PendahuluanPenyakit Von Willebrand (VWD) adalah kelainan perdarahan bawaan yang disebabkan oleh defisiensi atau disfungsi faktor von Willebrand (VWF), protein plasma yang menengahi adhesi awal trombosit di lokasi cedera pembuluh darah dan juga mengikat dan menstabilkan faktor pembekuan darah VIII (FVIII) dalam sirkulasi1. VWF adalah suatu glikoprotein besar kaya sistein berupa multimer yang di susun oleh rata-tara 2-50 sub-unit dimerik dengan berat molekul berkisar dari 0,8 sampai 20-106. VWF disandi oleh sebuah gen di kromosom 12 dan disintesis baik di sel endotel maupun megakariosit, dan masing-masing di simpan di badan Weibel-Palade dan granula trombosit2.Oleh karena itu, cacat dalam VWF dapat menyebabkan perdarahan dengan merusak adhesi platelet atau dengan mengurangi konsentrasi FVIII1.

EtiologiPenyakit Von Willebrand disebabkan oleh produksi yang abnormal dari faktor Von Willebrand. Kelainan nya dapat berupa kualitatif maupun kuantitatif.VWF di kode oleh gen pada kromosom 12. VWF merupakan protein adesif dengan multifungsi yang terikat pada berbagai ligands dalam plasma dan matriks subendothelium. Ada 2 peran utama faktor ini seperti3:1. Sebagai protein pembawa/pelindung untuk kofaktor pembentukan FVIII yang akan melindungi FVIII terhadap degradasi proteolitik oleh protein C aktif.2. Berperan utama pada mekanisme hemostasis primer tingkat sel yaitu mempromosi adhesi dan agrefasi trombosit.Oleh karena itu, cacat dalam VWF seperti penurunan kadar VWF dapat menyebabkan perdarahan dengan merusak adhesi platelet atau dengan mengurangi konsentrasi FVIII1.

EpidemiologiVWD adalah jenis penyakit yang paling umum dari gangguan pendarahan, yang mempengaruhi hingga 1% dari populasi dunia. Karena gejala biasanya ringan, mayoritas besar pasien tidak terdiagnosis dengan segala bentuk VWD. Namun, peristiwa perdarahan dapat menjadi parah dan mungkin memerlukan pengobatan, khususnya selama atau setelah operasi atau perawatan gigi4.Prevalensi penyakit Von Willebrand (VWD) diperkirakan berkisar kurang lebih 1% dari popilasi umum sampai 125 kasus yang berbukti secara klinis per sejuta populasi. Penyakit ini dapat timbul pada berbagai kelompok etnik. Dari penelitian ditemukan berbagai variasi VWD. Sekitar 81% VWD merupakan tipe 1 yang ringan sedangkan sisanya adalah tipe 2 dengan berbagai bentuk kelainan dan yang terbanyak ialah tipe 2A, 2B dan 2N. Tipe 3 yang merupakan tipe paling berat sangat jarang. Diyakini bahwa tipe 1, 2A dan 2B diturunkan secara autosomal dominant, sedangkan tipe 2N dan 3 merupakan keadaan yang resesif (Autosomal Resessive)3.

PatogenesisPada penyakit Von Willebrand (VWD), terdapat penurunan aktivitas faktor VIIIVWF dan faktor VIIIAHG(Anti hemophilic Globulin). Faktor Von Willebrand di sintesis di dalam sel-sel endotel dan mengakariosit serta di dalam organel penyimpanan. Faktor Von Willebrand mempermudah adhesi trombosit pada komponen-komponenn di dalam subendotel vascular di bawah keadaan aliran yang tinggi dan bertekanan, serta faktor ini merupakan carrier intravascular untuk faktor VIII di tempat pendarahan aktif. Pada penyakit Von Willebrand trombosit tidak melekat pada koalgen karena adanya defisiensi atau kelainan pada faktor Von Willebrand5.Beberapa tipe klasifikasi penyakit Von Willebrand bergantung dari tingkatan penyakit Von Willebrand itu sendiri3: Tipe 1. Defisiensi kuantitatid parsial VWF. Tipe 2. Defisiensi kualitatif VWF. Tipe 2A penurunan fungsi yang tergantung trombosit disertao tidak adanya multimer VWF berat molekul tinggi Tipe 2B varian dengan afinitas meningkat untuk glikoprotein Ib (GPIB) trombosit Tipe 2M seperti tipe 2A tetapi masih terdapat multimer VWF Tipe 2N varian dengan afinitas menurun terhadap FVIII Tipe 3. Defisiensi lengkap (total) VWF.

Manifestasi KlinisGejala dan tanda klinis darai VWF adalah terjadinya pendarahan dari ringan sampai berat berupa kebiruan di kulit epistaksis, pendarahan yang memanjang pada luka kecil, meniragia dan pendarahan yang berlebihan setelah trauma atau operasi, walaupun jarang membahayakan jiwa pasiennya demikan pula pendarahan yang memanjang setelah cabut gigi3.Contohnya: Pada penyakit Von Willebrand tipe 3, karena defisiensi yang berlebih dari VWF disertai rendahnya FVIII dapat terjadi pendarahan seperti pada hemophilia ialah hemartrosis, hematoma dan pendarahan berat lain setelah trauma dengan tendensi perdarahan pada pembuluh darah kecil yang tidak dijumpai pada hemophilia3.

DiagnosisDiagnosis VWD harus dilakukan secara kompleks dan dilakukan oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan gangguan perdarahan. Namun, dokter perawatan primer dapat dan harus memainkan peran dalam mengenali tanda-tanda dan gejala VWD dan merujuk pasien untuk manajemen yang tepat4.Hal ini juga memerlukan6:1. Kecurigaan terhadap gambaran klinis tingkat tinggi.2. Kecakapan pemanfaatan laboratorium.Bila pasien dalam keadaan kritis, sulit menetapkan diagnosis yang tepat. Bila VWD dianggap merupakan faktor penunjang pada perdarahan pasien, lebih dahulu harus diobati secara empiris dan penelusuran laboratoris yang rumit ditunda sampai pasien secara klinis stabil dan tidak mendapat produk darah dan obat selama beberapa minggu.

Diagnosis LaboratoriumPemeriksaan laboratorium sangat direkomendasikan untuk menegakkan diagnosis penyakit Von Willebrand (VWD) : Hitung trombosit, masa perdarahan, FVIII, VWF:Ag aktifitas kofaktor Ristocetin (R.Co) dan GPIb. Diagnosis laboratorium mudah ditegakkan jika ditemukan beberapa hal seperti jumlah trombosit yang normal, masa perdarahan lebih dari 10 menit, dan kadar FVIII, VWF;Ag, R.Co atau GPIb yang semuanya dibawah 40 u/dl. Penegakkan penyakit ini menjadi sulit ketika ditemukan beberapa hasil pemeriksaan masih dalam batas normal atau semuanya normal yang biasanya terdapat pada tipe ringan sehingga perlu dilakukan pemeriksaan tambahan yang lebih spesifik seperti analisis multimer VWF untuk dapat menegakkan diagnosis3. Beberapa pemeriksaan laboratorium untuk membantu menegakkan diagnosis VWDUntuk VWD harus mencangkup pemeriksaan bleeding time (BT), hitung trombosit, protrombin time (PT) dan activated partial thromboplastin time (aPTT atau PTTK)6. VWD ringan tipe 1 biasanya hasil pemeriksaan normal. Bila penyakit lebih berat, BT memanjang antara 15-30 menit sedangkan hitung trombosit normal Pasien dengan defisiensi berat VWF atau kelainan faktor VIII mengikat faktor VWF berakibat pemanjangan APTT sekunder akibat menurunnya kadar faktor VII dalam plasma. Untuk menetapkan diagnosis diperukan pemeriksaan khsusus kadar VWF dan fungsinya.

Evaluasi lengkap VWD dengan pemeriksaan aktivasi VIII:C, Ag: VWF, aktivitas (fungsi) VWF(Ristocetin cofactor activity), dan analisis besarnya (size) multimer VWF mengginakan elektroforesis gel agarosa6. Aktivitas faktor VIII diperiksa dari kemampuan dilusi plasma pasien untuk mengkorekis pemanjangan APTT pada plasma yang kekurangan faktor VIII. Ag:VWF dihitung engan assay enzyme-like immunosorbent atau immunoassay. Aktivitas FVW dihitung dengan mencampur berbagai konsentrasi ristocetin dengan plasma pasien dan trombosit normal adalam agarometer. Derajat aktivitas VWF akan setara atau lebih redah dibandingkan derajat Ag:VWF. BErgantung subtype VWD, analisis multimer VWF sangat penting untuk diagnosis klasifikasi varian VWD tipe 2. Klasifikasi VWD pentung untuk perencanaan pengelolaan klinis.

Beberapa tipe penyakit Von Willebrand berdasarkan epidemiologi dan pemeriksaan laboratorium3:Penyakit Von Willebrand tipe 1Tipe 1 merupakan tipe yang banyak dijumpai, namun meskipun demikian masih terdapat beberapa masalah dalam menegakkan diagnosisnya. Pada hasil pemeriksaan laboratorium sering ditemukan hasil masih dalam batasan yang normal dan hanya pada beberapa pasien ditemukan hemostasis yang tidak normal. Oleh karena itu dalam menegakkan diagnosis VWD tipe 1 ini perlu juga memperhatikan bukti riwayat keluarga, adanya riwayat perdarahan abnormal dan juga pemeriksaan laboratorium yang menunjukkan adanya defisiensi VWF. Penurunan penyakit ini trkait dominan dengan berbagai variasi pada penetrasi dan ekspresi fenotipik.Penyakit Von Willebrand tipe 2 Tipe 2ATipe ini ditandai oleh VWF yang kekurangan multimer protein berukuran sedang dan besar akibat ketidak mampuan dalam membentuk multimer berat molekul tinggi atau terbentuknya multimer yang mudah dipecah secara proteolitik. Sub-tipe ini mencakup sekitar 15% dari kasus VWD dan dalam keluarga bersifat autosomal dominan. Pemeriksaan kadar VWF:RCo realtif rendah terhadap kadar VWF:Ag. Kadar FVIII dapat rendah atau normal sedangkan agregasi trombosit oleh ristocetin menurun. Tipe 2BTipe 2B ini merupakan bentuk mutan dalam dari penyakit von Willebrand, karena pada tipe ini bantuk mutan VWF berikatan dengan afinitas tinggi pada reseptor GPIb dari trombosit, sehingga menyebabkan penurunan selektif VWF bentuk multimerik dari plasma. Pengikatan mutan VWF pada trombosit menyebabkan terbentuknya agregasi trombosit sehingga terjadi trombositopenia. Oleh karena hal tersebut, pada tipe ini perlu dipertimbangkan diagnosis diferensial pada trombositopenia bawaan. Pasien dengan tipe 2B ini juga mempunyai kadar VWF;RCo yang relatif rendah terhadap VWF;Ag, namun terdapat peningkatan agregasi trombosit yang diinduksi resositin dosis rendah. Tipe 2B ini juga diturunkan secara autosomal dominan. Tipe 2M Tipe ini jarang ditemukan dan ditandai oleh penurunan secara tidak proporsional kadar VWF;RCo relatif terhadap VWF;Ag seperti pada tipe 2A dan 2B, tetapi multimer dalam plasma dalam trombosit normal serta agregasi trombosit oleh ristocetin menurun. Tipe 2N Tipe ini diturunkan secara resesif dan pada pemeriksaan laboratorium hanya ditemukan penurunan FVIII. Tipe 2N ini disebut juga sebagai bentuk autosomal hemophilia A. Kecendrungan terjadinya perdarahan biasanya ringan dengan FVIII yang rendah.

Penyakit Von Willebrand tipe 3Tipe 3 ini diturunkan secara resesif dengan pembawa sifat asimptomatik dan penurunan penyakit sangat heterogen. Pasien dengan tipe ini menunjukkan gejala yang berat, seperti perdarahan mukokutaneus yang lebih berat daripada tipe 1 disertai hematoma dan hemartrosis seperti pada pasien hemofilia A, karena rendahnya kadar FVIII. Pada pemeriksaan laboratorium menunjukkan APTT dan masa perdarahan yang memanjang serta kadar yang sangat rendah VWF: Ag, VWF:RCo dan kadar FVIII kurang dari 0,1%.

PenatalaksanaanSecara umum terapi yang diberikan pada penderita VWD meliputi pemberian obat, transfusi darah, dan juga tindakan preventif seperti menghindari keadaan yang dapat menyebabkan perdarahan. Selain ini pengobatan dapat dibagi menjadi dua berdasarkan waktu atau lama pengobatan6, yaitu: Pengelolaan segeraHal tersebut terkait dengan fungsi trombosit yang abnormal sehingga yang pertama tampak perdarahan sebagai komplikasi penyakit akut atau pembedahan. Hal-hal yang termasuk dalam pengelolaan segera meliputi: Menghentikan obat yang menghambat fungsi trombosit Secara empiris memberikan VWF Transfusi trombosit yang normal, tergantung beratnya perdarahan.Meskipun pendekatan menggunakan pengelolaan segera kurang tepat, namun cara ini cukup efektif karena dapat mengurangi terjadinya resiko perdarahan klinis yang berat. Pengelolaan jangka panjangKelainan fungsi trombosit harus didasari diagnosis yang tepat. Pasien dengan kelainan kongenital harus diberikan edukasi untuk menghindari obat yang memperberat kelainan fungsi dan juga menyebabkan perdarahan. Aspirin dan analgesik non-steroid adalah offender primer, pasien-pasien VWD dan trombasteni menunjukkan pemanjangan bermakna waktu perdarahan dengan pemberian aspirin dan merupakan risiko lebih besar terhadap perdarahan klinis. Pasien harus membawa serta identifikasi atau memakai gelang peringatan. Edukasi kepada pasien mengenai sifat kelainan yang diderita.Protokol ini dapat bermanfaat sebagai petunjuk untuk terapi transfusi yang memadai pada keadaan darurat. DDAVP (Desmopresin)DDAVP adalah analog sintetik hormone antidiuretik, vasopressin. Pemberian secara intravena, merangsang pengeluaran VWF dari sel endotel agar VWF dan faktor VIII:C cepat meningkat dalam plasma. Hal ini merangsang fungsi trombosit, dan juga pada beberapa tipe VWD dapat memendekkan waktu perdarahan. Kelainan fungsi trombosit akibat pemberian obat, uremia, dan penyakit hati juga dapat membaik akibat pengeluaran dalam jumlah sangat besar multimer VWF6. Keberhasilan dalam menangani pasien VWD sangat bergantung pada tipe penyakitnya. Pasien dengan tipe1 VWD yang lebih ringan menunjukkan respons yang sangat baik, ditunjukkan dengan adanya pemendekan waktu perdarahan dan peningkatn kadar VWF dan faktor VIII:C. Pada pasien dengan VWD tipe 2A atau 2M juga mempunyai respons baik terhadap pemberian DDVAP, meskipun waktu perdarahan tidak menjadi normal dan efeknya bertahan relatif singkat.Pasien dengan VWD tipe 2N biasanya tidak memberi respons, meskipun uji terapi menunjukkan pasien tertentudapat ditangani melalui pembedahan minor atau suatu episode perdarahan dengan DDAVP saja.Pasien VWD tipe 3 tidak akan memberikan respons terhadap pemberian obat karena pada pasien dengan tipe ini tidak terdapat persediaan VWF di endotel. Baik VWF maupun faktor VIII harus disiapkan untuk memperbaiki kelainan pada tipe 2N dan tipe 3.Pemberian DDAVP dikontraindikasikan kepada pasien VWD tipe 2B dan tipe-trombosit. Pada kedua kelainan tersebut, stimulasi pengeluaran VWF dapat menyebabkan peningkatan agregasi trombosit dan memperburuk keadaan trombositopenia pasien. Pada pasien tipe 2B, kelainan fungsi trombosit dan trombositopenia berhubungan dengan produksi multimer VWF yang abnormal. Oleh karena itu, penanganan yang efektif terhadap pasien tersebut perlu diberikan penambahan VWF dan transfusi trombosit6.Formulasi DDAVP berbentuk sediaan intravena maupun intranasal. DDAVP diberikan intravena dengan dosis 0,3 mg/kg; dan harus diencerkan dalam 30-50 ml salin dan diberikan dalam 10-20 menit untuk meminimalkan efek samping seperti takikardia dan hipotensi. DDAVP juga dapat menyebabkan nyeri kepala, pusing, nausea, muka kemerahan dan juga mempunyai efek antidiuretik ringan yang dapat mengarah kepada intoksikasi bila pasien mendapat terapi multiple dan cairan pareteral yang berjumlah besar. Nasal spray yang sangat pekat juga dapat diberikan sendiri pada VWD tipe 1 untuk terapi menoragi. Obat tersebut dapat efektif untuk mengontrol perdarahan yang berkaitan dengan ekstraksi gigi atau pembedahan minor pada pasien VWD dan hemofilia A ringan. Dosis 300-g intranasal DDAVP diberikan dengan aplikasi 100 L dari larutan 1,5mg/mL ke lubang hidung akan meningkatkan kadar VWF 2 sampai 3 kali lipat6. Faktor Von WillebrandPenggantian VWF dapat diperoleh dengan cara transfusi plasma segar atau konsentrat plasma yang mengandung VWF-VIII.Kriopresipitat adalah konsentrat yang mudah didapat dengan efektif. Sama seperti terapi DDVAP, kriopresipitat dapat memperpendek waktu perdarahan, yang berkaitan dengan infus multimer VWF besar namun perbaikan waktu perdarahan hanya berlangsung singkat. Kadar kriopresipitat dan multimer Ag:VWF cepat rusak dalam waktu 6-12 jam setelah diberikan melalui infus. Pada waktu yang sama, kadar faktor VIII:C meningkat selama 24 jam berikutnya, di luar proporsi jumlah yang diberikan. Dosis kriopresipitat sangat empiris. Pasien dengan penyakit tipe 1 atau tipe 3 yang berat harus ditangani seperti pasien hemofilia A berat. Pada kedua keadaan tersebut ditemukan kadar VWF dan faktor VIII kurang dari 10%. Untuk mengawasi tendensi perdarahan, faktor VIII:C harus dinaikkan menjadi 50-70% untuk pembedahan mayor dan 30-50% untuk pembedahan minor atau perdarahan yang kurang berat. Bagi pasien dengan VWD tipe 1 yang kurang berat, direkomendasikan kombinasi DDVAP dan sejumlah kecil kriopresipitat6. Apabila kriopresipitat tidak bisa didapatkan, maka bentuk lain berupa konsentrat faktor VIII/FVW dapat diberikan. Namun konsentrat tersebut harus mengundang multimer VWF besar agar efektif. Sediaan yang banyak mengandung VWF termasuk Humate P dan Alphanate. Pemberian dengan dosis faktor VIII 50 U/kg tiap 12 jam biasanya akan cukup. Keuntungan dari sediaan ini adalah mengurangi resiko transmisi virus6.

PenutupPenyakit Von Willebrand atau biasa disingkat sebagai VWD(Von Willebrand Disease) merupakan suatu penyakit yang disebabkan oleh produksi yang abnormal dari faktor Von Willebrand itu sendiri. Faktor Von Willebrand merupakan salah satu faktor penting dalam proses pembekuan darah, sehingga pada penderita penyakit Von Willebrand dapat terjadi perdarahan ringan sampai berat, tergantung dari tipenya. Penatalaksanaan pada penyakit von Willebrand ini tergantung pada tipe pada pasien, namun secara umum terapi yang diberikan pada pasien dengan penyakit Von Willebrand ini adalah dengan pemberian DDAVP atau transfusi segera.

SUMBERSchneppenheim R. Von Willebrand disease. Eur J Pediatr [Internet]. 1996;155:7512. Available from: https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/vwd.pdf

Hoffbrand, A. V., Moss, P. A. H. Kapita Selekta Hematologi. Edisi 6. Jakarta: EGC; 2011. h. 327-328.

Permono, B., et al. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2010. h.178-181

Lillicrap D, James P. Von Willebrand Disease: an Introduction for the Primary Care Physician. [Internet]. 2009;(47). Available from: http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1204.pdf

Price, S., Wilson, L. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi 6. Jakarta: EGC; 2005. h. 302.

Sudoyo, A.W., et al. Buku Ajar Penyakit Dalam. Jilid II. Edisi V. Jakarta: Pusat Penerbit Ilmu Penyakit Dalam; 2009. h. 1316-1318.