1. PendahuluanSepsis menurut Surviving Sepsis Campign (SSC) adalah systemic

inflammatory response syndrome (SIRS) dengan infeksi baik terbukti maupun tidak terbukti, yang dapat berkembang menjadi sepsis berat dan syok sepsis. Pada tahun 1990, Centers for Disease Control (CDC) memperkirakan terdapat 450.000 kasus sepsis per tahun di Amerika Serikat, dengan lebih dari 100.000 kematian. Penelitian metaanalisis oleh Jawad dkk mendapatkan angka kematian mencapai 30% untuk sepsis, 50% untuk sepsis berat, dan 80% untuk syok sepsis. Sampai saat ini, sepsis masih merupakan tantangan besar di dunia kedokteran.

Parameter SIRS terdiri dari variable umum, variable inflamasi dan variable hemodinamik. Penanda sepsis berperan pada variable inflamasi. Banyak penanda yang diusulkan sebagai penanda sepsis, tapi manfaatnya dan validitas dari penanda ini belum diteliti lebih lanjut. Sampai saat ini C-reactive protein (CRP) dan prokalsitonin (PCT) merupakan penanda diagnostic dan pemantauan sepsis yang paling banyak digunakan. Makalah ini akan membahas patofisiologi sepsis dan penanda-penanda sepsis.

2. Patogenesis Sepsis2.1 Respon Pejamu Kejadian penting pada infeksi adalah masuknya mikroorganisme, invasi dan kolonisasi mikroorganisme pada jaringan pejamu, serta cedera jaringan. Infeksi memicu respins pejamu kompleks yang tergantung dari factor mikroorganisme yaitu jumlah dan virulensi mikroorganisme, serta factor pejamu yaitu karakteristik genetik dan penyakit penyerta. Dahulu diperkirakan bahwa gambaran klinis sepsis merupakan hasil dari inflamasi yang berlebihan. Respon pro-inflamasi bertujuan untuk mengeliminasi pathogen tetapi dapat menyebabkan kerusakan jaringan, yang akan berlanjut ke respon anti-inflamasi yang bertujuan untuk membatasi cedera jaringan tetapi dapat meningkatkan suseptibilitas terhadap infeksi sekunder. Bone dll mengatakan bahwa gambaran klinis sepsis juga mencakup infeksi sekunder.

2.2 Respon InflamasiSistem imun bawaan mengenali struktur molekul yang khas untuk pathogen mikroba yaitu pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), contohnya lipopolisakarida (LPS) dan lipotheicoic acid. System imun bawaan juga mengenali molekul endogen yang diprodiksi atau dilepaskan dari sel yang rusak yaitu damage-associated molecular patterns (DAMPs). Contohnya heat shock proteins (HSP), urat monosodium, dan high-mobility group box 1 (HMGB1). System imun mengenali PAMPs dan DAMPs melalui pattern recognition receptors (PRR). Pattern recognition receptors ini diekskpresikan pada membran dan sitoplasma sel oleh hamper semua sel terutama neutrophil, makrofag, dan sel dendritik. Terdapat 4 kelompok penting PRR yang telah diketahui yaitu Toll-like receptors (TLRs), C-type lectin-like receptors (CLRs), retinoid acid-inducible gene-like receptors (RLRs), dan nucleotide oligomerization domain-containing protein-like receptors (NLRs). TLR2 berikatan dengan peptidoglikan, lipoteichoic acid dan bakteri gram positif, dan DAMPs. TLR4 berikatan dengan LPS dari bakteri Gram negatif, mannan dari jamur, fosfolipid dari parasit, protein envelope dari virus serta DAMPs, TLR3, TLR7, dan TLR8 berikatan dengan dsRNA (double stranded

ribo nucleic acid) dan ssRNA (single stranded ribo nucleic acid) dari virus. CLRs berikatan dengan manosa dari mikroba serta glukan dari jamur. RLRs berikatan dengan RNA dari Virus. NLRs berikatan dengan peptidoglikan dari bakteri Gram positif, serta DAMPs.

Ikatan PRR dengan PAMPs atau DAMPs akan menyebabkan aktivasi nuclear factor kappaB (NF-kB), suatu factor transkripsi yang memicu sintesis dan pelepasan berbagai sitokin pro-inflamasi seperti tumor necrosis factor-a (TNF-a), interleukin-1β (IL-1β), IL-6, dan kemokin, serta sitokin anti-inflamasi seperti IL-10, IL-4, transforming growth factor- (TGF- ), dan β β interleukin 1 receptor antagonist (IL-1ra). Sitokin pro-inflamasi serta mikroba menyebabkan respons inflamasi berlebihan melalui mekanisme aktivasi leukosit, aktivasi komplemen, dan aktivasi koagulasi. Sitokin pro-inflamasi terutama TNF-a akan mengaktivasi leukosit menghasilkan lebih banyak sitokin serta menjalankan peran fagositosis dan killing. Jika terjadi aktivasi berlebihan neutrophil dan makrofag maka akan terjadi pelepasan enzim lisosom, reactive oxygen species (ROS), dan nitrit oksida yang menyebkan rusaknya jaringan normal pejamu. Aktivasi komplemen terutama melalui jalur alternative dan lektin, dimana fragmen C3a dan C5a yang bersifat kemoatraktan akan menarik lebih banyak leukosit ke lokasi infeksi.

TNF-a dan IL-1 akan mengaktifkan endotel dan menyebabkan endotel meningkatkan ekspresi molekul adhesi seperti selektin-E, intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), dan vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), serta meningkatkan sekresi kemokin seperti CXCL1 dan CCL2. TNF-a, IL-1, dan IL-6 dinamakan pirogen endogen karena menstimulasi hipotalamus untuk meningkatkan produksi prostaglandin yang akan menyebabkan naiknya reaktan fase akut seperti CRP, serum amyloid P (SAP), dan fibrinogen. Makrofag juga menghasilkan granulocyte-monocyte colony-stimulatig factors (GM-CSF) yang akan bekerja pada sel progenitor di sumsum tulang untuk berproliferasi dan berdeferensiasi. Pada infeksi berat, TNF-a dapat diproduksi dalam jumlah besar sehingga masuk ke sirkulasi dan menyebabkan penurunan tekanan darah, thrombosis intravaskular, dan kaheksia.

2.3 respon anti-inflamasi dan imunosupresimayoritas pasien dengan sepsis akan mampu bertahan hidup melewati

hari-hari awal, pasien akan berkembang ke keadaan imunosupresif berkepanjangan, yang bermanifestasi dengan ketidakmampuan untuk sembuh dari infeksi awal dan/atau berkembangnya infeksi sekunder baru. Keadaan imunosupresif ini desebabkan oleh sitokin anti-infalamsi, yaitu IL10, IL-4, TGF- ,β dan IL-1ra. IL-10 mampu menginhibisi fungsi makrofag teraktivasi yaitu: menghambat ekspresi kostimulator, molekul MHC kelas II, serta menghambat produksi IL-12. IL-4 menstimulasi sel T CD4+ menjadi sel TH2. TGF- βmenghambat proliferasi dan aktivasi limfosit.

Tanda awal dari imunosupresi pada pasien sepsis adalah penekanan ekspresi protein major histocompability complex (MHC) kelas II (HLA-DR) pada permukaan antigen-presenting cells (APC). HLA-DR menampilkan peptide ke sel T lalu terjadi aktivasi sel T. IL-10 menekan ekspresi HLA-DR pada level pasca-transkripsional dengan cara meningkatkan endositosis HLA-DR, sedangkan LPS menekan ekspresi HLA-DR pada level transkripsional. Penekanan ekspresi HLA-

DR monosit akan mengganggu presentasi antigen, yang akan menyebabkan menurunnya respons sel TH terhadap antigen tersebut.

2.4 disfungsi organpada sepsis terjadi aktivaso kaskade koagulasi yang dapat berkisar dari

ringan sampai berat yaitu terjadinya disseminated intravascular coagulatin (DIC). Deposisi fibrin berlebihan terjadi akibat koagulasi, terganggunya mekanisme antikoagulan, dan pembersihan fibrin. Tissue factor (TF) yang merupakan molekul sentral inisiasi DIC yang diekspresikan oleh sel endotel teraktivasi. Pada sepsis, lingkungan pro-inflamasi menyebabkan sel mononuclear meningkatkan ekspresi TF pada permukaan sel yang akhirnya menyebabkan aktivasi koagulasi secara sistemik. Monosit teraktivasi atau makrofag merupakan pemicu utama koagulasi darah pada sepsis dan endotoksemia. Terjadinya deposisi fibrin mikrovaskular pada DIC sering dihubungkan dengan berkembangnya kegagalan multi organ(multi organ failure [MOF]) yang disebabkan oleh gangguan mikrosirkulasi.

Mekanisme yang menyebabkan organ belum jelas, tetapi gangguan oksigenasi jaringan dianggap memainkan peran penting. Factor yang berkontribusi adalah hipotensi, berkurangnya deformabilitas eritrosit, dan thrombosis mikrovaskular, yang akhirnya menyebabkan berkurangnya hantaran oksigen pada syok sepsis. Modifikasi komponen membran eritrosit seperti protein, lipid, dan karbohidrat menyebabkan terjadi deformabilitaseritrosit pada sepsis. Inflamasi dapat menyebabkan disfungsi endotel vascular, kematian sel, dan hilangnya integritas barrier, yang akan menyebabkan edema subkutan dan rongga tubuh. Rusaknya mitokondria oleh stress oksidatif juga mengganggu penggunaan oksigen selular. Selain itu, mitokondria yang cedera melepaskan DAMPs ke lingkugan ekstraselular.

3. penanda sepsisterdapat banyak senyawa yang telah diteliti sebagai penanda sepsis, hal ini disebabkan kompleksnya patofisioogi sepsis yang melibatkan banyak mediator pro-inflamasi dan juga mekanisme patofisiologi lainnya. Pencarian sistematik mengidentifikasi hamper 180 molekul yang berpotensi menjadi penanda sepsis, tetapi hanya 20% dari penanda ini telah diteliti sebagai penanda sepsis. Penanda ini dapat dikelompokkan dalam kelompok: produk bakteri, protein fase akut, mediator koagulasi, penanda permukaan sel, sitokin, dan penanda disfungsi organ.