel dan mukosa paru dan saluran nafas- terjadi cepat ok permukaan absorpsi luas

Absorpsi melalui pemberian topikalKulit - absorpsi tergantung :- luas permukaan kulit yang terpajan- kelarutan obat dalam lemak - beberapa obat sangat larut lemak, mudah diabsorpsi kulit mis : insektisida organofosfat- peradangan kulit memacu absorpsi

Mata / telinga- terutama untuk mendapat efek lokal- absorpsi me bila terjadi peradangan mata / telinga

DISTRIBUSI ditentukan oleh :- sifat fisikokimia- aliran darah- ikatan obat dengan protein plasma- sawarterdiri dari 2 fasefase pertama : terjadi setelah absorpsi ke organ dengan perfusi baikmis. : jantung, hati, ginjal & otakfase kedua : > luas ke organ dgn perfusi mis. : otot, viscera, kulit & jar. lemak

Derajat ikatan obat & protein plasma ditentukan :- afinitas obat terhadap protein- kadar obat- kadar protein misal : malnutrisi ikatan obat prot

obat yang bersifat asam terikat albumin plasmaobat yang bersifat basa terikat pada glikoprot.

Metabolisme = biotransformasiproses perubahan struktur kimia obat dalam tubuh manusiaobat menjadi - > polar - > larut dalam air - inaktif metabolit mengakhiri kerja obat p.u perubahan bersifat enzimatik

enzim

Mikrosomnon-mikrosomRx - konjugasi glukuronid- Rx konjugasi lain - oksidasi- oksidasi - reduksi- reduksi - hidrolisis- hidrolisis

Kedua enzim tersebut terdapat :- terutama dalam sel hati- paru-paru- saluran cerna- plasma- ginjal

Reaksi biokimiawi dalam proses biotransformasi terdiri 2 fase :I. oksidasi, reduksi, hidrolisis mengubah obat menjadi metabolit yang > polar & inaktifII. reaksi sintetikmerupakan reaksi konjugasi metabolit dari fase I + substrat endogenas. glukuronat, sulfat, asetat,asam amino > polar & > terionisasi> larut air > mudah ekskresi

Enzim yang berperan di mikrosomreaksi oksidasioksidasi fungsi campur = mixed function oxidase = MFO ; mono oksigenase; sitokrom P450, CYP

Glukuronidasidikatalisis oleh enzim glukuronil transferase, glukuronidase menghidrolisa glukuronid yang diekskresi empedu (sirkulasi enterohepatik)

Enzim mikrosom dapat :zat mirip fenobarbitaldirangsang menginduksi banyak obathidrokarbon polisiklik menginduksi bbrp obat

dihambathambatan enzim mikrosom P450 misal oleh simetidin & etanol

Faktor genetikmenentukan aktivitas enzim mikroson dan non mikrosompolimorfisme genetikkecepatan metabolisme antar indiv. berbeda

aktivitas cepataktivitas lambat(extensive metabolizer)(poor metabolizer)misal : asetilasi INH, hidralazin

asetilator cepatasetilator lambat

Absorption metabolism elimination phase I phase II

drugconjugatedrug metabolite withmodified activityconjugatedruginactive drugconjugatemetabolite

drug

lipophilichydrophilic

Ekskresiproses pengeluaran obat dari tubuh dalam bentuk utuh / metabolit melalui organ-organ ekskresiterutama ginjal

filtrasisekresi aktif reabsorpsi pasifdidi tubuli di tubuli proksi. glomerulus proksimal & distal

ekskresi ginjal me pada gangguan fungsi ginjal

ekskresi melalui feses metabolit dari hati empedueksresi melalui paru-paru terutama untuk obat-obat inhalasi dengan syarat harus larut lemak !

ekskresi lain melalui : keringat, air liur, air mata, ASI, rambut arsen !pada air liur dapat diukur kadar obat

Model farmakokinetik Fase distribusiFase eliminasiOralwaktukadarAUCCmaxt (waktu)Fase absorbsi +distribusiLog C (log kadar obat dalam plasma)CmaxCo (oral)Co (i.v.)Model Farmakokinetik

C max = kadar obat maksimal kadar obattertinggi yang dicapai dalam waktu tertentuC min = kadar obat terendah / minimal

T = waktu paruh eliminasi = waktu yang diperlukan untuk turunnya kadar plasma obat / serum menjadi separuhnyaIndeks yang baik untuk menilai kadar mantap(steady state = Css)

Css = kadar obat dalam keadaan stabil kecepatan eliminasi obat telah menyamai kecepatan masuknya obat ke dalam tubuh = 4 5 x t

Interval dosis = TT = t untuk obat yang t panjang mis. 24 jam interval pemberian cukup 1 kali sehari

FARMAKODINAMIKcabang ilmu yang mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi obat serta mekanisme kerjanyaReseptor obat ialah makromolekul fungsional yang bersama obat dapat :1. mengubah kegiatan faal tubuh2. memodulasi fungsi tubuh yang telah ada

agonisantagonismenimbulkan efekmenghambat secarasenyawa endogenkompetitif / bersaingefek agonis

Ikatan reseptor obat :bersifat spesifik seperti lock & key

merupakan ikatan lemah seperti : ikatan ionhidrogen, hidrofobik & van der Waals (=/= ikatan kovalen)

Mekanisme kerja obatO + R OR efek obat perubahan fisiologis dan biokimiawi khas

Reseptor obat komponen makromolekul fungsionalObat dapat mengubah kecepatan kegiatan faal tubuhObat tidak menimbulkan suatu fungsi baru, hanya memodulasi fungsi yang telah ada(kecuali untuk terapi gen)

Sifat kimia reseptorKomponen terpenting adalah protein (asetil-kolinesterase, Na+K+-ATP-ase)Asam nukleat, mis. utk obat-obat sitostatika

STRUKTUR RESEPTOR terdiri 3 bagian :

tempat ikatan ligand ada di permukaan sel

2. katalitik fungsi sebagai Enzim (kinase, fosforilase, Siklase)

3. rantai polipeptida yang hidrofob transmembrane menghubungkan bag. 1 - 2

Transmisi sinyal biologisdimulai dengan didudukinya R oleh transmitor

membran selsitoplasma terjadi respons selular fisiologis spesifik

R membran sel + ligand sesuai meneruskan hantaran ke target sel

langsung ke intraselmemproduksi molekulpengatur lain(second messenger)

RESEPTOR dipermukaan sel ada 4 :

bentuk enzyme t.d. 2 jenis

kanal ion

- G-protein coupled receptors (G-protein)

Reseptor Enzim pertama

RESEPTOR ENZIM Ke-2

RESEPTOR KANAL ION

RESEPTOR G. PROTEIN COUPLED RESEPTOR

R sitoplasmaion Ca++, cyclic-AMP, 1.4.5 inositol trifosfat (IP3), diasilgliserol (DAG)

Merupakan protein terlarut pengikat DNA, mis: protein kinase reseptor hormonGuanilat siklase reseptor untuk atrial natriuretic peptideProtein multi sub unit membentuk kanal ion, mis: reseptor nikotinik, glutamat, dllProtein G (GTP binding protein)

Reseptor dalam sitoplasmaReseptor faktor transkripsi

Second messenger di sitoplasma * Siklik AMP (Gmb 1-8) * ION Ca++ SITOPLASMA

* Inositol trifosfat (IP3) & Diasil gliserol (DAG) (Gmb 1-9)

* NO (NITRIC OXIDE) utk sistem KVS, Imunologi & ssn saraf

Reseptor fisiologis: penting utk protein selulerUntuk ligand endogen seperti: hormon, autakoid, neurotransmitorMembentuk sistem reseptor efektor yang diperantarai protein G: penghantaran sinyalpenghambatan sinyalReseptor transmitor# pada membran sel: katekolamin, trit, LH# pada sitoplasma: steroid, tiroksin, vit. DReseptor hormon peptida (protein kinase)# insulin, epidermal Growth Factor & Guanilat siklase mensintesis siklik GMP

Pengaturan fungsi reseptorDesensititasi:perangsangan oleh agonis yang terus menerus perangs. dengan kadar obat yang sama menyebabkan efek /-mis: efedrin takifilaksis

Supersensitivitas terhadap agonis ok terj hipersensitivitas yang disebabkan berkurangnya rangsangan reseptor kronik mis: -bloker

Hubungan struktur aktivitasStruktur kimia obat berhubungan erat dengan afinitas pada reseptor perubahan dalam sifat farmakologiknyaKegunaan:- strategi pengembangan obat baru - memperbaiki rasio terapi- memperbaiki selektivitas obat pada jaringan +++

Hubungan dosis & intensitas efek : D + R DR E(obat) (reseptor) (efek)

(Michaelis Menten)E = Emax (D) KD + (D)

E = intensitas efek obat Emax = efek maximal(D) = kadar obat bebas

KD = K2= konstanta disosiasi K1 kompleks obat - reseptorK1K2

Teori pendudukan reseptor Intensitas obat berbanding lurus dengan fraksi reseptor yang didudukiEmax seluruh reseptor diduduki obat (~ substrat enzim)

Hubungan kadar / dosis obat & besarnya efekKadar dosis intensitas efek (Graded Dose)Effect Curve = DECJ hiperbola

Kurva log dosis intensitas efek (log DEC) sigmoid

Log DEC > sering digunakan karena :- mencakup rentang dosis yang > luas- memp. bag. yang linear (16 84 % efek)

Afinitas obat- reseptor = 1/KD- kemampuan obat untuk berikatan dengan reseptor membentuk komplek obat reseptor makin > kg afinitas makin bahayacontoh: Fenobarbital d/ yang menyebabkan koma hanya sedikit > dp d/ untuk sedasi/tidur

Variasi biologik = variasi antar individu dalam respons obat terhadap dosis yang sama

Efek maximal = respons max yang ditim. pada pemberian d/ tinggi (plateu)

Hubungan dosis obat - % respondenKurva distribusi normal = distribusi frekuensi individu yang memberikan respons (5) pada rentang dosis tertentu (log dosis)Kurva log dosis - % responder (log dose percent curve = log DPC)bentuk kumulatif dari distribusi frekuensi

Indeks terapi = LD50(margin of safety) ED50 =batas keamanan

LD50 = dosis letal median = dosis yang menimbulkan kematian pada 50% individu

ED50 = dosis efektif median = dosis yang menimbulkan efek terapi pada 50% individu

TD50 = dosis toksik median = dosis yang menimbulkan efek toksik pada 50% individuuntuk lab. fdinamik : indeks terapi : TD50 ED50Obat ideal : TD1 > 1ED99= obat yang menimbulkan efek terapi pada semua individu tanpa menimbulkan efek toksik pada 1 orang individu pun

Antagonisme Farmakodinamik :Antagonisme fisiologikAntagonisme terjadi pada organ yang sama pada sistem reseptor yang berlainanmis: bronkokonstriksi akibat ikatan histamin dengan reseptornya dapat dilawan oleh adrenalin yang bekerja pada adrenoseptor Antagonisme pada reseptor : terjadi pada sistem reseptor yang samamis: efek histamin yang dilepas pada reaksi alergi dapat dicegah dengan antihistamin yang menduduki reseptor yang sama.

Agonis: efek farmakologi secara intrinsik yang timbul bila obat menduduki reseptorAntagonis: efek farmakologi instrinsik tidak terjadi pada saat obat menduduki reseptor yang sama terjadi hambatan

Antagonis kompetitifikatan antagonis dengan reseptor bersifat reversibel & dapat digeser oleh agonis dalam kadar tinggicontoh: -bloker & antihistamin

Antagonis non kompetitifpenghambatan efek agonis tidak dapat diatasi dengan pe kadar agoniscontoh: pengikatan fenoksibenzoamin di adrenoseptor Antagonis parsial = agonis parsialagonis lemah efek / aktivitas intrinsik contoh: nalorfin agonis parsial pada reseptor morfinnalokson antagonis murni reseptor morfin

Kerja obat yang tidak diperantarai reseptorEfek non spesifik & gangguan pada membran- perubahan sifat osmotikmis: diuretik osmotik: urea, manitol- perubahan sifat asam basa mis: antasida menetralkan as. lambung NH4Cl membuat urin menjadi asam bikarbonat membuat urin menjadi basaKerusakan non spesifik: mis: antiseptik, desinfektan, kontrasepsi gangguan fungsi membrane:mis: anestesi umum

Pengembangan & penilaian obat

Pengujian pada hewan cobaUji fdimanik, fkinetik & efek toksik & pengembangan teknik pengukuran obat ybs.= Studi toksisitas:pu. dilakukan dalam 3 tahap, masing-masing pada 2-3 species hewan coba

1.Toksisitas akut- bertujuan mencari besarnya dosis tunggal yang membunuh 50% hewan coba(LD50) - mengamati efek toksik & patologik pada organ2. Toksisitas jangka panjang- bertujuan melihat efek toksik pada hewan coba dengan pemberian jangka panjang secara teratur seperti yang akan diberikan pada manusia- lama pemberian lihat tabel

3.Toksisitas khusus, meliputi uji:- teratogenisitas pada off spring & sistem reproduksi- karsinogenisitas- mutagenisitas- uji ketergantungan

Pengujian pada manusia (uji klinik)U/ memastikan efektivitas, keamanan & efek samping

Uji klinik - fase Ipengujian obat pertama kali pada manusiadiuji terutama efektivitasdilakukan pada orang sehat (20-50 orang)tujuan: menentukan dosis tunggal yang amanditeliti juga fdinamik, fkinetik pada manusiadilakukan dengan cara terbuka tanpa pembanding)

Uji klinik - fase IIobat diujikan pertama kali pada penderita sesuai indikasi tujuan: meneliti apakah efek farmakologik pada tahap I berguna untuk terapi / -dikelola oleh: ahli dari bidang ilmu terkait dengan protokol & seleksi penderita yang ketat & mempertimbangkan kode etik

Uji klinik - fase II awalmasih bersifat terbuka & masih banyak dipengaruhi faktor al. subjektivitasUji klinik komparatif = (100 200 orang)Uji klinik acak tersamar ganda berpembanding dibanding plasebo/obat standard

Uji klinik - fase IIItujuan: untuk membuktikan & memastikan khasiat suatu obat barudilakukan dalam jumlah penderita >> dengan keadaan menyerupai keadaan sehari-hari di masyarakatCara: acak & tersamar ganda membandingkan dengan: plasebo, obat standard, obat lain dengan indikasi yang sama

Bila hasil fase III baik obat siap dipasarkan

Uji klinik - fase IVPost marketing surveillance = pasca pemasaranTujuan:menentukan pola penggunaan di masyarakat pola efektivitas & keamananefek samping yang tidak muncul pada uji klinikmanfaat lain mis indikasi baru contoh: salisilat, viagra

Terminologi lain penting untuk diketahuiSpesifik: obat bekerja terbatas pada 1 reseptor Selektif: obat menghasilkan satu efek pada dosis rendah & efek lain baru terjadi pada dosis >>mis: # atropin menghambat res. muskarinik - spesifik- non selektif karena reseptor tersebut ada di beberapa organ # salbutamol spesifik & selektif dosis terapi hanya menghambat adrenoseptor 2 yang ada di paru-paru

Batas keamanan (margin of safety) = indeks terapimakin besar IT batas kemanan obat >>tiap efek farmakologik suatu obat memp. IT. sendirimis: aspirin: IT. analgesik > IT. antirematik

Idiosinkrasi, efek obat yang aneh/menyimpang dari biasa mungkin behubungan dengan Rx alergi 1 perbedaan genetik

Hiperaktif: kead penderita dimana d/- rendah sudah cukup menimbulkan efek th/-Hiporeaktif: membutuhkan dosis yang >> untuk menimbulkan efek terapiHipersensitif: efek yang dihubungkan dengan reaksi alergi pada obat +++Supersensitif: denervasi farmakologikkeadaan hiperaktif akibat pemberian kronik suatu penghambat reseptorToleransi: hiperaktif terhadap pemberian obat dalam jangka waktu +++ diperlukan dosis > untuk memperoleh hasil efek yang sama

Takifilaksis: toleransi yang terjadi sangat cepatResisten: toleransi yang timbul akibat antibodi, mis: insulinHabituasi: ketergantungan psikis, mis: merokokAdiksi: ketergantungan fisik, mis: naza (narkotik & zat adiktif)