Pemberian Terapi Anti Koagulan DalamPenatalaksanaan Dialisis

Ria BandiaraDivisi Ginjal Hipertensi

Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam

FK Unpad - RSHS Bandung

• Pendahuluan

• Koagulasi pada Pasien Dialisis

• Penilaian Risiko Perdarahan Pasien Dialisis

• Penggunaan Anti Koagulan Selama Dialisis

• Jenis Anti Koagulan

• Kesimpulan

Presentation Outline

Pendahuluan

Darah cenderung menggumpalketika bertemu dengan permukaan

apa pun yang bukan merupakanlapisan pembuluh darah normal

Darah akan menggumpal segerasetelah memasuki sirkuit

ekstrakorporeal dari sistemhemodialisis

Mekanisme ini sangat penting untukpreservasi kehidupan individu tersebut

Ada beberapa metode untuk mencegahkoagulasi sirkuit ekstrakorporeal —

masing-masing dengan keuntungan dan kerugian bagi pasien atau praktisi

Koagulasi pada Pasien Dialisis

Kaskade Koagulasi

Koagulasi pada pasien dialisis

• Dapat terjadi 5-10% selama 3-4 jam sesidialisis

• Resiko kehilangan darah hingga 100-150ml(bekuan di dializer, tubing dan blood line)

• Mengurangi luas permukaan membrandialiser→↓ volume dialiser

• Mengurangi adekuasi HD

• Penggunaan jenis membran juga akanmeningkatkan aktivasi koagulasi mis.Cellulose (cuprophane)

Aktivasi lekosit dan trombosit (menginduksiaktivasi koagulasi melaluijalur intrinsik)

Permukaan membrane yang kaya lipid akan luruh dan melepuh (extracorporeal blood purification) →mengaktivasi koagulasijalur ekstrinsik

Aktivasi Kaskade Koagulasi pada Sirkuit Ekstrakorporeal

Inisiasi pembentukanthrombin dan deposit

fibrin

Selama prosedur dialisis :

✓ Terjadi turbulent blood flow dan high shear rates (jalur utamatrombosit menginduksi hemostasis dan trombosis)

✓ Darah pasien akan terpapardengan kanula intravena, tubing, drip chamber, header, potting compound dan membran dialisis(faktor trombogenik)

1

2

Reaksi biologis darah :

• Aktivasi sistem

komplemen

• Aktivasi koagulasi

intrinsik dan ekstrinsik

• Pembentukan jaringan

fibrin

• Perlekatan trombosit ke

permukaan dialyzer

• Aktivasi leukosit

Challenges and Advances in Hemodialysis MembranesDOI: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.90643

Vascular Injury

Platelet recruitment and activation

Platelet adhesion and release

Exposure of collagen and vWF

Platelet aggregation

Tissue factor exposure

Activation of coagulation

Thrombin generation

Fibrin formation

Platelet-fibrin thrombus

Faktor pencetus terjadinya pembekuan di sirkuit ekstrakorporeal

• Aliran darah rendah

• Hematokrit tinggi

• Laju ultrafiltrasi tinggi

• Resirkulasi akses dialisis

• Transfusi darah dan produk darah intradialitik

• Infus lipid intradialitik

• Penggunaan drip chambers (paparan udara, pembentukan busa, turbulensi)

• Inspeksi secara visual

➢ Darah berwarna sangat gelap

➢ Bayangan atau bercak hitam di dializer

➢ Adanya busa dengan pembentukan bekuan di drip chambers dan venous trap

➢ “Teetering” (darah di segmen vena setelah melalui dialiser tidak dapat kembali ke dalam chamber vena)

➢ Adanya bekuan di inflow dialyzer header (di sisi arteri)

• Perubahan tekanan arteri dan vena

• Tampilan dializer setelah dialisis

• Pengukuran volume residual dialyzer

• Pemeriksaan waktu pembekuan: prothrombin time (PT) dan activated partial thromboplastin

time (APTT)

Penilaian Koagulasi Selama Dialisis

Pengukuran Koagulasi pada Saat Dialisis

• Tidak lazim dikerjakan :

• Kendala ekonomi

• Risiko perdarahan relatif rendah

• Bila akan dilakukan pemeriksaan, darah diambil dari arterial blood line.

• Tes pembekuan yang digunakan untuk memantau terapi heparin:

• Activated partial thromboplastin time (APTT)

• Whole-blood partial thromboplastin time (WBPTT)

• Activated clotting time (ACT)

• Lee–White clotting time (LWCT)

• Activated Factor Xa

• Factor Xa–activated ACT

• Trombositopenia berat (jumlah trombosit <20.000)

• Bukti perdarahan aktif dari saluran gastrointestinal, perdarahan intra-abdominal, perdarahan ekstensif dari luka bedah, atau dari kateter arteri atau vena pada saatdialisis

• Operasi besar (terutama operasi intra-okular dan tulang belakang) dalam 72 jam sebelum HD

• Perdarahan intrakranial atau ekstradural aktif

• Penggunaan antikoagulan sistemik

• Perikarditis uremik

• Defisiensi faktor koagulasi VII atau VIII

Pasien yang tidak memiliki kondisi di atas dianggap “risiko standar”

Penilaian Risiko Perdarahan Pasien Dialisis (Risiko Tinggi Perdarahan Saat HD)

• Digunakan untuk proses hemodialisis sejak

tahuan 1960an

• Tujuan yang diharapkan adalah memberikan

dosis optimal untuk mencegah terjadinya

pembekuan pada extracorporeal sirkuit dan

meminimalisir risiko komplikasi perdarahan

• Antikoagulan yang paling sering dipakai

adalah heparin tidak terfraksi

(unfractionated heparin/UFH)

Penggunaan Anti Koagulan Selama Proses HD (1/2)

• Anti koagulan yang paling sering digunakan : heparin

• Di A.S : unfractionated heparin

• Di Eropa : low-molecularweight- heparin (LMWH)

• Sebagian kecil menggunakan : preparat trisodium citrate

• Pada kondisi khusus :

• Direct thrombin inhibitors seperti argatroban

• Heparinoids (danaparoid, fondaparinux)

• Prostanoids

• Nafamostat maleate

Penggunaan Anti Koagulan Selama Proses HD (2/2)

Unfractionated Heparin (UFH)

• Preskripsi UFH untuk Pasien dengan risiko standar• Tight heparin• Dialisis Bebas Heparin

Heparin : Antithrombin III - dependent

Mekanisme Kerja Anti koagulanunfractionated Heparin dan low-molecular-weight heparins.

Falanga A. Patient Related Outcome Measures 2011:2 175–188

Heparin mengubah konformasiAT, menyebabkan inaktivasidengan cepat faktor koagulasi, khususnya, faktor Iia

Membentuk komplek heparin-trombin-antitrombin → ↑ aktivitas antithrombin

Half life : 30 menit - 2 jam

1. Antikoagulan rutin

a. Kontinyu

b. Bolus berulang

2. Heparinisasi minimal (Tight Heparin)

(resiko perdarahan sedang)

3. Dialisis bebas heparin

(resiko perdarahan besar)

Teknik Pemberian Heparin

Preskripsi UFH untuk Pasien dengan risiko standar

Rx: Routine heparin, constant-infusion method

• Bolus 2000 U pada awal dialisis melalui venous access tubing dan lakukan flush dengan NaCl 0.9% • Tunggu 3–5 menit untuk memungkinkan penyebaran heparin sebelum memulai dialysis• Diikuti infus kontinyu 500 U- 1200 U/jam melalui arterial blood line• Infus dihentikan 60 menit sebelum dialysis berakhir• Jika terlihat akan terjadi clot → dihentikan 30 menit sebelum sesi dialysis berakhir• Eropa : pemberian bolus UFH tergantung BB

• Bolus 500 U : BB <50 kg• Bolus 1000 U : BB 50-100 kg• Bolus 2000 U : >100 kg

Rx: Routine heparin, single-dose-only or repeated-bolus method

• Berikan dosis awal bolus (mis., 4.000 unit).• Kemudian berikan dosis bolus 1.000 hingga 2.000 unit tambahan

Beberapa pusat memberikan dosis bolus awal yang cukup besar (75-100 unit / kg) diikuti denganinfus 500-750 unit per jam.

Target Clotting Times During Dialysis

Effect of various heparin regimens on clotting time as reflected by the WBPTT

A : routine, repeated bolusB : routine, constant infusionC : tight, constant infusion

Dialyzer Priming

• Retained air in dialyzer (due to inadequate priming

or poor priming technique)

• Inadequate priming of heparin infusion line

Heparin Administration

• Incorrect heparin pump flow rate setting

• Incorrect loading dose

• Delayed starting of heparin pump

• Failure to release heparin line clamp

• Insufficient time delay after loading dose for

systemic heparinization to occur

Bila Selama Dialisis ada tanda-tanda Pembekuan

Faktor Teknis atau Operator yang Mungkin Menyebabkan Pembekuan:

Terdeteksi bekuan di venous chamber dan dialysis header :• Pada paruh pertama sesi HD : naikkan bolus UFH 500 IU/jam, maksimal 4000 IU

• Pada paruh kedua sesi HD : naikkan infus UFH sampai 100 IU/jam, maksimal 1000 IU/jam

Dialysis Circuit

Kinking of dialyzer outlet blood line

Vascular Access

• Inadequate blood flow due to needle/catheter

positioning or clotting

• Excessive access recirculation due to

needle/tourniquet position

• Frequent interruption of blood flow due to

machine alarms

Tight Heparin

Skema heparinisasi yang ketat direkomendasikan untuk pasien :

• yang berisiko kecil mengalami perdarahan,

• terdapat risiko perdarahan kronis dan berkepanjangan

• Dialisis dengan bebas heparin tidak berhasil , karena sering terjadi

pembekuan

Saat menggunakan WBPTT atau ACT untuk memantau terapi, target waktu

sama dengan nilai baseline ditambah 40%

Tight Heparin

Preskripsi tight heparin:

• Bolus heparin diikuti dengan infus kontinyu

• Dapatkan waktu pembekuan dasar (WBPTT atau ACT).

• Dosis awal bolus = 750 unit.

• Periksa kembali WBPTT atau ACT setelah 3 menit.

• Berikan dosis bolus tambahan jika perlu untuk memperpanjang WBPTT atau ACT ke

nilai baseline plus 40%.

• Mulai dialisis dan infus heparin dengan kecepatan 600 unit per jam.

• Pantau waktu pembekuan setiap 30 menit.

• Sesuaikan kecepatan infus heparin untuk mempertahankan WBPTT atau ACT pada

awal ditambah 40%.

• Lanjutkan infus heparin sampai akhir dialisis

Dialisis Bebas Heparin

• Dialisis bebas heparin adalah metode pilihan

pada pasien yang mengalami perdarahan aktif,

yang berisiko perdarahan sedang hingga tinggi,

atau di mana penggunaan heparin

dikontraindikasikan (misalnya, orang dengan

alergi heparin).

• Karena aman dan mudah, banyak dipakai untuk

pelayanan dialisis di ICU pada pasien berisiko.

Indikasi dialisis bebas Heparin

a. Heparin rinse

• Bilas sirkuit ekstrakorporeal dengan larutan NaCl 0.9%+heparin : 3.000 U/L sehingga dapat meliputi

permukaan ekstrakorporeal dan membrane dialyzer untuk mengurangi trombogenik

b. Relatively high blood flow rate

• Atur laju aliran darah hingga 300–400 mL / menit jika ditoleransi

• Jika Qb tidak dapat tinggi, pertimbangkan untuk memberikan ultrashort (mis. 1 jam) periode dialisis diselingi

dengan periode isolated ultrafiltration

c. Periodic saline rinse

• Bilas dialyzer dengan cepat menggunakan 100-250 mL larutan NaCl 0.9%saline setiap 15 menit

d. Dialyzer membrane materials

e. Dialyzer surface area

• Dialyzer dengan area permukaan besar terkait dengan risiko pembekuan

f. Ultrafiltration and hemodiafiltration

• Ultrafiltrasi yang tinggi menyebabkan hemokonsentrasi dan meningkatkan risiko interaksi trombosit dengan

membrane dialyzer dan deposit bekuan di permukaan diaizer

g. Blood product transfusion or lipid administration

• Meningkatkan risiko clotting selama dialisis

Preskripsi Bebas Heparin

• Perdarahan

• Hipertrigliseridemia

• Pruritus

• Alergi termasuk reaksi anafilaktoid

• Alopecia

• Osteoporosis

• Hiperkalemia

• Trombositopenia : Heparin Induced Thrombocytopenia I & II

Komplikasi Penggunaan Heparin

Bila Selama Dialisis ada tanda-tanda Perdarahan

Komplikasi perdarahan pada pemberian heparin

• Risiko peningkatan perdarahan akibat antikoagulasi sistemik adalah 25-50% pada pasien berisiko

tinggi dengan perdarahan lesi gastrointestinal (gastritis, tukak lambung, angiodisplasia), baru

dilakukan operasi, perikarditis, atau trombositopenia.

• Pendarahan juga dapat melibatkan sistem saraf pusat, retroperitoneum, dan mediastinum.

• Kecenderungan untuk berdarah dipengaruhi oleh defek terkait uremia pada fungsi trombosit dan

oleh kelainan endotel.

Jika ada perdarahan di tempat tusukan jarum di akhir sesi dialysis (membutuhkan waktu >7 menit untuk

berhenti :

→ Perpanjang waktu antara penghentian infus UFH dan akhir dialysis ( biasanya 60 menit) dengan

perpanjangan tiap 10 menit sampai waktu yang dibutuhkan untuk perdarahan berhenti <7 menit

HIT Tipe IIHIT tipe I

• Penurunan jumlah trombosit ringan

tergantung dosis dan lama pemberian

UFH

• Bersifat sementara

• Terjadi dalam 2 hari pertama setelah

pemberian UFH

• Terjadi akibat dari agregasi tombosit

non imun dengan efek langsung pada

trombosit

• Tidak ada perubahan pemberian anti

koagulan

• Ada aglutinasi trombosit dan paradoks

trombosis arteri dan / atau vena

• Terdapat antibodi terhadap kompleks

heparin–platelet factor 4 →

thrombosis dan trombositopenia

• Terapi : anti koagulan non heparin

seperti direct thrombin inhibitor

(argatroban), heparinoids, danaparoid

Beberapa Jenis Anti Koagulan Lainnya

• LMWH• Citrate• Heparinoid

• Fraksi LMWH (berat molekul = 4.000–6.000 Da) diperoleh dengan degradasi kimiawi, proses

enzimatik,atau pengayakan heparin mentah (berat molekul = 2.000-25.000 Da)

• LMWH menghambat faktor Xa, faktor XIIa, dan kallikrein, tetapi sedikit menghambat trombin dan

faktor IX serta XI , sehingga waktu tromboplastin parsial dan waktu trombin meningkat hanya 35%

selama satu jam pertama→menurunkan risiko perdarahan

• LMWH mempunyai waktu paruh yang lebih Panjang sehingga dapat diberikan sebagai dosis

tunggal di awal sesi dialysis

• Dibandingkan UFH, LMWH mempunyai bioavaibilitas yang lebih tinggi dan kurang spesifik untuk

mengikat endothelium, protein dan trombosit

• Karena onset nya cepat, maka LMWH sedikit mengaktivasi lekosit dan trombosit serta deposit

fibrin pada permukaan dializer

LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN (LMWH)

Senyawa LMWH Yang Sering Digunakan

CITRAT REGIONAL (KONSENTRASI TINGGI)

• Sebuah alternative untuk dialisis bebas heparin adalah untuk antikoagulasi darah di sirkuit

ekstrakorporeal dengan menurunkan konsentrasi kalsium terionisasinya (kalsium dibutuhkan

untuk proses pembekuan)

• Kadar kalsium terionisasi di darah ekstrakorporeal diturunkan dengan cara memasukkan infus

trisodium sitrat (kompleks kalsium) ke dalam arterial blood line dan dengan menggunakan larutan

dialisis yang tidak mengandung kalsium

• Untuk mencegah kembalinya darah ke dalam tubuh pasien dengan kadar calcium terionisasi

sangat rendah, maka diberikan infus CaCl2 ke dalam dialyzer blood outlet line

• Keuntungan antikoagulasi sitrat regional adalah

• Tidak diperlukan kecepatan aliran darah yang tinggi

• Jarang terjadi pembekuan

HEPARINOIDS (DANAPAROID)

• Mahal

• Danaparoid adalah campuran dari 84% heparin, 12% dermatan, dan 4% kondroitin sulfat.

• Danaparoid mempengaruhi terutama faktor Xa dan oleh karena itu harus dimonitorpemeriksaan anti-Xa

• Diberikan pada pasien dengan immune-mediated HIT baik dengan unfractionated heparin atau LMWH

• Waktu paruh Panjang

• Dosis :• BB>55 kg : 750-IU loading dose• BB<55 kg : 500 IU loading dose• Dosis tambahan dapat diberikan sampai mencapai actifitas anti Xa 0.4 – 0.6

Kesimpulan

39

• Untuk mencegah pembekuan di sirkuit ekstrakorporeal pada proses hemodialisis biasanya diberikananti koagulan.

• Pasien dengan HD kronis umumnya prothrombotik. Namun, kita harus menilai adanya risikoperdarahan melebihi risiko pembekuan yaitu pada pasien dengan▪ trombositopenia berat▪ terdapat bukti perdarahan aktif▪ riwayat operasi besar dalam 72 jam sebelumnya perdarahan intrakranial atau ekstradural aktif▪ perikarditis uremik▪ faktor koagulasi VII atau defisiensi VIII▪ atau yang sedang dirawat dengan mendapat anti koagulan sistemik

• Ada beberapa teknik pemberian anti koagulan heparin :• Infus kontinyu untuk pasien dengan risiko standar• Tight heparin• Bebas heparin