Pemberian obat paru. Bagian II: Peran perangkat pengiriman inhalansia dan formulasi obat dalam efektivitas terapi obat aerosol

N R Labiris dan M B Dolovich

Penulis Informasi ► Pasal catatan ► Hak Cipta dan Lisensi Informasi ►

Artikel ini telah dikutip oleh artikel lainnya di PMC.

Pergi ke:

Abstrak

Penelitian di bidang pengiriman obat paru telah mengumpulkan momentum dalam beberapa tahun terakhir, dengan meningkatnya minat dalam menggunakan paru-paru sebagai sarana memberikan obat sistemik. Kemajuan teknologi perangkat telah menyebabkan pengembangan lebih sistem pengiriman yang efisien mampu memberikan dosis yang lebih besar dan partikel halus ke dalam paru-paru. Sebagai perangkat pengiriman lebih efisien paru dan formulasi canggih menjadi tersedia, dokter dan profesional kesehatan akan memiliki pilihan berbagai kombinasi perangkat dan formulasi yang akan menargetkan sel-sel atau wilayah tertentu di paru-paru, hindari mekanisme clearance paru-paru dan disimpan dalam paru-paru untuk jangka waktu lebih lama. Sekarang diakui bahwa tidak cukup hanya untuk memiliki terapi inhalasi yang tersedia untuk resep, dokter dan penyedia layanan kesehatan lainnya memerlukan pemahaman dasar ilmu aerosol, formulasi dihirup, perangkat pengiriman, dan bioekivalensi produk untuk meresepkan terapi optimal.

Kata kunci: administrasi, aerosol, inhalasi, paru-paru, review

Pergi ke:

Pengantar

Pengembangan terapi inhalansia yang berkhasiat dan aman tidak hanya tergantung pada molekul aktif farmakologi, tetapi juga pada sistem pengiriman yang dirancang dengan baik dan formulasi. Ini adalah optimalisasi seluruh sistem (obat, obat formulasi dan perangkat) yang diperlukan untuk keberhasilan pengembangan terapi inhalasi, baik baru dan lama, untuk pengobatan penyakit lokal dan sistemik. Obat-perangkat kombinasi harus aerosolize obat dalam distribusi ukuran partikel yang tepat dan konsentrasi untuk memastikan deposisi yang optimal dan dosis di wilayah yang diinginkan dari paru-paru. Dalam Bagian II dari ulasan ini, pengaruh bahwa jenis sistem pengiriman aerosol dan formulasi obat memiliki efektivitas terapi obat yang akan dibahas.

Pergi ke:

Paru pengiriman perangkat

Paru-paru telah menjabat sebagai rute pemberian obat selama ribuan tahun. Asal usul terapi inhalasi dapat ditelusuri kembali 4000 tahun yang lalu ke India, di mana orang merokok daun dari tanaman belladonna Atropa untuk menekan batuk. Pada abad ke-20 ke-19 dan awal, penderita asma merokok asma yang berisi bubuk dicampur dengan tembakau stramonium untuk mengobati gejala penyakit mereka. Pengembangan perangkat inhalasi modern dapat dibagi menjadi tiga kategori yang berbeda (Gambar 1), penyempurnaan dari nebulizer dan evolusi dari dua jenis perangkat portabel kompak, meteran-dosis inhaler (MDI) dan inhaler bubuk kering (DPI) . Keuntungan dan kerugian dari masing-masing sistem akan dibahas di bawah ini dan dirangkum dalam Tabel 1. Ulasan lebih rinci teknologi inhalasi telah diterbitkan sebelumnya [1-6].

Gambar 1

Evolusi perangkat pengiriman paru

Tabel 1

Keuntungan dan kerugian dari perangkat inhalasi

Nebulizers

Nebulizers telah digunakan selama bertahun-tahun untuk mengobati asma dan penyakit pernafasan lainnya. Ada dua tipe dasar nebulizers nebulizer, jet dan ultrasonik. Fungsi nebulizer jet dengan prinsip Bernoulli dimana terkompresi gas (udara atau oksigen) melewati lubang sempit menciptakan daerah tekanan rendah di outlet feed tube yang berdekatan cair. Ini hasil dalam larutan obat yang disusun dari fluida reservoir dan hancur menjadi tetesan dalam aliran gas. The nebulizer ultrasonik menggunakan kristal piezoelektrik bergetar pada frekuensi tinggi (biasanya 1-3 MHz) untuk menghasilkan air mancur cairan di ruang nebulizer, semakin tinggi frekuensi, semakin kecil tetesan yang dihasilkan.

Nebulizers output konstan jet dapat aerosolize solusi obat yang paling dan memberikan dosis besar dengan pasien sangat sedikit koordinasi atau keterampilan. Perawatan menggunakan nebulizers bisa memakan waktu tetapi juga tidak efisien, dengan sejumlah besar pemborosan obat (rugi 50% dengan nebulizers terus dioperasikan [7]). Sementara ini nebulizers pakai yang murah, kompresor memasok udara atau oksigen tidak. Sebagian besar obat yang diresepkan tidak pernah mencapai paru-paru dengan nebulization. Sebagian besar obat ini baik dipertahankan dalam nebulizer (disebut sebagai

volume mati) atau dilepaskan ke lingkungan selama ekspirasi. Rata-rata, hanya 10% dari dosis ditempatkan di nebulizer sebenarnya disimpan di paru-paru [7].

Sifat fisik formulasi obat dapat memiliki efek pada tingkat nebulization dan ukuran partikel. Ketegangan viskositas, kekuatan ion, osmolaritas, pH dan permukaan dapat mencegah nebulization dari beberapa formulasi. Jika pH terlalu rendah, atau jika solusinya adalah hiper-atau hipo-osmolar, aerosol dapat menyebabkan bronkokonstriksi, batuk, dan iritasi mukosa paru-paru [, 8 9]. Selain itu, konsentrasi obat yang tinggi dapat menurunkan output obat dengan beberapa nebulizers, colomycin pada konsentrasi> 75 mg ml-1 busa di semua nebulizers, terutama yang ultrasonik, membuat aerosolisasi obat sangat tidak efisien jika tidak mustahil [8].

Kemajuan teknologi telah menyebabkan perkembangan terbaru dari nebulizers baru yang mengurangi pemborosan obat dan meningkatkan efisiensi pengiriman. Desain pengiriman ditingkatkan (Pari LC Star, Pari, Jerman) meningkatkan produksi aerosol dengan mengarahkan udara tambahan, entrained selama inspirasi, melalui nebulizer, menyebabkan lebih dari aerosol yang dihasilkan akan menyapu keluar dari nebulizer dan tersedia untuk inhalasi. Obat pemborosan selama napas berkurang dengan jumlah aerosol yang dihasilkan oleh laju aliran udara jet yang melebihi volume penyimpanan nebulizer. Adaptive pengiriman aerosol (Halolite, Medic-Aid, Bognor Regis, Inggris) memonitor pola pernapasan pasien dalam tiga napas pertama dan kemudian menargetkan pengiriman aerosol ke dalam 50% pertama dari setiap inhalasi. Hal ini memastikan bahwa aerosol disampaikan kepada pasien selama inspirasi saja, sehingga menghilangkan kerugian obat selama ekspirasi yang terjadi dengan nebulizers output yang berkesinambungan. Hasil dari studi deposisi radiolabelled menunjukkan bahwa 60% dari dosis yang dipancarkan dari perangkat Halolite disimpan di paru-paru, 37% di orofaring dan perut dan hanya 3% yang hilang ke lingkungan [10]. Sejumlah meteran-dosis inhaler cair, termasuk AERx (Aradigm, Hayward, CA, USA), AeroDose (AeroGen, Sunnyvale, CA, USA) dan Respimat (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Jerman), telah dikembangkan yang menghasilkan aerosol baik dalam kisaran terhirup dengan memaksa larutan obat melalui array nozel dengan 30-75% dari dosis yang dipancarkan yang disimpan di paru-paru [6, 11]. Teknologi-teknologi baru telah dibahas secara luas dalam tinjauan baru-baru ini [, 5 6].

Metered dose inhaler

MDI adalah penemuan revolusioner yang mengatasi masalah-masalah nebulizer tangan-bola, sebagai perangkat rawat jalan inhalasi pertama portabel dan perangkat aerosol pengiriman paling banyak digunakan saat ini. MDI memancarkan aerosol obat didorong oleh propelan, seperti chlorofluorocarbons (CFC) dan baru-baru, hydrofluoroalkanes (HFAs) melalui nosel dengan kecepatan tinggi (> 30 ms-1). MDI memberikan hanya sebagian kecil dari dosis obat ke paru-paru. Biasanya, hanya 10-20% dari dosis yang

dipancarkan disimpan dalam paru-paru [3]. Kecepatan tinggi dan ukuran partikel besar semprotan menyebabkan sekitar 50-80% dari aerosol obat untuk dampak di wilayah orofaringeal [12]. Tangan-mulut discoordination merupakan kendala dalam penggunaan optimal MDI. Crompton dan rekan [13] menemukan 51% dari pasien mengalami masalah koordinasi aktuasi perangkat dengan inhalasi, 24% dari pasien menghentikan inspirasi setelah menembakkan aerosol ke dalam mulut, dan 12% terinspirasi melalui hidung bukan mulut ketika aerosol ini digerakkan ke dalam mulut.

Efisiensi pengiriman MDI tergantung pada pola pernapasan pasien, laju aliran inspirasi (IFR) dan tangan-mulut koordinasi. Penelitian oleh Bennett et al [14]. Dan Dolovich et al. [15] menunjukkan bahwa untuk setiap ukuran partikel antara 1 dan 5 pM massa diameter aerodinamis median (MMAD), deposisi lebih tergantung pada IFR daripada variabel lainnya. Peningkatan hasil IFR dalam penurunan dosis paru deposisi total dan penetrasi ke dalam saluran udara perifer. Cepat penarikan (> 60 l min-1) menghasilkan deposisi perifer berkurang karena aerosol yang lebih mudah disimpan oleh impaksi inersia di saluran napas melakukan dan daerah orofaringeal. Ketika aerosol yang terhirup perlahan, pengendapan oleh sedimentasi gravitasi di daerah perifer paru ditingkatkan [16]. Deposisi perifer juga telah terbukti meningkat dengan peningkatan volume tidal dan penurunan frekuensi pernapasan. Sebagai volume dihirup meningkat, aerosol mampu menembus lebih perifer ke paru-paru [17]. Sebuah periode menahan nafas pada saat penyelesaian inhalasi memungkinkan partikel yang menembus pinggiran yang akan disimpan di daerah itu, bukannya dihembuskan selama fase ekspirasi. Dengan demikian, kondisi yang optimal untuk menghirup aerosol MDI berasal dari volume awal setara dengan kapasitas residual fungsional, aktuasi perangkat pada awal inhalasi, IFR dari <60 l min-1 diikuti oleh 10-s nafas-tunggu pada akhir inspirasi [16, 18].

Bermacam-macam tabung spacer yang berbeda, ruang memegang valved dan ekstensi corong telah dikembangkan untuk menghilangkan koordinasi persyaratan, mengurangi 'Freon ® dingin' efek (ketika suhu di bawah titik beku semprot menyebabkan beberapa pasien untuk berhenti menghirup) dan mengurangi jumlah obat disimpan di orofaring dengan mengurangi distribusi ukuran partikel dan memperlambat kecepatan aerosol itu. The aerosol dari ruang MDI dan memegang lebih halus dibandingkan dengan MDI saja, dengan penurunan 25% perkiraan di MMAD dibandingkan dengan aerosol aslinya [19, 20]. Ini aerosol halus lebih merata dalam paru-paru normal, dengan pengiriman meningkat menjadi saluran napas perifer. Namun, pada pasien dengan penghalang jalan nafas, penambahan ruang untuk memegang MDI tidak mengubah distribusi aerosol [21, 22].

Nafas-actuated MDI juga telah dikembangkan untuk menghilangkan kesulitan koordinasi dengan menembak dalam menanggapi dampak inspirasi pasien. Pada pasien dengan teknik MDI miskin, inhaler napas-actuated bertekanan, Autohaler ™ (3M Pharmaceuticals, Minnesota, USA), peningkatan paru deposisi dari 7,2% (dengan MDI konvensional) menjadi 20,8% dari dosis [23]. Namun, napas-actuated MDI tidak membantu pasien yang berhenti menghirup pada saat aktuasi, juga tidak meningkatkan

deposisi paru-paru pada pasien dengan teknik MDI yang baik. Selain itu, dosis orofaringeal tetap sama seperti untuk perangkat MDI. Pasien lebih suka menggunakan ™ Autohaler ke MDI meskipun hasil klinis yang sama [24].

Karena efek merusak terhadap lapisan ozon, CFC telah dilarang oleh PBB sesuai dengan Protokol Montreal [25]. HFAs, khususnya HFA-134a dan HFA-227, telah diidentifikasi sebagai pengganti yang cocok untuk propelan CFC. HFA tidak mengandung klorin dan dengan demikian tidak memiliki potensi ozon. HFA dan CFC propellants memiliki sifat fisik dan kimia yang berbeda. Suhu semprot di HFA-MDI yang di atas pembekuan dibandingkan dengan CFC yang mengandung MDI, yang dapat mengurangi 'Freon ® dingin' efek yang disebabkan oleh propelan CFC. Kekuatan pengaliran dan kecepatan semprot juga berkurang yang dapat menurunkan dosis orofaringeal [26]. Surfaktan telah digunakan di CFC berbasis MDI untuk mencapai stabilitas fisik yang diinginkan dari suspensi, mencegah agregasi partikel obat dan untuk melumasi katup metering. Surfaktan kelarutan berkurang dalam formulasi HFA. Dengan beberapa formulasi HFA, etanol telah digunakan untuk melarutkan surfaktan dalam propelan baru. Beberapa steroid, seperti beklometason dipropionat (BDP), yang larut dalam etanol membentuk solusi daripada suspensi, seperti dalam formulasi CFC-based. Ini HFA-obat solusi dapat menghasilkan aerosol dengan fraksi partikel yang unggul baik dan dapat mencapai deposisi jauh lebih besar ke pinggiran paru-paru [27]. HFA-BDP solusi (Qvar, 3M Pharmaceuticals, St Paul, MN, USA) adalah tambahan-baik solusi aerosol dengan MMAD dari 1,1 pM dengan 97% dari dosis disimpan di bawah laring dalam kisaran terhirup (<4,7 m). Sebagai perbandingan, CFC-BDP suspensi (Beclovent, GlaxoSmithKline, Middlesex, Inggris) memiliki MMAD dari 3,2 pM dengan 77% dari dosis disimpan di bawah laring dalam kisaran terhirup [26]. Dalam vivo deposisi penelitian pada subyek dengan asma menemukan 53% dari dosis yang dipancarkan dari Qvar disimpan di paru-paru, 3,2 kali lipat lebih besar dari 16,2% dari dosis yang dipancarkan dari Beclovent [, 27 28]. Efikasi dan keamanan penelitian telah menunjukkan bahwa ukuran partikel kecil dari solusi HFA-BDP harus diresepkan pada setengah dosis formulasi CFC-BDP untuk mencapai efek terapi yang sama tanpa tambahan efek samping [29].

Serbuk kering inhaler

DPIs dirancang untuk menghilangkan koordinasi kesulitan yang berhubungan dengan MDI. Minat baru dalam sistem pengiriman telah memancar dari urgensi untuk menghilangkan CFC yang mengandung MDI [25]. Ada berbagai perangkat DPI di pasar, dari dosis tunggal perangkat dimuat oleh pasien (misalnya Aerolizer, Rotahaler) untuk multiunit perangkat dosis disediakan dalam kemasan blister (misalnya Diskhaler), dosis beberapa unit disegel dalam lepuh pada strip yang bergerak melalui inhaler (misalnya Diskus) atau reservoir-jenis (bulk bubuk) sistem (misalnya Turbuhaler).

Deposisi paru bervariasi antara DPIs yang berbeda. Sekitar 12-40% dari dosis yang dipancarkan dikirim ke paru-paru dengan 20-25% dari obat yang dipertahankan dalam perangkat [4,, 6 30]. Obat deposisi miskin dengan DPIs dapat dikaitkan dengan deaggregation efisien dari partikel obat baik dari kasar partikel pembawa laktosa atau pelet narkoba. IFR lambat, kelembaban tinggi dan cepat, perubahan besar dalam suhu yang dikenal untuk efek obat dan deaggregation maka efisiensi pemberian obat paru dengan DPIs [31, 32]. Dengan DPIs kebanyakan, pengiriman obat ke paru-paru ditambah dengan inhalasi cepat. Misalnya, Borgstrom dan rekan [33] menunjukkan bahwa peningkatan IFR dari 35 l min-1 sampai 60 l menit-1 melalui ™ Turbuhaler meningkatkan dosis paru total terbutaline dari 14,8% dari dosis nominal menjadi 27,7%. Hal ini berbeda dengan MDI, yang memerlukan inhalasi lambat dan menahan nafas untuk meningkatkan deposisi paru obat. The DPI Spiros, bagaimanapun, deposito lebih signifikan dalam paru-paru ketika IFRS <30 l min-1 digunakan [34].

Dengan DPIs, aerosol obat dibuat dengan mengarahkan udara melalui bubuk longgar. Kebanyakan dari partikel DPIs terlalu besar untuk menembus ke dalam paru-paru karena aglomerat bubuk besar atau adanya partikel pembawa besar (misalnya laktosa). Dengan demikian, dispersi bubuk ke dalam partikel terhirup tergantung pada penciptaan aliran udara turbulen dalam wadah bubuk. Aliran udara turbulen menyebabkan agregat untuk memecah menjadi partikel cukup kecil untuk dibawa ke dalam saluran udara lebih rendah dan juga untuk operator terpisah dari obat [35]. Setiap DPI memiliki hambatan aliran udara yang berbeda yang mengatur upaya inspirasi yang dibutuhkan [36, 37]. Semakin tinggi perlawanan dari perangkat, semakin sulit adalah untuk menghasilkan aliran inspirasi cukup besar untuk mencapai dosis maksimum dari inhaler [38-40]. Namun, pengendapan di paru-paru cenderung meningkat ketika menggunakan tinggi resistensi inhaler (Gambar 2) [19, 40-45].

Gambar 2

Deposisi paru diukur oleh peneliti yang berbeda dari berbagai inhaler bubuk kering (DPIs) vs perlawanan spesifik dari DPI. Peningkatan deposisi dilihat dengan perangkat resistensi yang lebih tinggi mungkin, sebagian, merupakan fungsi dari derajat ...

Perkembangan terkini dalam teknologi DPI telah difokuskan pada menghilangkan masalah ini. DPIs aktif sedang diselidiki yang mengurangi pentingnya upaya inspirasi pasien. Dengan menambahkan baik baling-baling yang digerakkan baterai yang membantu dalam penyebaran bubuk (Spiros, Dura Farmasi, San Diego, CA, USA) atau menggunakan udara bertekanan untuk aerosolize bubuk dan mengubahnya menjadi awan berdiri di ruang holding, yang generasi aerosol terhirup menjadi independen dari upaya inspirasi pasien (Inhance Delivery Sistem paru, Sistem Terapi Tarik nafas, San Carlos, CA, USA). Namun, DPIs yang digunakan saat ini adalah napas digerakkan dan tergantung pada IFR pasien dari 30-130 l min-1 untuk mencapai aerosol dalam rentang terhirup [19].

Pergi ke:

Bioekivalensi obat dihirup

Meskipun jumlah kelas yang berbeda dari obat inhalasi kecil, ada peningkatan jumlah produk dalam setiap kelas. Dengan kebutuhan untuk menghilangkan penggunaan inhaler CFC, baru HFA formulasi MDI dan formulasi DPI sedang diperkenalkan. Setiap obat yang mungkin memiliki sejumlah formulasi yang berbeda dan dikemas dengan perangkat pengiriman berbagai. Setiap perangkat inhalasi, apakah nebulizer, DPI atau MDI, menghasilkan aerosol obat yang berbeda dan dengan demikian, ukuran partikel, dosis terhirup, deposisi paru-paru dan distribusi juga akan berbeda. Akibatnya, obat yang sama dengan dosis nominal yang sama disampaikan dari perangkat yang berbeda atau dalam formulasi yang berbeda mungkin tidak bioekuivalen [46, 47].

Pentingnya pencocokan obat dengan sistem nebulization yang tepat sering diabaikan. Ada variasi yang cukup besar dalam kinerja antara desain nebulizer yang berbeda dan tidak semua merek nebulizer yang ideal untuk semua terapi obat [48-50]. Output obat dan ukuran partikel bervariasi sesuai dengan jenis dan merek nebulizer, volume obat awal, volume residu dan laju alir gas terkompresi [49, 51-53]. Banyak produsen formulasi obat untuk nebulization tidak rutin merekomendasikan nebulizer tertentu atau nebulizer dan kombinasi kompresor yang akan digunakan dengan pengobatan mereka. Akibatnya, berbagai sistem nebulization dapat digunakan untuk aerosolize obat. Hal ini dapat menyebabkan variabilitas dalam dosis disampaikan dan efektivitas terapi. Newman et al [54] dievaluasi empat merek nebulizers jet pada empat tingkat yang berbeda aliran gas dikompresi untuk digunakan dengan gentamisin.. Mereka menemukan perbedaan 10 kali lipat antara sistem pengiriman paling dan paling efisien, menyarankan pasien mungkin underdosing ketika menggunakan sistem nebulizer tidak efisien. Dalam studi lain mengevaluasi kinerja dari 12 nebulizers untuk digunakan dalam pengobatan cystic fibrosis (CF), para peneliti melaporkan variasi luas dalam efisiensi antara nebulizers, dengan persentase obat yang efisien aerosol berkisar antara 30% sampai <5% dari dosis awal [55]. Johnson dan rekan [56] menunjukkan bahwa respon bronkodilator untuk salbutamol secara signifikan lebih besar ketika nebulized menggunakan nebulizer yang menghasilkan aerosol dengan MMD dari 3,3 pM dibandingkan dengan yang dihasilkan aerosol ukuran yang lebih besar (7,7 pM). Sebuah penjelasan yang mungkin untuk ini adalah bahwa sebagian besar partikel aerosol 7,7 pM disimpan di wilayah orofaringeal dan saluran udara yang lebih besar dan karena itu tidak mencapai saluran udara kecil, di mana sebagian besar reseptor β2 berada, dalam jumlah yang cukup untuk merangsang respon bronkodilator setara ke aerosol partikel halus. Dokter mungkin perlu beradaptasi resep untuk kinerja nebulizer tersedia untuk pasien mereka atau menentukan sistem nebulizer / kompresor yang paling efisien untuk memastikan efektivitas terapi optimal obat nebulized.

The reformulasi MDI dengan HFAs dan pengembangan produk inhalasi alternatif lainnya, seperti formulasi bubuk kering, mengharuskan produsen untuk menunjukkan bahwa produk-produk baru bioekuivalen untuk CFC berbasis rekan-rekan mereka. Untuk obat secara oral atau intravena, data bioavailabilitas digunakan untuk memperkuat klaim dari bioekivalensi. Namun, kecuali sensitivitas dari tes narkoba yang tinggi, studi bioavailabilitas bioekivalensi untuk membangun untuk obat inhalasi mungkin tidak [57, 58]. Konsentrasi dalam darah dan urin rendah dan umumnya minimal terdeteksi setelah melahirkan aerosol. Kecuali arang digunakan untuk memblokir penyerapan pencernaan, bisa sulit untuk membedakan apa yang proporsi diserap dari paru-paru dan apa yang diserap dari daerah orofaringeal atau gastrointestinal.

HFA formulasi salbutamol, salmeterol dan flutikason propionat telah terbukti efektif dan aman sebagai formulasi CFC yang ada pada dosis setara, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3 [59-61]. Sebaliknya, HFA berbasis BDP MDI (Qvar, 3M Pharmaceuticals) memiliki dosis yang dipancarkan sama seperti CFC-BDP MDI, namun memiliki fraksi partikel yang lebih besar halus dan deposisi paru-paru [27]. Dalam sebuah studi perbandingan langsung pada penderita asma cukup parah, Davies dan rekan menunjukkan bahwa pengobatan 12-minggu dengan Qvar 800 mg setiap hari mengakibatkan perubahan setara dalam fungsi paru sampai 1500 ug beclomethasone CFC-BDP MDI [62]. Dengan demikian, perumusan HFA dari BDP memberikan kontrol atas asma setara dengan formulasi CFC pada setengah dosis harian, dengan profil keamanan yang sama dan distribusi yang lebih merata di paru-paru.

Gambar 3

Perbandingan efek bronchoprotective dari tiga dosis chlorofluorocarbon (CFC) dan hydrofluoroalkane (HFA) berbasis salbutamol pada pasien dengan asma ringan. Dosis-respon kurva salbutamol diplot terhadap PC20 metakolin Proventil-HFA ...

Bimbingan dan rekomendasi untuk membangun pengujian kesetaraan inhaler telah dikembangkan di Kanada [63], Amerika Serikat [64, 65] dan Inggris [66]. Ada empat metode utama yang tersedia untuk menentukan bioekivalensi perangkat hirup yang berbeda. (I) Dalam pengukuran distribusi ukuran partikel vitro. Evaluasi ini telah disukai oleh otoritas pengawas. Namun, ada beberapa kelemahan dari metodologi ini. Pengukuran dilakukan dalam kondisi ambien yang tidak mewakili lingkungan lembab paru-paru. Aerosol obat telah terbukti meningkatkan dalam ukuran ketika terkena kelembaban dan karena deposisi akan diubah. Selain itu, peran paru pertahanan dalam membersihkan obat dari paru-paru akan dihapus dalam studi bangku dan karena prediksi berdasarkan pengukuran partikel tidak mungkin berkorelasi dengan kemanjuran klinis dan keamanan pada pasien [66]. (Ii) Radioaerosol studi deposisi obat, yang menilai pola pengendapan aerosol di paru-paru dan mengukur distribusi. Studi-studi ini harus dilakukan pada pasien dengan penyakit paru-paru bukan sukarelawan sehat, seperti pola pengendapan dapat berubah secara dramatis di hadapan penghalang jalan napas. Dengan radiolabelling

langsung dari obat, parameter farmakokinetik dapat diukur. Namun, sampai saat ini belum diteliti. (Iii) studi farmakokinetik, yang memiliki nilai terbatas karena dosis yang diberikan kecil dan sulit diukur dalam serum sebagai konsentrasi obat sering tidak terdeteksi dan tidak perlu berhubungan dengan dosis yang dikirim ke paru-paru. Studi farmakokinetik biasanya dilakukan pada sukarelawan sehat. Sebagaimana dinyatakan di atas, penyakit paru-paru tidak bisa hanya mengubah deposisi, tetapi juga memiliki efek pada klirens obat dari paru-paru melalui pembersihan mukosiliar dan penyerapan sistemik. (Iv) Perbandingan farmakodinamik, kemanjuran klinis dan studi keamanan merupakan ukuran yang paling dapat diandalkan dari efek menguntungkan dan merugikan dari obat [66]. Namun, banyak studi banding yang dipublikasikan telah kekurangan dalam desain penelitian mereka dan memiliki ukuran sampel yang cukup untuk mengklaim bioekivalensi antara perangkat hirup [67]. Dalam studi kesetaraan dirancang, hipotesis nol tidak kesetaraan tapi inequivalence. Menolak hipotesis ini mengarah pada penafsiran yang tepat dari kedua perawatan yang setara [68]. Lain cacat, terutama dengan bronkodilator, adalah bahwa efek klinis sering diukur dengan menggunakan dosis di dataran tinggi dari kurva dosis-respon. Akibatnya, tidak ada perbedaan dapat diukur antara inhaler dan kesimpulan dari bioekivalensi bisa tidak akurat [69].

Berbagai instansi pemerintah telah membuat rekomendasi tentang bagaimana penelitian bronkodilator harus dilakukan pada pasien dengan asma menggunakan berbagai dosis untuk membentuk kurva dosis-respon [63, 66]. The bioekivalensi keberhasilan klinis harus dilaporkan sebagai potensi relatif (RP) dan didefinisikan sebagai interval kepercayaan 90% dari RP antara 0,67 dan 1,50 [58]. Namun, rekomendasi untuk bioekivalensi keberhasilan klinis kortikosteroid inhalasi belum dibuat. Kesulitan dan kurangnya konsensus dalam memberikan metodologi yang tepat untuk membandingkan kemanjuran klinis dari kortikosteroid inhalasi berbeda telah ditinjau dalam sebuah lokakarya baru-baru ini [70]. Standar untuk evaluasi bioekivalensi terapi inhalasi memerlukan pengembangan lebih lanjut dan implementasi, terutama karena kita bergerak dari mengobati penyakit pernapasan lokal untuk mengobati penyakit sistemik dengan bentuk inhalable obat.

Pergi ke:

Inhalasi formulasi obat

Formulasi obat memainkan peran penting dalam memproduksi obat inhalable yang efektif. Tidak hanya penting untuk memiliki obat yang aktif secara farmakologi, harus efisien disampaikan ke paru-paru, ke situs yang tepat tindakan dan tetap di paru-paru sampai efek farmakologis yang diinginkan terjadi. Sebuah obat yang dirancang untuk mengobati penyakit sistemik, seperti insulin untuk diabetes, harus disimpan di pinggiran paru-paru untuk memastikan bioavailabilitas sistemik maksimal. Untuk terapi gen atau pengobatan antibiotik di CF, tinggal berkepanjangan di paru-paru obat mungkin diperlukan untuk mendapatkan efek terapi yang optimal. Dengan demikian, sebuah formulasi yang dipertahankan dalam paru-paru untuk panjang yang diinginkan waktu dan menghindari mekanisme clearance paru-paru mungkin diperlukan. Penelitian dalam formulasi bubuk kering telah menjadi area pertumbuhan dalam

beberapa tahun terakhir dan akan menjadi fokus dari bagian ini. Merumuskan bubuk kering untuk inhalasi melibatkan baik mikronisasi melalui penggilingan jet, curah hujan, beku-kering atau pengeringan semprot menggunakan berbagai eksipien, seperti lipid dan polimer, atau sistem pembawa seperti laktosa. Masing-masing menawarkan keunggulan tersendiri yang unik serta kerugian, tergantung pada agen terapeutik yang dirumuskan.

Laktosa sistem pembawa

Ketika partikel obat berada dalam kisaran ukuran yang dibutuhkan untuk deposisi paru-paru, kekuatan permukaan listrik yang terkait dengan partikel melebihi gaya gravitasi yang bekerja pada mereka, sehingga dalam pengembangan bubuk kohesif dengan aliran miskin [71]. Untuk mengatasi masalah ini, obat ini dicampur dengan sistem pembawa kasar (30-100 pM), seperti laktosa. Saat ini, dipasarkan inhaler bubuk kering mengandung baik obat saja atau dicampur dengan bulk carrier, biasanya laktosa (α-laktosa monohidrat). Laktosa adalah salah satu dari tiga gula (yang lainnya adalah glukosa dan manitol) diperbolehkan sebagai pembawa oleh Food and Drug Administration.

Laktosa memiliki profil keselamatan yang ditetapkan dan meningkatkan sifat aliran dari formulasi yang diperlukan untuk mengisi direproduksi dan mempromosikan akurasi dosis. Partikel-partikel obat menjadi terikat oleh kekuatan fisik ke situs aktif pada permukaan partikel pembawa (Gambar 4) [72]. Campuran ini memberikan tingkat ketahanan terhadap segregasi yang disebabkan oleh interaksi antara laktosa dan molekul obat, tetapi juga memungkinkan untuk deaggregation obat dari pembawa selama pemberian obat. Setiap obat yang masih mengikuti laktosa setelah aerosol telah dihasilkan akan disimpan di wilayah orofaringeal, yang memiliki potensi untuk menimbulkan efek samping lokal, seperti dalam kasus kortikosteroid inhalasi.

Gambar 4

Elektron mikrograf dari campuran sulfat-laktosa bubuk 2% albuterol. (A) Tomahawk berbentuk laktosa partikel dengan obat pada permukaannya. (B) perbesaran yang lebih tinggi menunjukkan partikel obat individu (kristal memanjang) pada laktosa. (Dicetak ulang dengan ...

Saat ini, fraksi terespirasi dari formulasi DPI kebanyakan operator berbasis relatif rendah, hanya 10% dari total dosis yang dikirimkan ke saluran udara lebih rendah. Untuk meningkatkan efisiensi pengiriman, efek meningkatkan kekasaran permukaan partikel laktosa telah diselidiki. Kawashima dan rekan [73] menunjukkan bahwa peningkatan kekasaran permukaan tidak meningkatkan dosis

dipancarkan karena laktosa dapat membawa partikel obat yang lebih, tetapi menurunkan fraksi terhirup. Mencampur partikel halus laktosa (sekitar 5 pM) dengan laktosa kasar tidak meningkatkan deaggregation, serta meningkatkan fraksi partikel halus dari formulasi. Partikel-partikel obat berinteraksi dengan kedua partikel laktosa halus dan kasar. Pembebasan obat dari permukaan halus laktosa dapat terjadi lebih mudah daripada dari partikel kasar, karena partikel kecil memiliki tingkat yang lebih rendah dari kekasaran permukaan [74, 75]. Dengan demikian, fraksi terhirup dari formulasi meningkat dengan adanya partikel halus laktosa, sedangkan flowabilitas bedak yang dikelola oleh partikel laktosa kasar. Pendekatan lain adalah formulasi modifikasi sifat permukaan pembawa atau 'corrasion' [76, 77]. Hal ini dilakukan dengan menambahkan komponen terner, seperti L-leusin, untuk formulasi. Ini adalah hipotesis bahwa agen terner menurunkan kekuatan interaksi antara obat dan sistem pembawa oleh menduduki energi tinggi situs mengikat yang seharusnya ditempati oleh partikel obat. Situs energi yang lebih rendah mengikat partikel pembawa akan mengikat partikel obat, sehingga meningkatkan dispersibilitas obat, dan dengan demikian fraksi terhirup dari formulasi.

Liposom

Pelepasan berkelanjutan dari aerosol terapi dapat memperpanjang kediaman obat diberikan di daerah saluran udara atau alveoli, meminimalkan risiko efek samping dengan menurunkan tingkat penyerapan sistemik, dan meningkatkan kepatuhan pasien dengan mengurangi frekuensi dosis. Sebuah formulasi berkelanjutan-release harus menghindari mekanisme clearance dari paru-paru, eskalator mukosiliar dari saluran udara melakukan dan makrofag alveolar di wilayah.

Liposom, sebagai kendaraan pengiriman obat paru, telah dipelajari selama bertahun-tahun dan digunakan sebagai sarana memberikan fosfolipid ke permukaan alveolar untuk pengobatan sindrom gangguan pernafasan neonatal. Baru-baru ini, mereka telah diteliti sebagai kendaraan untuk berkelanjutan-release terapi dalam pengobatan paru-paru, terapi gen penyakit dan sebagai metode memberikan agen terapeutik ke permukaan alveolar untuk pengobatan penyakit sistemik.

Liposom dapat diproduksi dari berbagai fosfolipid dari sumber alami, yang endogen ke paru-paru dan yang membawa baik tidak ada biaya atau biaya negatif atau positif bersih [78, 79]. Mereka terdiri dari volume air terjebak oleh satu atau lebih bilayers lipid alami atau sintetis dengan atau tanpa kolesterol. Mereka ada baik sebagai bola bilayer lipid tunggal (unilamellar) atau sebagai vesikel multilayer (multilamellar) (Gambar 5) [80]. Mereka mampu encapsulating berbagai obat-obatan dengan berbagai lipophilicities. Obat lipofilik, seperti kortikosteroid, intercalate di bilayers lipid, sementara yang lain berinteraksi dengan antarmuka bilayer. Hidrofilik obat, seperti natrium kromoglikat, partisi di ruang berair (Gambar 5). Obat dengan kelarutan menengah yang buruk dipertahankan dalam liposom. Namun,

ketika obat adalah asam lemah atau basa lemah, komposisi pH dan kimia dari kompartemen berair internal dapat dimanipulasi sehingga obat berkonsentrasi di bagian dalam liposom, mengakibatkan tingkat tinggi retensi [81].

Gambar 5

Jenis liposom

Liposom adalah pembawa obat yang sangat serbaguna. Mereka dapat dibentuk dari berbagai lipid yang mengarah ke berbagai sifat physiochemical yang dapat mengubah efisiensi perangkap dan tingkat pelepasan obat. Sifat physiochemical, seperti ukuran liposom, fluiditas bilayer, muatan permukaan, serta metode persiapan, mempengaruhi mereka dalam perilaku vivo. Ukuran vesikel dan jumlah bilayers merupakan parameter penting dalam menentukan beredar setengah-hidup dan tingkat enkapsulasi obat [82]. Liposom kecil (≤ 0,1 m) yang opsonized kurang cepat dan pada tingkat lebih rendah dibandingkan liposom besar (> 0,1 um) dan karena itu lebih lama beredar setengah-hidup. Liposom kecil juga memiliki laju pelepasan lambat. Niven et al [83] menunjukkan bahwa 80 menit setelah nebulization dari persiapan liposomal, vesikel multilamellar besar kehilangan 77% dari konten mereka sementara vesikel dengan diameter 0,2 m hilang hanya 8%.. Rentang ukuran yang diinginkan untuk aplikasi klinis telah diusulkan untuk menjadi 50-200 nm diameter. Liposom ukuran ini akan menghindari fagositosis oleh makrofag dan masih perangkap beban obat yang berguna [81].

Fluiditas bilayer juga mempengaruhi perilaku liposom. Lipid memiliki suhu transisi fase karakteristik (Tc). Tc tergantung pada panjang dan saturasi rantai asam lemak dan dapat bervariasi dari -20 ° C sampai 90 ° C. Lipid yang ada di negara-negara fisik yang berbeda atas dan di bawah suhu ini. Di bawah Tc, lipid berada dalam pengaturan, kaku tertata baik (fase gel), dan di atas Tc dalam keadaan-kristal cair (fase cairan). Kehadiran lipid Tc tinggi (Tc> 37 ° C) membuat lapisan ganda liposom kurang cairan pada suhu fisiologis dan dengan demikian, kurang bocor. Fluiditas bilayer muncul juga untuk mempengaruhi interaksi liposom, dengan makrofag dengan lipid Tc tinggi memiliki serapan rendah [82]. Pendirian kolesterol ke dalam lapisan ganda lipid mempengaruhi fluiditas. Pada konsentrasi tinggi (> 30 persen molar), kolesterol dapat menghilangkan fase transisi, membuat liposom lebih stabil dan kurang bocor [78, 84, 85].

Jenis dan kepadatan muatan pada permukaan liposom juga parameter penting. Sebuah muatan negatif menurunkan agregasi liposom dan meningkatkan efisiensi enkapsulasi, namun meningkatkan liposom-sel dan interaksi liposom dibebankan dapat dibersihkan lebih cepat dibandingkan liposom netral. Liposom kationik telah dipelajari secara ekstensif sebagai kendaraan pengiriman nonviral untuk terapi gen, termasuk gen CFTR pengiriman untuk CF [, 79 86, 87]. Materi genetik bermuatan negatif tidak

dirumuskan oleh liposom tetapi kompleks dengan lipid kationik oleh interaksi elektrostatik (Gambar 6). Tidak seperti liposom anionik, kationik liposom memberikan isinya ke sel oleh fusi dengan membran sel.

Gambar 6

Mikroskop kekuatan atom (AFM) gambar DNA plasmid gratis, liposom kationik gratis (menggunakan turunan kolesterol) dan kompleks mereka. Pembentukan kompleks menyebabkan perubahan dalam bentuk dan ukuran liposom seperti pada (c) dan (d). (A) Gratis ...

Liposom, seperti partikel lainnya dihirup mencapai alveoli, yang dibersihkan oleh makrofag. Tidak seperti partikel inhalasi lainnya, nasib liposom dapat memiliki nasib yang sama dengan lipid endogen. Pengolahan, penyerapan dan daur ulang dari fosfolipid liposomal terjadi melalui mekanisme yang sama seperti surfaktan endogen melalui sel-sel alveolar tipe II [78]. Sebuah pencarian untuk formulasi liposomal yang akan menghindari pengakuan dan serapan dari sistem kekebalan tubuh dan memperpanjang tinggalnya menyebabkan pengembangan liposom dengan lapisan permukaan polimer, seperti polietilen glikol (PEG) (Gambar 5). Formulasi ini dikenal sebagai liposom sterik stabil atau ™ Stealth liposom (Sequus Farmasi, Menlo Park, CA, USA). Lapisan polimer hidrofilik menarik air ke permukaan liposom, mencegah asosiasi dan mengikat opsonins ke liposom, sehingga menghambat proses molekuler tubuh pengakuan label molekul sebagai asing untuk penyerapan berikutnya dan penghapusan oleh makrofag, dan kemudian memperpanjang waktu peredarannya [ 81, 88, 89].

Formulasi liposomal juga dapat mengambil keuntungan dari opsonisasi oleh makrofag ketika mengobati infeksi pernapasan intraselular, seperti Francisella tularenis, yang berada dan berkembang biak di makrofag. Dalam sebuah studi pada mencit yang diinfeksi dengan F. tularenis, tikus yang diobati dengan liposom-encapsulated ciprofloxacin bertahan 15 hari pasca infeksi dibandingkan dengan angka kematian 100% dalam kelompok diobati dengan ciprofloxacin gratis oleh hari 9 pasca infeksi [90]. Karena liposom secara alami diambil oleh makrofag, pengiriman intraseluler efisien liposom dapat menjelaskan kemanjuran unggul dari formulasi ciprofloxacin liposomal.

Pengiriman paru formulasi liposomal antibiotik untuk mengobati infeksi pernafasan juga tampaknya menjanjikan. Liposom-encapsulated tobramycin, gentamisin dan ciprofloxacin telah diteliti dalam studi hewan beberapa [90-92]. Penelitian telah menunjukkan berkelanjutan-release sifat, serta peningkatan kerentanan bakteri terhadap antibiotik liposom-encapsulated. Waktu retensi berkepanjangan paru dicapai dengan formulasi liposomal tobramycin dibandingkan dengan obat bebas setelah pembangkitan berangsur-angsur intratracheal ke dalam paru-paru tikus yang terinfeksi bakteri Pseudomonas aeruginosa. Enam belas jam administrasi pos, tobramycin liposomal masih ada di paru-paru, dibandingkan dengan hanya 15 menit dengan formulasi tobramycin bebas [92]. Peningkatan efikasi juga

mencatat dengan formulasi bubuk kering dari tobramycin liposom-encapsulated. Satu, 3 dan 6 jam setelah pembangkitan berangsur-angsur intratracheal ke paru-paru model tikus serupa infeksi P. aeruginosa, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok narkoba. Namun, 16 jam setelah pengobatan, pembentuk koloni Unit (CFU) dalam jumlah tikus yang diobati dengan formulasi liposom terus menurun dari 1,4 × 106 CFU paru-1 pada awal, menjadi 4,3 × 105 CFU paru-1 dibandingkan dengan peningkatan menjadi 1,3 × 108 CFU paru-1 pada kelompok tobramycin bebas [91].

Persiapan liposomal obat antiasthma berbagai, termasuk salbutamol, kromoglikat natrium, terbutaline, dan kortikosteroid, telah dipelajari. Penelitian pada hewan telah menunjukkan berkelanjutan-release profil dan efek sistemik berkurang [80]. Sejumlah terbatas studi klinis kecil telah melaporkan temuan serupa. Sebuah studi farmakokinetik dalam lima sukarelawan dewasa yang sehat membandingkan nebulization dari formulasi liposomal kromoglikat natrium dengan obat bebas ditemukan bahwa formulasi liposom-encapsulated menunjukkan retensi paru berkepanjangan [93]. Nebulization dari dua formulasi liposomal radiolabelled dari BDP sampai 11 sukarelawan yang sehat menunjukkan penetrasi paru-paru yang baik dan clearance lambat dari radiolabel, menunjukkan bahwa formulasi liposomal dapat bertindak sebagai reservoir berkelanjutan-release lokal [94].

Kortikosteroid Kebanyakan lipofilik dan mudah harus dimasukkan dalam liposom. Hal ini, bagaimanapun, tidak ternyata benar untuk semua kortikosteroid. Ketika dilarutkan dalam volume yang lebih besar, apakah ruang nebuliser atau bahkan di paru-paru, liposom kortikosteroid cenderung kehilangan isinya dalam pola biphasic ditentukan oleh koefisien partisi mereka. Misalnya, triamcinolone acetonide liposom yang stabil dalam dispersi lipid, tetapi ketika diencerkan dalam volume air yang besar dari paru-paru steroid dengan cepat dilepaskan dari liposom dan diserap secara sistemik. Formulasi yang disediakan tidak rilis berkelanjutan atau paru-paru penargetan. Sebaliknya, pro-obat hidrofilik triamcinolone acetonide fosfat dikemas dalam liposom menghasilkan profil berkelanjutan-release, hampir dua kali lipat durasi hunian paru reseptor glukokortikoid relatif terhadap obat gratis [80].

Dengan fleksibilitas liposom sebagai pembawa obat, di masa depan kita mungkin melihat liposom memainkan peran penting dalam pengiriman paru untuk terapi gen, berkelanjutan-release persiapan dan untuk menargetkan sel-sel spesifik untuk mengobati infeksi intraseluler dan sel-sel tumor lokal.

Berpori-pori besar partikel

Sebuah jenis baru dari formulasi aerosol adalah partikel besar berongga berpori, disebut Pulmospheres ™ (Gambar 7) [95]. Mereka memiliki kepadatan partikel rendah, dispersibilitas yang sangat baik dan

dapat digunakan di kedua MDI dan sistem pengiriman DPI [96]. Partikel-partikel ini dapat disiapkan dengan menggunakan bahan pengisi polimer atau nonpolymeric, dengan penguapan pelarut dan pengeringan semprot teknik [97]. Pulmospheres ™ terbuat dari fosfatidilkolin, komponen utama dari surfaktan paru-paru manusia. Mereka siap dalam proses dua langkah. Pada langkah pertama, suatu emulsi minyak dalam air disusun dengan menggunakan minyak, seperti perflubron atau perfluoroctyl etana [96]. Fasa minyak berfungsi sebagai 'blowing agent' selama langkah pengeringan semprot, memperlambat penyusutan tetesan sekaligus menciptakan pori-pori di permukaan partikel. Langkah kedua dalam persiapan adalah semprot pengeringan emulsi.

Gambar 7

Confocal mikroskop gambar partikel berpori besar (pulmospheres). (A) Poli (asam laktat-co-asam glikolat) (PLGA) partikel dengan diameter 8,5 m dan kepadatan sebesar 0,1 g cm-3. Ganda emulsi teknik penguapan pelarut yang digunakan ...

Bubuk terapi tradisional terdiri dari partikel dengan kerapatan massa 1 ± 0,5 g cm-3 dan berarti diameter geometrik <5 pM untuk memaksimalkan deposisi perifer. Pulmospheres ™ lebih ringan dan lebih besar dari partikel bubuk kering khas dengan kepadatan massa sekitar 0,4 cm diameter g-3 dan geometris> 5 pM. Berdasarkan karakteristik berlubang dan keropos, Pulmospheres ™ menimbulkan diameter aerodinamis yang lebih kecil dari diameter geometrik mereka. Karena ukurannya yang besar dan kepadatan massa rendah, partikel dapat aerosolize lebih efisien (agregasi kurang) dari partikel yang lebih kecil tidak keropos, sehingga fraksi terespirasi lebih tinggi dari formulasi. Pulmospheres Cromolyn ™ memiliki fraksi terhirup (<5 m) dari 68% dibandingkan dengan 24% dengan partikel cromolyn micronized (Intal) [98]. Peningkatan hasil fraksi terhirup dalam peningkatan deposisi perifer dan dengan demikian persyaratan dosis yang lebih rendah untuk mencapai efek terapi yang sama. Penurunan deposisi orofaringeal dari Pulmospheres ™ juga mengurangi risiko efek samping lokal.

Ukuran besar Pulmospheres ™ memungkinkan mereka untuk tetap di wilayah alveolar lebih lama daripada rekan-rekan mereka yang tidak keropos dengan menghindari izin fagositik. Setelah administrasi intratracheal ke tikus, hanya 8% dan 12,5% dari makrofag mengandung Pulmospheres ™ partikel segera dan 48 jam setelah terhirup, masing-masing, dibandingkan dengan 30% dan 39% dari makrofag yang mengandung partikel keropos selama interval waktu yang sama [95].

Ia juga telah menunjukkan bahwa Pulmospheres ™ dapat meningkatkan bioavailabilitas sistemik obat-obatan tertentu. Edwards dan rekan [95] juga telah menunjukkan peningkatan bioavailabilitas sistemik insulin dan testosteron menggunakan teknologi ini, membuat Pulmospheres ™ menarik untuk terapi

inhalasi sistemik, serta untuk berkelanjutan-release terapi, dengan dosis setiap 1-2 hari sambil menghindari lokal efek samping.

Biodegradable polimer

Selain liposom, biodegradable polimer mikrosfer saat ini sedang dipelajari sebagai berkelanjutan-release pembawa obat paru. Polimer seperti poli (asam laktat) (PLA) yang digunakan dalam aplikasi medis seperti jahitan, implan ortopedi dan dressing medis, dan poli (asam glikolat) telah diselidiki. Namun, PLA mungkin tidak cocok untuk pengiriman paru karena biologis panjang paruh dengan dosis terjadi sekali setiap beberapa minggu. Percobaan dalam rilis vitro menunjukkan berkelanjutan-release dari BDP terperangkap dalam PLA mikrosfer yang terjadi selama 6 hari, dan lebih dari 8 hari untuk natrium nedokromil PLA mikrosfer [99]. Asam Oligolactic, suatu oligomer asam laktat, memiliki waktu paruh pendek-biologis daripada PLA dan karena itu mungkin akan lebih cocok untuk pengiriman obat paru. Polimer mukoadhesif, hidroksipropil selulosa (HPC), telah ditunjukkan untuk memperpanjang profil farmakokinetik dan farmakodinamik dari BDP kristal dengan menghindari kliren mukosiliar [100]. Setelah pemberian bubuk aerosol untuk kelinci percobaan, kesiapsiagaan bencana berbasis komunitas / HPC mikrosfer ditahan di paru-paru lebih dari kesiapsiagaan bencana berbasis komunitas sendiri, dengan 86% dari BDP tersisa di 180 menit dibandingkan dengan <20% dengan kesiapsiagaan bencana berbasis komunitas saja. Menggunakan efek penghambatan BDP pada akumulasi eosinofil saluran napas sebagai ukuran keberhasilan, kesiapsiagaan bencana berbasis komunitas / HPC mikrosfer mempertahankan kerja obat selama 24 jam dibandingkan dengan 1-6 jam dengan kesiapsiagaan bencana berbasis komunitas. Meskipun jumlah terbatas penelitian telah diterbitkan di daerah ini, yang berkelanjutan-release profil dicapai dengan kortikosteroid terlihat menjanjikan. Namun, toksisitas jenis formulasi belum ditetapkan untuk pengiriman paru.

Pergi ke:

Kesimpulan

Sebagai perangkat pengiriman lebih efisien paru dan formulasi canggih menjadi tersedia, dokter dan profesi kesehatan akan memiliki pilihan berbagai kombinasi perangkat dan formulasi yang akan menargetkan sel-sel atau wilayah tertentu di paru-paru, hindari mekanisme clearance paru-paru dan disimpan dalam paru-paru untuk jangka waktu lebih lama. The, lebih efisien user-friendly perangkat pengiriman memungkinkan untuk dosis kecil penyampaian total, menurunkan efek samping yang tidak diinginkan dan meningkatkan efektivitas klinis dan kepatuhan pasien.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884297/

Pemberian obat paru. Bagian I: faktor fisiologis yang mempengaruhi efektivitas terapi obat aerosol

N R Labiris dan M B Dolovich

Penulis Informasi ► Pasal catatan ► Hak Cipta dan Lisensi Informasi ►

Artikel ini telah dikutip oleh artikel lainnya di PMC.

Pergi ke:

Abstrak

Sebagai organ akhir untuk pengobatan penyakit lokal atau sebagai rute administrasi untuk terapi sistemik, paru-paru adalah target yang sangat menarik untuk pengiriman obat. Ini menyediakan akses langsung ke penyakit dalam pengobatan penyakit pernapasan, sambil memberikan area permukaan besar dan enzimatik yang relatif rendah, lingkungan yang terkendali untuk penyerapan sistemik obat. Sebagai pelabuhan utama masuk, paru-paru telah berkembang untuk mencegah invasi dari partikel udara yang tidak diinginkan masuk ke dalam tubuh. Geometri Airway, kelembaban, clearance mukosiliar dan makrofag alveolar memainkan peran penting dalam menjaga sterilitas paru-paru dan akibatnya hambatan bagi efektivitas terapi obat hirup. Selain itu, khasiat obat ini dapat dipengaruhi oleh mana pada saluran pernapasan itu disimpan, dosisnya disampaikan dan penyakit itu mungkin mencoba untuk mengobati.

Kata kunci: administrasi, aerosol, inhalasi, paru-paru, review

Pergi ke:

Pengantar

Obat dihirup telah tersedia selama bertahun-tahun untuk pengobatan penyakit paru-paru dan secara luas diterima sebagai rute yang optimal dari pemberian terapi lini pertama untuk asma dan penyakit paru obstruktif kronik. Dalam beberapa tahun terakhir, paru-paru telah diteliti sebagai rute yang mungkin administrasi untuk pengobatan penyakit sistemik, seperti diabetes mellitus. Di balik gelombang obat inhaleable baru adalah pengembangan terbaru dari perangkat inhalasi baru yang memungkinkan untuk memberikan dosis obat yang lebih besar (miligram dibandingkan dengan dosis mikrogram) pada saluran udara dan mencapai efisiensi deposisi lebih besar dari perangkat yang lebih tua (> 50% paru deposisi vs ≤ 20% dengan perangkat yang lama) [1].. Untuk paru-paru menjadi organ target atau rute pemberian, jumlah yang tepat obat harus disimpan melewati wilayah orofaringeal untuk mencapai efektivitas terapi. Situs pengendapan, yaitu pada pusat atau perifer saluran udara, dan apakah distribusi obat hirup yang seragam atau tidak seragam juga mungkin memainkan peran dalam efektivitas obat hirup ini. Saat ini, ada lebih dari 65 produk inhalasi berbeda dari lebih dari 20 bahan aktif dipasarkan untuk mengobati penyakit pernapasan [2]. Meskipun meluasnya penggunaan obat yang dihirup,

pengetahuan kita terbatas berkaitan dengan paru-paru deposisi situs yang optimal, untuk respon terapi lokal, faktor-faktor yang menentukan penyerapan, clearance, dan peran sirkulasi bronkial bermain di redistribusi agen inhalasi.

Di masa mendatang, tidak hanya akan kita lihat terapi inhalasi lebih efisien dan lebih berkhasiat untuk penyakit pernapasan, namun pengenalan ke pasar inhaleables untuk terapi gen dan pengobatan penyakit sistemik. Dengan lebih menekankan pada paru-paru sebagai rute administrasi, dokter, apoteker dan profesional kesehatan lainnya perlu memiliki pemahaman dasar ilmiah di balik pemberian obat paru. Bagian I ulasan ini pada pemberian obat paru membahas faktor fisiologis yang mempengaruhi efektivitas terapi terapi obat dihirup, termasuk ukuran partikel aerosol, geometri saluran napas, paru-paru mekanisme clearance, dan penyakit paru-paru. Dalam Bagian II, kita mempertimbangkan peran perangkat pengiriman inhalansia dan formulasi obat dalam efektivitas terapi obat aerosol.

Pergi ke:

Optimal situs pengendapan untuk pengobatan penyakit paru-paru

Menghirup obat untuk pengobatan penyakit lokal seperti asma, penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), cystic fibrosis, dan bronkitis kronis, telah menjadi biasa selama bertahun-tahun. Keuntungan dari dihirup melalui pengiriman sistemik obat ini tercantum dalam Tabel 1 [3].

Tabel 1

Keuntungan dari pengiriman paru obat untuk mengobati penyakit pernapasan dan sistemik.

Efek terapeutik terapi aerosol tergantung pada dosis disimpan dan distribusi di dalam paru-paru. Pengaruh yang terakhir pada efektivitas terapi inhalasi kurang jelas. Ruffin dan rekan [4] menunjukkan bahwa dosis kecil aerosol histamin disimpan terutama di budidayanya besar (pusat) saluran udara sama efektifnya dalam meningkatkan obstruksi jalan napas sebagai dosis 11 kali lipat lebih besar dari aerosol histamin disimpan difus, menunjukkan bahwa reseptor untuk histamin berada terutama di saluran napas besar dan bahwa konsentrasi permukaan obat mempengaruhi respon.

Jika aerosol obat disampaikan pada dosis suboptimal atau bagian dari paru-paru tanpa penyakit yang ditargetkan atau reseptor, efektivitas terapi mungkin dikompromikan. Reseptor untuk agonis β2, salbutamol dan muscarinic-3 (M3) antagonis, ipratropium bromida tidak terdistribusi secara merata di

seluruh paru-paru. Penelitian telah menunjukkan autoradiografik β2 reseptor adrenergik hadir dalam kepadatan tinggi dalam epitel saluran napas dari bronki besar ke bronchioles terminal. Airway otot polos memiliki kepadatan β-reseptor yang lebih rendah, lebih besar daripada di bronchioles bronki [5]. Namun,> 90% dari semua reseptor β berada di dinding alveolar, sebuah wilayah di mana tidak ada otot polos dan ada yang fungsional signifikansi tidak diketahui. Penelitian lain telah menunjukkan autoradiografik kepadatan tinggi reseptor M3 di kelenjar submukosa dan ganglia saluran napas dan kepadatan moderat dalam otot-otot halus di seluruh saluran napas, saraf di bronkus intrapulmonal dan dinding alveolar [6]. Lokasi reseptor di paru-paru menunjukkan bahwa ipratropium bromida perlu disampaikan ke saluran udara melakukan, sementara salbutamol membutuhkan pengiriman lebih perifer ke media dan saluran udara kecil untuk menghasilkan efek terapeutik. Berbeda dengan bronkodilator, inhalasi anti-inflamasi terapi mungkin paling menguntungkan saat merata di seluruh paru-paru, karena sel-sel inflamasi, seperti eosinofil, limfosit, makrofag dan sel dendritik, yang hadir di seluruh saluran udara dan jaringan alveolar pada asma [7, 8].

Karena ukuran partikel mempengaruhi deposisi paru-paru dari aerosol, juga dapat mempengaruhi efektivitas klinis dari obat. Johnson dan koleganya menunjukkan bahwa respon bronkodilatasi dosis kumulatif ipratropium bromida disampaikan baik sebagai aerosol 3.3-pM atau 7,7-pM adalah identik, sedangkan respon terhadap salbutamol secara signifikan lebih besar dengan lebih halus (3,3 pM) aerosol, menunjukkan aerosol obat penargetan ke lokasi reseptor dalam paru-paru tidak mempengaruhi efektivitas (Gambar 1) [9]. Rees et al. [10] melaporkan efek klinis bervariasi dari 250 ug terbutaline aerosol dari inhaler dosis terukur (MDI) diberikan sebagai tiga ukuran partikel yang berbeda: <5 m, pM 5-10 dan 10-15 pM. Pada penderita asma, peningkatan terbesar dalam volume ekspirasi paksa dalam 1 (FEV1) konduktansi s, saluran napas yang spesifik (sGaw) dan aliran sebesar 50% dari kapasitas vital (V50) ditemukan dengan ukuran partikel terkecil (<5 m), menunjukkan bahwa aerosol partikel yang lebih kecil adalah jauh lebih efektif daripada aerosol partikel yang lebih besar ukuran dalam memproduksi bronkodilatasi karena memiliki penetrasi terbaik dan retensi di paru-paru di hadapan penyempitan saluran napas. Menggunakan tiga monodisperse aerosol salbutamol [massa diameter aerodinamis median (MMAD) dari 1,5 pM, 2,8 m, 5 m], Zanen dan rekan [11] menunjukkan pada pasien dengan asma ringan sampai sedang yang 2,8 pM partikel aerosol ukuran menghasilkan bronkodilatasi unggul dibandingkan dengan dua aerosol lainnya. Pada pasien dengan obstruksi aliran udara yang parah (FEV1 <40%), Zanen et al. [12] menunjukkan bahwa ukuran partikel yang optimal untuk β2 agonis atau aerosol antikolinergik adalah sekitar 3 m. Mereka memeriksa efek pada fungsi paru-paru dosis yang sama dari tiga ukuran yang berbeda dari aerosol monodisperse, 1,5 m, 2,8 m, dan 5 m, dari salbutamol dan ipratropium bromida. Temuan mereka menunjukkan bahwa partikel kecil menembus lebih dalam ke paru-paru dan dengan demikian, lebih efektif melebarkan saluran napas kecil daripada partikel yang lebih besar, yang disaring di saluran udara bagian atas. The aerosol 1.5-pM diinduksi bronkodilatasi secara signifikan kurang dari aerosol 2.8-pM, menyarankan ini aerosol baik dapat disimpan terlalu perifer untuk menjadi efektif karena otot polos tidak hadir di wilayah alveolar.

Gambar 1

Pengaruh ukuran partikel aerosol obat pada keberhasilan terapi. (A) Persentase peningkatan volume ekspirasi paksa dalam 1 s (FEV1) setelah menghirup aerosol dua ukuran yang berbeda dari salbutamol, 3,3 m dan 7,7 m. Dosis-respon ...

Situs optimal pengendapan di saluran pernapasan untuk antibiotik aerosol tergantung pada infeksi dirawat. Banyak pneumonia merupakan campuran tracheobronchitis purulen dan infeksi alveolar. Terapi yang sukses secara teoritis akan memerlukan antibiotik yang akan merata di seluruh paru-paru. Namun, mereka yang berada di daerah alveolar mungkin akan mendapat manfaat dari deposisi perifer lebih besar. Pneumocystis carinii pneumonia, infeksi yang mengancam jiwa yang paling umum di antara pasien terinfeksi HIV, ditemukan didominasi dalam ruang alveolar dengan relaps terjadi di daerah apikal paru-paru setelah pengobatan dengan inhalasi pentamidin diberikan sebagai aerosol MMAD 1-m [13] . Mekanisme ini disarankan untuk kambuh atipikal adalah deposisi apikal miskin aerosol. Regional perubahan hasil tekanan intrapleural di daerah paru-paru yang lebih rendah menerima relatif lebih dari volume terinspirasi dari paru-paru bagian atas ketika duduk dalam posisi tegak atau berdiri. Ini berpengaruh pada deposisi telah terbukti terjadi dalam model eksperimental paru menganalisis situs deposisi aerosol dalam paru-paru normal. Percobaan menunjukkan 2: 1 rasio deposisi keseluruhan untuk aerosol 4 pM diameter aerodinamis antara lobus bawah dan atas ketika dalam posisi tegak [14]. Baskin dan rekan [13] menunjukkan bahwa gradien ini dapat dikurangi dengan pemberian pentamidin aerosol untuk pasien dalam posisi terlentang. Dengan demikian, menerima pentamidin aerosol dalam posisi terlentang dapat mengurangi risiko kambuh di lobus apikal paru-paru dengan meningkatkan jumlah antibiotik disimpan di daerah paru-paru bagian atas. Teori ini masih harus dibuktikan dalam percobaan klinis.

Infeksi paru-paru kronis dengan Pseudomonas aeruginosa pada pasien dengan cystic fibrosis (CF) atau non-CF bronkiektasis berada dalam lumen saluran napas dengan invasi terbatas parenkim paru [15, 16]. Infeksi dimulai di saluran udara kecil, bronchioles, dan bergerak ke saluran udara yang lebih besar. Situs optimal deposisi untuk terapi antimikroba inhalasi karena itu akan menjadi distribusi seragam pada saluran udara melakukan. Lendir colokan di bronkus dan bronkiolus dapat mencegah pengendapan aerosol partikel kecil bahkan di daerah distal dengan obstruksi jalan nafas, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2, mungkin daerah infeksi tertinggi, dan dengan demikian dapat membatasi efektivitas terapi antibiotik aerosol [17 - 19].

Gambar 2

Positron emisi irisan emission tomography untuk semua tiga pesawat setelah menghirup 18fluorodeoxyglucose (18FDG) dari dua ukuran partikel yang berbeda pada pasien cystic fibrosis [usia 23; volume ekspirasi paksa dalam 1 (FEV1)% s 57 dari diprediksi]. (A) ...

Pergi ke:

Optimal situs pengendapan untuk pengobatan penyakit sistemik

Pemberian obat paru menawarkan beberapa keunggulan sebagai rute administrasi untuk pengobatan penyakit sistemik dibandingkan dengan intravena, oral, bukal, transdermal, pemberian vagina, hidung atau mata. Keuntungan administrasi paru tercantum dalam Tabel 1 [20-23]. Sampai saat ini, aerosol pengiriman obat telah terbatas pada terapi topikal untuk paru-paru dan hidung. Faktor utama untuk pembatasan ini adalah inefisiensi perangkat inhalasi yang tersedia bahwa deposit hanya 10-15% dari dosis yang dipancarkan di paru-paru. Sementara dosis paru tepat steroid dan bronkodilator dapat dicapai dengan perangkat tersebut, untuk terapi sistemik sejumlah besar obat yang diperlukan untuk mencapai tingkat obat terapeutik, secara sistemik. Kemajuan terbaru dalam teknologi aerosol dan formulasi telah menyebabkan pengembangan sistem pengiriman yang lebih efisien dan yang menghasilkan aerosol partikel kecil yang memungkinkan dosis obat yang lebih tinggi yang akan disimpan di daerah alveolar paru-paru di mana mereka yang tersedia untuk penyerapan sistemik.

Makromolekul paling tidak dapat diberikan secara oral karena protein dicerna sebelum mereka diserap ke dalam aliran darah. Juga, ukuran besar mencegah mereka dari secara alami melewati kulit atau membran hidung, dan karena itu mereka tidak dapat diberikan intranasal atau transdermally tanpa menggunakan peningkat penetrasi. Dengan demikian, rute termudah administrasi untuk protein telah melalui intravena atau intramuskular / injeksi subkutan. Telah diketahui selama bertahun-tahun bahwa protein dapat diserap dari paru-paru, seperti yang ditunjukkan dengan insulin pada tahun 1925 [20]. Makromolekul <40 kDa (<5-6 nm diameter) dengan cepat muncul di menghirup darah berikut ke dalam saluran udara. Insulin yang memiliki berat molekul (m berat) dari 5,7 kDa dan diameter 2,2 nm puncak di menit 15-60 darah setelah terhirup [24-29]. Makromolekul> 40 kDa (> 5-6 nm diameter) secara perlahan diserap selama berjam-jam, dihirup albumin (68 kDa) dan α1-antitrypsin (45-51 kDa) memiliki Tmax dari 20 jam dan antara 12 dan 48 jam, masing-masing [21].

Paru-paru merupakan organ hanya melalui mana curah jantung seluruh berlalu. Sebelum obat dihirup dapat diserap ke dalam darah dari paru-paru pinggiran, ia memiliki beberapa hambatan untuk mengatasi: paru-paru surfaktan, permukaan lapisan membran cairan, epitel, interstitium dan basement dan endotelium. Penyerapan obat diatur oleh penghalang alveolar-vaskular tipis permeabel. Jumlah alveoli berkisar 200,000,000-600.000.000, mengakibatkan luas permukaan yang sangat besar epitel dengan epitel yang terdiri dari lapisan tipis tunggal seluler (0,2-0,7 pM ketebalan) [30]. Sementara sifat-sifat mempromosikan pertukaran gas yang efisien melalui transportasi pasif, mereka juga menyediakan mekanisme untuk pengiriman obat efisien untuk aliran darah. Meskipun mekanisme penyerapan tidak

diketahui, telah dihipotesiskan bahwa makromolekul baik melewati sel melalui transcytosis serap (dimediasi serap atau reseptor), transportasi paracellular antara bijunctions atau trijunctions, atau melalui pori-pori sementara besar di epitel yang disebabkan oleh cedera sel atau apoptosis [23, 31]. Dengan demikian, bioavailabilitas tinggi makromolekul disimpan di paru-paru (10-200 kali lebih besar dari nilai hidung dan pencernaan) mungkin karena luas permukaan yang sangat besar, lapisan difusi sangat tipis, pembersihan permukaan lambat dan antiprotease sistem pertahanan [23].

Pergi ke:

Aerosol ukuran partikel

Ukuran partikel aerosol merupakan salah satu variabel yang paling penting dalam menentukan dosis disimpan dan distribusi aerosol obat di paru-paru (Gambar 3) [32]. Aerosol baik didistribusikan pada saluran udara perifer tetapi obat deposito kurang per satuan luas permukaan dari aerosol partikel yang lebih besar yang menyimpan obat yang lebih per satuan luas permukaan, tetapi pada saluran udara yang lebih besar, lebih sentral [4]. Kebanyakan terapi aerosol hampir selalu heterodisperse, yang terdiri dari berbagai ukuran partikel dan dijelaskan oleh distribusi log-normal dengan log dari diameter partikel diplot terhadap jumlah partikel, luas permukaan atau volume (massa) pada skala linier atau probabilitas dan dinyatakan sebagai nilai absolut atau persentase kumulatif. Karena dosis yang disampaikan sangat penting ketika mempelajari aerosol medis, jumlah partikel mungkin menyesatkan, sebagai partikel yang lebih kecil mengandung obat kurang dari yang lebih besar, seperti yang terlihat pada Gambar 4. Ukuran partikel didefinisikan dari distribusi ini dengan beberapa parameter. Diameter tengah massa dari aerosol mengacu pada diameter partikel yang memiliki 50% dari massa aerosol yang berada di atas dan 50% dari massa di bawahnya. Diameter aerodinamis berkaitan partikel dengan diameter bola kepadatan unit yang memiliki kecepatan menetap sama dengan partikel yang menarik terlepas dari bentuk atau kepadatan. MMAD dibaca dari kurva distribusi kumulatif pada titik 50% (Gambar 4). Standar deviasi geometrik (GSD) adalah ukuran variabilitas dari diameter partikel dalam aerosol dan dihitung dari rasio diameter partikel di titik 84,1% pada kurva distribusi kumulatif untuk MMAD tersebut. Untuk distribusi log-normal, GSD adalah sama untuk jumlah, luas permukaan atau massa distribusi. Sebuah GSD dari 1 menunjukkan aerosol monodisperse, sementara GSD dari> 1,2 menunjukkan aerosol heterodisperse.

Gambar 3

Hubungan antara ukuran partikel dan deposisi paru-paru. (Dicetak ulang dengan izin dari penulis [32].)

Gambar 4

Frekuensi (a) dan kumulatif (b) distribusi kurva untuk dosis inhaler meteran Beclovent (MDI) digunakan dengan Aerochamber, dalam hal jumlah partikel dan volume (massa) partikel vs diameter partikel aerodinamis. Kurva volume distribusi adalah ...

Partikel dapat disimpan oleh impaksi inersia, sedimentasi gravitasi atau difusi (gerak Brown) tergantung pada ukuran mereka. Sementara pengendapan terjadi di seluruh saluran napas, impaksi inersia biasanya terjadi dalam 10 generasi pertama dari paru-paru, di mana kecepatan udara yang tinggi dan aliran udara yang turbulen [33]. Kebanyakan partikel> 10 pM disimpan di daerah orofaringeal dengan jumlah besar berdampak pada laring, terutama ketika obat yang dihirup dari perangkat yang membutuhkan kecepatan aliran inspirasi tinggi (DPIs) atau ketika obat ini dispensasi dari perangkat pada maju tinggi kecepatan (MDI) [34, 35]. Partikel-partikel besar yang kemudian ditelan dan berkontribusi minimal, jika sama sekali, dengan respon terapi. Salah satu contohnya adalah flutikason propionat, dengan penyerapan yang buruk lisan yang ditunjukkan oleh kadar plasma serupa ketika dihirup dari MDI atau MDI + spacer. Oleh karena itu komponen oral dosis inhalasi tidak memberikan manfaat terapeutik tambahan. Sebaliknya obat yang dapat diserap secara lisan termasuk salbutamol dan terbutalin, yang jika tertelan bisa menghasilkan respon terapi tertunda. Di wilayah trakeobronkial, impaksi inersia juga memainkan peran penting dalam pengendapan partikel, khususnya pada tikungan dan bifurcations saluran napas. Deposisi oleh sedimentasi gravitasi mendominasi dalam lima sampai enam generasi terakhir dari saluran udara (bronkus yang lebih kecil dan bronchioles), di mana kecepatan udara rendah [33]. Di daerah alveolar, kecepatan udara diabaikan, sehingga kontribusi terhadap pengendapan oleh impaksi inersial adalah nihil. Partikel di wilayah ini memiliki waktu tinggal lebih lama dan disimpan oleh kedua sedimentasi dan difusi. Partikel tidak diendapkan selama inhalasi yang dihembuskan. Deposisi karena sedimentasi mempengaruhi partikel hingga 0,5 pM diameter, sedangkan di bawah 0,5 m, mekanisme utama untuk deposisi adalah dengan difusi.

Target aerosol untuk melakukan atau perifer saluran udara dapat dicapai dengan mengubah ukuran partikel aerosol dan / atau laju alir inspirasi. Sulit untuk memprediksi situs sebenarnya pengendapan, karena saluran napas kaliber dan anatomi berbeda antara orang-orang, tetapi secara umum, aerosol dengan MMAD dari pM 5-10 terutama disimpan dalam saluran udara melakukan besar dan daerah oropharyngeal [36]. Partikel 1-5 pM diameter disimpan dalam saluran udara kecil dan alveoli dengan> 50% dari 3 partikel pM diameter yang disimpan di wilayah alveolar. Dalam kasus pemberian obat paru untuk penyerapan sistemik, aerosol dengan ukuran partikel kecil akan diperlukan untuk memastikan penetrasi perifer dari obat [37]. Partikel <3 pM memiliki kesempatan sekitar 80% mencapai saluran udara lebih rendah dengan 50-60% yang disimpan dalam alveoli [, 23 38]. Karena ini adalah daerah baru penelitian ilmiah, ukuran partikel yang paling efektif untuk pengobatan penyakit sistemik belum ditentukan.

Pergi ke:

Mekanisme kliring paru-paru

Seperti semua poin utama kontak dengan lingkungan eksternal, paru-paru telah berkembang untuk mencegah invasi dari partikel udara yang tidak diinginkan memasuki tubuh. Airway geometri, kelembaban dan clearance mekanisme berkontribusi terhadap proses filtrasi. Tantangan dalam mengembangkan terapi aerosol adalah untuk menghasilkan aerosol yang terhindar dari berbagai lini paru-paru pertahanan.

Airway geometri dan kelembaban

Progresif bercabang dan penyempitan saluran udara mendorong impaksi partikel. Semakin besar ukuran partikel, semakin besar kecepatan udara yang masuk, semakin besar sudut tikungan bifurcations dan jari-jari yang lebih kecil saluran napas, semakin besar kemungkinan pengendapan oleh impaksi [39]. Paru-paru memiliki kelembaban relatif sekitar 99,5%. Penambahan dan penghapusan air secara signifikan dapat mempengaruhi ukuran partikel aerosol higroskopis dan dengan demikian deposisi [40]. Partikel obat diketahui higroskopis dan tumbuh atau menyusut dalam ukuran kelembaban tinggi, seperti di paru-paru, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5. Sebuah aerosol higroskopis yang disampaikan pada suhu relatif rendah dan kelembaban menjadi salah satu kelembaban tinggi dan suhu akan diharapkan meningkat dalam ukuran ketika dihirup ke dalam paru-paru. Laju pertumbuhan merupakan fungsi dari diameter awal partikel, dengan potensi untuk diameter partikel halus <1 pM untuk meningkatkan lima kali lipat dibandingkan dengan dua sampai tiga kali lipat untuk partikel> 2 m [41]. Peningkatan ukuran partikel di atas ukuran awal harus mempengaruhi jumlah obat disimpan dan terutama, distribusi obat aerosol dalam paru-paru. Ferron dan rekan [42, 43] telah memperkirakan bahwa untuk ukuran awal antara 0,7 m dan 10 m, deposisi total meningkat aerosol higroskopis dengan faktor 2. Namun, Xu dan Yu [44] menunjukkan bahwa untuk partikel NaCl dengan ukuran awal 0,1 pM, pola distribusi di saluran udara mirip dengan yang untuk partikel nonhygroscopic dengan ukuran yang sama dengan difusi tersisa mekanisme utama deposisi. Menggunakan 2D-pencitraan untuk mendeteksi perubahan deposisi mungkin berhasil. Sebuah peningkatan dua sampai tiga kali lipat dengan diameter tidak akan nyata mengubah pola distribusi terlihat dari gas-seperti aerosol submikron. Dosis yang disimpan total dapat menurunkan tapi resolusi teknik pencitraan saat ini tidak cukup besar untuk membedakan pergeseran generasi di wilayah paru-paru perifer. Untuk partikel dengan ukuran awal dari 1 pM, Xu Yu dan mampu memprediksi perubahan dalam pola distribusi karena pertumbuhan partikel. Perhitungan menunjukkan pergeseran dari deposisi karena sedimentasi terutama impaksi pada saluran udara lebih sentral [43].

Gambar 5

Ilustrasi pertumbuhan higroskopis dan susut tetesan hipertonik dan hipotonik dari ukuran awal yang sama (3,7 pM) di lingkungan lembab pada saluran pernapasan. (Dari Phipps et al deposisi PR Regional aerosol garam yang berbeda. ...

Paru izin mekanisme

Setelah disimpan di paru-paru, obat yang dihirup baik dibersihkan dari paru-paru, diserap ke dalam sirkulasi sistemik atau terdegradasi melalui metabolisme obat. Obat partikel disimpan di saluran udara melakukan terutama dihilangkan melalui pembersihan mukosiliar dan, pada tingkat lebih rendah, diserap melalui epitel saluran napas ke dalam sistem darah atau limfatik. Epitel bersilia memanjang dari trakea ke bronchioles terminal. Sel-sel saluran napas piala epitel dan kelenjar submukosa mengeluarkan lendir membentuk selimut lendir dua-lapisan atas epitel bersilia: a periciliary viskositas rendah atau lapisan sol ditutupi oleh lapisan gel tinggi viskositas. Partikel larut terjebak dalam lapisan gel dan bergerak menuju faring (dan akhirnya ke saluran pencernaan) oleh gerakan ke atas dari lendir yang dihasilkan oleh pemukulan metachronous dari silia. Dalam paru-paru normal, laju pergerakan lendir bervariasi dengan wilayah napas dan ditentukan oleh jumlah sel bersilia dan frekuensi mengalahkan mereka. Gerakan lebih cepat dalam trakea daripada di saluran udara kecil dan dipengaruhi oleh faktor-faktor yang mempengaruhi fungsi silia dan kuantitas dan kualitas lendir [35, 45]. Untuk izin mukosiliar normal terjadi, sel-sel epitel saluran napas harus utuh, struktur silia dan aktivitas normal, komposisi kedalaman dan kimia dari lapisan sol yang optimal dan reologi dari lendir dalam kisaran fisiologis. Kliren mukosiliar terganggu pada penyakit paru-paru seperti sindrom silia immotile, bronkiektasis, CF dan asma [46]. Dalam sindrom silia immotile dan bronkiektasis, fungsi silia dapat berupa gangguan atau tidak ada. Dalam CF, struktur ciliary dan fungsi normal, tetapi jumlah berlebihan tebal, hadir lendir ulet dalam saluran udara mengganggu kemampuan mereka untuk membersihkan lendir efektif [47]. Dalam penyakit ini, pembersihan obat aerosol disimpan di saluran udara melakukan umumnya menurun dan sekresi dibersihkan dari paru-paru dengan batuk [48-50].

Selain izin mukosiliar, partikel terlarut juga dapat dihapus oleh mekanisme penyerapan di saluran udara melakukan [51]. Molekul lipofilik lulus dengan mudah melalui epitel saluran napas melalui transportasi pasif. Molekul hidrofilik lintas melalui jalur ekstraseluler, seperti persimpangan ketat, atau dengan transpor aktif melalui endositosis dan exocytosis [52]. Dari wilayah submukosa, partikel yang diserap ke dalam sirkulasi sistemik baik, sirkulasi bronkial atau sistem limfatik.

Obat disimpan di wilayah alveolar dapat phagocytosed dan dibersihkan oleh makrofag alveolar atau diserap ke dalam sirkulasi paru-paru. Makrofag alveolar merupakan sel fagositik utama untuk pertahanan paru terhadap mikroorganisme dihirup, partikel dan agen beracun lainnya. Ada sekitar lima sampai tujuh makrofag alveolar per alveolus di paru-paru perokok yang sehat [53]. Makrofag phagocytose partikel larut yang disimpan di daerah alveolar dan baik dibersihkan oleh sistem limfatik

atau pindah ke saluran udara bersilia di sepanjang arus dalam cairan alveolar dan kemudian dibersihkan melalui eskalator mukosiliar [31]. Proses ini dapat berlangsung berminggu-minggu sampai berbulan-bulan untuk menyelesaikan [54]. Partikel obat larut disimpan di wilayah alveolar dapat diserap ke dalam sirkulasi sistemik, seperti yang dibahas di atas. Epitel paru tampaknya lebih tahan terhadap transportasi partikel larut dari endotelium atau interstitium [37]. Tingkat penyerapan protein dari alveoli adalah tergantung ukuran. Effros dan Mason [37] menunjukkan hubungan terbalik antara permeabilitas alveolar dan berat molekul. Pada tikus, setelah berangsur-angsur intratracheal dari DDAVP (1-desamino-8-d-arginine vasopressin) (m berat 1,1 kDa), puncak serum DDAVP tingkat terjadi pada 1 jam dibandingkan dengan 16-24 jam setelah berangsur-angsur intratracheal albumin (m wt 67 kDa) [38]. Namun, beberapa protein yang dibersihkan dari paru-paru lebih cepat dari yang diharapkan untuk ukuran mereka. Setelah berangsur-angsur intratracheal atau aerosolisasi hormon pertumbuhan manusia (m berat 22 kDa), kadar serum puncak diamati pada 0,5-4 jam, menunjukkan izin, cepat saturable dari paru-paru yang sugestif dari endositosis reseptor-dimediasi [31].

Sangat sedikit yang diketahui tentang bagaimana obat-kegiatan metabolisme paru-paru mempengaruhi konsentrasi dan kemanjuran terapi obat inhalasi. Semua enzim metabolisme ditemukan di hati ditemukan pada tingkat lebih rendah di paru-paru (CYP450 enzim adalah 5-20 kali lebih rendah daripada di hati) didistribusikan ke seluruh saluran udara dan alveoli melakukan [55-57]. Tahap 1 sitokrom-450 (CYP450) enzim, flavin yang mengandung monooxygenases (FMO), monoamine oxidase (MAO), dehyrogenase aldehida, NADPH-CYP450 reduktase, misalnya, semua hadir di paru-paru. Sistem monooxygenase memetabolisme asam lemak, steroid, dan xenobiotik lipofilik. Esterase hadir dalam konsentrasi tinggi pada makrofag alveolar, dan untuk tingkat yang lebih rendah dalam sel alveolar tipe I dan II, hidrolisis beklometason dipropionat untuk monopropionate dan beclomethasone. Paru-paru manusia, bagaimanapun, tampaknya menjadi situs miskin untuk sulphation. Protein dan peptida tunduk terhadap hidrolisis oleh protease, seperti endopeptidase netral dan cathepsin H, hadir dalam paru-paru. Sejauh mana berbagai protein dan peptida dimetabolisme tidak jelas. Vasoaktif polipeptida intestinal (VIP) diyakini benar-benar terdegradasi selama perjalanan melintasi epitel paru dan ke dalam aliran darah [31, 58, 59]. Sumber untuk protease adalah makrofag alveolar dan sel inflamasi lainnya, seperti neutrofil. Karena enzim memainkan peran kunci dalam degradasi protein dan peptida, efek memberikan protein dan peptida aerosol ke paru-paru meradang di mana tingkat protease lebih tinggi, tidak diketahui, tetapi dapat mengganggu keberhasilan mereka [30]. Co-administrasi dengan inhibitor protease, seperti bacitracin dan glycocholate natrium, telah terbukti mengurangi metabolisme protein dan dengan demikian meningkatkan penyerapan paru [60, 61]. Namun, untuk degradasi protein yang paling di alveoli bukanlah mekanisme pembersihan besar, dengan> 95% protein, termasuk insulin, yang diserap utuh dari pinggiran paru-paru [31, 59].

Pergi ke:

Deposisi pada penyakit paru-paru

Bronkokonstriksi, peradangan dan penyempitan saluran napas deposisi mengubah paru-paru. Penyakit pernapasan, seperti CF dan bronkiektasis, mengubah arsitektur paru-paru melalui perubahan dalam sudut bifurkasi dan obstruksi dari saluran udara akibat akumulasi lendir, memodifikasi pola deposisi dan distribusi aerosol. Penurunan luas penampang dari paru-paru yang disebabkan oleh obstruksi meningkatkan kecepatan udara dan turbulensi di daerah di mana aliran udara biasanya laminar. Obstruksi jalan napas mengalihkan udara terinspirasi untuk saluran udara terhalang dan, dengan demikian, sangat sedikit obat yang disimpan di daerah terhambat, sering daerah yang perlu dicapai untuk mencapai efek terapi yang optimal dari obat. Dalam paru-paru terhambat, obat aerosol akan disimpan lebih terpusat di paru-paru oleh impaksi inersia dibandingkan dengan distribusi seragam dicapai dalam paru-paru normal, seperti yang terlihat pada Gambar 6 [62, 63]. Pavia dan rekan [64] menunjukkan bahwa kedalaman deposisi berkorelasi positif dengan FEV1 pasien. Pasien dengan COPD memiliki penetrasi aerosol secara signifikan lebih rendah dari sukarelawan sehat (Gambar 7) [65-67]. Namun, jika FEV1 mereka ditingkatkan melalui bronkodilatasi, peningkatan penetrasi perangkat partikel obat dapat terjadi (Gambar 8). Laube dan rekannya mempelajari efek obstruksi bronkus pada deposisi saluran napas pusat radioaerosol suatu (MMAD 1,12 pM) [68]. Mereka menemukan bahwa obstruksi jalan napas bronkial deposisi ditingkatkan pusat dengan izin dari radioaerosol berkorelasi terbalik dengan FEV1. Hampir 50% dari radioaerosol itu dibersihkan dari paru-paru setelah 97 menit pada pasien dengan FEV1 dari 30-40% dibandingkan dengan <10% ketika FEV1 adalah> 80%. Pada pasien dengan FEV1 rendah (obstruksi parah), distribusi aerosol sangat tidak merata dengan deposisi saluran napas didominasi pusat dibandingkan dengan karakteristik distribusi seragam pasien dengan saluran udara terhalang. Ilowite et al. [18] juga melaporkan korelasi terbalik antara FEV1 dan deposisi saluran napas sentral pada pasien dengan CF. Ada variasi yang luas dalam aerosol disimpan dengan koefisien variasi (CV) dari 60,2% di antara pasien. Ketika pola pernapasan dikontrol, variasi dalam deposisi menurun menjadi 18,6% dari CV, menyoroti pentingnya bernapas pola pada pengendapan aerosol.

Gambar 6

Sebuah bagian berurutan irisan paru koronal (dari anterior ke posterior) inhalasi berikut dari aerosol 4,5 pM (18FDG) 18fluorodeoxyglucose dalam (A) relawan normal dengan kapasitas ekspirasi paksa dalam 1 s (FEV1) dari 98% diprediksi (gambar di sebelah kiri. ..

Gambar 7

Perbedaan dalam distribusi paru-paru dari aerosol radioaktif yang sama antara normals, perokok, dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) subyek. Zona batin merupakan pusat disimpan aerosol dan luar merupakan aerosol disimpan perifer, ...

Gambar 8

Positron emisi tomografi scan (salah satu contoh per pesawat) menunjukkan peningkatan yang nyata dalam ventilasi pasca-bronkodilator dalam subjek asma. Endapan dari 18 fluorodeoxyglucose (18FDG) aerosol (1,5 pM MMD) adalah miskin presalbutamol. (Direproduksi ...

Pergi ke:

Bronkial sirkulasi

Paru-paru menerima cardiac output keseluruhan dan dengan demikian merupakan organ perfusi terbaik dalam tubuh. Namun, hanya daerah alveolar dan bronchioles pernapasan disediakan oleh sirkulasi paru-paru. Aliran darah ke saluran udara yang lebih besar (trakea ke terminal bronchioles) adalah melalui sirkulasi sistemik dan ini saluran udara menerima sekitar 1% dari cardiac output [69]. Peran sirkulasi bronkial dalam mendistribusikan obat aerosol ke daerah distal dari situs asli pengendapan atau daerah nonventilated dari paru-paru tidak diketahui. Sirkulasi endobronchial diresirkulasi ke saluran udara dan paru-paru perifer parenkim melalui vena bronkial dan atrium kanan. Aliran darah bronkial ditambah pada penyakit, seperti bronkiektasis, dari 1% menjadi sebanyak 30% dari cardiac output. Dalam domba, aliran darah bronkial meningkat dengan bronkokonstriksi antigen-dan histamin-induced [70]. Secara teoritis, obat inhalasi yang diserap ke dalam sirkulasi dari daerah trakeobronkial dapat didistribusikan hilir dan perifer untuk penghalang saluran napas, ke daerah-daerah lain buruk diakses dari paru-paru yang dapat membantu dalam kemanjuran obat [70, 71]. Sejauh ini, tidak ada pekerjaan eksperimental pada manusia telah dilakukan untuk menyelidiki peran sirkulasi bronkial dalam distribusi paru obat hirup atau pengaruhnya terhadap keberhasilan mereka.

Pergi ke:

Kesimpulan

Sebagai organ akhir untuk pengobatan penyakit lokal atau sebagai rute administrasi untuk terapi sistemik, paru-paru adalah target yang sangat menarik untuk pengiriman obat. Ini menyediakan akses langsung lokasi penyakit untuk pengobatan penyakit pernapasan tanpa inefisiensi dan efek yang tidak diinginkan dari pemberian obat sistemik. Ini menyediakan area permukaan besar dan enzimatik yang relatif rendah, lingkungan yang terkendali untuk penyerapan sistemik obat. Tapi itu bukan tanpa hambatan. Geometri Airway, kelembaban, mekanisme clearance dan adanya penyakit paru-paru mempengaruhi deposisi aerosol dan karena itu mempengaruhi efektivitas terapi obat hirup. Sebuah khasiat obat dapat dipengaruhi oleh lokasi pengendapan di saluran pernapasan dan dosis dikirim ke situs tersebut. Untuk memberikan terapi inhalansia efisien dan efektif, faktor-faktor ini harus dipertimbangkan. Karakteristik ukuran partikel aerosol dapat memainkan peran penting dalam menghindari hambatan fisiologis paru-paru, serta menargetkan obat ke daerah paru-paru yang sesuai. Jenis perangkat inhalasi dan formulasi obat adalah penentu ukuran partikel aerosol obat. Dalam Bagian

II, perangkat pengiriman hirup dan formulasi obat 'efek pada efektivitas terapi terapi obat aerosol akan ditinjau.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884307/

RNA campur kecil (siRNA) memiliki potensi yang sangat besar untuk pengobatan atau pencegahan penyakit paru-paru yang beragam. Setelah molekul RNA telah berhasil memasuki sel target, mereka bisa menghambat ekspresi urutan gen tertentu melalui RNA (RNAi) mekanisme gangguan dan menghasilkan efek terapi. Hambatan terbesar untuk menerjemahkan terapi siRNA dari laboratorium ke klinik adalah pengiriman. Seorang agen pengiriman yang ideal harus melindungi siRNA dari degradasi enzimatik, memfasilitasi serapan seluler dan mempromosikan melarikan diri endosomal di dalam sel, dengan toksisitas diabaikan. Penargetan paru dapat dicapai dengan pengiriman sistemik atau pengiriman paru. Rute kedua administrasi berpotensi meningkatkan retensi siRNA dalam paru-paru dan mengurangi efek toksik sistemik. Namun adanya lendir, tindakan pembersihan mukosiliar dan tingkat tinggi percabangan saluran udara menyajikan hambatan utama untuk pengiriman paru ditargetkan. Sistem pengiriman perlu dirancang dengan hati-hati untuk memaksimalkan deposisi siRNA ke daerah yang sakit dari saluran udara. Dalam kebanyakan studi terapi siRNA paru in vivo, siRNA disampaikan baik intratracheally atau intranasal. Pekerjaan yang sangat terbatas dilakukan pada perumusan siRNA untuk inhalasi yang diyakini menjadi arah untuk pengembangan ke depan. Ulasan ini berfokus pada pengembangan terbaru dari pengiriman paru dari siRNA untuk pengobatan penyakit paru-paru yang beragam.

Grafis abstrak

Gambar pilihan

Kata kunci

pengiriman siRNA, Lung, Inhalasi, Aerosol, Non-viral

1. Pengantar

Interferensi RNA (RNAi) memiliki potensi besar terapi dalam mengobati berbagai penyakit dengan membungkam ekspresi gen target secara pasca-transkripsi. Mekanisme RNAi telah banyak terakhir dalam literatur [1], [2], [3], [4], [5] dan [6]. Singkatnya, RNAi dapat dicapai artifisial oleh tiga cara utama: (i) memperkenalkan long double stranded RNA (dsRNA) yang dibelah menjadi kecil mengganggu RNA (siRNA) oleh pemain dadu enzim dalam sitoplasma, menyebabkan degradasi mRNA target; (ii) memperkenalkan DNA plasmid mengkode RNA jepit rambut pendek (shRNA) yang diproses oleh pemain dadu ke siRNA, dan (iii) memperkenalkan kecil mengganggu RNA (siRNA) langsung untuk memulai proses degradasi mRNA.

Selama dua dekade terakhir, para ilmuwan telah menyelidiki penggunaan asam nukleat termasuk DNA dan oligonukleotida antisense sebagai agen terapeutik. Hambatan terbesar yang kami hadapi adalah pengiriman, dan masalah yang sama berlaku untuk RNAi terapi. Menjadi bermuatan negatif makromolekul hidrofilik yang sangat rentan terhadap degradasi nuklease, asam nukleat tidak mampu melintasi membran biologis pada mereka sendiri untuk mencapai lokasi aksi. Sebuah vektor pengiriman karena itu diperlukan untuk melindungi asam nukleat terapi dari degradasi enzimatik, memfasilitasi serapan seluler dan melepaskan asam nukleat di lokasi aksi di dalam sel. Di antara jenis asam nukleat yang terlibat dalam RNAi, siRNA adalah kandidat paling populer yang dipelajari di RNAi terapi. Pengenalan dsRNA panjang (biasanya terdiri dari 500 sampai 1000 pasang basa) dikenal untuk menginduksi interferon (IFN) respon pada sel mamalia [7] dan [8], rendering itu tidak cocok untuk terapi RNAi, sedangkan siRNA (biasanya terdiri dari 21-23 pasangan basa) dapat menghindari respon INF. Dari perspektif pengiriman, siRNA memiliki keuntungan atas shRNA encoding DNA plasmid. Agar DNA harus benar diungkapkan, maka harus memasukkan inti di mana transkripsi terjadi. Entri nuklir adalah proses yang sangat efisien dan ini memang dianggap sebagai salah satu hambatan terbesar untuk keberhasilan terapi gen. Di sisi lain, siRNA menargetkan RNA-induced membungkam kompleks (RISC), yang terletak di sitoplasma. Meskipun shRNA memiliki potensi pembungkaman gen tinggi dari siRNA [9] dan [10], yang relatif kemudahan pengiriman siRNA membuat calon yang lebih baik untuk terapi RNAi. Bahkan, pengiriman siRNA memiliki lebih sukses daripada molekul RNAi lainnya. Pada tahun 2004, uji klinis manusia pertama RNAi terapi dimulai untuk pengobatan yang berkaitan dengan usia degenerasi makula (AMD) dengan siRNA menargetkan VEGF reseptor-1 disampaikan intravitreally [11] dan [12]. Sejak saat itu sejumlah uji klinis terapi siRNA sedang dilakukan untuk kondisi yang berbeda [13], termasuk kanker tumor padat [14] dan pernapasan infeksi virus (RSV) syncytial [15] dan [16]. Tabel 1 menunjukkan ringkasan uji klinis terapi siRNA.

Tabel 1. Ringkasan uji klinis terapi siRNA.

Tahap Perkembangan terakhir Sasaran penyakit Route administrasi / agen pengiriman Perusahaan Ref Nama produk

III (dihentikan-tidak mungkin untuk memenuhi titik akhir primer) AMD intravitreal injeksi / telanjang siRNA OPKO Kesehatan Bevasiranib (sebelumnya Cand5) [17]

II AMD intravitreal injeksi / telanjang siRNA Allergen & Sirna Therapeutics AGN211745 (sebelumnya Sirna-027) [11]

II RSV infeksi hidung semprot / telanjang siRNA Alnylam Pharmaceuticals ALN-RSV01 [15] dan [16]

II ginjal akut cedera intravena injeksi / telanjang siRNA Quark Pharmaceuticals QPI-1002 (sebelumnya I5NP) [18]

II AMD intravitreal injeksi / siRNA Quark Pharmaceuticals, Pfizer PF-4523665 (sebelumnya REDD14NP & RTP801i)

I / II hipertensi pada mata & Kedokteran glaukoma tetes / telanjang siRNA Sylentis SYL040012

Saya tumor Solid state injeksi intravena / siklodekstrin nanopartikel Calando Farmasi CALAA01 [14]

Saya kanker padat dengan injeksi intravena hati keterlibatan / lipid nanopartikel Alnylam Pharmaceuticals ALN-VSP02 [19]

Saya transthyretin amyloidasis dimediasi (ATTR) intravena injeksi / lipid nanopartikel Alnylam Pharmaceuticals AlN-TTR01 [20] dan [21]

Saya pachyonychia congenita intradermal injeksi / telanjang siRNA TransDerm TD101 [22] dan [23]

Saya kronis atrofi saraf optik & onset NAION terbaru intravitreal injeksi / telanjang siRNA Quark Pharmaceuticals QPI-1007

Aku Lanjutan kanker intravena padat infus / liposomal nanopartikel Silence Therapeutics Atu027 [24] dan [25]

AMD: Usia terkait Degenerasi makula, DME: Macular Edema diabetes, NAION: Non-Arteritic Neuropati Optic Anterior Iskemik, RSV: Virus Syncytical pernapasan.

Tabel pilihan

RNAi dapat berpotensi digunakan untuk mengobati atau mencegah penyakit yang mempengaruhi saluran udara, seperti kanker paru-paru [26], [27], [28], [29] dan [30], berbagai jenis penyakit menular pernafasan [16], [31 ], [32], [33], [34], [35] dan [36], penyakit peradangan saluran napas [37], [38] dan [39] dan cystic fibrosis [40]. siRNA pengiriman ke paru-paru bisa dicapai baik oleh pengiriman lokal atau pengiriman sistemik. Rute Mantan menawarkan beberapa manfaat penting selama yang terakhir, seperti dosis rendah siRNA diperlukan, pengurangan yang tidak diinginkan efek samping sistemik dan stabilitas siRNA ditingkatkan akibat rendahnya aktivitas nuklease di saluran udara dari dalam serum. Selanjutnya paru berpotensi bisa berfungsi sebagai situs yang menarik untuk memberikan siRNA untuk efek sistemik karena vaskularisasi yang tinggi, luas permukaan yang besar dan epitel ultra tipis dari alveoli [41]. Semua faktor ini memungkinkan penyerapan siRNA efisien dan cepat.

Proses pengiriman siRNA paru diringkas pada Gambar. 1. Ada beberapa cara untuk mengelola siRNA lokal ke paru-paru. Inhalasi adalah yang paling umum dan cara termudah untuk pengiriman obat paru dan dapat diterapkan untuk pengiriman siRNA. siRNA untuk inhalasi dapat dirumuskan ke dalam aerosol cair atau aerosol bubuk kering. Rute intranasal merupakan cara yang umum untuk memberikan siRNA ke dalam saluran udara karena kemudahan administrasi dan persiapan siRNA intranasal dapat dengan

mudah diberikan ke dalam rongga hidung sebagai suspensi hidung. Rute intratrakeal administrasi juga digunakan untuk memberikan siRNA ke paru-paru. Namun metode ini administrasi relatif invasif dan non-fisiologis [42]. Hal ini umumnya dianggap digunakan dalam studi hewan saja dan bukan untuk aplikasi klinis. Terlepas dari rute administrasi, sangat penting untuk menjaga stabilitas siRNA dan aktivitas biologis selama manufaktur dan pengiriman.

Gambar. 1. Skema menggambarkan langkah-langkah yang terlibat dalam pengiriman siRNA ke paru-paru.

Gambar pilihan

Serupa dengan pengiriman DNA, baik vektor virus dan non-virus sedang digunakan untuk memberikan siRNA. Virus sangat efisien vektor pengiriman asam nukleat karena mereka berevolusi untuk mentransfer materi genetik mereka ke dalam sel inang. Untuk mengaktifkan virus untuk memberikan asam nukleat untuk digunakan terapi, virus pertama harus rekayasa genetika untuk menghilangkan virulensi mereka. Keuntungan utama menggunakan vektor virus adalah efisiensi transduksi tinggi dibandingkan dengan transfeksi oleh non-virus metode. Virus seperti adenovirus [43], [44] dan [45], adeno-associated virus [46], dan lentivirus [47] dan [48] sedang diselidiki untuk memberikan siRNA untuk sel-sel paru-paru. Meskipun efisiensi asam nukleat tinggi mereka transfer, ada kekhawatiran keamanan mengenai penggunaan vektor virus.

Dari pelajaran yang telah kita pelajari dalam pengiriman DNA, ada risiko tinggi yang terkait dengan pemanfaatan vektor virus [49]. Respon kekebalan terhadap virus adalah tantangan utama untuk pengiriman virus [50]. Ini membatasi efektivitas terapi pada pemberian berulang. Kasus yang parah dari respon imun bahkan dapat mengakibatkan kegagalan organ dan akibatnya bisa fatal [51]. Selain itu, beberapa jenis virus dapat memasukkan genom mereka secara acak ke dalam kromosom inang, mengganggu fungsi gen dan mengakibatkan mutagenesis insersional [52], [53] dan [54]. Setelah kasus Gelsinger terkenal (18 tahun relawan Gelsinger meninggal dalam percobaan terapi gen menggunakan adenovirus) [51] dan kasus X-SCID Perancis (sepertiga dari anak-anak mengembangkan leukemia dalam percobaan terapi gen menggunakan retrovirus) [55], maka tidak sulit untuk membayangkan bahwa kesempatan untuk menggunakan vektor virus dalam setiap jenis terapi asam nukleat manusia untuk mendapatkan persetujuan dari FDA akan sangat tipis. Para vektor virus adalah agen yang sangat baik untuk memberikan siRNA untuk bukti-of-konsep penelitian, namun tampaknya kurangnya aplikasi klinis yang nyata karena masalah keamanan. Cara alternatif untuk memberikan siRNA adalah dengan metode non-virus yang mencakup metode yang tidak melibatkan penggunaan virus. SiRNA terapeutik baik diberikan langsung ke lokasi tindakan atau disampaikan oleh non-virus vektor. Umumnya digunakan non-virus vektor untuk pengiriman siRNA termasuk lipid, polimer dan peptida.

Thomas et al. Ulasan pengiriman non-virus siRNA ke paru-paru [56] dan review (diterbitkan pada 2007) difokuskan pada pengiriman siRNA untuk pengobatan tiga infeksi virus paru-paru yang berbeda: influenza, infeksi RSV dan parah sindrom pernapasan akut (SARS ). Bidang pengiriman siRNA telah berkembang pesat sejak itu dan sejumlah baik dalam studi in vivo dilakukan dalam beberapa tahun terakhir untuk menyelidiki pengiriman lokal siRNA terhadap penyakit paru-paru berbagai termasuk kanker paru-paru [57] infeksi, mikobakteri [36], fibrosis paru [58] dan [59], infeksi pernapasan alphaherpesvirus [31], dan target gen endogen lainnya di paru-paru [60] dan [61]. Dalam ulasan ini, kami menyajikan perkembangan terbaru dari terapi siRNA untuk pengobatan penyakit paru-paru yang beragam. Kami membahas tantangan pemberian obat paru dan hambatan untuk pengiriman siRNA ke paru-paru, termasuk hambatan ekstraseluler dan intraseluler, dengan fokus pada non-virus metode penyampaian. Temuan studi klinis baru-baru ini dari terapi siRNA paru juga dibahas.

2. Menyampaikan siRNA ke paru-paru

2.1. Tantangan pengiriman paru

Penyerahan paru makromolekul terapi seperti protein dan peptida telah diteliti selama lebih dari tiga puluh tahun [41]. Tantangan pengiriman siRNA melalui rute paru mirip dengan pengiriman makromolekul lainnya. Dalam rangka untuk mengembangkan sistem pengiriman yang efisien siRNA paru, penting untuk memahami sifat-sifat anatomi dan fisiologis saluran pernapasan di tempat pertama.

Saluran pernapasan dapat dibagi menjadi dua daerah: (i) daerah melakukan yang terdiri dari rongga hidung, faring, trakea, bronkus, dan bronkiolus, dan (ii) wilayah pernapasan yang terdiri dari bronchioles pernapasan dan alveoli. Daerah melakukan bertanggung jawab untuk konduktansi udara dan daerah pernapasan adalah dimana pertukaran gas terjadi. Fitur yang paling menonjol dari saluran pernapasan adalah tingkat tinggi percabangan. Menurut model Wiebel tentang paru-paru, ada 24 generasi secara total. Struktur bercabang terdiri dari saluran udara dengan berbagai panjang dan diameter menyajikan penghalang dini untuk pengiriman paru yang ditargetkan. Banyak penyakit paru-paru mempengaruhi wilayah yang lebih rendah dari paru-paru. Untuk agen terapeutik untuk mencapai daerah yang sakit, mereka harus mengikuti aliran udara di sekitar tikungan di sepanjang jalan nafas bercabang ke daerah paru-paru yang mendalam. Ukuran partikel merupakan faktor penting dalam menentukan lokasi pengendapan seperti yang diilustrasikan pada Gambar. 2 [62]. Dalam pengiriman paru, ukuran partikel dinyatakan dalam diameter aerodinamis. Partikel besar (> 6 pM diameter aerodinamis) membawa momentum tinggi dan lebih mungkin akan berdampak pada dinding saluran napas pada bifurcations bukannya mengikuti aliran udara berubah. Oleh karena itu mereka biasanya disimpan lebih tinggi di saluran napas seperti bagian belakang tenggorokan atau faring. Untuk partikel kecil (<1 diameter aerodinamis pM), gerakan mereka ditentukan oleh gerak Brown. Mereka sebagian besar dihembuskan saat bernafas pasang normal, tetapi berhenti dapat meningkatkan deposisi mereka sebagai

kemungkinan yang kedua adalah sebanding dengan akar kuadrat dari waktu [63]. Ukuran partikel yang optimal untuk deposisi efisien pada saluran pernapasan bagian bawah yang ditemukan antara 1 dan 5 pM [41] dan [64]. Sebagai ukuran partikel lanjut menurun menuju deposisi, nano di paru-paru meningkat lagi karena untuk mobilitas difusi meningkat [65]. Untuk nanopartikel yang kurang dari 100 nm, mereka muncul untuk menyelesaikan secara efektif ke daerah alveolar dengan pengendapan fraksional sekitar 50%. Namun, partikel ultrafine biasanya memasuki paru-paru sebagai aglomerat yang lebih besar yang dapat dipecah relatif mudah menjadi partikel yang lebih kecil pada deposisi. Jalur eliminasi berbagai nanopartikel ada di paru-paru, termasuk batuk, pembubaran, mucociliarly eskalator, translokasi dari saluran udara ke situs lain, fagositosis oleh makrofag dan serapan saraf. Apa yang belum dibentuk adalah hubungan kuantitatif dari jalur [66]. Sangat sedikit yang diketahui tentang bagaimana siRNA dibersihkan dari paru-paru.

Gambar. 2. Pengaruh ukuran partikel pada deposisi di saluran pernapasan manusia berikut pernapasan mulut unit-density bola pada pola referensi: 15-s pernapasan-siklus periode dan laju alir pada 300 cm3 s-1.

Diadaptasi dari Ref. [62].

Gambar pilihan

Hambatan utama untuk pengiriman paru termasuk aksi pembersihan mukosiliar dari sel-sel epitel bersilia, dan adanya lendir, cairan alveolar dan makrofag di sepanjang bagian yang berbeda dari saluran udara [67] dan [68]. Partikel yang disimpan pada sel-sel bersilia dengan cepat dihapus oleh kliren mukosiliar dan akhirnya sedang batuk atau tertelan. Garis lendir epitel pernapasan dari rongga hidung ke bronchioles terminal [69]. Komponen utama dari lendir yang mucins yang glikosilasi protein. Lendir merupakan penghalang fisik seperti meningkatkan viskositas dari permukaan lembab sel-sel epitel paru-paru, sehingga mengurangi penetrasi obat dan laju difusi. Cairan alveolar ditemukan pada permukaan epitel alveoli sebagai lapisan tipis surfaktan paru yang terdiri dari fosfolipid dan protein surfaktan lainnya. Telah dilaporkan bahwa surfaktan paru sangat menghambat efisiensi transfeksi dari lipid berbasis sistem pengiriman asam nukleat, tetapi tidak polimer berbasis sistem [70], [71] dan [72]. Makrofag alveolar terletak di alveoli cepat menelan partikel asing oleh fagositosis sebagai mekanisme pertahanan [73]. SiRNA yang diangkat ke makrofag yang kemudian terdegradasi di dalam sel.

Pada keadaan penyakit, kondisi fisiologis saluran udara dapat diubah dan menimbulkan dampak besar pada efisiensi sistem pengiriman paru. Selama infeksi dan peradangan, ada peningkatan sekresi lendir dan clearance mukosiliar terganggu [73] dan [74]. Ketebalan, viskositas dan komposisi lapisan lendir tergantung pada kondisi patologis dan bervariasi antara individu [67]. Adalah penting bahwa faktor-

faktor yang menjadi pertimbangan dalam pengembangan sistem pengiriman paru untuk aplikasi terapi yang berbeda.

Untuk mengatasi hambatan anatomi dan fisiologis paru-paru, strategi pengiriman beberapa dapat dimasukkan. Selain menggunakan partikel dengan diameter aerodinamis kecil cocok untuk pengendapan di saluran udara lebih rendah, telah dilaporkan bahwa penggunaan partikel berpori besar secara efektif dapat menghindari fagositosis oleh makrofag alveolar dan memperpanjang waktu tinggal di dalam paru-paru [75], [76] dan [ 77]. Partikel berpori lebih dari 10 pM diameter geometrik biasanya memiliki diameter aerodinamis yang lebih kecil sehingga mereka berada dalam berbagai ukuran yang ideal aerodinamis untuk deposisi paru-paru yang efektif, tetapi ukuran sebenarnya geometris mereka terlalu besar untuk dihapus oleh makrofag. Untuk mengatasi penghalang lendir, penggunaan agen mucolytic, seperti nacystelyn yang memecah jaringan tiga dimensi gel lendir, atau penggunaan inhibitor lendir, seperti glycopyrrolate yang menghambat sekresi lendir, dapat dianggap [78]. Namun manfaat klinis mereka terbatas [67] dan [78]. Manitol dihirup telah terbukti secara klinis untuk meningkatkan clearance lendir pada pasien dengan fibrosis kistik atau bronchietasis [79] dan [80] dan untuk meningkatkan sifat hidrasi dan permukaan sputum [81]. Mengurangi penghalang lendir terhirup manitol sebelum pengiriman siRNA sehingga dapat bermanfaat. Penggunaan USG medan magnet dan juga telah dilaporkan untuk mengarahkan dan mengendalikan tempat pengendapan asam pengiriman sistem saluran udara nukleat [82], [83] dan [84].

2.2. Intraseluler hambatan untuk pengiriman siRNA

Setelah siRNA telah mencapai permukaan sel target saluran pernapasan, dengan asumsi itu berhasil lolos dengan hambatan ekstraselular, masih harus menyeberangi membran sel dan mendapatkan akses ke dalam sitoplasma mana RISC, target akhir siRNA, adalah terletak. siRNA adalah makromolekul hidrofilik bermuatan negatif dengan berat molekul sekitar 13 kDa. Berdasarkan sifat fisikokimia, siRNA tidak dapat menyeberangi membran biologis sendiri. Oleh karena itu salah satu fungsi utama dari vektor pengiriman untuk memfasilitasi serapan seluler siRNA.

Endositosis adalah jalur utama serapan seluler yang diketahui terlibat dalam non-virus pengiriman asam nukleat [85]. Untuk endositosis efisien terjadi, partikel harus di bawah 150 nm dalam ukuran. Partikel dalam berbagai ukuran juga bisa menghindari penyerapan makrofag dan clearance paru-paru sehingga tertunda [86]. Untuk partikel yang masuk ke saluran pernapasan sebagai agregat besar, mereka harus didispersikan kembali atau deaggregated ke ukuran yang sesuai sebelum endositosis bisa terjadi. Namun ada beberapa jenis jalur endocytic yang pada gilirannya mempengaruhi set hambatan yang mungkin ditemui makromolekul, dan nasib akhirnya molekul bisa sangat berbeda [85]. Clathrin-mediated endositosis adalah utama dan jalur endocytic terbaik dicirikan yang terjadi secara konstitutif dalam semua sel mamalia. Partikel yang diambil oleh sel-sel melalui jalur ini diapit clathrin berlapis vesikel.

Mereka kemudian diangkut ke endosomes awal, yang bergabung membentuk akhir endosomes dan kemudian ke lisosom. Selama proses tersebut, pH di dalam vesikel turun secara bertahap ke level pH 5,0 dalam lisosom mana enzim degradatif termasuk nuklease yang hadir. Oleh karena itu terapi siRNA harus mampu keluar dari endosomes / lisosom ke dalam sitoplasma sebelum itu terdegradasi oleh nuklease (Gbr. 1).

Ada beberapa strategi yang dapat digunakan untuk mempromosikan melarikan diri endosomal siRNA. Polimer seperti polyethylenimine (PEI) memiliki kemampuan untuk memicu pelepasan endosomal. The 'proton hipotesis spons' menyarankan bahwa karena kapasitas buffer yang tinggi PEI atas berbagai pH, polimer menjadi diprotonasi sebagai pH turun dalam endosomes. Hal ini menyebabkan masuknya ion klorida, proton dan kemudian air ke endosomes. Akhirnya tekanan osmotik tinggi berkembang, menyebabkan endosomes meledak terbuka dan melepaskan isinya ke dalam sitoplasma [87]. Namun efek seluler 'endosomes meledak' belum benar dibahas atau dievaluasi dan PEI juga diketahui terkait dengan masalah toksisitas. Strategi lain adalah untuk menggabungkan peptida pH fusogenik sensitif terhadap sistem pengiriman. Peptida fusogenik seperti GALA [88], KALA [89] dan [90] INF7 [91] dll, telah digunakan dalam pengiriman siRNA baik in vitro dan in vivo. Peptida ini memiliki kemampuan untuk menjalani pH-tergantung perubahan konformasi. Pada pH rendah, mereka mengadopsi 'membran-mengganggu' konformasi dan mendestabilisasi membran endosomal, sehingga melepaskan isi endosomes ke dalam sitoplasma.

Selain clathrin-mediated endositosis, caveolae-dimediasi endositosis merupakan mekanisme lain yang terlibat dalam penyerapan asam pengiriman sistem [85] nukleat. Setelah internalisasi, sistem pengiriman diapit caveolin-dilapisi vesikel disebut caveosomes yang non-asam. Nuklease dan enzim degradatif lainnya adalah tidak adanya di caveosomes. Sistem pengiriman dapat langsung diangkut ke Golgi dan / atau retikulum endoplasma, sehingga menghindari degradasi lisosomal. Karena caveolin yang berlimpah disajikan dalam banyak tipe sel termasuk jaringan paru-paru [92] dan [93], itu adalah jalur penting internalisasi sel dalam pengiriman paru, dan mungkin rute yang lebih efisien dibandingkan dengan clathrin-mediated endositosis, terutama dengan sistem pengiriman yang tidak memiliki kemampuan untuk melarikan diri dari kompartemen endosomal asam.

The jebakan dari siRNA dalam endosomes / lisosom tidak hanya mengarah pada degradasi asam nukleat, tetapi juga dapat memicu aktivasi kekebalan bawaan. Ada bukti telah menyarankan bahwa siRNA sintetik dapat diakui oleh pulsa-like receptors (TLRs), TLR7 dan TLR8, di dalam kompartemen endosomal, sehingga merangsang respon imun bawaan [94], [95] dan [96]. Modifikasi 2 'siRNA bisa menghindari masalah tetapi pendekatan ini dapat mempengaruhi efisiensi pembungkaman gen. Atau, awal melarikan diri dari atau sama sekali melewati endosomes selama proses pengiriman intraseluler mungkin bisa menghindari aktivitas imunostimulan siRNA. Moschos et al. [61] melaporkan bahwa ketika TAT-terkonjugasi siRNA diberikan ke paru-paru mouse, tidak ada respon imun diamati. Namun ketika

penetratin-terkonjugasi siRNA diberikan dengan cara yang sama, respon imun bawaan diamati, kemungkinan melalui aktivasi TLR. Sejak siRNA, TAT atau penetratin saja tidak menginduksi respon imun bawaan, nasib berbeda antara TAT-terkonjugasi dan penetratin-terkonjugasi sistem siRNA hanya bisa dijelaskan oleh mekanisme serapan yang berbeda selular mereka. Penelitian ini menunjukkan pentingnya jalur serapan seluler dan perdagangan intraseluler dalam membangun profil keselamatan serta efisiensi pengiriman siRNA.

Terakhir, fagositosis adalah mekanisme lain serapan seluler yang terjadi pada saluran pernapasan. Karena ini rute serapan hanya dapat dilakukan oleh sel-sel khusus seperti makrofag alveolar, tidak diharapkan untuk memainkan peran penting dalam pengiriman siRNA [85]. Kecuali siRNA terapi ditujukan untuk target makrofag alveolar, misalnya pengobatan infeksi mycobacterium, jalur ini harus benar-benar dihindari, sebagai molekul yang diambil jalur ini pada akhirnya terdegradasi di phagolysosomes dari sel.

3. Paru rute pemberian

Pengiriman paru secara langsung pada manusia dicapai dengan menghirup aerosol yang dihasilkan baik oleh inhaler atau nebulizer. Sebelum agen terapi baru digunakan dalam percobaan klinis pada manusia, maka harus menunjukkan pra-klinis keberhasilan dalam model hewan sesuai dengan translatability baik untuk manusia [97]. Tidak ada pengecualian untuk terapi siRNA. Dalam tambahan untuk inhalasi, rute intratracheal dan intranasal sering digunakan untuk memberikan agen terapeutik termasuk siRNA ke paru-paru hewan karena setup yang relatif sederhana. Ringkasan dari penelitian in vivo non-virus pengiriman siRNA ke paru-paru diberikan dalam Tabel 2, dan rute administrasi umum digunakan dalam studi ini diilustrasikan pada Gambar. 3. Metode intratrakeal dan intranasal mungkin tidak praktis dalam pengaturan klinis. Rute intratrakeal merupakan metode invasif pengiriman yang tidak sesuai untuk digunakan manusia. Keberhasilan dalam memberikan siRNA melalui rute intranasal pada hewan pengerat yang merupakan bernapas hidung obligat tidak dapat diekstrapolasikan ke manusia karena penggunaan dari anatomi paru-paru yang sangat berbeda [98]. Oleh karena itu, penting untuk mempertimbangkan rute pemberian pada hewan percobaan ketika menilai pengiriman dan kemanjuran terapi formulasi untuk pengiriman paru-paru.

Tabel 2. Ringkasan dari studi in vivo non-virus pengiriman siRNA ke paru-paru.

Rute pemberian siRNA / siRNA model target vektor Pengiriman Hewan Catatan Tahun

Ref

Intranasal PAI-1 Naked siRNA C57BL dimodifikasi / 6 tikus Berhasil mengurangi PAI-1 tingkat dalam cairan bronchoalveolar 2.010

[58]

Intranasal siRNA-Cy3 Naked dimodifikasi siRNA C57BL / 6 tikus rendah dan homogen siRNA distribusi di paru-paru 2.010

[60]

Intranasal GAPDH Polymer (kitosan, kitosan-imidazol) BALB / c tikus ~ 45% knockdown efisiensi untuk kedua formulasi 2.010

C57BL / 6 tikus [99]

Intratrakeal Siglo Lipid Hijau (DharmaFECT) C57BL / 6 tikus siRNA didistribusikan dalam sel epitel saluran pernapasan dan bronkiolus 2010

SPARC Berhasil mengurangi peradangan di paru-paru [59]

Intratrakeal siRNA-Cy3 siRNA dimodifikasi Naked (2'O-metil modifikasi) C57BL / 6 tikus tinggi dan distribusi siRNA homogen di paru-paru 2.010

E-cadherin Liposom siRNA (AtuFECT01/DPhyPE/DSPE-PEG) Naked dihasilkan kecil (~ 21%) knockdown dari E-kaderin tetapi tidak target lain [60]

VE-cadherin Lipoplex membangkitkan peradangan di paru-paru

SFPD

Intratrakeal XCL1 Naked siRNA C57BL dimodifikasi / 6 tikus Ekspresi XCL1 ditindas oleh ~ 40-50% pada tingkat mRNA dan protein 2009

[36]

Intranasal EHV-1 Naked dimodifikasi siRNA BALB / c tikus Berhasil menghambat infeksi virus 2009

Lipid (Lipofectamine) Tidak ada perbedaan yang signifikan antara siRNA telanjang dan lipoplex [31]

Intratrakeal Siglo merah Liposom (DOTAP) Athymic telanjang retensi tikus lebih lama di paru-paru dibandingkan dengan rute intravena administrasi 2.009

[100]

Intratrakeal EGFP Polimer (PEI dan PEI-PEG) C57BL / 6 tikus efisiensi ~ 42% knockdown dari PEI-PEG formulasi 2.009

[70]

Inhalasi (Nebulizer) Akt1 Polymer (polyesteramine) A / J tikus Berhasil perkembangan kanker paru ditekan 2.008

K-rasLA1 tikus [57]

Intratrakeal p38 MAP kinase Naked siRNA BALB / c tikus Peptida-siRNA formulasi tidak meningkatkan knockdown dibandingkan dengan siRNA telanjang dan respon inflamasi diinduksi 2007

Lipid (kolesterol) Kolesterol-siRNA formulasi meluas durasi tapi tidak besarnya knockdown dibandingkan dengan siRNA telanjang [61]

Sel penetrasi peptida (TAT dan penetratin)

Intranasal GFP Polymer (kitosan) C57BL / 6 tikus knockdown GFP signifikan pada sel epitel bronkiolus, ekspresi ~ 37% dari GFP dibandingkan dengan mismatch GFP 2006

[101]

Intranasal RSV-P siRNA dimodifikasi Naked (C6-tiol modifikasi) BALB / c tikus Kedua formulasi efektif menghambat infeksi RSV 2.005

Lipid (Transit-TKO) Transfeksi efisiensi siRNA telanjang adalah ~ 70-80% dari lipoplex [102]

SiRNA intranasal dimodifikasi siSC2-5 Naked rhesus Berhasil menghambat replikasi SCV di saluran pernapasan monyet 2.005

[34]

Fas intratrakeal siRNA dimodifikasi Naked C57BL / 6 tikus ekspresi mRNA Fas dan caspase 8 secara signifikan berkurang pada jaringan paru-paru 2.005

Caspase 8 Hewan yang dilindungi dari syok hemoragik dan sepsis-induced cedera paru-paru akut [103]

KC intratrakeal Naked dimodifikasi siRNA C57BL / 6 tikus ekspresi mRNA dari KC dan MIP-2 berkurang ~ 40% di jaringan paru-paru, IL-6 dan aktivitas MPO juga berkurang 2.005

MIP-2 [104]

Intranasal HO-1 Naked dimodifikasi siRNA C57BL / 6 tikus Berhasil membungkam ekspresi gen endogen dalam paru-paru 2.004

[105]

Intranasal GAPDH Surfaktan (InfaSurf) C57BL / 6 tikus tingkat GAPDH di paru-paru terhambat sampai 50% dalam 24 jam dan 67% dalam 7 hari 2.004

[106]

Intranasal + NP Lipid intravena (Oligofectamine) mengoceh / cAnNCR tikus Intranasal + pengiriman intravena berhasil menghambat replikasi virus pada tempat infeksi, kurang efektif bila hanya rute intravena digunakan 2004

PA [107]

Ukuran penuh meja

Tabel pilihan

Gambar. 3. Skema menggambarkan rute administrasi siRNA ke dalam paru-paru yang digunakan dalam penelitian in vivo. (A) rute intratrakeal - trakea hewan terkena pembedahan dan tabung dimasukkan melalui sayatan dibuat antara cincin trakea. Solusi / suspensi ditanamkan melalui tabung menggunakan microsyringe. (B) Oro-trakea rute - hewan yang diintubasi dari mulut ke trakea dan solusi / suspensi ditanamkan melalui rongga mulut untuk menghindari kebutuhan operasi. (C) Intranasal rute - sebuah mikropipet atau kateter berisi larutan / suspensi dimasukkan lembut ke Naris dari hewan dan solusi / suspensi secara perlahan ditanamkan ke dalam rongga hidung.

Gambar pilihan

3.1. Penghirupan rute

Inhalasi adalah yang paling populer dan cara non-invasif untuk memberikan agen terapeutik ke dalam paru-paru. Tiga jenis utama dari perangkat inhalasi saat ini tersedia untuk memberikan obat ke paru-paru melalui inhalasi. Ini termasuk inhaler dosis terukur (MDI), inhaler bubuk kering (DPIs) dan nebulizers. Dengan modifikasi yang tepat dan optimasi, perangkat ini bisa diterapkan untuk pengiriman paru siRNA. Sampai saat ini, MDI adalah inhaler paling umum digunakan. Mereka adalah bentuk sediaan bertekanan di mana agen terapeutik baik terlarut atau tersuspensi dalam propelan seperti chlorofluorocarbons (CFC) dan hydrofluoroalkanes (HFAs). Propelan berfungsi untuk memberikan tekanan mengemudi untuk aerosolize obat untuk inhalasi ke dalam saluran pernapasan. Namun kedua CFC dan HFAs diketahui memiliki dampak lingkungan. Kompatibilitas formulasi dengan propelan adalah masalah potensial dan deposisi paru-paru umumnya miskin dengan MDI. Ini mungkin bukan arah yang terbaik untuk mengembangkan siRNA inhalable.

DPIs adalah sistem aerosol di mana obat yang dihirup sebagai awan partikel kering. Penggunaan DPIs tampaknya menjadi cara yang menjanjikan untuk memberikan siRNA ke paru-paru karena mereka menunjukkan sukses dalam pengiriman vivo makromolekul terapi lainnya termasuk insulin [108], hormon paratiroid [109] dan heparin berat molekul rendah [110] dan [111] . Tantangan formulasi dan solusi potensial untuk pengiriman makromolekul seperti protein sebagai aerosol bubuk telah ditinjau [112]. Merumuskan makromolekul biologis sebagai bubuk untuk pengiriman aerosol merupakan tantangan karena memerlukan bukan segi saja dan redispersibilitasnya dari bubuk tetapi juga stabilitas

biokimia dari makromolekul. Untuk memenuhi kebutuhan kedua, protein biasanya dirumuskan dalam gelas amorf yang, bagaimanapun, secara fisik tidak stabil dan cenderung mengkristal dengan antar-partikulat pembentukan ikatan dan hilangnya dispersiblity bubuk. Selain itu, persyaratan stabilitas biokimia membatasi proses manufaktur yang dapat digunakan untuk produksi protein bubuk. Masalah serupa akan ditemui untuk siRNA. Namun demikian, cara yang mungkin untuk mengatasi tantangan-tantangan ini telah ditangani [112]. Bentuk bubuk dihirup kering insulin (Exubera, dipasarkan oleh Pfizer) disetujui di Eropa dan Amerika Serikat untuk pengobatan diabetes pada tahun 2006 [113]. Meskipun produk tersebut ditarik dari pasar pada tahun berikutnya, Pfizer menekankan bahwa penjualan mengecewakan adalah alasan utama untuk penarikan ketimbang isu-isu keselamatan atau kemanjuran [114]. Profil keamanan insulin dihirup memang meyakinkan dan kemanjuran itu tidak kalah dengan formulasi injeksi konvensional [115], [116], [117], [118] dan [119]. Sebuah inhalable kedua insulin produk dalam bentuk bubuk kering, Afresa, saat ini sedang menunggu persetujuan FDA. Hal ini mendorong pengembangan lebih lanjut dari bentuk bubuk kering makromolekul untuk inhalasi.

Ada desain yang berbeda dari perangkat DPI dan kinerja pengiriman mereka mungkin bervariasi. Keuntungan utama dari DPIs adalah peningkatan stabilitas dan sterilitas biomolekul lebih aerosol cair, dan formulasi propelan bebas [120]. Bentuk bubuk kering inhalable protein dan peptida yang umumnya dihasilkan oleh semprot-pengeringan [121] dan [122] dan teknik yang sama dapat diterapkan untuk siRNA [122] dan [123]. Ukuran produk semprot-kering harus hati-hati dioptimalkan untuk pengiriman yang efisien ke situs yang diinginkan di sepanjang saluran pernapasan. Seorang agen pengiriman cocok atau formulasi yang diperlukan untuk melindungi asam nukleat dari degradasi yang disebabkan oleh gaya geser dan menaikkan suhu selama proses pengeringan. Kelemahan utama dari DPIs adalah bahwa deposisi obat bisa tergantung pada laju aliran inspirasi pasien. Oleh karena itu perangkat DPI yang cocok harus hati-hati dirancang untuk meminimalkan variasi tersebut. Selain itu, masalah yang berkaitan dengan de-agregasi bubuk kering harus diatasi [120].

Nebulizers digunakan untuk menghasilkan aerosol cair dan dapat dimanfaatkan untuk memberikan volume besar solusi obat atau suspensi untuk inhalasi. Mereka sering digunakan untuk obat yang tidak cocok untuk dirumuskan menjadi MDI atau DPIs, dan dapat dipertimbangkan untuk pengiriman siRNA. Selama proses nebulization, tegangan geser tinggi diberikan pada siRNA yang dapat menyebabkan degradasi asam nukleat. Ini adalah masalah tertentu sebagai 99% dari tetesan aerosol yang dihasilkan akan didaur ulang kembali ke dalam reservoir [41] dan tegangan geser dapat berulang kali diberikan kepada asam nukleat. Selain itu, biomolekul cenderung kurang stabil dalam bentuk cair kemudian dalam bentuk bubuk kering. Stabilitas adalah perhatian utama dalam memberikan siRNA dengan nebulizers. Sebuah vektor pengiriman cocok Oleh karena itu diperlukan untuk melindungi siRNA dari degradasi baik fisik dan kimia.

Meskipun inhalasi adalah cara yang umum untuk memberikan obat ke paru-paru, untuk pengetahuan terbaik kami, tidak ada studi in vivo pada terapi siRNA ditujukan untuk inhalasi. Sebagian besar penelitian in vivo menggunakan rute baik intratracheal atau intranasal pengiriman ke paru-paru. Hal ini bisa disebabkan oleh kesulitan dalam merumuskan siRNA inhalable, terutama dalam menjaga stabilitas dan aktivitas biologis siRNA selama manufaktur dan proses pengiriman. Baru-baru ini, Jensen et al. [123] melaporkan produksi siRNA dimuat poli (d, l-laktida-co-glycolide) (PLGA) nanopartikel dengan spray-pengeringan. Integritas dan aktivitas biologis siRNA berhasil diawetkan selama proses pengeringan dan sifat fisikokimia partikel yang cocok untuk inhalasi. Ini akan menarik untuk mengevaluasi kinerja vivo dari formulasi tersebut.

3.2. Intratrakeal rute

Rute intratrakeal umumnya digunakan untuk pengiriman paru-paru dalam studi hewan untuk semua jenis obat. Namun aplikasi klinis sangat terbatas. Metode ini awalnya digambarkan sebagai suatu teknik untuk mengevaluasi paparan toksisitas saluran pernapasan dari bahan udara [42]. Ini kemudian diadaptasi untuk menilai pemberian obat paru, terutama pada hewan pengerat [64]. Rute intratrakeal adalah teknik pengiriman non-fisiologis dan sangat tidak nyaman [42], oleh karena itu tidak digunakan sebagai rute rutin pemberian obat untuk digunakan manusia. Metode tradisional memerlukan prosedur pembedahan termasuk tracheostomy, dan hewan harus dibius, biasanya dengan natrium pentobarbital atau kombinasi xylazine dan ketamin. Hewan tersebut kemudian ditempatkan pada papan bedah. Trakea terkena dan tabung endotrakeal atau jarum dimasukkan melalui sayatan dibuat antara cincin trakea kartilaginosa, memproyeksikan ujungnya pada posisi yang ditentukan sebelum bifurkasi trakea. Solusi obat atau suspensi ditanamkan dalam saluran udara melalui tabung menggunakan microsyringe (Gambar 3a).

Sebuah cara yang relatif non-invasif untuk mencapai pengiriman paru melalui rute intratracheal digambarkan oleh Bivas-Benita et al. [124]. Tidak ada prosedur pembedahan diperlukan namun hewan masih perlu dibius. Sementara masih di bawah anestesi, lidah hewan yang lembut ditarik keluar dan microsprayer atau mirip perangkat dengan hati-hati dimasukkan endotracheally untuk memberikan aerosol ke dalam paru-paru. Atau hewan diintubasi melalui mulut dan trakea menggunakan kateter atau jarum dan obat sedang ditanamkan dalam bentuk larutan atau suspensi. Dalam prosedur ini, karena pengiriman dilakukan melalui mulut, hal ini juga disebut sebagai oro-trakea rute [64], namun pemasangan yang benar ke trakea mungkin tidak lurus ke depan (Gambar 3b).

Banyak penelitian in vivo dipekerjakan rute intratracheal untuk memberikan siRNA ke paru-paru [36], [59], [61], [70] dan [100]. Keuntungan utama dari pengiriman intratracheal adalah bahwa hal itu menjamin efisiensi pengiriman tinggi dengan obat minimal hilang, sehingga metode pengiriman yang sangat baik untuk bukti-of-konsep studi saat pengiriman lokal ke paru-paru yang diinginkan.

Keberhasilan pengiriman siRNA intratracheal ke paru-paru mouse pertama kali dilaporkan oleh Perl et al. [103]. Kelompok ini menunjukkan bahwa dengan menggunakan tikus dengan over-ekspresi GFP, tentang penerapan intratracheal GFP siRNA penargetan ditampilkan intensitas fluorescent berkurang di paru-paru tetapi tidak di hati atau limpa. Untuk menyelidiki efisiensi knockdown gen, siRNA penargetan fas dan caspase-8 yang disampaikan dengan cara yang sama. Ekspresi mRNA fas dan caspase-8 dalam jaringan paru-paru ditemukan dikurangi secara signifikan. Karya ini juga menunjukkan bahwa Sirnas tidak menginduksi radang paru-paru sebagaimana dinilai oleh jaringan paru-paru interferon-α, tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan (IL) -6 tingkat interleukin. Menariknya, vektor pengiriman tidak diperlukan untuk mencapai di transfeksi siRNA vivo. Rosas-Taraco et al. [36] juga melaporkan keberhasilan pengiriman siRNA telanjang melalui rute intratracheal. Setelah siRNA aerosol menargetkan XCL1 diberikan intratracheally ke mouse terinfeksi TBC, ekspresi XCL1 di paru-paru ditindas oleh 40-50% pada kedua mRNA dan tingkat protein. Karena ekspresi XCL1 mempengaruhi pembentukan granuloma paru-paru yang diketahui terkait dengan infeksi tuberculosis mycobacterium, pengiriman lokal siRNA dapat dimanfaatkan sebagai terapi baru untuk pengobatan tuberkulosis. Pengamatan sukses dalam knockdown gen vivo dimediasi oleh siRNA telanjang dibahas kemudian.

Beberapa penelitian dilakukan untuk membandingkan membungkam siRNA dimediasi dengan atau tanpa pengiriman vektor melalui rute intratracheal. Moschos et al. [61] melaporkan bahwa siRNA telanjang gagal untuk memediasi setiap membungkam gen in vitro dalam baris sel fibroblast tikus sedangkan konjugasi siRNA untuk sel penetrasi peptida (TAT atau penetratin), atau pembawa lipid (kolesterol) mengakibatkan 20-40% gen membungkam berlaku pada mRNA tingkat. Anehnya ketika mereka melanjutkan ke penelitian in vivo, mereka menemukan bahwa siRNA telanjang berhasil menghasilkan knockdown gen 30-45% pada tingkat mRNA. Baik TAT maupun penetratin meningkatkan efisiensi transfeksi dibandingkan siRNA telanjang. Penggunaan peptida sel penetrasi bahkan ditemukan untuk memicu respon inflamasi pada jaringan paru-paru. Dalam sebuah penelitian yang lebih baru, Gutbier et al. [60] menunjukkan bahwa E-kaderin epitel berkurang moderat sebesar 21% pada jaringan paru-paru tikus setelah pengiriman intratracheal dari telanjang target khusus siRNA, tapi tidak ada penurunan yang signifikan dari endotel VE-cadherin atau lamin B1 diamati. Penggunaan lipid berbasis vektor pengiriman (DPhyPE / DSPE-PEG) ditemukan untuk membangkitkan respon inflamasi di paru-paru.

Meskipun keberhasilan rute intratracheal pengiriman siRNA pada model binatang, harus dicatat bahwa rute intratracheal adalah cara buatan untuk memberikan obat ke paru-paru. Obat deposisi oleh rute ini cenderung kurang seragam dibandingkan dengan inhalasi [64]. Karena rute intratracheal menghindari pengendapan orofaring, mengurangi kerugian obat. Selain itu, pengaruh ukuran aerosol yang merupakan faktor yang paling penting yang mempengaruhi deposisi paru-paru manusia bukanlah fokus penyelidikan dalam studi ini. Oleh karena itu sulit untuk bergantung pada rute pemberian secara akurat mengevaluasi efisiensi vivo pengiriman formulasi tertentu.

3.3. Intranasal rute

Intranasal rute adalah cara lain yang sangat populer untuk menyampaikan siRNA ke paru-paru dalam studi hewan [31], [34], [58], [60], [99], [101], [102], [105], [106 ] dan [107], sebagian karena setup yang mudah eksperimen. Hewan-hewan biasanya ringan untuk sangat dibius. Formulasi siRNA kemudian ditanamkan drop-bijaksana untuk Naris untuk dihirup (Gambar 3c). Ada yang sejumlah studi menunjukkan keberhasilan dalam pengiriman siRNA ke paru-paru in vivo melalui rute ini. Zhang et al. [105] adalah yang pertama untuk menunjukkan bahwa paru-spesifik pengiriman siRNA dapat dicapai dalam tikus dengan pemberian intranasal tanpa perlu untuk setiap vektor pengiriman. SiRNA Naked menargetkan untuk heme oxygenase-1 (HO-1) efektif menekan ekspresi HO-1 gen dalam model paru-paru terluka mouse. Segera, pengiriman siRNA telanjang melalui rute intranasal terbukti sukses dalam menghambat virus infeksi paru-paru pada tikus [31] dan [102] dan rhesus [34].

Karena anatomi dan fisiologi paru-paru antara tikus dan manusia sangat berbeda, keberhasilan kita lihat dalam pengiriman siRNA intranasal ke paru-paru tidak dapat dengan mudah diterjemahkan untuk penggunaan manusia. Tikus adalah bernapas hidung wajib, maka tidak mengherankan untuk melihat proporsi yang tinggi dari siRNA disampaikan melalui hidung itu disimpan di paru-paru. Selain itu, penggunaan anestesi dalam studi hewan mungkin telah terganggu aksi mukosiliar [125], sehingga overestimating efisiensi transfeksi dari formulasi. Dalam rangka untuk mengevaluasi kelayakan pengiriman paru melalui rute hidung pada manusia, Heyder et al. [126] melakukan percobaan pada sukarelawan dewasa sehat yang diminta untuk menghirup mono-membubarkan partikel melalui hidung pada aliran tetap dan volume. Ditemukan bahwa hanya sekitar 3% dari 1-5 partikel pM disimpan di saluran udara bronkus melalui pernapasan hidung. Sebagian besar partikel yang disimpan di hidung gantinya. Untuk alasan ini, rute intranasal sangat cocok untuk memberikan siRNA ke daerah nasofaring.

Bahkan salah satu percobaan klinis pada manusia, yang saat ini pada tahap II fase, menggunakan rute ini untuk memberikan siRNA untuk pengobatan infeksi RSV manusia [15] dan [16]. RSV adalah penyakit saluran pernapasan atas. AlN-RSV01 adalah siRNA, dikembangkan oleh Alnylam Pharmaceuticals, yang dirancang untuk menghambat replikasi RSV dengan mengganggu sintesis protein nukleokapsid virus. Sejak RSV ulangan hampir secara eksklusif di lapisan terluar sel tunggal dari epitel pernapasan, termasuk lapisan bagian hidung dan trakea, pengiriman lokal AlN-RSV01 ke nasofaring berpotensi mengobati infeksi. AlN-RSV01 disampaikan tanpa vektor pengiriman sebagai semprot hidung dan target saluran pernapasan bagian atas bukannya daerah paru-paru yang mendalam. Penulis juga menunjukkan bahwa semprot hidung AlN-RSV01 tidak akan diharapkan untuk mencapai saluran pernapasan bagian bawah, dan pengembangan obat aerosol yang menargetkan saluran pernapasan bagian bawah akan diinginkan dalam percobaan di masa depan untuk pengobatan alami terinfeksi pasien [16].

Selanjutnya, intranasal rute sedang dikembangkan untuk waktu yang lama untuk mengelola makromolekul seperti protein dan peptida untuk pengiriman sistemik [125] dan [127]. Luas permukaan yang relatif besar serap dalam rongga hidung dan vaskularisasi tinggi dari mukosa hidung memfasilitasi penyerapan cepat. Rute intranasal jelas rute untuk mengeksplorasi untuk pengiriman sistemik siRNA.

4. Non-viral pengiriman siRNA ke paru-paru

Sebuah vektor pengiriman seringkali diperlukan untuk memfasilitasi pengiriman selular siRNA sebagai, sangat dituntut sifat hidrofilik dari makromolekul membuatnya tidak dapat menyeberangi membran biologis untuk mencapai situs target. Karena masalah keamanan dengan virus-vektor, studi siRNA banyak pengiriman fokus pada pengembangan non-virus vektor. Sebuah vektor siRNA yang ideal pengiriman harus terdiri dari kriteria berikut: (i) mengembun siRNA menjadi partikel nanosized, (ii) melindungi siRNA dari degradasi enzimatik, (iii) memfasilitasi serapan seluler, (iv) mempromosikan melarikan diri endosomal, (v) siRNA rilis ke sitoplasma di mana RISC berada dan (vi) toksisitas diabaikan. Selain itu, pengiriman yang optimal harus dicapai tanpa mengorbankan aktivitas gen membungkam dan spesifisitas siRNA. Umumnya digunakan non-virus siRNA vektor yang meliputi pengiriman lipid, polimer dan peptida. Menariknya, siRNA telanjang juga ditemukan untuk menjadi sukses dalam memproduksi efek gen silencing in vivo. Vektor ini diilustrasikan pada Gambar. 4 dan pengiriman paru menggunakan masing-masing sistem dibahas secara rinci.

Gambar. 4. Skema ilustrasi yang berbeda non-virus metode yang umum digunakan dalam pengiriman siRNA.

Gambar pilihan

4.1. Naked siRNA

'SiRNA telanjang' istilah atau 'siRNA unformulated' mengacu pada pengiriman siRNA tanpa menggunakan agen pengiriman. Ini termasuk pengiriman baik siRNA dimodifikasi dan dimodifikasi siRNA, dirumuskan dalam eksipien sederhana garam atau lainnya seperti dekstrosa 5%. Karena siRNA dimodifikasi rentan terhadap degradasi nuklease, siRNA dimodifikasi secara kimia diperkenalkan awalnya untuk mengatasi masalah ini dengan meningkatkan resistensi nuklease. SiRNA juga dapat dimodifikasi secara kimia untuk meningkatkan potensi, spesifisitas meningkat, mengurangi respon imun dan mengurangi efek off-target. Subyek modifikasi siRNA telah sepenuhnya ditinjau oleh Watts et al. [128]. Pertimbangan utama dari modifikasi siRNA adalah untuk memastikan bahwa pembungkaman gen efisiensi siRNA tidak terpengaruh.

Sementara pengiriman sistemik siRNA telanjang umumnya gagal untuk menghasilkan efek gen membungkam signifikan [35], [129] dan [130], mengejutkan ada beberapa keberhasilan dalam memberikan telanjang, siRNA dimodifikasi secara lokal termasuk ke paru-paru [31], [34] , [36], [58], [60], [102], [103] dan [105] (Tabel 1). Beberapa studi telah dibahas dalam bagian 2.3.2 dan 2.3.3. Biasanya siRNA telanjang yang diadministrasikan baik intranasal atau intratracheally untuk mouse dan siRNA yang ditargetkan terhadap gen endogen atau virus. Dalam beberapa kasus, penggunaan vektor pengiriman seperti lipid atau peptida menunjukkan tidak ada perbaikan atau hanya marjinal efisiensi gen membungkam di paru-paru dibandingkan dengan siRNA telanjang [31], [61] dan [102]. Observasi ini benar-benar menarik, seperti pertanyaan tentang bagaimana siRNA telanjang melintasi membran biologis dalam rangka mencapai membungkam gen pasca-transkripsi masih harus dijawab, meskipun aktivitas nuklease berkurang di paru-paru dapat memberikan bagian dari penjelasan [70] . Bitko et al. [102] melaporkan bahwa siRNA telanjang dimodifikasi mampu mencegah infeksi virus pernapasan melalui siRNA-dimediasi knockdown gen ketika siRNA telanjang diadministrasikan intranasal di mouse. Para penulis menyarankan bahwa jaringan paru-paru mungkin lebih reseptif untuk bertukar molekul alami atau bila terinfeksi, dan penjelasan ini belum dapat dikonfirmasi.

Namun demikian, pengiriman siRNA telanjang telah diperpanjang untuk uji klinis. Seperti disebutkan dalam bagian sebelumnya, AlN-RSV01, yang merupakan bentuk modifikasi dari siRNA, yang diadministrasikan intranasal sebagai semprot hidung tanpa menggunakan setiap vektor pengiriman dan data awal dikonfirmasi efisiensi dalam mengurangi infeksi RSV [15] dan [16] . Terlepas dari misteri bagaimana siRNA telanjang dapat menyeberangi membran sel, mendapatkan akses ke dalam sitoplasma dan tetap utuh untuk melakukan tindakan biologis, kinerja siRNA telanjang sejauh pada model hewan dan studi manusia yang menjanjikan. Keuntungan utama menggunakan siRNA telanjang adalah kesederhanaan tanpa perlu memperhatikan tentang toksisitas dan respon inflamasi yang berkaitan dengan vektor pengiriman tertentu. Namun, harus ditekankan bahwa untuk membuat formulasi berlaku untuk pengiriman paru-paru yang mendalam pada manusia, inhalasi aerosol masih rute administrasi pilihan. Sebuah pembawa partikulat akan diminta untuk memberikan siRNA dalam bentuk bubuk kering, atau agen pengiriman akan diperlukan untuk melindungi siRNA dari gaya geser yang dihasilkan selama proses nebulizing dalam bentuk suspensi. Penggunaan agen pengiriman juga bisa meningkatkan sel-sel tertentu penargetan, meningkatkan farmakokinetik dan memfasilitasi serapan seluler [131]. Ada yang studi menunjukkan bahwa penggunaan vektor pengiriman dioptimalkan secara signifikan dapat meningkatkan efisiensi paru pengiriman hewan model termasuk satwa primata dibandingkan dengan siRNA telanjang [132] dan [133]. Oleh karena itu pengembangan vektor yang efektif untuk pengiriman siRNA paru masih menjadi fokus penelitian di lapangan.

4.2. Lipid-berbasis pengiriman vektor

Lipid berbasis sistem pengiriman biasanya digunakan untuk memberikan siRNA baik in vitro dan in vivo [134]. Biasanya lipid kationik atau liposom yang digunakan untuk membentuk kompleks dengan siRNA

bermuatan negatif melalui interaksi elektrostatik spontan dan kompleks yang disebut sebagai lipoplexes. Banyak agen siRNA transfeksi komersial merupakan lipid berbasis sistem, beberapa di antaranya juga digunakan dalam pengiriman paru vivo, misalnya Oligofectamine ™ [107], Transit-TKO [102] dan DharmFECT [59]. Tantangan utama menggunakan lipid berbasis vektor pengiriman di klinik adalah toksisitas mereka dan aktivasi non-spesifik sitokin inflamasi dan respon interferon [135]. Ketika lipoplexes harus menyemprot, perhatian khusus harus diberikan kepada stabilitas [136] karena mereka mungkin mengalami perubahan fisik dan kimia yang dapat mengakibatkan dalam rilis belum matang dan karenanya degradasi siRNA.

4.2.1. Kationik lipoplexes dan liposom

Dalam rangka untuk memaksimalkan stabilitas dan efisiensi pengiriman, dan meminimalkan efek samping beracun, sangat penting untuk mengoptimalkan komposisi lipid, lipid rasio siRNA dan metode lipoplexes persiapan. Lipoplexes mudah untuk mempersiapkan dan umumnya memiliki efisiensi transfeksi baik karena interaksi efisien dengan membran sel bermuatan negatif. Namun mereka juga menyajikan beberapa kelemahan seperti stabilitas miskin dan reproduktifitas miskin [137]. Selain itu, lipid kationik atau liposom umumnya lebih toksik daripada rekan-rekan mereka yang netral. Sebuah studi yang dilakukan oleh Dokka et al. [138] menunjukkan bahwa pemberian paru liposom kationik, Lipofectamine dan DOTAP, menimbulkan respon dosis toksisitas dan peradangan paru pada tikus. Efeknya lebih jelas dengan Lipofectamine multivalent daripada DOTAP monovalen. Selain itu, mereka menemukan bahwa liposom netral dan anionik tidak menunjukkan toksisitas paru-paru.

4.2.2. Pegylated lipid

Untuk menghindari masalah yang berhubungan dengan muatan permukaan positif, polimer hidrofilik seperti polyethylene glycol (PEG) telah digunakan untuk melindungi muatan permukaan lipid kationik atau liposom, dengan upaya untuk mengurangi respon inflamasi. PEG kovalen terkait dengan fosfolipid telah digunakan selama bertahun-tahun untuk memperpanjang sirkulasi dalam aliran darah dengan mengurangi opsonisasi dan sel selanjutnya menangkap oleh sistem fagosit mononuklear [139]. The lipid kationik, Lipid Genzyme (GL-67), sebelumnya diselidiki untuk pengiriman DNA plasmid ke paru-paru untuk fibrosis kistik pengobatan dalam uji klinis pada manusia [140] dan [141]. GL-67 terdiri dari DOPE: DMPE-PEG5000 (pada rasio molar 1:2:0.05) yang dikomplekskan dengan DNA dan lipoplexes dihasilkan menyemprot dan diadministrasikan pada pasien dengan nebulizer jet. Untuk pasien yang menerima pengobatan, kelainan klorida mereka ditemukan secara signifikan ditingkatkan dan kepatuhan bakteri di paru-paru berkurang. Hasil yang menjanjikan telah menyebabkan penyelidikan dari sistem lipid berbasis sama untuk pengiriman siRNA. Griesenbach et al. [142] menilai efisiensi vivo GL-67 dalam memberikan siRNA ke dalam paru-paru tikus melalui rute intranasal. SiRNA menargetkan β-galaktosidase (β-gal) ditemukan dilokalisasi dalam makrofag alveolar. β-gal mRNA berkurang sekitar 33%, tetapi tidak ada perubahan yang signifikan dalam β-gal ekspresi protein. Mungkin penggunaan nebulizer dapat dipertimbangkan untuk penyelidikan lebih lanjut dari sistem lipidic.

4.2.3. Netral lipid

Selain pegilasi, cara lain untuk menghindari toksisitas dan respon inflamasi lipid berbasis sistem adalah dengan menggunakan netral lipid berbasis sistem. Meskipun sistem netral memiliki profil keamanan yang lebih menguntungkan, kurangnya interaksi dengan siRNA bermuatan negatif telah membatasi penggunaan mereka sebagai vektor pengiriman. Ada beberapa metode untuk mengatasi masalah ini. Salah satu strategi adalah untuk menghubungkan siRNA dan lipid bersama-sama melalui konjugasi langsung bukan interaksi elektrostatik. Telah menunjukkan bahwa bahan kimia konjugasi siRNA kolesterol dapat memfasilitasi serapan siRNA in vivo setelah pemberian sistemik [143]. Moschos et al. [61] menerapkan strategi ini untuk pengiriman paru siRNA. Kolesterol-siRNA konjugasi dikirim ke tikus dengan pemberian intratracheal. Durasi efek gen knockdown diperpanjang oleh sistem kolesterol-terkonjugasi pada tingkat mRNA dibandingkan dengan siRNA telanjang. Namun besarnya knockdown tidak diperbaiki. Yang penting, kolesterol-siRNA konjugasi tidak menimbulkan peradangan pada jaringan tikus.

4.2.4. Lipid partikel

Sebuah strategi alternatif untuk meningkatkan profil lipid keamanan berbasis sistem untuk merangkum siRNA dalam partikel lipid netral. Semple et al. [144] memperkenalkan pemanfaatan aminolipids pH terionisasi sensitif untuk memfasilitasi enkapsulasi efisien oligonukleotida antisense dalam vesikel lipid. Karakteristik penting dari lipid adalah bahwa mereka menunjukkan muatan positif pada pH asam dan muatan netral pada pH fisiologis, sehingga memberikan sarana untuk lipid untuk efisien berinteraksi dengan asam nukleat dan vesikel lipid dapat diberikan netral pada pH fisiologis. Semple et al. dikembangkan lebih lanjut teknik ini untuk menghasilkan partikel yang stabil lipid asam nukleat (SNALP) ukuran seragam dengan enkapsulasi siRNA tinggi dan efisiensi pengiriman [145]. Dua parameter penting yang mendasari desain lipid untuk SNALP-dimediasi pengiriman (i) pKa dari lipid kationik terionisasi, yang menentukan muatan permukaan partikel lipid dalam kondisi pH yang berbeda, dan (ii) kemampuan, ketika diprotonasi, untuk mendorong struktur fase nonbilayer bila dicampur dengan lipid anionik. Ini milik lipid menentukan kapasitas membran mendestabilisasi dan potensi endosomolytic dari partikel lipid. SNALP tersebut menunjukkan efisien dalam membungkam gen vivo bila diberikan intravena pada primata bukan manusia [145] dan [146]. Sistem ini dapat lebih dimanfaatkan untuk pengiriman paru.

4.2.5. Lipid-seperti molekul

Baru-baru ini, sebuah kelas baru lipid-seperti molekul pengiriman, lipidoids disebut, dikembangkan untuk pengiriman siRNA [132] dan [147]. Pendekatan combinatory dipekerjakan untuk memungkinkan sintesis cepat dari perpustakaan besar lipidoids struktural beragam. Perpustakaan itu diputar untuk

kemampuan untuk memberikan siRNA in vitro dan in vivo. Kandidat utama dalam dimediasi knockdown vivo siRNA gen diidentifikasi sebagai 98N12-5. Sistem ini diuji untuk kemampuan untuk menghambat replikasi RSV di paru-paru. Setelah pemberian intranasal dengan model tikus infeksi RSV, siRNA telanjang disediakan satu pengurangan log in plak virus pada jaringan paru-paru, sedangkan sistem lipoidoid dengan dosis yang sama dari siRNA diberikan pengurangan log lebih besar dari dua plak virus [132]. Metode ini memberikan kemungkinan desain baru yang cepat lipid berbasis bahan untuk pengiriman siRNA paru.

4.3. Polymer berbasis pengiriman vektor

Salah satu sifat yang menarik dari polimer berbasis vektor pengiriman adalah sifat serbaguna mereka yang memungkinkan karakteristik fisikokimia mereka untuk dimodifikasi relatif mudah untuk menyesuaikan tujuan mereka. Selain itu, telah menyarankan bahwa polimer umumnya tidak menimbulkan sekuat respon imun sebagai liposom [13]. Secara umum, polimer berbasis vektor dapat dibagi menjadi dua kategori: polycations dan nanopartikel polimer. Polycations sintetis seperti polyethylenimine (PEI) [87], polyamidoamine (PAMAM) dendrimers [148] dan polycations alami seperti kitosan [149] yang digunakan untuk menyampaikan DNA untuk waktu yang lama. Polimer ini memiliki densitas muatan yang tinggi kationik dan polyplexes bentuk spontan dengan asam nukleat bermuatan negatif melalui interaksi elektrostatik. Ukuran polyplexes dipengaruhi oleh berat molekul polimer, rasio biaya, pH dan kekuatan ionik media. Sebuah muatan positif bersih diperlukan untuk menjaga stabilitas koloid dari polyplexes. Karena perbedaan sifat fisikokimia antara DNA plasmid dan siRNA, pendekatan ini ditemukan kurang berhasil dalam memberikan siRNA [150]. Struktur kaku dari hasil siRNA dalam interaksi lemah dengan polycations [151]. Sebagai konsekuensinya, polyplexes kurang efisien dalam melindungi siRNA terhadap nuklease. Meningkatkan jumlah polycations mungkin menawarkan perlindungan yang lebih baik tapi mungkin berkontribusi terhadap toksisitas. Cara alternatif untuk memberikan siRNA menggunakan polimer adalah untuk mempersiapkan nanopartikel polimer yang biasanya nanopartikel padat yang terbuat dari polimer hidrofobik seperti poli (d, l-laktida-co-glycolide) (PLGA) [122] dan [152]. SiRNA adalah baik tersebar di seluruh matriks polimer, atau dikelilingi oleh shell polimer. Nanopartikel polimer bisa memberikan perlindungan yang lebih baik untuk siRNA, namun efisiensi loading adalah tantangan utama untuk metode pengiriman.

4.3.1. PEI

Polimer sintetik PEI umumnya digunakan dalam pengiriman siRNA karena efisiensi pengiriman tinggi intraseluler nya. Menurut hipotesis proton spons seperti yang disebutkan sebelumnya dalam Bagian 2.2, kapasitas buffer yang tinggi PEI dalam asam yang endosomes mengarah ke pembengkakan dan pecahnya endosomes, sehingga meningkatkan melarikan diri endosomal [87]. PEI dianggap sebagai 'standar emas' dalam pengiriman gen in vitro dan efisiensi transfeksi tergantung pada berat molekul dan derajat percabangan. Merkel et al. [70] meneliti penggunaan polyplexes PEI dan PEI-PEG untuk pengiriman siRNA ke paru-paru. Para polyplexes mengandung EGFP siRNA penargetan diberikan kepada

EGFP aktin-mengekspresikan tikus melalui berangsur-angsur intratracheal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sistem PEI-PEG ditampilkan efisiensi pengiriman yang lebih baik dengan knockdown 42% ekspresi EFGP dalam jaringan paru-paru. Namun PEI-PEG polyplexes juga menghasilkan efek proinflamasi moderat sebagai tingkat TNF-α dan IL-6 yang meningkat. PEI juga mengaitkan dengan masalah seperti toksisitas relatif tinggi dan kurangnya biodegradabilitas [86]. Untuk mengatasi masalah ini, Xu et al. mengembangkan degradable baru PEI derivatif, poli (ester amina)-alt-PEG kopolimer dalam pengiriman siRNA vivo [57]. Sebuah studi sebelumnya mengkonfirmasi toksisitas biodegradabilitas dan rendah dari polimer ini [152]. Karena dalam pengiriman paru vivo, polyplexes mengandung siRNA menargetkan Akt1 yang menyemprot dan diberikan kepada model tikus kanker paru-paru melalui sistem-satunya hidung terhirup. Kanker paru-paru perkembangan tikus diperlakukan secara signifikan ditekan tanpa menunjukkan tanda-tanda signifikan toksisitas. Untuk memfasilitasi perkembangan derivatif PEI untuk pengiriman siRNA, Thomas et al. [153] mempekerjakan sintesis throughput yang tinggi dan metode skrining untuk membuat perpustakaan kombinatorial turunan PEI biodegradable untuk mengidentifikasi vektor baru untuk pengiriman gen. Penelitian difokuskan pada pengiriman DNA melalui suntikan intravena ke tikus dan teknik dapat dengan mudah diadaptasi untuk meneliti pengiriman siRNA paru.

4.3.2. Chitosan

Chitosan telah menarik banyak perhatian sebagai vektor potensial untuk pengiriman siRNA karena sifatnya alami, toksisitas biokompatibel, biodegradable dan rendah. Selain itu, sifat permeasi mukoadhesif dan mukosa kitosan membuatnya sangat menguntungkan untuk pengiriman paru. Sayangnya, itu hanya menunjukkan moderat in vitro dan in vivo efisiensi transfeksi, kemungkinan karena kemampuannya relatif lemah untuk mempromosikan melarikan diri endosomal [86] dan [149]. Chitosan berbasis formulasi untuk pengiriman siRNA telah sepenuhnya ditinjau oleh Mao et al. baru-baru ini [154]. Kelayakan dari penggunaan kitosan untuk memberikan siRNA ke paru-paru ditunjukkan oleh Howard et al. [101]. Nanopartikel kitosan / siRNA disusun oleh penambahan volume kecil siRNA ke dalam larutan stok kitosan dalam buffer natrium asetat. Setelah nanopartikel diberikan intranasal untuk EGFP-mengekspresikan tikus transgenik, jumlah EGFP mengekspresikan sel epitel di bronchioles berkurang 43% (dibandingkan dengan kontrol tidak diobati) dan 37% (dibandingkan dengan kontrol mismatch) [101], dan stabilitas dari sistem meningkat dengan berat molekul dan derajat deasetilasi [155]. Sebuah studi terbaru yang dilakukan oleh kelompok yang sama menggambarkan aerosolisasi nanopartikel kitosan / siRNA untuk administrasi intratracheal dengan upaya untuk meningkatkan deposisi paru-paru pada tikus [133]. Aerosol tersebut dihasilkan oleh AeroProbe ™ kateter nebulizing yang dimasukkan non-invasif ke dalam hewan di bawah pita suara. Ini rute pengiriman dibandingkan dengan rute intranasal dan, seperti yang diharapkan, hasil menegaskan bahwa formulasi aerosol meningkatkan deposisi paru-paru dari dosis siRNA yang sama, dan ekspresi EGFP dalam model tikus transgenik berkurang sebesar 68%. Namun penulis juga menunjukkan bahwa penyisipan kateter memastikan pengiriman yang cukup dan pengaruh ukuran dalam deposisi paru-paru tidak diselidiki. Ukuran tetesan aerosol yang dihasilkan dalam penelitian ini adalah sekitar 20 m yang tidak cocok untuk formulasi inhalable. Hal ini penting untuk mengurangi diameter tetesan dalam kisaran 1-5 pM untuk memungkinkan deposisi paru optimal dalam inhalasi berikut manusia. Untuk meningkatkan efisiensi

siRNA pengiriman kitosan, katas et al. [151] menggambarkan metode gelasi ionik menggunakan natrium tripolifosfat untuk menghasilkan nanopartikel siRNA. Bandingkan dengan kompleksasi elektrostatik, kitosan / siRNA nanopartikel diproduksi dengan metode gelasi ionik menunjukkan baik dalam efek membungkam gen vitro karena stabilitas yang lebih baik dan efisiensi beban yang lebih tinggi. Akan menarik untuk menilai kinerja vivo sistem tersebut melalui pengiriman paru.

4.3.3. PLGA

PLGA merupakan polimer biodegradable dan biokompatibel yang sedang diselidiki untuk memberikan pelepasan terkontrol makromolekul terapi seperti peptida, protein dan DNA plasmid [156] dan [157]. Fleksibilitas dari PLGA memungkinkan modifikasi kimia dan turunannya banyak PLGA dengan sifat disesuaikan dirancang untuk memenuhi tujuan pengiriman mereka. Tidak seperti polycations, PLGA tidak membentuk polyplexes dengan asam nukleat. Sebaliknya asam nukleat yang dikemas dalam nanopartikel PLGA. Dengan memanipulasi laju degradasi PLGA, rilis berkelanjutan dari asam nukleat dienkapsulasi dapat dicapai. Untuk merancang formulasi inhalable, ukuran partikel adalah sangat penting. Ganda emulsi-pelarut penguapan secara konvensional digunakan untuk menyiapkan nanopartikel PLGA dan partikel kering kemudian dikumpulkan oleh lyophilization [157]. Namun besar luas permukaan spesifik dari partikel sering menyebabkan agregasi dan pembentukan es selama proses liofilisasi juga memfasilitasi agregasi. Sebagai partikel Akibatnya disiapkan oleh metode ini tidak diinginkan untuk formulasi inhalable sebagai ukuran partikel yang besar kemungkinan akan berdampak di daerah orofaring. Takashima et al. [158] menunjukkan bahwa agregasi partikel PLGA yang mengandung DNA plasmid dapat diminimalisir secara efektif tanpa kehilangan efisiensi transfeksi in vitro menggunakan spray-drying teknik. Metode ini segera diadaptasi oleh Jensen et al. [123] yang menunjukkan siRNA produksi yang mengandung nanopartikel PLGA oleh semprot-pengeringan dengan distribusi ukuran terkontrol yang dimaksudkan untuk inhalasi. Nanopartikel PLGA adalah co-semprot-kering dengan eksipien karbohidrat seperti laktosa, trehalosa dan manitol untuk melindungi siRNA yang mengandung nanopartikel terhadap gaya geser dan menaikkan suhu selama proses pengeringan semprot, dan untuk memastikan ukuran partikel cocok untuk inhalasi . Sifat fisikokimia dan hasil bubuk formulasi dapat dioptimalkan dengan memvariasikan jumlah eksipien dan nanopartikel untuk rasio eksipien. Hasil penelitian menunjukkan bahwa integritas dan aktivitas biologis siRNA itu diawetkan selama proses pengeringan semprot. Potensi teknik ini untuk menghasilkan formulasi siRNA inhalable akan dikonfirmasi oleh penyelidikan lebih lanjut pada deposisi paru-paru dan efisiensi gen silencing in vivo.

4.4. Peptida berbasis pengiriman vektor

Sejak penemuan protein TAT dari HIV-1 yang bertanggung jawab untuk penyerapan selular virus [159], berbagai sel-penetrasi peptida (CPP) telah diturunkan atau disintesis. CPP sering digunakan untuk memfasilitasi pengangkutan makromolekul terapeutik ke dalam sel dan strategi ini telah diperpanjang untuk pengiriman siRNA [160] dan [161]. CPP dan derivatif yang diselidiki untuk pengiriman siRNA

termasuk TAT [61], [162] dan [163], penetratin [163], [164] dan [165], transportan [163], MPG [166] dan [167], Cady [168] dan [169] dan LAH4 [170]. Peptida yang baik kovalen melekat siRNA melalui pembentukan ikatan disulfida, atau mengikat siRNA melalui interaksi elektrostatik untuk membentuk kompleks dengan cara non-kovalen. Karena keragaman urutan CPP yang berbeda, mekanisme aksi mereka juga diharapkan dapat bervariasi. Beberapa peptida meningkatkan pengiriman seluler dengan transportasi efisien kargo mereka melintasi membran biologis, sedangkan yang lain melarikan diri mempromosikan endosomal dan mencegah degradasi lisosomal. Namun mekanisme yang tepat peptida ini masih kontroversial. Kegiatan CPP yang berbeda telah banyak terakhir [161], [167], [171], [172], [173] dan [174].

Meskipun berbagai CPP telah diteliti untuk pengiriman siRNA, sedikit studi yang melaporkan penggunaannya dalam pengiriman paru vivo. Untuk saat ini hanya satu kelompok telah menggambarkan penggunaan CPP dalam pengiriman vivo siRNA. Menggunakan siRNA penargetan p38 MAP kinase, Moschos et al. [61] dan [175] membandingkan efek gen membungkam antara siRNA telanjang, TAT-siRNA konjugasi dan penetratin-siRNA konjugasi baik in vitro dan in vivo. Peptida dikonyugasikan dengan siRNA melalui linkage disulfida. Konjugat siRNA semua, tapi tidak telanjang siRNA, menunjukkan pengurangan kecil tapi signifikan (20-36%) dari ekspresi p38 MAP kinase di tingkat mRNA dalam garis fibroblast tikus L929 sel. Menariknya, ketika sistem yang diadministrasikan intratracheally untuk model tikus, siRNA telanjang mampu menghasilkan knockdown 30-45% dari MAP kinase p38 di paru-paru hewan meskipun tidak adanya efek knockdown in vitro. Meskipun knockdown gen moderat diamati dalam sistem TAT-dan penetratin-siRNA terkonjugasi, peptida TAT atau penetratin saja juga menghasilkan tingkat knockdown yang sama, menunjukkan bahwa CPP bisa menjadi modulator ekspresi p38 MAP kinase dan efek knockdown gen tidak diproduksi oleh siRNA. Selanjutnya, penetratin-siRNA konjugasi ditemukan untuk merangsang dalam respon imun bawaan vivo, tetapi tidak dengan siRNA telanjang, TAT-siRNA konjugasi, penetratin atau TAT saja. Pemahaman mekanisme kegiatan CPP sangat penting untuk menentukan aplikasi mereka dalam pengiriman siRNA. Selain itu, telah menyarankan bahwa lampiran kovalen dari CPP ke siRNA mungkin memiliki efek negatif pada pengiriman selular sebagai aktivitas biologis dari peptida mungkin telah diubah selama modifikasi kimia [161]. Metode non-kovalen kompleks memberikan strategi alternatif tetapi efek dalam pengiriman paru-paru hewan model masih harus dilihat. Lebih banyak pekerjaan yang harus dilakukan di daerah ini untuk mengembangkan peptida berbasis sistem siRNA yang efektif vektor dalam pengiriman paru vivo.

5. Kesimpulan

Sejak penemuan siRNA, potensi terapeutik telah dengan cepat diakui. Banyak penelitian telah dilakukan dalam beberapa tahun terakhir dalam memberikan siRNA ke paru-paru untuk pengobatan penyakit paru-paru yang beragam. Namun sebagian besar dari investigasi ini fokus pada desain molekul siRNA untuk menargetkan penyakit tertentu, bukan melihat ke perspektif pengiriman. Dalam rangka untuk membuat terapi siRNA praktis dalam mengobati penyakit paru-paru manusia, kami percaya bahwa rute

inhalasi, terutama dalam bentuk bubuk kering, adalah yang terbaik dari pilihan. Sayangnya ada sangat sedikit literatur dijelaskan siRNA formulasi khusus dirancang untuk inhalasi untuk penggunaan klinis. Baru-baru ini, Jensen et al. [123] melaporkan pengeringan semprot metode untuk menghasilkan nanopartikel PLGA siRNA berbasis dengan sifat physiochemical yang ditujukan untuk inhalasi, tetapi mereka belum mencapai tahap penelitian in vivo belum.

Tantangan utama untuk pengiriman paru dari siRNA meliputi: (i) tidak ada hubungan yang jelas antara in vitro dan in vivo studi (misalnya siRNA telanjang gagal untuk menunjukkan efek gen membungkam in vitro dalam banyak studi, tetapi dalam studi in vivo sering terbukti sebaliknya ); (ii) sangat sulit untuk menerjemahkan informasi dari hewan (terutama hewan pengerat yang merupakan model yang paling sering digunakan) untuk manusia sebagai anatomi dan fisiologi saluran pernapasan antara hewan dan manusia sangat berbeda, dan (iii) administrasi rute yang digunakan untuk studi hewan tidak cocok untuk digunakan manusia, dan itu sangat sulit untuk mengevaluasi efisiensi pengiriman formulasi sebelum memasuki studi klinis. Karena banyak penelitian telah berhasil membuktikan efisiensi terapi siRNA pada penyakit paru-paru berbagai rintangan terakhir yang kita butuhkan untuk mengatasi adalah pengembangan inhalable dan formulasi siRNA yang stabil untuk digunakan manusia dalam cara yang praktis sebelum terapi siRNA untuk penyakit paru-paru menjadi tersedia di klinik .

Ucapan Terima Kasih

Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada The University of Hong Kong, Seed Pendanaan Program untuk dukungan keuangan.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X11000408

Ulasan Pasal

TERBARU DI MUKA SISTEM PENGIRIMAN OBAT PARU: REVIEW A

SIRAJ SHAIKH * 1

, SAYYED NAZIM1,

Tarique KHAN1

, Afsar SHAIKH1

, MOHAMMAD ZAMEERUDDIN1

, Aamer

QUAZI2

1

AliAllana College Of Nandurbar425415 Akkalkuwa Farmasi Dist, Maharashtra, India. 2

K.T. Patil College of Pharmacy Osmanabad.

Maharastra, India. Email: sirajsk1234@rediffmail.com.

Diterima: 01 July2010, Revisi dan Diterima: 23 Juli 2010

ABSTARCT

Paru-paru telah menjabat sebagai rute pemberian obat selama ribuan tahun. Sekarang pemberian obat paru sehari tetap rute disukai untuk

pemberian berbagai obat.

Pada artikel ini, kami merangkum alasan di balik kemajuan sistem pengiriman obat paru. Pemberian obat paru adalah penting

Penelitian daerah yang berdampak pada pengobatan penyakit termasuk asma, penyakit paru obstruktif kronik dan berbagai penyakit lainnya.

Terhirup memberikan akses yang paling langsung ke target obat. Dalam pengobatan penyakit pernafasan obstruktif, pengiriman paru dapat meminimalkan

efek samping sistemik, memberikan respon yang cepat dan meminimalkan dosis yang dibutuhkan karena obat ini disampaikan langsung ke zona melakukan paru-paru

Ini adalah. Teknik jarum beberapa bebas telah dikembangkan pada masa lalu, untuk meningkatkan kualitas sistem pengiriman obat paru tanpa

mempengaruhi integritas mereka. Artikel ini berfokus pada kemajuan terbaru dalam teknologi, perangkat, formulasi dan aplikasi obat paru

Sistem pengiriman.

Kata kunci: Inhaler, Aerosol, pemberian obat paru, inhaler bubuk kering, Meter inhaler dosis, nebulizer, fraksi partikel Fine.

PENDAHULUAN

Rute paru telah digunakan untuk mengobati berbagai pernafasan

penyakit selama berabad-abad. Terapi inhalasi kuno termasuk penggunaan

daun dari tanaman, uap dari tanaman aromatik, balsem, dan

myhrr. Namun, sekitar pergantian ke-19

abad, dengan

penemuan nebulizers cair, perawatan ini awal berkembang menjadi

sah farmasi terapi. Pada tahun 1920 s adrenalin adalah

diperkenalkan sebagai solusi nebulizer, pada tahun 1925 insulin babi nebulizer

digunakan dalam studi eksperimental pada diabetes, dan pada tahun 1945

pengiriman paru dari penisilin ditemukan baru-baru ini

diselidiki. steroid telah diperkenalkan pada pertengahan 1950-an untuk

pengobatan asma dan nebulizers sedang menikmati digunakan secara luas.

Pada tahun 1956 inhaler dosis meteran tekanan (pMDI) diperkenalkan,

selama 5 dekade terakhir, dibantu oleh kemajuan dalam desain molekul

dan penemuan obat pMDI telah meningkat menjadi tinggal utama

pengobatan asma .1

Selama dekade obat-obatan tertentu telah terjual dalam komposisi

cocok untuk membentuk dispersi obat untuk pengiriman paru untuk mengobati

berbagai kondisi pada manusia. Seperti pemberian obat paru

komposisi dirancang untuk disampaikan terhirup oleh

pasien dispersi obat sehingga obat aktif dalam

dispersi dapat mencapai paru-paru. Telah ditemukan bahwa beberapa

obat yang diberikan oleh rute paru yang mudah diserap melalui

daerah alveolar secara langsung ke dalam sirkulasi darah. Paru

Rute memiliki banyak keuntungan dibandingkan rute lain

administrasi untuk pengobatan negara penyakit tertentu,

terutama paru terkait molekul protein besar yang menurunkan

dalam kondisi pencernaan dan dihilangkan oleh lulus pertama

metabolisme dalam hati dapat disampaikan melalui rute paru jika

disimpan dalam zona pernapasan dari paru-paru. Perangkat yang digunakan untuk

memberikan obat dengan rute area paru didasarkan pada salah satu dari tiga

platform bertekanan inhaler dosis meteran, nebuliser dan kering

bubuk. Dalam pengobatan penyakit, aerosol administrasi

merupakan sarana yang berharga dimana agen terapeutik mungkin

delivered.2

IDEAL characterstics DARI AEROSOL TERAPEUTIK

Mengandung obat yang aman dan manjur.

Mengandung jumlah minimal eksipien lembam.

Monodisperse, ukuran partikel kecil

Rendah kecepatan demi generasi

Tinggi konsentrasi dan tingkat generasi

Sangat direproduksi karakteristik

Rendah bioburden (padatan) atau steril (cairan)

KEUNTUNGAN DELIVERY OBAT PARU

Pemberian obat dihirup menempatkan obat di mana diperlukan.

Hal ini membutuhkan rendah dan fraksi yaitu dosis kandungan obat oral satu 4 mg

tablet salbutamol setara dengan 40 dosis dosis meter.

Pemberian obat paru memiliki efek samping yang sangat diabaikan karena

bagian tubuh tidak terkena narkoba.

Onset kerja sangat cepat dengan pemberian obat paru.

Degradasi obat oleh hati dihindari dalam pemberian obat paru.

Di asma dan diabetes membutuhkan pengobatan jangka panjang jika diberikan oleh

obat keselamatan pengiriman paru maksimal karena sisa tubuh

tidak terkena drug.3

TANTANGAN DALAM PENGIRIMAN OBAT PARU

Rendah Efisiensi sistem inhalasi

Efisiensi sistem inhalasi yang tersedia saat ini memiliki umumnya terlalu

yang rendah adalah tantangan penting dalam pemberian obat paru.

Aerosol ukuran partikel yang optimal sangat penting bagi paru-paru yang mendalam

pengiriman. Ukuran partikel optimum untuk deposisi paru-paru yang mendalam adalah 1-5 mm.

Aerosol sistem harus menghasilkan partikel ukuran optimal

karena mereka terlalu kecil, mereka akan dihembuskan. Jika partikel

terlalu besar, mereka mempengaruhi pada orofaring dan laring.

Kurang obat massa per kepulan

Untuk mendapatkan efek yang memadai dengan pemberian obat paru praktis

pengiriman obat banyak yang membutuhkan dosis miligram tetapi Dengan sebagian

sistem yang ada, jumlah total obat per engah disampaikan kepada

saluran pernapasan bagian bawah yang terlalu rendah kurang dari 1000 mcg.

Formulasi miskin stabilitas untuk obat

Obat molekul kecil yang paling tradisional asma dan kristal, di

kasus kortikosteroid, relatif tahan kelembaban dalam kering

ISSN 0975-7058 Vol-2, Issue 4, 2010 Saikh et al.

Int J Appl Pharm, Vol 2, Issue 4, 27-31

28

negara. Mereka juga lebih stabil dalam cairan dibandingkan dengan sebagian besar

makromolekul, yang tidak stabil dalam amorf, keadaan cair,

dan sangat sensitif kelembaban dalam keadaan kering.

Tidak tepat dosis reproduktifitas

Berikut ini adalah alasan untuk reproduktifitas dosis Buruk seperti memburuknya

penyakit ', masalah dalam perangkat, unstabality perumusan. Untuk mendapatkan

Dosis reproduktifitas pendidikan pasien maksimal memainkan penting

peran. 1

MUKA TERAKHIR DALAM PENGIRIMAN OBAT PARU TERMASUK

Kemajuan teknologi terbaru dari pemberian obat paru

Kemajuan terbaru dalam perangkat pengiriman obat paru

Terbaru Kemajuan dalam perumusan pemberian obat paru

Terbaru Kemajuan dalam aplikasi pemberian obat paru

Bertanggung jawab atas kemajuan dalam obat paru kunci konsep

pengiriman

Selama 15 tahun terakhir, sistem inhalasi telah dikembangkan yang

memanfaatkan konsep-konsep teknologi baru bertujuan untuk satu atau lebih dari

perbaikan mengikuti sebagian diadaptasi dari kunci berikut

konsep.

Perbaikan mengenai fraksi partikel halus (FPF)

Inhalasi sistem yang menghasilkan partikel berukuran 1-5 mm dan denda

fraksi partikel sehingga deposisi baik dalam ke paru-paru. Satu batch tinggi untuk

Batch reproduksibilitas FPF untuk mengurangi variabilitas dalam paru-paru

deposition.Monodisperse inhalasi sysytem, untuk target

pengendapan di paru-paru.

Perbaikan yang mempengaruhi kecepatan partikel dan mengurangi

koordinasi masalah

Untuk menghindari pengendapan orofaringeal, Sistem yang menghasilkan

aerosol pada kecepatan berkurang lebih disukai. Sistem yang tidak hanya

melepaskan aerosol selama 0,5 s pertama inhalasi tetapi juga

menghasilkan aerosol selama periode lebih lama dari jenis seperti 1 s

Sistem mengurangi masalah koordinasi bagi pasien. koordinasi

masalah pasien berkurang dengan sistem napas ditekan.

Perbaikan yang mengurangi biaya dengan meningkatkan pasien

pemenuhan

Untuk mendapatkan di atas jenis jenis perbaikan mengikuti sistem aerosol

dipilih Sistem yang mudah digunakan dan kuat, non rapuh,

kecil dan mudah dibawa dan tidak memerlukan listrik atau ditekan

air.4

TERBARU TECHNOLOGIES DIGUNAKAN DALAM PENGIRIMAN OBAT PARU

Partikel rekayasa untuk pengiriman obat paru

Kemajuan terbaru dalam terapi inhalasi telah memicu cukup

biomedis minat dalam pengembangan partikel baru

teknologi untuk formulasi obat pernapasan. Pengenalan baru

ampuh obat-obatan di wilayah terapi berbagai seperti asma,

penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) dan berbagai

penyakit menular telah mengharuskan yang akurat dan konsisten

dosis dengan perangkat inhalasi. Ada inhalasi banyak bermunculan

produk dengan mekanisme serapan baru dan / atau onset yang cepat

tindakan untuk terapi sistemik. Dikendalikan dan berkelanjutan rilis dengan

partikel komposit merupakan aplikasi yang digunakan untuk `untuk kedua lokal

dan sistemik obat deliveries.5, 6

Vesikel diaglomerasi teknologi untuk pengiriman obat paru

Partikel-partikel ini adalah dari multimicron berukuran kimia dihubungkan

aglomerat dari nanopartikel inti. Hubungan antara

nanopartikel dapat berupa permanen (karbonil misalnya) atau cleavable

(Misalnya disulfida atau ester). Struktur menggumpal yang kompleks dapat

dicapai dengan menjadwalkan penerapan agen linker. Rilis

Tingkat obat dari perakitan dapat dimodulasi dengan mengendalikan

tingkat pembelahan link. Salah membayangkan struktur

menggumpal selama pembelahan yang dikendalikan oleh lokasi

permanen dan cleavable link dalam percobaan menggumpal pada

pelepasan ciprofloxacin dari ini aglomerat in vitro yang

disajikan. Perkembangan terbaru mengenai formulasi bubuk

bertujuan pada pengurangan kekuatan perekat dan kohesif antara

partikel untuk meningkatkan FPF.7

TERBARU DI MUKA PERANGKAT PENGIRIMAN OBAT PARU

Berikut jenis perangkat inhalasi yang hadir

Inhalasi sistem pemberian obat oleh-meteran dosis inhaler

Inhalasi sistem pemberian obat oleh-kering bubuk inhaler

Inhalasi drug delivery system by-nebulizer

A) Inhalasi drug delivery sistem dengan inhaler dosis terukur

Sebuah inhaler meteran-dosis (MDI) adalah sebuah sistem kompleks yang dirancang untuk

memberikan kabut halus dari obat, umumnya dengan aerodinamis

ukuran partikel kurang dari 5 mikron, untuk inhalasi langsung ke

saluran udara untuk pengobatan penyakit pernapasan seperti asma

dan PPOK.

Kemajuan dalam Teknologi MDI dan Persiapan Penggunaan enantiomer

Obat Inhalasi

Telah ada banyak minat pada perbedaan efek

Enansiomer dari banyak obat, dan adrenergik agonis beta

bronkodilator telah menerima banyak perhatian. Baru-baru ini levo

salbutamol aktif enansiomer dari salbutamol hadir di pasar

yang bebas dari termers dan palpitasi yang terlihat pada salbutamol.

Demikian pula bahwa enantiomer (R) dari albuterol terutama bertanggung jawab

untuk bronkodilator sementara (S)-enansiomer dapat merangsang saluran napas

reaktivitas. Data menunjukkan, bagaimanapun, bahwa setelah melahirkan aerosol, yang

penyerapan sistemik untuk (R)-albuterol lebih cepat daripada (S)-albuterol

dan bahwa, sebaliknya, retensi paru (S)-albuterol lebih panjang,

yang mungkin merugikan.

Generik proliferasi perangkat dan obat-obatan

Saat ini baru MDI dan nebulizer merek diperkenalkan secara teratur

di pasar farmasi. Bahkan bagi mereka yang menonton bidang ini, tidak

biasa mendengar nama, merek baru asing teratur. Salah satu tren

telah pindah ke MDI generik dan over the counter

ketersediaan. Ini diperkenalkan dalam literatur dengan membandingkan

mereka dengan terkenal perangkat yang lebih tua. Seringkali, dokumentasi yang

merek generik atau perangkat baru yang sebanding dengan yang lebih tua yang

sulit didapat, sehingga perbandingan menunjukkan farmakokinetik

kesetaraan berguna.

Teknologi baru untuk meningkatkan koordinasi inhalasi pasien

dengan MDI

Spacer digunakan untuk meningkatkan koordinasi pasien dengan MDI. Keduanya

dewasa dan anak-anak sering mengalami kesulitan koordinasi inhalasi

Upaya dengan waktu puff aerosol. Bukti menunjukkan

cukup intra dan intersubject variabilitas untuk inhalasi

Teknik. 8,9

Arus gerbang katup teknologi spacer

Perusahaan tertentu s spacer hadir di pasar yang bebas statis

dengan mekanisme katup yang meningkatkan dosis obat yang mencapai paru-paru.

Katup membuka selama inhalasi dan ditutup selama pernafasan ini

memastikan bahwa dosis sisa dipertahankan dalam spacer untuk selanjutnya

inhalation3

The autohaler diubah bentuk pMDI

TM Autohaler adalah napas pertama digerakkan atau diaktifkan

bertekanan dosis inhaler meteran. Autoihaler memecahkan masalah utama

dosis yaitu meteran bertekanan inhaler (pMDI). koordinasi

aktuasi dengan inhalasi dan tidak bergantung pada pasien

inspirasi upaya aerosolize dosis obat tidak seperti kering

bubuk inhaler. Autohaler dimodifikasi bentuk meteran bertekanan

dosis inhaler. 3

B) Inhalasi drug delivery perangkat dengan inhaler bubuk kering

Saat ini pada dasarnya ada dua jenis DPIs, mereka yang menggunakan obat

diisi ke dalam dosis individu diskrit, misalnya, baik kapsul gelatin atau Saikh et al.

Int J Appl Pharm, Vol 2, Issue 4, 27-31

29

foil-foil blister, dan mereka yang menggunakan reservoir obat yang meter

keluar dosis bila diperlukan. Keduanya saat ini sudah banyak tersedia di sekitar

dunia dan mendapatkan penerimaan yang luas.

Unit-Dosis-Devices dosis tunggal inhaler bubuk adalah perangkat di

bubuk yang mengandung kapsul ditempatkan di dudukan. Kapsul

dibuka dalam perangkat dan bubuk yang dihirup. Kapsul

residu harus dibuang setelah digunakan dan kapsul baru dimasukkan untuk

dosis berikutnya

Multidosis Devices - multidosis perangkat menggunakan disk melingkar yang

mengandung empat atau dosis bubuk delapan pada disk tunggal. Ini

biasanya akan perawatan selama satu sampai dua hari. Dosis yang

dipelihara di waduk blister aluminium terpisah sampai tepat sebelum

inspirasi. Perangkat ini adalah perangkat multidosis yang benar, memiliki 60 dosis

di strip aluminium foil-foil yang dibuka hanya pada titik tepat

sebelum pasien inspiration.10, 11

Perkembangan baru dalam teknologi inhalasi bubuk kering

Perubahan kinerja DPI dapat dicapai baik

melalui perubahan dalam desain perangkat melalui perubahan

bubuk formulasi, atau. dijelaskan secara luas, kekuatan yang mengatur

partikel-partikel interaksi di aglomerat dan kekuatan

memainkan peran dalam proses deagglomeration. Perkembangan terbaru

mengenai tujuan formulasi bubuk pada pengurangan perekat

dan kekuatan kohesif antara partikel untuk meningkatkan FPF tersebut.

Teknologi fluida superkritis diterapkan untuk meningkatkan permukaan

sifat partikel bahan obat berpori besar memiliki

mengurangi inter-partikulat kekuatan karena kepadatan rendah mereka,

permukaan tidak teratur struktur dan / atau energi permukaan berkurang bebas.

Selain itu, partikel-partikel ini mengaku telah ditingkatkan

aerodinamis perilaku dalam saluran udara, sedangkan fagositosis dari

partikel disimpan dalam alveoli berkurang. Dalam pendekatan lain,

partikel berpori kecil (3-5 mm) telah digunakan untuk meningkatkan

deagglomeration dan deposisi paru-paru.

Perubahan dalam teknologi perangkat adalah beberapa perkembangan baru benar-benar

bertujuan pada peningkatan kekuatan yang dihasilkan selama deagglomeration

inhalasi. Hal ini juga diketahui bahwa jika gaya yang lebih efisien adalah,

FPF lebih tinggi akan. Sebuah parameter klasifikasi utama dalam baru

perkembangan perangkat adalah apakah atau tidak deagglomeration bubuk

adalah kekuatan dibantu (perangkat aktif) atau tergantung pada energi kinetik

dari aliran inhalasi yang dihasilkan oleh (perangkat pasif) pasien.

Mengenai perangkat pasif, baru-baru ini dua perangkat DPI adalah

diperkenalkan yang berlaku pasukan impaksi untuk generasi

aerosol. 12

Air-classifier teknologi dalam perangkat

Ini merupakan teknologi yang paling penting yang digunakan dalam perangkat terakhir untuk

pemberian obat paru. Inhaler berisi classifier (siklon)

ruang di mana gaya inersia yang tinggi diterapkan ke berputar

partikel. Selain itu, aksi kekuatan-kekuatan yang lebih besar pada

aglomerat ditopang karena mereka tetap dalam classifier untuk

periode waktu tertentu, yang dapat dikendalikan oleh classifier

desain dan oleh pilihan carrier-fraksi ukuran. Air-classifier

sistem teknologi satu berisi ruang siklon untuk partikel

deagglomeration. Bentuk modifikasi dari teknologi Airclssifier adalah

beberapa udara classifier teknologi.

Beberapa udara-classifier teknologi

Dalam teknologi ini ruang classifier beberapa ditempatkan dalam

paralel pengaturan, yang selanjutnya meningkatkan dosis yang dapat

menyemprot. Hal lain yang menarik dalam pembangunan ini adalah bahwa

penulis berhasil mengembangkan DPI pakai. Konsep

inhaler sekali pakai menarik karena mengurangi kesempatan

mikroba kontaminasi.

C) Inhalasi perangkat pengiriman obat dengan nebulizer

Terutama ada dua jenis umum sistem nebulizer, yang

ultrasonik dan jet udara. Dalam nebulizers ultrasonik, gelombang ultrasound

terbentuk dalam ruang nebulizer ultrasonik oleh keramik

piezoelektrik kristal yang bergetar ketika elektrik bersemangat. Ini

mengatur gelombang energi tinggi dalam larutan, dalam ruang perangkat,

dari frekuensi yang tepat yang menghasilkan awan aerosol di solusi

permukaan. Aerosol yang dihasilkan oleh udara jet nebulizer dihasilkan

ketika udara terkompresi dipaksa melalui suatu lubang, daerah rendah

Tekanan terbentuk di mana ada jet udara. Cairan A mungkin

ditarik dari nozel tegak lurus (Efek Bernoulli) untuk mencampur

dengan jet udara untuk membentuk tetesan. Sebuah penyekat (atau baffle) dalam

nebulizer sering digunakan untuk memfasilitasi pembentukan aerosol

cloud. Angkutan udara dapat digunakan untuk menghasilkan alternatif "jet udara.",

Kompresor dapat digunakan untuk menghasilkan aliran udara. Nebulizers

digunakan saat ini untuk pengiriman obat ke saluran pernapasan dan

sangat berguna untuk pengobatan atau dirawat di rumah sakit

nonambulatory patients.13

Perkembangan terkini dalam teknologi aerosol cair menggabungkan

keuntungan dari MDI dan nebulizers disebut cairan dosis terukur

inhaler 'seperti yang kita tahu bahwa propelan CFC digantikan oleh

HFAs di MDI dan daerah nebulizer klasik diperpanjang dengan

adaptif aerosol pengiriman (AAD) teknologi di tahun 90-an dari masa lalu

abad, beberapa '. Sistem ini mencoba untuk menggabungkan keunggulan yang

MDI dan nebulizers menawarkan, dan untuk menyingkirkan banyak kelemahan

mereka menderita. Keuntungan utama bahwa semua sistem ini bertujuan untuk

adalah kecepatan mengurangi aerosol. Fitur ini sangat penting

penting karena akan mengurangi deposisi orofaringeal dan

meningkatkan deposisi paru-paru. Liquid inhaler menerapkan konsep

aerosol kecepatan rendah sering disebut sebagai 'inhaler kabut lembut'.

Selanjutnya perkembangan di bidang tujuan nebulization basah di

generasi aerosol monodisperse, tidak adanya propelan di

perumusan dengan menerapkan formulasi obat berair, suatu

pengurangan volume sisa setelah nebulization dan

portabilitas meningkat dibandingkan dengan nebulizers.14

Tergantung pada generasi teknologi baru aerosol areclassified

menjadi empat kelompok

Sistem yang memaksa cairan melalui nozel - Respimat, AERxTM,

MedSpray

Sistem yang menggunakan jala bergetar atau pelat berlubang - Aerodose.

TouchsprayTM teknologi.

Sistem yang menggunakan perpisahan electrohydrodynamic untuk generatethe

aerosol-MysticTM (Battelle)

Sistem yang berlaku kondensasi untuk menghasilkan aerosol.4

TERBARU DI MUKA PERUMUSAN OBAT PARU

PENGIRIMAN

Efektif inhalable obat yang diproduksi oleh formulasi obat.

Stabilitas formulasi merupakan tantangan lain dalam memproduksi paru

pemberian obat. Formulasi bertanggung jawab untuk menjaga obat

farmakologi aktif, harus efisien diserahkan ke

paru-paru, ke situs yang tepat tindakan dan tetap di paru-paru sampai

efek farmakologis yang diinginkan terjadi. Tergantung pada penyakit

Kondisi formulasi yang efektif pelepasan obat, seperti insulin untuk

diabetes, harus disimpan di pinggiran paru-paru untuk memastikan

maksimum sistemik bioavailabilitas. . Dengan demikian, formulasi yang

dipertahankan dalam paru-paru untuk panjang yang diinginkan waktu dan menghindari

izin mekanisme paru-paru mungkin diperlukan. Penelitian ke

formulasi bubuk kering telah menjadi area pertumbuhan dalam beberapa tahun terakhir

dan akan menjadi fokus dari bagian ini. Berbagai teknik digunakan untuk

kemajuan yang dibuat dalam formulasi bubuk kering untuk inhalasi melibatkan

baik, mikronisasi melalui penggilingan jet, curah hujan, atau semprot pengeringan

menggunakan berbagai eksipien, seperti lipid dan polimer, atau operator

sistem seperti laktosa.

Laktosa sistem pembawa

Kemajuan terbaru dalam terapi inhalasi telah memicu cukup

biomedis minat dalam pengembangan partikel baru

teknologi untuk formulasi obat pernapasan. The kohesif

bubuk dengan aliran miskin muncul jika permukaan kekuatan listrik

terkait dengan partikel melebihi gaya gravitasi yang bekerja

atas mereka '. Untuk mengatasi masalah ini, obat ini dicampur dengan

operator kasar system (30-100 pM), seperti laktosa. Saat ini,

dipasarkan inhaler bubuk kering mengandung baik obat sendiri atau

dicampur dengan bulk carrier, biasanya laktosa (α-laktosa monohidrat).

Laktosa memiliki profil keselamatan yang ditetapkan dan meningkatkan flowSaikh et al.

Int J Appl Pharm, Vol 2, Issue 4, 27-31

30

sifat dari formulasi yang diperlukan untuk mengisi dan direproduksi

mempromosikan akurasi dosis

Liposom

Liposom, sebagai kendaraan pengiriman obat paru, telah dipelajari

selama bertahun-tahun dan digunakan sebagai sarana memberikan fosfolipid ke

alveolar permukaan untuk pengobatan gangguan pernapasan neonatal

sindrom. Baru-baru ini, mereka telah diteliti sebagai kendaraan

untuk berkelanjutan-release terapi dalam pengobatan penyakit paru-paru, gen

terapi dan sebagai metode menyampaikan agen terapeutik ke

alveolar permukaan untuk pengobatan penyakit sistemik.

Pelepasan berkelanjutan dari aerosol terapi dapat memperpanjang

kediaman obat diberikan di daerah saluran udara atau alveoli,

meminimalkan risiko efek samping dengan menurunkan sistemik yang

tingkat penyerapan, dan meningkatkan kepatuhan pasien dengan mengurangi dosis

frekuensi. Sebuah formulasi berkelanjutan-release harus menghindari clearance

mekanisme paru-paru, eskalator mukosiliar dari melakukan

saluran udara dan makrofag alveolar di wilayah.

Tabel 1: Menunjukkan kelebihan dan kekurangan dari teknologi yang berbeda dari bubuk kering inhalaton4

Nama teknologi

Keuntungan

Kerugian

Untuk pengobatan particale bubuk

formulasi dalam inhaler bubuk kering.

Superkritis teknologi

Permukaan halus dengan penurunan kohesif dan perekat

Pasukan narkoba, sangat kristal murni yang diperoleh, meningkatkan

FPF.Decreases batch untuk variabilitas

Sulit untuk meningkatkan dan Mahalnya teknologi

.

Pulmosphere dan besar porus particale

teknologi formulasi bubuk kering di

bubuk inhaler.

perbaikan pengolahan, deagglomeration dan ditingkatkan

aerodinamis perilaku

Teknologi mahal dan non disetujui

eksipien yang diperlukan.

Air classifier teknologi dan gerhana

teknologi dalam perangkat pasif.

Ekonomi yang tinggi FPF mungkin dan tinggi sustaines sederhana

deagglomeration memaksa mungkin.

Membutuhkan formulasi memadai dan

risiko pencemaran dari sistem.

paru inhaler, aspirair, spiros

teknologi dalam perangkat aktif.

Terutama belajar dengan insulin

dan ruang memegang diperbolehkan untuk inhalasi lambat.

tergantung pada baterai dan kerugian

memegang ruang

Tabel 2: Tampilkan keuntungan dan kerugian dari teknologi yang berbeda dari inhaler dosis terukur cair

Nama Keunggulan Kelemahan Teknologi

AeroDose (Aerogen)

(2) eFlow (Pari)

(3) Omron NE-U03, U22-NE

Tecchnologies di bergetar jala

nebulizers inhaler dosis terukur cair

Signifikan perbaikan

dibandingkan dengan MDI nebulizer dan Well-

dikontrol monodisperse aerosol

dan generasi Aerosol independen

inspirasi laju alir

Comlex dan mahal elektronik di perangkat

dan tergantung pada energi baterai atau eksternal

sumber

1) AERx (Aradigm)

(2) MedSpray Tecchnologies dalam gelombang kapiler

break-up nebulizers cairan dosis terukur

pengisap

Signifikan I.

peningkatan dibandingkan

dengan MDI dan nebulizer di kedua

teknologi dan kedua rechologies

monodisperse aerosol

Mahal dan kompleks perangkat

II. Koordinasi ada

masalah untuk pasien terlihat dengan AERX

Teknologi

Tergantung pada

Elektronik

Rendah geser pasukan di

nozzle dengan minimal

resistensi, dan oleh karena itu,

rendah tekanan dan dosis Lengkap

Tinggi tekanan pada cairan

Berpori-pori besar partikel

Pulmospheres adalah tipe baru dari formulasi aerosol adalah besar

porous berongga partikel,. Mereka memiliki kepadatan partikel rendah, baik

redispersibilitasnya dan dapat digunakan di kedua MDI dan sistem pengiriman DPI.

Partikel-partikel ini dapat disiapkan dengan menggunakan polimer atau nonpolymeric

eksipien, dengan penguapan pelarut dan semprot pengeringan teknik.

Pulmospheres terbuat dari fosfatidilkolin, primer

komponen surfaktan paru-paru manusia. Ukuran besar

Pulmospheres memungkinkan mereka untuk tetap di wilayah alveolar lagi

daripada rekan-rekan mereka yang tidak keropos dengan menghindari fagositosis

clearance. Setelah administrasi intratracheal ke tikus, hanya 8% dan

12,5% dari makrofag mengandung partikel Pulmospheres segera

dan 48 jam setelah terhirup, masing-masing, dibandingkan dengan 30% dan 39%

makrofag yang mengandung partikel keropos selama sama

interval waktu.

Biodegradable polimer

Selain Liposom, biodegradable polimer mikrosfer yang

saat ini sedang diteliti sebagai obat lepas lambat paru

operator. Polimer seperti polylacticacid digunakan dalam medis

aplikasi seperti implan ortopedi jahitan dan medis

dressing, dan asam glikolat poli telah diselidiki. Meskipun

jumlah terbatas penelitian telah diterbitkan di daerah ini,

berkelanjutan-release profil dicapai dengan kortikosteroid muncul

menjanjikan. Namun, toksisitas jenis formulasi belum

belum ditetapkan untuk paru-paru delivery.14, 15,16,17,18,19

Kemajuan dalam propelan yang digunakan dalam pemberian obat paru

perangkat

Baru-baru propelan HFA adalah alternatif baru untuk propelan CFC

dalam perangkat pengiriman obat paru. Umumnya semakin tinggi uap

tekanan dari HFAs (terutama 134a) memiliki potensi untuk

menghasilkan aerosol kualitas lebih tinggi daripada "lama" formulasi CFC.

Namun, kecuali dalam kasus terkenal beberapa produk, potensi

perbaikan yang telah dikorbankan untuk biaya pengembangan dan waktu

sesuai pasar need.20

TREN TERBARU DI APLIKASI OBAT PARU

PENGIRIMAN

Baru aplikasi obat, paru delivery22 23, 24,25,26,27,28,29,30

Selain asma dan PPOK recentaly pemberian obat paru

digunakan untuk indikasi berikut

Insulin oleh Aerosol Saikh et al.

Int J Appl Pharm, Vol 2, Issue 4, 27-31

31

Pengobatan Migrain

Nikotin Aerosol untuk Penghentian Merokok

Aerosol untuk Angina.

Aerosol Vaksinasi.

1 antitrypsin Alpha

Aerosol di Transplantasi

Hipertensi arteri paru

Akut Lung Cedera

Surfaktan Aerosol

Gene Therapy via Aerosol

Dalam Kanker kemoterapi

Pentamidin Aerosol

Amfoterisin B

Gentamisin aerosol

Ribavirin Aerosol

Zanimivir R / C dengan revolizer untuk babi buang.

Aerosol yang digunakan dalam penyelidikan klinis penyakit

Obat Inhalasi Pengiriman untuk Tuberkulosis Terapi

Paru pengiriman Heparin berat molekul rendah.

Controlled pengiriman obat ke paru-paru

Paru pengiriman obat untuk gangguan tulang

Paru pengiriman opioid sebagai nyeri terapi

KESIMPULAN

Ada sejumlah prestasi yang signifikan dalam

teknologi untuk mengekspresikan dan memberikan obat dengan rute paru.

Perbaikan dalam kecepatan aerosol, ukuran partikel, atau saat

rilis telah dicapai. Tapi obat administrasi melalui paru

Rute adalah proses yang sulit dan kompleks, tidak hanya terdiri dari aspek

dari teknologi tetapi juga dari fisiologi, aplikasi klinis atau

pasien menggunakan .. Hal ini menunjukkan bahwa untuk penyakit yang berbeda atau bahkan untuk setiap

individu obat, kondisi yang diperlukan untuk administrasi yang optimal

berbeda secara substansial dan bahwa inhaler yang sempurna (plat-form) yang cocok untuk

semua jenis obat dan penyakit adalah sebuah fiksi.

Keuntungan dari DPIs alat sederhana dan murah seperti, ketahanan mereka,

portabilitas, mudah digunakan sebagai FPF tinggi tetapi sistem yang dapat membubarkan

jumlah yang lebih besar dari bubuk (upto 50 mg) dalam satu napas Mayor

tantangan yang tetap untuk inhalasi bubuk kering. Untuk mempertahankan

stabilitas formulasi bubuk tantangan lain yang berhubungan dengan

DPI.

Sebagai dibandingkan dengan nebulizers klasik atau MDI inhalasi cair baru

sistem tentu pilihan yang lebih baik tapi aerosol cair banyak

sistem generasi memerlukan sumber energi eksternal dan berisi

kompleks elektronik. Karena ini ada peningkatan risiko gagal dan

mengurangi kebebasan pasien. Aspek yang relevan selanjutnya adalah

ketergantungan kinerja perangkat pada fisikokimia

karakteristik formulasi cair. Kemajuan dalam

pemberian obat paru seharusnya tidak hanya fokus pada satu

aspek teknologi, tetapi juga perlu fokus pada aspek-aspek lainnya.

REFERENSI

1. Michael T. Newhouse, "Encyclopedia of Pharmaceutical

Teknologi ", kedua edisi, Dekker, New York Informa

Kesehatan USA, 2000; 19:1279-1285.

2. Derek Ivan Daniher, Jesse Zhu, Review "bubuk kering

platform untuk pengiriman obat paru ",

www.sciencedirect.com, Particuology 2008; 225-238.

3. www.cipladoc.com

4. Henderik W. Frijlink, Anne H. de Boer, "Tren dalam

teknologi berbasis pengembangan perangkat inhalasi baru ",

penemuan obat today.technology 2005; vol.2.no.1.

5. Albert H. L. Chow, 1,4 Henry H. Y. Tong, 2 Pratibhash

Chattopadhyay, 3 dan Boris Y. Shekunov, "Partikel Teknik

untuk Pengiriman Obat paru, "Penelitian Farmasi,,

Maret 2007; Vol. 24, No 3, p.411-433.

6. David A. Edwards, Abdelaziz Ben-Jebria, dan Robert Lange

"Kemajuan terbaru dalam pemberian obat paru menggunakan besar,

partikel inhalasi berpori, "J Appl Fisiologi 85: 1998; Vol. 85,

Isu 2, p.379-385.

7. Rohan Bhavane, Efstathios Karathanasis, Ananth V.

Annapragada, "diaglomerasi teknologi vesikel": kelas baru

partikel untuk obat paru terkontrol dan dimodulasi

pengiriman, Journal of Controlled Release 2003, p 15 - 28.

8. Paul J. Atkins dan Timothy M. Crowder, Paul J. Atkins dan

Timothy M. Crowder, "Desain dan Pengembangan

Inhalasi Sistem Pengiriman Obat ", farmasi modern oleh

Marcel Dekker hal.1-31.

9. Manfred Keller, "Inovasi dan perspektif dari dosis terukur

inhaler dalam pemberian obat paru ", internasional jurnal

farmasi 186 (199) 81-90.

10. Costas Kaparissides, Sofia Alexandridou, Katerina dan Kotti

Sotira Chaitidou, "Kemajuan terbaru dalam pengiriman obat baru

sistem ", AZoJono, 2006.

11. Paul J. Atkins dan Timothy M. Crowder, Paul J. Atkins dan

Timothy M. Crowder, "Desain dan Pengembangan

Inhalasi Sistem Pengiriman Obat ", farmasi modern oleh

Marcel Dekker page no.1-31.

12. Manfred Keller, "Inovasi dan perspektif dari dosis terukur

inhaler dalam pemberian obat paru ", internasional jurnal

farmasi 186 (199) 81-90.

13. Dr Henrik LuessenTytonis BV, "Paru pengiriman obat baru

perspektif inhaler dan inhalables "Lt ONdrugDelivery,

Agustus 2007

14. ONMCALLION "Jet nebulizer untuk obat paru memberikan",

Internasional jurnal farmasi 1996, hal. 1-11.

15. P.P.H. Le Brun, A.H. de Boer, H.G.M. Heinemann dan H.W.

frijlink "Sebuah tinjauan aspek teknis nebulization narkoba",

Pharm Dunia Sci 2000, 22 (3) Kluwer Academic Publishers

hal.75-81.

16. N R Labiris dan M B Dolovich, pemberian obat paru. "Bagian

II: Peran perangkat pengiriman inhalansia dan formulasi obat

dalam efektivitas terapi obat aerosol ", Br J

Clin Pharmacol. Desember 2003, 56 (6): 600-612.

17. Anthony Moran Astec proyek ltd "generasi berikutnya

obat otomatis sistem pengiriman paru ", ONdrugDelivery

Lt, Agustus 2007.

18. Hao-Ying Li, Peter C. Seville "Novel PMDI formulasi untuk

paru pengiriman protein, International Journal of

Farmasi, "2009 IJP, tidak ada halaman 1-6.

19. Kathryn Senior, "Teknologi baru untuk pengiriman obat paru",

PSTT Vol. 3, No 8 Agustus 2000.

20. F. Charles Hiller, Aerosol Terapi: "An Overview froma

Perspektif "Clinical, modern farmasi marcelDekker

2004, hal.1-31.

http://www.ijaponline.org/Vol2Issue4/126.pdf

Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446

International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com

171

TERBARU KECENDERUNGAN APLIKASI DELIVERY OBAT PARU: REVIEW A

Siraj Shaikh

* 1

Syed Nazim

1

, Afsar Shaikh

1

,

Tarique Khan

1

, Md.Zameeruddin

1

,

Quazi Majaz

1

, Shailesh Chalikwar

2

1

Ali-Allana perguruan tinggi farmasi Akkalkuwa

Dist, Nandurbar, Maharashtra, India.

2

R.C.Patel perguruan tinggi farmasi, Shirpur

Dist Dhule, Maharashtra, India.

Email: sirajsk1234@rediffmail.com

ABSTRAK

Sistem pemberian obat paru adalah teknik bebas jarum. Asal usul terapi inhalasi terlihat pada

kembali 4000 tahun yang lalu ke India, di mana orang merokok daun dari tanaman belladonna Atropa untuk

menekan batuk. Pada abad ke-20 ke-19 dan awal, penderita asma merokok asma yang

bubuk stramonium terkandung dicampur dengan tembakau untuk mengobati gejala penyakit mereka. Sekarang hari ini

pemberian obat paru tetap menjadi pilihan rute untuk pemberian berbagai obat. Ini adalah

penelitian penting daerah yang berdampak pada pengobatan penyakit termasuk asma, obstruktif kronik

penyakit paru dan berbagai penyakit. Obat disampaikan langsung ke zona melakukan paru-paru.

Pada artikel ini, kami merangkum kemajuan terbaru dalam aplikasi sistem pengiriman obat paru.

pemberian obat paru yang sebelumnya digunakan untuk pengelolaan Asma dan PPOK saja, tetapi karena

kemajuan dalam pengiriman aplikasi obat saat paru berguna untuk mengobati Diabetes, angina

pektoris, kanker, gangguan tulang, migrain, TBC, paru cedera akut dan lain-lain. .

Kata Kunci: Asma, rute paru, aplikasi, gangguan tulang, terapi inhalasi.

PENDAHULUAN

Pengembangan terapi inhalasi yang

efektif dan aman tidak hanya tergantung pada

molekul aktif farmakologi, tetapi juga pada

sistem pengiriman dan aplikasi. Itu

saluran pernapasan yang terkena relatif besar

jumlah biologi biologis dan non

partikulat. Ini terkandung dalam 20.000

L udara yang harus dihirup setiap hari untuk mencapai

pertukaran gas. Ini adalah karakteristik dari

efektivitas mekanisme pertahanan paru-paru yang

yang sehat paru-paru orang yang steril di bawah

laring.

1

Dengan obat paru rute pergi memberikan langsung ke

target organ. Dalam pengobatan obstruktif

pernapasan penyakit, pengiriman paru dapat

Siraj ShaikhPublication Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446

International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com

172

meminimalkan efek samping sistemik, memberikan yang cepat

respon dan meminimalkan dosis yang dibutuhkan sejak

rute paru lebih baik alternatif lainnya

rute karena jika kita bandingkan dengan orangtua

injeksi rute dikaitkan dengan nyeri.

Seconadly, injeksi kronis adalah menyenangkan

prospek dengan sejumlah isu kebersihan dan

Potensi efek samping. Paling buruk, itu bisa membuat

penghalang untuk kepatuhan pasien dengan tertentu

rejimen obat yang dibutuhkan untuk paling efektif mengobati

diberikan penyakit, karena beberapa pasien memilih

tidak teratur perawatan atau pengobatan sama sekali ketika

dihadapkan dengan suntikan sering.

2

Sementara rute injecteble merupakan pilihan lain memiliki

menjabat sebagai sarana utama memberikan obat

tetapi invasif di alam sehingga, rute non-invasif telah banyak dieksplorasi sebagai

alternatif. Oral tetap yang paling

umum metode pengiriman untuk sebagian kecil

molekul obat. Namun pengiriman, oral yang paling

sering tidak bekerja untuk makromolekul

karena protein dicerna sebelum mereka memiliki

kesempatan untuk mencapai aliran darah. Sebagai

dibandingkan dengan dosis rute paru lebih banyak

diperlukan untuk menunjukkan tindakan oral.

3,4

Pemberian obat dengan rute Nasal tidak efisien dalam

hal jumlah obat sebenarnya disampaikan

ke tubuh dan meningkatkan efisiensi

peningkat penetrasi harus ditambahkan yang mungkin

menyebabkan iritasi lokal. Tapi dalam kasus paru

Penelitian telah menunjukkan rute molekul yang banyak

diserap melalui paru-paru jauh ke dalam

aliran darah secara alami dengan relatif tinggi

bioavailabilitas dan tanpa perlu

peningkat digunakan oleh rute non-invasif lainnya.

Rute intradermal menawarkan bahkan kurang alami

permeabel batas untuk makromolekul dibandingkan

saluran pencernaan. Perangkat, yang

menyuntikkan protein seperti insulin, telah tersedia

selama bertahun-tahun, namun mereka belum sangat baik

diterima oleh dokter serta pasien karena

ketidaknyamanan dan potensi untuk percikan''

'' kembali untuk menularkan penyakit melalui darah

terkait dengan itu. Jadi rute paru

rute yang lebih baik sebagai dibandingkan dengan rute lainnya

, 5,6,7,

KEUNTUNGAN OBAT PARU

DELIVERY.

1) Ini adalah jarum pengiriman paru gratis.

2) Hal ini membutuhkan fraksi rendah dan dosis oral.

3) pemberian obat paru memiliki sangat

efek samping diabaikan karena bagian tubuh yang tidak

terkena narkoba.

4) Onset tindakan sangat cepat dengan paru

pemberian obat.

5) Degradasi obat oleh hati dihindari dalam

pemberian obat paru.

8,9,10

SAAT APLIKASI PARU

OBAT PENGIRIMAN

1) Penerapan pemberian obat paru

dalam Asma dan COPD.

11,12

Asma adalah penyakit paru-paru kronis jangka panjang yang

ditandai dengan peradangan dan penyempitan

dari saluran udara. Asma menyebabkan periode berulang

mengi, sesak dada, sesak napas,

dan batuk. Batuk sering terjadi pada

malam atau pagi. Asma mempengaruhi

orang-orang dari segala usia, tetapi paling sering dimulai pada

masa kanak-kanak. Di Amerika Serikat, lebih dari 22

juta orang diketahui memiliki asma.

Hampir 6 juta dari orang-orang ini adalah anak-anak.

Aerosol sistem yang memberikan bronkodilator untuk

rileks saluran udara dan kortikosteroid untuk mengontrol

peradangan pada asma dan PPOK secara luas

digunakan saat ini dan membawa rekam jejak yang terbukti.

Inhalasi obat saat ini pasar pengiriman

didominasi oleh tiga kelas utama obat

seperti bronkodilator, kortikosteroid, dan

antikolinergik. Saat ini semua di atas tiga

golongan obat yang diberikan oleh rute paru. Untuk

managment kemajuan asma dilakukan dalam obat

seperti levosalbutamol inhaler yang memiliki

khasiat unggul dibandingkan dengan

salbutamol.COPD berarti obstruktif kronik

paru penyakit. COPD terkait dengan

Rokok, terdiri dari bronkitis kronis dan

emfisema dan menyebabkan satu juta kematian Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446

International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com

173

inhaler annually.Titropium hadir di

pasar untuk pentil PPOK.

2) pengiriman peran terbaru paru pada

pasien pada ventilator

Aerosol untuk pasien pada ventilator memiliki

menerima banyak diterima oleh dokter serta

pasien pada tahun 1990. Beberapa studi pengiriman awal

teknik didokumentasikan rendah (2,2%) deposisi

dalam paru-paru dengan setengah dipertahankan dalam nebulizer,

dan variabilitas yang cukup intersubject.

Baru-baru ini untuk meningkatkan koordinasi menghirup

perangkat pasien seperti topeng Bayi sebagian besar

used.This topeng yang melekat spacer untuk kecil

tidal volume dan rendah laju aliran inspirasi

bayi dan muda Childers .. Dengan menggunakan masker bayi

kita dapat dengan mudah memberikan obat untuk anak sampai 2

tahun ini adalah kemajuan terbaru dalam

aplikasi pengiriman obat paru.

3) paru pengiriman cystic fibrosis

Fibrosis kistik saat ini sangat umum

penyakit. pengiriman paru memainkan

berperan penting dalam pengelolaan CF untuk

dekade. Tujuan utama dari sistem aerosol adalah untuk

memberikan obat untuk bayi dan anak balita.

Obat Recentallly berikut ini diberikan oleh

paru rute untuk cystic fibrosis.

I) N-Acetylcysteine

N-acetylcysteine (NAC) adalah agen mucolytic

telah digunakan oleh rute paru untuk membantu dalam

dahak clearance. Ini akan membantu untuk mencairkan

ulet sekresi dan membuat izin mereka

lebih mudah. Baru-baru ini baru mucolytic agen,

nacystelyn, telah dikembangkan untuk pengiriman melalui

inhaler bubuk kering.

II) deoxyribonuclease manusia rekombinan

erosol

Rerecentallly deoxyribonuclease diberikan oleh

paru rute. manusia rekombinan

deoxyribonuclease aerosol mainy digunakan untuk

mencairkan sekresi pada pasien CF.

III). Tobramycin-semprot kering.

Tobramycin bubuk mengandung Nanopartikel

untuk delivery.Tobramycin paru secara luas

digunakan untuk mengobati pasien dengan CF. Secara keseluruhan, bukti-bukti

menunjukkan peningkatan fungsi paru-paru dan mungkin

mengurangi rawat inap tobramycin merupakan bagian

pemeliharaan terapi pada CF.

13

4) New penggunaan pengiriman paru di

diabetes

Diabetes adalah sindrom gangguan

metabolisme dan hiperglikemia tidak pantas

dihasilkan dari defisiensi sekresi insulin atau

resistensi. Diabetes dapat menyebabkan serangan jantung,

stroke, kebutaan, penyakit ginjal, syaraf

kerusakan dan masalah kesehatan serius lainnya. Itu

Bentuk yang paling umum dari terapi ini dua kali sehari

subkutan suntikan insulin. Jenis

pengobatan menyakitkan dan sebagai hasilnya mendorong

ketidakpatuhan hingga setengah dari penderita diabetes.

Peptida dan / atau protein menjadi lebih

penting dalam pengobatan. Ketika diambil secara lisan,

peptida dan / atau protein yang terdegradasi oleh

proteolitik enzim dalam saluran pencernaan,

dan mungkin ditembus ke usus

mukosa karena hidrofilisitas dan besar

molekul ukuran. Akibatnya pengiriman, sistemik

obat makromolekul dan lainnya

agen terapeutik dan diagnostik telah

terbatas pada rute parenteral. Ulang

suntikan diperlukan karena kehidupan setengah-pendek

peptida / protein obat.

14

Yang pertama upaya

pengiriman intrapulmonal dibuat dalam

1920. Namun, hampir 50 tahun kelayakan

dari insiulinwas arolosied menunjukkan awal

pengamatan segera dikonfirmasi oleh

lain mengungkapkan penyerapan lebih cepat

dan izin dibandingkan dengan

subkutan diberikan insulin.

Beberapa perusahaan yang bekerja pada insulin

inhaler daripada pilihan pengiriman insulin lainnya.

Inhaler Insulin akan bekerja seperti asma

inhaler. Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446

International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com

174

Produk jatuh ke dalam dua kelompok utama kering

bubuk formulasi dan solusi, yang

disampaikan melalui inhaler dipatenkan yang berbeda

sistem. Misalnya Novel pMDI formulasi untuk

paru pengiriman protein.

15, 16,17,18.19,20.

(Lihat Tabel No 01)

5) Dalam migrain

Ergotamine merupakan obat pilihan untuk migrain. Banyak

tahun yang lalu, ergotamine melalui inhaler dosis terukur

telah berhasil digunakan untuk mengobati migrain

sakit kepala.

13

6) Angina pektoris

Angina pectoris bukanlah penyakit itu sendiri adalah

gejala iskemia miokard itu muncul sebagai

akibat dari ketidakseimbangan antara suplai oksigen

dan permintaan dari myocardium.Nitroglycerine. adalah

obat pilihan untuk angina pektoris telah

diberikan secara umum dengan rute sublingual. Hal ini juga

dikenal sebagai merupakan vasodilator koroner diketahui,

bantuan yang cepat dari angina mungkin disebabkan oleh

mengurangi permintaan pada jantung dan

konsekuen kerja jantung berkurang. Aerosol

Bentuk telah diuji di Eropa dan memiliki

telah ditemukan sebanding dengan sublingual

nitrogliserin. Secara khusus, kemanjurannya telah

ditemukan lebih baik daripada tablet nitrogliserin di

pasien dengan mulut kering. Mononitrate aerosol memiliki

juga telah dilaporkan berguna dalam krisis hipertensi.

Dalam terapi inhalasi Amerika Serikat untuk angina

pektoris sangat diterima dengan baik.

13

7) Peran pengiriman paru pada vaksinasi

21

Sementara ada minat moderat di

aerosol vaksinasi 15-20 tahun yang lalu, kemajuan

terhadap aplikasi telah sederhana

seen.Nearly 100 vaksin yang disetujui dalam

U. S. Sekitar setengah dari ini mencegah pernapasan

infeksi, namun semua saat disuntikkan. Sebagai

dibandingkan dengan suntik mereka menghapus kekhawatiran jarum,

terutama pada anak-anak, tetapi mereka juga bisa

menghasilkan lebih kuat respon imun lokal

daripada ketika mereka disuntikkan ke dalam otot.

Campak menginfeksi 30-40000000 anak

di negara-negara terbelakang. Baru dihirup

vaksin campak diberikan dengan nebulizer. Sejauh

kembali sebagai tahun 1960-an, para ahli influenza diuji

aerosol flu vaksin.

8) Dalam emfisema

Emfisema adalah pernapasan yang paling populer

karena kekurangan Alpha 1 antitrypsin gangguan

terkendali elastase neutrofil defisiensi

terbentuk yang menyebabkan kerusakan paru-paru dan

pembentukan emfisema. Sekarang

AAT rekombinan (Raat) diberikan secara intravena

(IV) sangat diterima dengan baik pengobatan. Awal

evaluasi AAT aerosol didokumentasikan

AAT yang memadai cairan alveolar dan penetrasi

ke interstitum paru. Neutrofil elastis '

inhibitor, sekretori leukosit inhibitor protease,

juga telah dipertimbangkan untuk perlindungan terhadap

elastase di CF dan pasien dengan AAT

defisiensi.

9) penggunaan terbaru dari pemberian obat paru pada

transplantasi

Rute inhalasi memainkan peran peran yang sangat penting

dalam transplantasi. Legiun adalah masalah

transplantasi organ dan transplantasi paru-paru

salah satu transplantasi yang paling sulit untuk mempertahankan.

Selama transplantasi paru-paru, pembuluh darah paru

Tekanan dan shunt intrapulmonal memiliki

telah ditunjukkan untuk merespon oksida nitrat dihirup

dan prostasiklin menyemprot dihirup

Prostasiklin yang diberikan oleh rute paru.

juga telah digambarkan sebagai alternatif untuk

nitrat oksida dalam pengelolaan reperfusi

cedera setelah transplantasi paru-paru. Akut dan

penolakan kronis adalah masalah utama

mengorbankan transplantasi dan kelangsungan hidup pasien.

Siklosporin aerosol yang berguna untuk

mengurangi risiko penolakan akut.

13

10) Pada hipertensi arteri paru

22

Ini adalah penggunaan baru rute paru pada

2004, FDA menyetujui Ventavis (Iloprost), Publikasi suatu No Ref: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446

International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com

175

dihirup pengobatan untuk arteri paru

hipertensi, yang dibuat oleh CoTherix (South San

Francisco, CA, U. S. A.). Dalam arteri paru

hipertensi pembatasan, parah pembuluh darah

menyebabkan kematian dini.

11) Dalam cedera paru-paru akut

13

Obat yang diberikan oleh rute paru bermain sangat

peranan penting dalam cedera paru-paru akut. Utama

komplikasi dari cedera paru-paru akut adalah hipoksemia

dan seringkali sulit untuk mengelola. Mediator

seperti oksida nitrat dan prostasiklin dapat

meningkatkan oksigenasi dengan meningkatkan aliran darah

melalui kawasan ventilasi. Prostaglandin E1

(PGE1) oleh aerosol terus menerus melalui ventilator

juga telah terbukti meningkatkan oksigenasi.

12) Penerapan pemberian obat paru

sebagai aerosol surfaktan

Dalam gangguan pernapasan bayi prematur dan

surfaktan neonatal memainkan peranan penting. Di

dewasa hilangnya surfaktan mungkin merupakan

kontribusi faktor patogenesis akut

sindrom gangguan pernapasan. Sebuah studi baru-baru ini

menunjukkan ada perbedaan hasil untuk

spontan pernapasan bayi baru lahir yang dihirup

baik surfaktan atau plasebo melalui masker CPAP.

Ada terus menjadi daya tarik besar bagi penggunaan

surfaktan pada orang dewasa karena jelas

Keberhasilan pada neonatus, tetapi penggunaannya tidak boleh

menjadi praktek sampai percobaan terkontrol dengan baik

mendokumentasikan keberhasilan klinis bermakna.

13) Terapi gen melalui rute paru

23

Ini adalah penelitian baru dalam penerapan

obat paru pengiriman. Gene Tujuan Utama

Terapi yang diberikan oleh rute paru pengobatan

cystic fibrosis. Kationik-lipid-dimediasi CFTR

transfer gen secara signifikan dapat mempengaruhi

klorida yang mendasari cacat dalam paru-paru

pasien dengan CFC. Ada banyak masalah untuk

diatasi sebelum aplikasi klinis

praktis. Beberapa di antaranya adalah keselamatan, sukses

transfer materi genetik yang cukup untuk

sesuai jaringan, ekspresi gen yang memadai,

pemeliharaan ekspresi dari waktu ke waktu, dan

khasiat berekspresi.

14) Penerapan pemberian obat paru

dalam kemoterapi kanker

Kanker merupakan salah satu penyakit utama yang

mengambil kematian orang. Kanker paru-paru adalah

penyebab utama kematian akibat kanker secara global, dan

kemoterapi dihirup tampaknya logis

pendekatan untuk mengobati kanker paru-paru.

Sebuah Tahap I uji klinis multicenter adalah

mengevaluasi doxorubicin solusi inhalasi HCI di

kanker paru-paru pasien. Sebanyak 400 000 paru-paru

pasien kanker dapat memperoleh manfaat dari inhalasi

kemoterapi, studi yang terjadi aerosol

paclitaxel solusi untuk tikus dengan tumor paru-paru. Itu

pengobatan secara signifikan mengurangi tumor paru-paru dan

berkepanjangan bertahan hidup. Aerosol pengiriman methylornithine difluoro agen antikanker dan 5 -

fluorouracil mengurangi tumor paru-paru pada tikus 50%

dan 60%, masing-masing. Interleukin-2 merangsang

kekebalan tubuh fungsi pada pasien kanker, namun

suntikan menyebabkan demam, malaise, dan lokal

pembengkakan.

24

15) Pengiriman pentamidin oleh paru

rute

25

protozoa Pneumocystis carinii (PCP) adalah

utama penyebab Pneumonia pada pasien dengan

acquired immunodeficiency syndrome. Erosol

pentamidin tidak hanya berguna dalam mengobati ringan

PCP dan, tetapi juga untuk profilaksis terhadap PCP.

Pentamidin aerosol dikirim ke alveolar tersebut

ruang, dimana P. carinii organisme yang

ditemukan. Fraksi pengendapan pentamidin adalah

relatif rendah, sekitar 2-3% dari total dosis dalam

nebuliser tetapi sebagai sebagian kecil dari kapasitas paru total,

itu lebih besar pada anak-anak, dan sebagainya ada perlu

mengurangi dosis pada anak-anak.

16) Pengiriman Amfoterisin oleh paru

rute

26

Sekarang hari aerosol Amfoterisin telah

berhasil digunakan untuk mengobati berbagai infeksi. Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446

International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com

176

Penggunaan tersebut seharusnya tidak menjadi praktek klinis

tanpa baik uji coba terkontrol secara acak.

Ribavirin aerosol juga telah digunakan untuk

pengobatan atau pencegahan mengikuti sumsum tulang

transplantasi tapi terkontrol diperlukan

untuk lebih memperjelas keberhasilan.

17) Pengiriman Gentamycin oleh paru

rute

Untuk Pseudomonas aeruginosa kronik

(PA) infeksi di CF gentamisin diberikan oleh

plyas rute paru role.It penting adalah

diamati setiap hari keterlambatan penarikan gentamisin

akuisisi infeksi kronis dan PA

mengurangi perkembangan penyakit pada anak-anak dengan

zanamivir, yang dibuat oleh GSK, adalah hirup pertama

anti-viral obat disetujui oleh FDA di

1999. Untuk pengobatan dosis buang bubuk kering

inhaler adalah dua kali sehari selama 5 hari.

27

8) aplikasi obat paru Diagnostik

pengiriman

27

Pemberian obat paru tidak hanya

berguna untuk tujuan terapeutik tetapi juga untuk

diagnosis tujuan. Beberapa tes diagnostik

memanfaatkan spesifik ukuran aerosol nonradioactive

dan juga radioaktif aerosol dengan standar

teknologi kedokteran nuklir yang dipraktekkan di

pernapasan kedokteran. Misalnya, menghirup

aerosol dari metakolin dan histamin adalah

banyak digunakan untuk menilai bronkus nonspesifik

tanggap pada asma.

19) Nikotin aerosol untuk berhenti merokok

Seperti yang kita tahu bahwa merokok berbahaya bagi kesehatan

Ini. Sangat sulit untuk cess kebiasaan tersebut. Dari

kuno kali orang merokok rokok dan mendapatkan

kecanduan dengan merokok. Primer alasan

merokok adalah kecanduan nikotin, dan

pengganti nikotin menarik sebagai sarana

mengurangi penggunaan rokok untuk akhirnya mencapai

penghentian. Nikotin untuk inhalasi dan hidung

pengiriman tersedia, dan studi menunjukkan beberapa

peningkatan keberhasilan upaya berhenti

melampaui plasebo. Inhalasi nikotin substitusi

untuk rokok memiliki banyak potensi karena

kebanyakan meniru pengiriman dengan merokok, memberikan cepat

kenaikan kadar nikotin.

20) pemberian obat inhalasi untuk tuberkulosis

terapi

28

Tuberkulosis adalah penyakit yang paling menular

karena Sepertiga dari populasi dunia adalah

terinfeksi dengan tuberkulosis dan infeksi baru

terjadi pada tingkat satu per detik. Urgensinya

untuk mengobati TB dapat diatasi dengan pendekatan

yang terdiri dari obat-obat baru dan sistem pengiriman

Peningkatan terbaru dalam munculnya strain drugresistant Mycobacterium tuberculosis

dan kelangkaan obat anti-TB yang mengancam

penahanan masa depan TB. Penyelenggara

obat melalui rute paru ke paru-paru

memungkinkan konsentrasi obat yang lebih tinggi di sekitarnya

lesi ini. Melengkapi konvensional

Terapi dengan terapi inhalasi antiTB memungkinkan

terapi konsentrasi obat untuk menembus

efektif dalam lesi paru-paru dan memperlakukan

penduduk mycobacterium. Obat Digunakan

Eksperimental untuk Mengobati TB Paru oleh

Rute adalah sebagai rifampisin, terionisasi dan

pirazinamid.

Seperti yang kita tahu bahwa resistensi obat utama

rintangan dalam pengobatan tuberkulosis jika obat yang diberikan

dengan rute paru untuk pengelolaan TB

mengurangi kemungkinan resistensi obat TB.Various

drug delivery sistem seperti partikel mikro,

nanopartikel dan Liposom dapat disampaikan

ke pinggiran paru-paru untuk sesaat

dan ditargetkan atau dikendalikan rilis. Ini mungkin

mengakibatkan terapi obat yang efektif

konsentrasi di daerah paru-paru

mengandung beban besar bakteri. Erosol

pengiriman ke paru-paru sebagai tambahan untuk

Terapi konvensional memiliki potensi untuk

mengurangi frekuensi dosis dan Publikasi durasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446

International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com

177

terapi. Hal ini pada akhirnya dapat menyebabkan kurang

parah efek samping, pasien membaik

kepatuhan dan mengurangi munculnya obat

tahan strain TB.

21) pengiriman paru dari molekul rendah

berat Heparin

29

Sekarang hari, berat molekul rendah

heparins lebih baik sebagai alternatif

unfractionated heparin karena peningkatan

farmakokinetik profil dan mengurangi biaya

terapi dalam pengobatan deep vein

trombosis dan emboli paru. Rendah

heparins berat molekul diberikan oleh

subkutan dan rute intravena.

Administrasi obat antikoagulan secara langsung

ke sirkulasi paru-paru akan ideal untuk

pengobatan emboli paru. A

formulasi paru dari LMWH akan memungkinkan langsung

pemberian obat ke paru-paru, dan

akibatnya formulasi ini kemungkinan akan mengurangi

kematian dari serangan paru

emboli. Terapi paru non

invasif karena jarum gratis.

22) Controlled pengiriman obat untuk paru-paru oleh

paru rute

Baru-baru ini aplikasi obat paru

pengiriman dikendalikan pengiriman oleh paru-paru. Paling

Obat dalam inhalasi diperlukan untuk mengambil 3-4 kali

di hari karena aksi durasi pendek sehingga

pelepasan berkelanjutan obat di paru-paru memperpanjang

tindakan dalam paru-paru untuk itu microsphere, Liposom

Nanopartikel operator digunakan Berkelanjutan

rilis dari aerosol terapi dapat memperpanjang

kediaman obat diberikan dalam

saluran udara atau wilayah alveolar, meminimalkan risiko

Dampak merugikan dengan mengurangi sistemik yang

tingkat penyerapan, dan meningkatkan pasien

kepatuhan dengan mengurangi frekuensi dosis. Misalnya

ribavirin aerosol, novel yang diderita dirilis

mikrosfer untuk pengiriman obat paru,

Studi menunjukkan bahwa kadar glukosa plasma

efektif berkurang ketika insulin liposomal adalah

disampaikan oleh rute inhalasi menggunakan

insulin aerosol dikemas liposom.

Liposom, sebagai obat paru

kendaraan pengiriman, telah dipelajari selama bertahun-tahun

dan digunakan sebagai sarana memberikan

fosfolipid ke permukaan alveolar untuk

pengobatan gangguan pernapasan neonatal

sindrom. Baru-baru ini, mereka telah

diteliti sebagai kendaraan untuk berkelanjutan-release

terapi dalam pengobatan paru-paru, penyakit gen

terapi dan sebagai metode penyampaian

terapi agen ke permukaan alveolar untuk

pengobatan penyakit sistemik.

Liposom dapat diproduksi dari berbagai

fosfolipid dari sumber alami, yang

endogen ke paru-paru dan yang membawa baik

ada biaya atau bersih negatif atau positif

biaya.

30,31,32. 33

23) penggunaan terbaru dari pengiriman paru untuk

tulang gangguan

34

Penyakit seperti osteoporosis dan

Penyakit Paget tulang dapat diobati dengan

paru pengiriman. Peningkatan diperkirakan

jumlah pasien dengan osteoporosis dan

kurangnya terapi yang ideal menentukan kebutuhan

baik perawatan. Klinis bukti dari

berbagai peptida lainnya dan protein menunjukkan

bahwa pengiriman paru aman, efisien, baik

ditoleransi dan disukai oleh pasien sehingga

Rute paru adalah pilihan yang lebih baik untuk mengobati tulang

gangguan.

Berikut ini adalah obat yang digunakan untuk mengobati osteoporosis

adalah kalsitonin peptida alami

dan hormon paratiroid, yang mengatur tulang

metabolisme. Untuk peptida untuk menjadi layak

terapi, formulasi harus dikembangkan yang

memotong kebutuhan untuk injeksi. Paru

pengiriman kalsitonin dan hormon paratiroid

muncul kemungkinan dalam waktu dekat.

Pengenalan terbaru dari hidung

perumusan poin kalsitonin untuk kelayakan

pengiriman paru. Sebuah formulasi paru

dihirup melalui mulut yang memberikan Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446

International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com

178

kalsitonin atau PTH ke dalam paru-paru harus

meningkatkan bioavailabilitas dan kemanjuran

obat.

24) Saat menggunakan pengiriman paru

opioid sebagai terapi nyeri

35

Untuk manajemen nyeri menyakitkan menyuntikkan bisa

diberikan. Untuk menghindari rasa sakit yang terkait dengan menyuntikkan

nyeri pengiriman pembunuh mampu opioid paru adalah

alternatif yang lebih baik. Awal studi klinis yang melibatkan

opioid dihirup difokuskan pada pengobatan

dyspnoea dan bukan manajemen nyeri, tetapi mereka

menunjukkan bahwa menghirup opioid berbagai

senyawa ini aman, bahkan pada pasien sakit parah.

Munculnya khusus dan efisien

obat sistem pengiriman paru telah memfasilitasi

evaluasi opioid dihirup, seperti

morfin dan fentanyl, untuk pengelolaan

parah rasa sakit yang terkait dengan operasi atau

penyakit ganas. Di masa lalu, beberapa studi

mengevaluasi pengiriman paru opioid untuk

pengelolaan nyeri yang parah telah dengan terbatas

sukses. Sebelumnya upaya pengiriman sistemik

opioid melalui paru-paru dimanfaatkan jet standar

nebuliser / kompresor sistem yang memiliki

minimal efisiensi untuk pengiriman paru-paru yang mendalam.

Studi yang terjadi untuk memperkenalkan baru

molekul untuk pengelolaan nyeri melalui

paru rute Studi dengan efisien

paru sistem pengiriman, yang dirancang untuk

aplikasi obat sistemik, konklusif menunjukkan

bahwa opioid inhalasi yang cepat, lengkap dan

reproducibly diserap ke dalam aliran darah.

Dengan demikian, rute paru telah sangat baik

potensial untuk mengobati non-invasif sakit parah

dalam pengaturan pasca operasi dan ganas

penyakit. Jadi dengan memberikan penghilang rasa sakit melalui paru

Rute kita dapat memberikan keberhasilan orangtua dengan lisan

kenyamanan kepada pasien. Jadi dengan obat paru

pengiriman mudah untuk mengatasi rasa sakit.

KESIMPULAN

Paru-paru telah menjabat sebagai rute obat

administrasi selama ribuan tahun. Sekarang

pemberian obat paru hari tetap

disukai rute untuk pemberian berbagai

obat. Pemberian obat paru adalah penting

daerah penelitian yang berdampak pengobatan

penyakit termasuk asma, obstruktif kronik

penyakit paru dan berbagai penyakit.

Terhirup memberikan akses yang paling langsung terhadap obat

target. Dalam pengobatan pernapasan obstruktif

penyakit, pengiriman paru dapat meminimalkan

efek samping sistemik, memberikan respon cepat

dan meminimalkan dosis yang dibutuhkan karena obat

disampaikan langsung ke zona budidaya

paru-paru. Ini adalah teknik jarum beberapa bebas

telah dikembangkan pada masa lalu, untuk

meningkatkan Kualitas pengiriman obat paru

sistem tanpa mempengaruhi integritas mereka.

Karena kemajuan dalam aplikasi

pemberian obat paru itu berguna untuk beberapa

penyakit. Jadi pemberian obat paru yang terbaik

rute administrasi dibandingkan dengan lainnya

rute.

REFERENSI

1. Clark AR. Medis aerosol inhaler. Past,

sekarang dan masa depan. Aerosol Sci Technol.

1995; 22:374-391.

2. Grossman J. Evolusi inhaler

teknologi. J Asma. 1994; 31:55-6

3. Newman SP, SW Clarke. Inhalasi perangkat

dan teknik. Dalam: Clark TJH, Godfrey S, Lee

TH, editor. Asma. 3. London: Chapman &

Hall; 1992. hlm 469-505.

4. Pedersen S. Inhaler dan nebulizers: yang

untuk memilih dan mengapa. Resp Med. 1996; 90:69-77.

5. Ganderton D. Target pengiriman dihirup

obat: tantangan saat ini dan tujuan masa depan. J

Aerosol Med. 1999, 12 (1): s3-s8.

6. Dolovich M. New propelan bebas teknologi

diselidiki. J Aerosol Med.

1999, 12 (1): S9-S17.

7) Michael T. Newhouse, "Encyclopedia of

Teknologi Farmasi ", Informa

Kesehatan USA, Page no.1279-1285. Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446

International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com

179

8) Derek Ivan Daniher, Jesse Zhu, Ulasan on

"Platform bubuk kering untuk obat paru

delivery ", www.sciencedirect.com, Particuology (2

008) 225 - Henderik W. Frijlink, Anne H. de

Boer, "Tren dalam technologydrivenDevelopment perangkat inhalasi baru",

penemuan obat today.technology, elesevier

vol.2.no.1 2005.

9) David A. Edwards, Abdelaziz Ben-Jebria, dan

Robert Lange "kemajuan terbaru di paru

pengiriman obat menggunakan besar, dihirup berpori

partikel, "J Appl Fisiologi 85: 1998, Vol. 85,

Edisi 2, halaman no.379-385,.

10) www.cipladoc.com

11) Harrison Prinsip kedokteran internal, mc

, Tumbuh, Hill medis publikasi, 17 Edition

volume, 1 Halaman No-1596-1636

12) John S. Patton, Tren Pasar "di

Terapi paru, "www.inspiration 2006.

13)) Kathryn Senior, "Teknologi baru fo22)

Gabrielle Pilcer a, b Francis Vanderbist, Karim

Amighi, "Pembuatan dan karakterisasi

semprot-kering bubuk yang mengandung tobramycin

Nanopartikel untuk pengiriman paru ",

International Journal of farmasi,

International Journal of farmasi 365

(2009) halaman No.162-169.

14) Yi-Anda Huang, Ching-Hua Wang,

Paru pengiriman insulin oleh liposomal

operator, Journal of Controlled Rilis 113

(2006) 9-14.

15) David A. Edwards, Andre 'X. Valente,

Jonathan Man, dan Nicolas Tsapis Harvard

University, Cambridge, Massachusetts, AS,

"Kemajuan terbaru Terkait dengan Sistemik

Pengiriman Molekul Terapi oleh

Terhirup ", modern farmasi

marcelDekker 2.004 halaman no.1-10

16) David R. Owens

,

Geremia B. Bolli dan

Bernard Zinman

,

"Masa Depan pilihan untuk insulin

Terapi, ilmu pengetahuan saat ini ", vol. 83, no. 12, 25

Desember 2002, halaman no.1548-1554.

17) K Gowthamarajan dan Giriraj T

Kulkarni Insulin, Oral - Fakta atau Fiksi?

resonece may-2003, halaman no.38-40.

18) MM Al-Tabakha, AI Arida

"

tantangan dalam

insulin drug delivery system ", India jurnal

farmasi, ilmu pengetahuan, 2008, pageno.278-284.

19) R.Naryani, "pemberian oral insulin membuat

tak perlu ", tren biometer.artifs.organ, vol.

15910, 2001 no PT. 12-16.

20) Jaleh Varshosaz, Sistem Pengiriman Insulin "

untuk Mengontrol Diabetes ", Paten terbaru tentang

Endokrin, Metabolik & Penemuan Obat Immune

2007, 1, halaman tidak. 25-40.

21) Derek T. O'Hagan dan Rino Rappuoli "Novel

Pendekatan untuk Pengiriman Vaksin ",

Farmasi Penelitian, vol.21, NO.9

September 2004. Halaman no.1519-1520.

22) Robyn J. Retak, MD, "Kemajuan terbaru dalam

Pengobatan Arteri Paru

Hipertensi ", Acc Saat Jurnal Ulasan

November / Desember 1998Published oleh

Elsevier Science Inc halaman No.61-63.

23) Justin Hanes, Michelle Dawson, Yah-el Harel, Junghae Suh, dan Jennifer Fiegel Johns

Hopkins, Universitas, Baltimore, Maryland,

U.S.A., "Gene Pengiriman ke Lung,", modern

farmasi marcelDekker 2.004 halaman no.1-

51.

24) John S. Patton, Tren Pasar "di

Paru Terapi ", inspiration2006.doc

Halaman no.1-10

25) 34) A. Bruce Montgomery, "aerosol

Pentamidin untuk Pengobatan dan Pencegahan

Pneumonia pneumocystis carinii pada pasien dengan

Acquired Immunodeficiency Syndrome ",

yang modern farmasi Marcel Dekker 2.004

Halaman no.1-14.

26) Brain e. "Paru pengiriman antitiritroviral

obat ", dept. mikrobiologi, imunologi, dan

seminar di disese menular paed, volume 7

no.2 April 1996 halaman No.148-154.

27) Praktis Aspek Teknik Pencitraan

Bekerja Belajar deposisi Aerosol dan

Izin ",, modern farmasi Marcel Publication Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446

International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com

180

Dekker 2004 halaman no.38-43.

28). Pavan Muttil, 1 Chenchen Wang, 1 dan

Anthony J. Hickey, "Terhisap Pengiriman Obat untuk

Tuberkulosis Terapi ", Farmasi

Penelitian, Vol. 26, No 11, November 2009.

29) Tianzhi Yang, 1 Fatima Mustafa, 1 Shuhua

Bai, Pengiriman "Paru Molekuler Rendah

Heparin bobot ", Penelitian Farmasi,

Vol. 21, No 11, November 2004, halaman no.2009

-2014.

. 30) Schreier H, Gonzalez-Rothi RJ, Stecenko

AA. Paru pengiriman liposom. J

Controlled Release. 1993; 24:209-223.

31). Schreier H, Sawyer SM. Liposomal DNA

vektor untuk terapi gen cystic fibrosis. Arus

aplikasi, keterbatasan

32) Xian ming Zeng, pengiriman "controllerd dari

obat untuk paru-paru ", International Journal of

Farmasi 12 (1995) 149-164.

33) Robert O. Cooka, T, Rupi K. Pannub, "Novel

berkelanjutan rilis mikrosfer untuk paru

drug delivery ", Journal of Controlled Release

104 (2005) halaman No.79-90

34) John S. Patton, "pengiriman paru

obat untuk gangguan tulang ", Advanced Obat

Pengiriman Ulasan 42 (2000) 239-248.

35) Stephen J. Farr, Babatunde A. Otulan,

"Paru pengiriman opioid sebagai nyeri

terapi ", Ulasan Drug Delivery Lanjutan

58 (2006), Page no.1076-1088.

TABEL

Tabel no.1. Karakteristik perangkat untuk pengiriman intrapulmonal insulin.

Nama

organisasi

Perangkat Formulasi

Insulin

Kebutuhan

dari

nafas

pengaktifan

Dosis

pengaturan

Baterai ukuran

Alkemes / Eli

Lilly

AIR Kering

bubuk

Ya kasar Tidak Kecil

Aerogun / Becton

Dickinson

Dosis Cair aero Ya Ya Fine Kecil

Elmsford Med Tone Kering

bubuk,

Tidak ada kasar kecil

Pfizer / Aventis Inhance / Exubera Kering

bubuk,

Tidak kasar Tidak Besar

Aradigm / Novo

Nordisk

AERX IDMS Liquid Ya Ya Fine Besar

Akhir ... ...

http://www.ijprd.com/RECENT%20TRENDS%20IN%20APPLICATIONS%20OF%20PULMONARY%20DRUG%20DELIVERY_%20A%20REVIEW.pdf

]

Sistem pemberian obat paru telah banyak digunakan sejak puluhan tahun

untuk pengobatan penyakit paru-paru dan diakui untuk pengobatan

asma dan penyakit paru obstruktif kronik. Pengiriman lokal

bertindak obat langsung ke situs tindakan mengurangi jumlah dosis

dibutuhkan untuk menghasilkan efek farmakologis tapi sekarang paru-paru memiliki

telah dipelajari sebagai rute yang mungkin untuk mengelola pengobatan sistemik

penyakit, seperti diabetes melitus. Situs pengendapan yang ada di pusat

atau perifer saluran udara dan apakah distribusi obat hirup

adalah seragam atau tidak seragam mungkin memainkan peran penting dalam obat hirup ini

efektifitas. Saat ini, ada sejumlah produk yang berbeda dihirup

lebih dari dua puluh bahan aktif dipasarkan untuk mengobati pernapasan

penyakit. Dalam waktu dekat, terapi inhalasi lebih efisien dan efektif

untuk penyakit pernapasan, terapi gen inhalable dan pengobatan

penyakit sistemik dapat terjadi. Sirkulasi paru-paru yang normal adalah kapasitansi lowpressure tidur tinggi yang menerima 100% dari cardiac output.

Lapisan intimal dari semua pembuluh darah terbuat dari satu terus menerus

lapisan ECs (sel endotel). Karena ini karakteristik tertentu

paru-paru, sistem pemberian obat paru merupakan sarana megah

pengobatan penyakit tertentu. Pemberian obat paru menawarkan lokal

dan sistemik menargetkan untuk pengobatan penyakit pernapasan.

Pengiriman paru yang ditangkap oleh berbagai cara seperti:

a) Aerosol

b) Meteran dosis inhaler sistem

c) Serbuk kering inhaler dan

d) Nebulizers.

Sistem ini mungkin berisi struktur nano seperti mikroemulsi,

misel, liposom, dan bio-degradable nanopartikel. Menurut

dengan kebutuhan kita memiliki berbagai jenis bentuk sediaan seperti langsung

pelepasan atau lepas lambat. Bentuk sediaan lepas lambat yang

disukai dari rilis, dilapisi langsung karena berikut

alasan:

a) Peningkatan efek lokal pada penggunaan di tempat infeksi.

b) Perlu dosis yang relatif kecil untuk terapi yang efektif.

c) Pengurangan paparan sistemik karena aplikasi lokal menyebabkan

pengurangan efek samping.

Beberapa ilmuwan berusaha untuk menyelidiki dan mengevaluasi penggunaan

dari bentuk pelepasan berkelanjutan rifampisin dihirup untuk terapi TB. Itu

Obat bidang pengiriman paru yang berkhasiat, luar biasa dan canggih

Teknik dalam penelitian terapan farmasi hari ini

http://www.omicsonline.org/2153-2435/2153-2435-3-e117.pdf

International Journal of PharmTech Penelitian

Coden (USA): IJPRIF ISSN: 0974-4304

Vol.4, No.1, pp 293-305, Jan-Mar 2012

Obat Paru Pengiriman Sistem

Karhale Ashish A

1

, Chaudhari Hiralal. S

1

, Ughade. Prajkta L

1

.,

Baviskar Dheeraj T

1

, Jain. Dinesh K

2

.

1

Departemen Farmasi, Institut Farmasi Pendidikan, Boradi,

Shirpur, 425 428 (M.S.), India,

2

College of Pharmacy, I.P.S. Academy, Rajendra Nagar, Indore, 452 012, (MP), India.

* Corres. Penulis: ashishkarhale20june@gmail.com

Hubungi No: - +91 9595887842

Abstrak: pemberian obat paru terutama digunakan untuk mengobati kondisi saluran napas, memberikan lokal bertindak

obat langsung ke situs mereka tindakan. Rute-rute pemberian obat dapat memberikan keuntungan seperti jumlah kecil

obat, reaksi terlalu merugikan dan onset cepat tindakan. Sistem pernapasan manusia rumit sistem organ

Sistem ini terdiri dari dua reagions melakukan saluran udara dan daerah pernapasan. Jalan napas selanjutnya dibagi ke dalam

banyak lipatan seperti rongga hidung, nasofaring, orofaring, laring, trakea, bronkus, bronkiolus dan. Itu

wilayah pernapasan terdiri dari pernapasan, bronkiolus, saluran alveolar dan kantung alveolar. Paru drug delivery

mungkin menunjukkan bahwa molekul banyak diserap melalui paru-paru yang mendalam dalam aliran darah secara alami ton dengan tinggi

bioavailabilitas dan tanpa perlu enhancer digunakan oleh rute non-invasif lainnya. Dalam terapi inhalasi yang paling

perangkat yang umum digunakan seperti nebulizer yang terdiri dari dua jenis seperti Jet nebulizer dan nebulizer ultrasonik,

Meteran dosis inhaler (MDI), dan inhaler bubuk kering (DPI). Pemberian obat paru digunakan untuk pengelolaan

PPOK dan Asma pemberian obat saja, tetapi karena kemajuan dalam aplikasi saat ini paru berguna untuk

mengobati angina pectoris Diabetes,, kanker, gangguan tulang, TBC, paru-paru akut cedera migrain dan lain-lain. Kami juga

jelaskan di sini parameter evaluasi berbagai perangkat obat paru. Dalam tinjauan ini kita mempelajari

penyakit paru, perangkat yang berbeda digunakan di atasnya, dan ada aplikasi dengan parameter evaluasi.

Kata Kunci: - paru, paru-paru, Inhaler, asma, PPOK, apllications.

PENDAHULUAN

Rute paru digunakan untuk pengobatan

berbeda pernapasan penyakit dari satu dekade terakhir. Itu

terapi inhalasi melibatkan penggunaan daun dari

tanaman, uap dari tanaman aromatik, balsem, dan

myhrr. Melalui, sekitar pergantian abad ke-19,

dengan penemuan nebulizers cair, ini baru

perawatan berkembang menjadi farmasi berlaku

terapi. Pada tahun 1920 s adrenalin dapat memperkenalkan sebagai

nebulizer solusi, pada tahun 1925 insulin babi nebulizer

adalah digunakan dalam studi penelitian pada diabetes, dan dalam

1945 paru pengiriman baru terungkap

penisilin adalah menyelidiki. steroid telah diperkenalkan

di antara tahun 1950-an untuk pengobatan asma dan

nebulizers yang menikmati banyak digunakan. Pada tahun 1956

tekanan meteran dosis inhaler (pMDI) ditempatkan,

selama 5 dekade terakhir, dibantu oleh kemajuan dalam

molekul desain dan penemuan obat pMDI itu

risentobecomethemajor stayfortheasthma

pengobatan

1

. Mungkin menemukan bahwa obat-obatan tertentu yang diambil oleh

rute paru yang mudah diserap oleh alveolar

daerah langsung ke sirkulasi darah. Paru rute

memiliki banyak keuntungan dibandingkan rute lain

supervisi untuk pengobatan penyakit tertentu

negara, khususnya paru-paru lebih besar terkait proteinKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 294

molekul dapat menurunkan ke dalam pencernaan

situationandareexcret edthroughthefirstpass

metabolisme dalam hati yang dapat ditransfer

melalui rute paru jika disimpan dalam

pernapasan bagian dari paru-paru

2

.

ANATOMI DAN FISIOLOGI PARU

3

.

1) Paru daerah: -

Saluran pernapasan dimulai pada hidung dan berakhir

jauh di dalam paru-paru pada kantung alveolar. Ada sejumlah

skema untuk mengelompokkan berbagai daerah

saluran pernapasan.

2) nasofaring wilayah: -

T hisisalsoreferredtoas yang "upperairways", yang

melibatkan saluran udara pernapasan dari hidung ke bawah

ke laring.

3) trakeo-bronkial wilayah: -

T hisisalsoreferr ed toas th e "c en netral" atau "condu ct ing

saluran udara ", yang dimulai pada laring dan meluas melalui

trakea, bronkus, bronkiolus, dan dan berakhir di

terminal bronchioles.

4) alveolar wilayah: -

T hisisalsoreferredtoas yang "respiratoryairways",

"Perifer saluran udara" atau "daerah paru",

Terdiri bronchioles pernapasan, saluran alveolar

dan alveoli.

Istilah "paru" dapat menyesatkan karena

beberapa penulis menggunakannya dengan mengacu pada seluruh

paru-paru, sementara yang lain mengontrol penggunaannya ke alveolar

daerah. Dalam bab ini mengacu pada paru

Seluruh paru-paru. Penggunaan "saluran pernapasan bagian atas"

(Yaitu NP ditambah trakea) dan "saluran pernapasan bagian bawah"

juga tempat umum.

Paru epitel: -

Paru-paru mengandung lebih dari 40 sel yang berbeda

jenis, yang lebih dari enam garis saluran udara.

Keragaman epitel paru dapat

diilustrasikan dengan memeriksa struktur di tiga

utama tingkat.

Gambar 1: Daerah yang berbeda dari pernapasan manusia tractKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 295

Gambar 2: Epitel Paru

The bronkus: -

Ini dilapisi terutama dengan bersilia dan

g o b l e t e l c l s. S omeserouscells, brushcellsand C lara

Sel juga hadir dengan sel Kulchitsky beberapa.

Bronchioles: -

Ini terutama dilapisi dengan kuboid bersilia

sel. Frekuensi piala dan sel serosa

menurun dengan perkembangan di sepanjang saluran udara sementara

jumlah sel Clara meningkat.

Wilayah alveolar: -

Ini adalah tanpa lendir dan memiliki banyak menyanjung

epitel, yang menjadi jenis skuamosa sederhana,

0,1-0,5 pM tebal. Dua utama jenis sel epitel

hadir:

• Tipe-I pneumocytes: sel Tipis menawarkan sangat singkat

saluran udara-darah jalan panjang untuk difusi gas

dan obat molekul. Tipe-I pneumocytes menempati

sekitar 9 alveolarsacs ofthesurfaceareaofthe 3%,

meskipun hanya setengah melimpah seperti tipe-II sel.

• T ype - pneumocytes II: C uboidalcellsthatstore dan

mengeluarkan surfaktan paru.

Makrofag alveolar account untuk ~ 3% dari sel-sel dalam

daerah alveolar. Sel-sel fagositik mengais dan

transportasi partikulat ke kelenjar getah bening dan

mukosiliar eskalator.

Bersilia sel: -

Di wilayah trakea bronkial, proporsi yang tinggi

oftheepithelialcellsa reciliatedsuchthatthe reisa

dekat lengkap meliputi dari saluran udara sentral oleh silia.

Menjelang batas luar wilayah trakeobronkial,

theciliaarelessabunda ntandareabsentinthe

daerah alveolar. The bersilia sel masing-masing memiliki sekitar 200

silia dengan mikrovili diselingi banyak, dari sekitar

1-2 pM panjang. Silia rambut-seperti proyeksi

sekitar 0,25 m dan diameter 5 m panjang. Mereka

yang terendam dalam cairan lapisan epitel, disekresikan

terutama dari sel-sel serosa di sub-mukosa

kelenjar. Ujung proyek silia melalui

lapisan epitel cairan ke lapisan lendir disekresikan

f r o m o g b e l e t c l l s. T heciliabeatinanplanne dfashion

untuk mendorong lendir di sepanjang saluran udara ke Ashish throat.Karhale A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 296

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI OBAT PARU

PENGIRIMAN

4

Mekanisme pengendapan partikel dalam saluran udara

Mekanisme resistensi yang efektif mungkin memiliki

mungkin melibatkan mengurangi beban partikel eksternal

masuk ke saluran napas, dan membersihkan mereka mungkin mencapai

sesuatu dalam disimpan. Aerosol terapeutik

dua-fase koloid sistem bahwa obat ini

terkandung dalam fasa terdispersi mereka mungkin memiliki solid,

cairan atau kombinasi dari keduanya, berdasarkan pada

metode dan formulasi generasi aerosol.

Jelas untuk terapi yang efektif, obat harus memiliki

memperoleh mampu paru-paru dalam tetesan aerosol atau partikel

thatdepositinthespeci ficlungregionandin

jumlah yang cukup untuk menjadi efektif. Pernapasan

resistensi mekanisme clearance mukosiliar dan

fagositosis oleh makrofag dapat bertindak atas

partikel larut. Aerosol partikel pembubaran mereka

dapat memperlambat dan obat kemudian mungkin selanjutnya menjadi

tunduk pada kekurangan enzimatik sebelum sampai ke

yang spesifik situs tindakan farmakologis. Aerosol

untuk pengiriman obat paru diangkut dari

mulut.

Inersia impaksi

Ini adalah mekanisme utama untuk deposisi

partikel> 1 pM di atas trakeo-bronkial

daerah. Sebuah partikel memiliki momentum besar itu mungkin

tidak mampu mengikuti arah mengubah dari

terinspirasi udara saat memindahkan bifurcations dan

akan menunjukkan hasil untuk berbenturan dengan dinding saluran napas karena

terus di jalur aslinya.

Deskripsi mekanisme deposisi partikel di

jalan napas percabangan situs

5

Impaksi itu terutama terjadi di dekat bifurcations,

tentu impaksi partikel dari tembakau

asap pada bifurcations dapat satu penyebab mengapa

thesesitesareoftenthe fociforlungtumors. T h e

prospek impaksi inersia akan tanggungan

pada momentum partikel, sehingga partikel dengan tinggi

kepadatan atau diameter yang lebih besar dan mereka yang bepergian di

airstreams kecepatan yang lebih tinggi akan menunjukkan superior

impaksi.

Sedimentasi: -

Dengan menetap di bawah gravitasi partikel dapat

disimpan. Hal ini menjadi sangat penting untuk partikel

thatreachairwayswhere theairstreamvelocityi s

relatif rendah, misalnya bronkiolus dan alveolus

daerah. Fraksi partikel penyetoran oleh

Mekanisme itu mungkin tergantung pada waktu yang

partikel digunakan di wilayah ini.

Difusi Brown: -

Hal ini penting minor untuk partikel> 1 pM.

Partikel lebih kecil dari ukuran ini mengungsi oleh

berurutan pemboman molekul gas, yang

mungkin menghasilkan tabrakan partikel dengan jalan napas

dinding. Kemungkinan deposisi partikel oleh difusi

meningkat dengan ukuran partikel berkurang. Brown

difusi juga lebih sering terjadi di daerah di mana

aliran udara sangat rendah atau tidak ada, misalnya di alveoli.

Metode lain pengendapan, yang intersepsi, adalah

yang penting untuk serat tetapi tidak mungkin untuk obat

pengiriman. Umumnya: -

• Partikel yang lebih besar dari 10 pM akan berdampak pada

atas saluran udara dan dengan cepat dihapus oleh

menelan, batuk dan proses mukosiliar.

• Partikel-partikel dalam rentang ukuran 0,5-5 pM bisa pecah

jauh dari impaksi di saluran napas atas dan mungkin

deposit oleh sedimentasi dan impaction di bawah

T B n d A r e g i o n s. Saya ftheaerosolparticlesi zeis

antara pM 3 dan 5 maka deposisi itu terutama

o c c u r i n t h e T B r e g i o n. Saya ftheparticlesaresmall er

dari 3 pM deposisi maka cukup dalam A

daerah kemungkinan akan terjadi.

Faktor fisiologis yang mempengaruhi partikel

pengendapan di saluran udara

3

Paru morfologi: -

Setiap keberhasilan produksi yang

pohon trakeobronkial menghasilkan saluran udara jatuh

diameter dan panjang. Setiap hasil bifurkasi dalam

meningkatkan kemungkinan untuk impaksi dan penurunan

saluran napas diameter dikaitkan dengan yang lebih kecil

perpindahan partikel diperlukan untuk melakukan kontak

dengan permukaan.

Aliran inspirasi rate: -

Ketika laju aliran inspirasi meningkatkan mereka

meningkatkan deposisi oleh impaksi dalam beberapa pertama

generasi daerah TB. Peningkatan aliran

tidak hanya meningkatkan momentum partikel, tetapi juga mengakibatkan

dalam peningkatan turbulensi, terutama di laring dan

trakea, yang dengan sendirinya akan meningkatkan impaksi dalam

proksimal trakeo-bronkial daerah.

Koordinasi generasi aerosol dengan

inspirasi: -

Energi partikel aerosol yang dihasilkan dari

inhaler dosis meteran bertekanan (p MDI, sebagian besar

memerintah dengan perumusan pMDI daripada

s u b j e c t 's I F R. p MDI aerosoldropletswillbe

bepergian dengan kecepatan 2.500-3.000 cm s

-1

. A

kegagalan untuk mengkoordinasikan aktuasi dari p-MDI selama

awal pada fase rencana inspirasi akan resultKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 297

di impaksi partikel dekat total di oropharnygeal

daerah.

Tidal volume: -

Sebuah IFR nincreased willusuallybeconnecte dwith

suatu memperbesar dalam volume udara terhirup dalam satu napas,

volume tidal. Jelas peningkatan pasang surut

Volume akan menghasilkan penetrasi partikel aerosol

lebih dalam TB dan A daerah dan kesempatan yang lebih baik

untuk deposisi dalam daerah.

Nafas holding: -

Meningkatkan waktu antara akhir

inspirasi dan awal pernafasan meningkatkan

waktu untuk sedimentasi terjadi. Nafas-holding adalah

biasanya digunakan untuk mengoptimalkan pemberian obat paru.

Penyakit menyatakan: -

Bronkial obstruksi seperti yang terlihat di berbagai

gangguan paru mungkin berhubungan dengan lebih besar

lokal dan aliran udara turbulensi dan ini akan mengakibatkan

lokal pengendapan di saluran udara yang lebih besar dari

trakea-bronkial daerah. The bronkokonstriksi dari

asma memiliki lebih berpengaruh pada pernafasan dibandingkan

inhalasi dan dengan demikian deposisi oleh sedimentasi dapat

menjadi lebih unggul dari biasanya.

Faktor yang mempengaruhi farmasi aerosol

endapan

4

Kecepatan aerosol: -

Aerosol dibentuk oleh nebulizers dan kering

inhaler bubuk (DPIs) diangkut ke paru-paru

oleh entrainment di udara terinspirasi. Dalam perbedaan, pMDIs

menghasilkan tetesan aerosol dengan kecepatan lebih besar dari

aliran udara inspirasi dan karenanya aerosol akan

memiliki afinitas yang lebih besar untuk dampak di orofaringeal

daerah.

Ukuran: -

Perangkat berharga tidak menyebabkan monodispersed

partikel dan sering distribusi ukuran

luas dan partikel dapat menunjukkan berbagai bentuk.

Akibatnya sejumlah istilah yang digunakan untuk

mengkarakterisasi sampel aerosol: -

Standar deviasi geometrik (GSD) didefinisikan

sebagai rasio ukuran pada 84,2% pada kumulatif

frekuensi kurva dengan diameter median. Ini

assumesthatthesharing ofparticlesizesis

Lognormal. Sebuah monodisperse, yaitu aerosol yang ideal, memiliki

GSD dari 1, walaupun dalam prakteknya aerosol dengan

GSD dari <1,22 yang menggambarkan sebagai monodisperse sementara

mereka aerosol dengan> GSD 1,22 disebut sebagai

polydispersed atau heterodispersed.

Bentuk: -

Partikel yang non-bola akan memiliki

terkecil jumlah dimensi satu fisik yang

superior dari diameter aerodinamis. Ekologis

serat 50 pM panjang bisa mencapai wilayah A

karena mereka sejajar dengan aliran udara terinspirasi. Demikian

bahan kemudian berdampak pada saluran udara dengan prosedur

dari intersepsi dengan dinding saluran napas.

Densitas: -

Partikel yang memiliki kepadatan kurang dari 1 cm g

-3

(Unit

density) mungkin memiliki diameter rata-rata fisik lebih besar

dari batas aerodinamis. Kebanyakan obat micronized

untuk inhalasi akan berisi kepadatan partikel sekitar 1,

meskipun bahan yang diciptakan oleh beku-kering atau spraydrying metode cenderung lumayan kurang

padat.

Fisik Stabilitas: -

Terapi aerosol sering inheren sebenarnya

tidak stabil karena mereka memiliki konsentrasi tinggi

partikel dan kedekatan dekat mereka dapat menyebabkan

saling tolakan atau antar-partikulat reaksi.

Partikel aerosol menghasilkan oleh DPIs mungkin

higroskopis dan, selama mereka sepanjang lorong

lingkungan kelembaban tinggi dari saluran napas, mungkin

memperbesar ukuran dan dengan demikian memiliki kesempatan lebih besar

yang prematur disimpan. Ini seharusnya tidak menjadi

diasumsikan, bagaimanapun, bahwa penyerapan uap air

akan selalu terjadi.

Paru pengiriman perangkat: -

Perangkat inhalasi saat ini dipisahkan menjadi

tiga kategori yang berbeda, penyempurnaan dari

nebulizer dan evolusi dari dua jenis kompak

portabel perangkat, kering bubuk inhaler (DPI) dan

metered dose inhaler (MDI).

KEUNTUNGAN OBAT PARU

PENGIRIMAN

1) Ini adalah jarum pengiriman paru gratis.

2) Hal ini membutuhkan sebagian kecil dari dosis oral dan.

3) L owconcentrationinthes ystemiccirculationare

terkait dengan mengurangi efek samping sistemik.

4) Cepat Onset tindakan

5) Menghindari gangguan pencernaan

6) Degradasi obat oleh hati dihindari dalam

paru pengiriman obat

6,7

.

KERUGIAN DARI OBAT PARU

PENGIRIMAN

1) deposisi orofaringeal memberikan efek samping lokal.

2) Pasien mungkin mengalami kesulitan menggunakan paru

obat perangkat correctlyKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 298

Gambar 3: nebulizers jet Air

3) penyerapan obat dapat dibatasi oleh fisik

penghalang lapisan lendir.

4) Berbagai faktor mempengaruhi reproduktifitas pada obat

pengiriman pada paru-paru, termasuk fisiologis dan

farmasi penghalang.

5) Paru-paru tidak hanya permukaan diakses untuk obat

pengiriman kompleks tetapi juga perangkat pengiriman

diperlukan untuk menargetkan pemberian obat.

TERBARU DARI TEKNOLOGI PARU

OBAT PENGIRIMAN

Nebulizer: Saat ini banyak dokter yang

kebanyakan menggunakan nebulizer untuk pengobatan akut

asma di unit perawatan darurat atau untuk mengobati

patientswithsevereast hmaathome. Aku n j e t

nebulizers, aerosol disiapkan oleh kecepatan tinggi

ou airstre am fr om apres su riz ed s rcedirect ed aga di st

lapisan tipis larutan cair. Ultrasonik nebulizers

termasuk getaran kristal piezoelektrik

aerosolizing solusi. Nebulizer dapat mengangkut

lebih obat untuk paru-paru dibandingkan MDI atau DPI, yang paling

Kelemahan umum dari nebulizer adalah kurangnya

Kemungkinan, lebih tinggi biaya pengiriman obat sebagai akibat dari

kebutuhan yang lebih besar untuk bantuan dari kesehatan

profesional, dan kebutuhan untuk dosis obat yang lebih tinggi untuk

mencapai hasil terapeutik

8

.

Meteran Dosis Inhaler (MDI): Ini adalah yang paling

umum perangkat untuk administrasi aerosol

obat. Dalam teknik ini, obat yang dicampur dalam

tabung dengan propelan, dan campuran preformed

dikeluarkan dalam jumlah diukur tepat pada

aktuasi perangkat. Benar menggunakan MDI membutuhkan

bahwa pasien belajar bagaimana mengatur pernafasan dan

inhalasi dengan aktuasi perangkat. Dengan menggunakan

perangkat spacer mungkin memecahkan masalah cukup

ukuran besar dari perangkat dapat pencegahan untuk

pasien yang memiliki kebutuhan penggunaan MDI luar mereka

rumah. Di dekat awal 1990, upaya yang

tindakan iv e ly madetorefo RMU MD akhir saya sasare su ltofthe

wajib larangan penggunaan propelan

chlorofluorocarbons (CFC), yang telah

bersangkutan dalam penipisan lapisan ozon bumi.

Opsional propelan, seperti hydrofluoroalkane 134a

(HFA-134), telah secara ekstensif diselidiki untuk mereka

potensi untuk mengubah CFC sejak tahun 1990.

Gambar 4: berargo dosis inhalersKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 299

Powder Inhaler (DPI): bubuk sistem penggunaan obat Kering

tunggal atau campuran yang dengan pembawa yang sesuai, terutama sebagai

laktosa, untuk pengiriman ke paru-paru. Tiga utama

Faktor Obat, Carrier, dan perangkat mungkin mempengaruhi tindakan

pengiriman paru obat. Tidak seperti MDI, pengiriman

obat dengan DPI memerlukan pasien minimal

koordinasi dan kolaborasi pernapasan berikut

aktuasi perangkat. Selain itu, DPIs kecil,

portabel perangkat yang dapat dengan mudah dibawa dalam tas atau

kantong. Ada juga tidak perlu menggunakan spacer. Di

Selain itu, DPIs adalah tanpa merugikan lingkungan

CFC propelan, sebagaimana biasanya diperlukan pada MDI

f o r m u l a t i o n. S inceboth MDI dan DPI havebeen

terkena membayar keberhasilan sebanding dalam memberikan

obat yang sama dan dalam pandangan larangan wajib

CFC digunakan dalam MDI oleh PBB, tidak

mengejutkan bahwa DPIs telah menjadi semakin

signifikan sebagai sistem pengiriman obat paru lebih

dekade preseden. Pemberian obat aerosol adalah

mengalami perubahan dramatis di kedua perangkat inhaler dan

formulasi aspek

10

. Ada langkah yang cepat dari

tradisional propelan-driven inhaler dosis terukur untuk

para atomizers cairan yang tinggi presentasi dan bubuk kering

inhaler. Perangkat inhaler sangat menarik

sebagai bubuk kering. Karena bubuk kering menunjukkan

lebih besar stabilitas kimia dari cairan yang digunakan dalam

atomizers. Di formulasi, sisi lain dan

produksi bubuk kering untuk inhalasi dapat

sulit dan menantang karena fisik potensial

ketidakstabilan bedak.

Gbr.5: Dry Powder Inhaler

Keuntungan untuk Dry Powder Inhaler (DPIs):

Tersedia untuk beban membayar per isapan besar narkoba.

Blending yang tidak memerlukan untuk itu. Memungkinkan penggunaan kecil,

aliran-rate inhaler independen, Partikel mudah

memisahkan meskipun ukuran kecil mereka. Memungkinkan

paru meningkatkan deposisi, de dosis penurunan variabilitas

dan potensi untuk dosis kental melalui peningkatan

redispersibilitasnya.

EVALUASI PARU

OBAT PENGIRIMAN PERANGKAT

1) Cascade penabrak

Impastos kaskade menentukan aerodinamis

kegiatan partikel aerosol dengan ukuran-memisahkan

Dosis di piring penabrak. Penabrak kaskade menyerah

berharga aerosol parameter seperti partikel halus

fraksi (FPF) diameter massa aerodinamis median

(MMAD). In vitro ukuran partikel data yang diperoleh dari

penabrak berencana pertama di licik kualitas dari

produk farmasi dan berikutnya di menyediakan analisis

alat untuk perbaikan produk. Hal ini diproyeksikan bahwa

Hasil dari penabrak kaskade memperkirakan paru-paru manusia

deposisi data sebagai ukuran partikel aerodinamis

menentukan deposisi aerosol dalam pernapasan manusia

saluran. Dalam lebar mulai FPF secara menyeluruh

overestimates otentikasi seluruh paru-paru pada manusia.

Dimensi dalam penabrak kaskade yang disiapkan di kamar

suhu dan kelembaban di mutlak yang rendah, yang tidak

wakil manusia saluran udara 'ambien

keadaan.

e2) in vitro: -

Dalam hal ini, dalam model in vitro untuk obat paru

Studi pengiriman mengusulkan lain karena menyampaikan up sedikit

moralquestionsbutalso becausetheyallowafast

skrining obat. Dalam kedua model selular, maka

signifikan bahwa sel-sel epitel membentuk monolayer tegang

dalam rangka untuk mengkarakterisasi penghalang epitel alami.

Monolayer ketegangan dan kehandalan yang klasik

dinilai dengan mengukur listrik epitel Tran

resistensi (TEER) dan melintang beda potensial

monolayer. Monolayers sel paru-paru epitel

memungkinkan kategorisasi transportasi obat dan

evaluasi potensi obat dan toksisitas formulasi.

Transportasi Obat klasik dihitung dalam apikal untuk

basolateral arah, dan sebaliknya, untuk memastikan

untuk mekanisme transpor aktif.

3) kultur sel Kontinu

11

Kultur sel kontinu pelengkap

direproduksi dan lebih mudah untuk memanfaatkan daripada sel primer

budaya tetapi mereka sering tidak memiliki

dibedakan morfologi dan biokimia

characteristicsoftheo riginaltissue. T h e r e a r e a s m a l l

jumlah baris sel yang dihasilkan dari epitel alveolar

c e l l s. A549 isa typ e II a eo lv lar ep ithelialcelll di th e di

berasal dari adenokarsinoma paru-paru manusia. Hal ini dapat

sangat membantu dalam studi metabolisme dan toksikologi, tetapi

itu kurang menarik sebagai model pengiriman obat karena

A549 sel tidak membentuk membentang monolayers.Karhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 300

4) Primer sel budaya

12

Budaya mayoritas utama sel digunakan sebagai

model untuk pengiriman obat paru dan menyampaikan

penelitian terdiri dari sel epitel alveolar. Tipe II

pneumocytes untuk budaya primer dapat dihapus dari

paru-paru dari spesies yang berbeda. Sel manusia adalah

terutama perwakilan dari keadaan klinis, namun

mereka kurang tersedia dari sel-sel dari mamalia lainnya.

Manusia tipe II pneumocytes akan dihapus dari normal

jaringan paru-paru dari pasien yang menjalani paru parsial

reseksi. Dalam budaya, sel-sel mengalami segregasi

menjadi tipe I-seperti sel-sel, seperti yang ditunjukkan oleh morfologi

dan histokimia perubahan. Dalam tahap dini

kultur sel, sel-sel menciptakan peningkatan kadar

surfaktan protein C dan tingkat sedikit caveolin 1,

penanda tipe I pneumocytes, dan di sisi lain pada

l e t r s t a g e s. Pada hari ke 8 dari cu l tu re, th ecellsfo rm di igh t

monolayer terutama terdiri dari tipe I sel dan beberapa

interspersedtype II sel, dengan cm TEER> 2 0 0 0 2 Ω

dan potensi perbedaan> 10 mV.

5) ber-antarmuka budaya

Air-interface budaya (AIC) adalah model yang memungkinkan

aerosol partikel untuk menempatkan langsung ke semi-kering apikal

permukaan sel. Obat deposisi dan pembubaran mengambil

Tempat dalam volume kecil cairan sel lapisan, sebuah

keadaan yang meniru deposisi lebih langsung pada

permukaan paru in vivo. Acara AIC besar

kesamaan morfologi saluran udara epitel, dengan

glikoprotein superior debit, lebih menonjol

mikrovili dan pembangunan berlapis semu

lapisan sel kolumnar, sementara cairan yang tertutup

budaya menciptakan monolayer sel.

6) Dalam-vivo

Sebelum obat baru yang memberikan ke paru-paru manusia,

studi hewan perlu pingsan. Moral

anyanimalexperimentre quiretobeacceptedbyan

Hewan Kelembagaan Perawatan dan Komite Penggunaan.

Percobaan tampil dalam model hewan mampu

informasi tentang deklarasi obat, metabolisme,

asimilasi dan profil kinetik serta pada obat dan

tikus dan babi guinea-) adalah formulasi sering

akseptabilitas. Jadi, primata non-manusia yang digunakan hanya dalam

maju penelitian. Sebaliknya, tikus kecil (tikus,

model untuk studi pendahuluan pada obat paru

pengiriman karena mereka dapat digunakan dalam jumlah besar.

Tikus telah digunakan lebih sering untuk menilai

paru rilis sistemik melakukan obat

karena studi farmakokinetik tidak optimal

tampil pada tikus. Karena ukurannya yang kecil, satu mouse

dapat menawarkan hanya satu sampel darah pada waktu (1 ml seluruh

sampel darah ditarik oleh tusukan jantung dan

euthanasia tikus harus dilakukan pada setiap titik waktu

obat konsentrasi plasma-time kurva. Guineapigs umumnya telah digunakan sebagai bentuk hewan

ctiousdiseases allergicasthmaandinfe (e. g.,

TBC) karena anatomi saluran napas dan

menanggapi rangsangan inflamasi serupa dengan

h u m a n c e s. T hedissimilarmammalsdo notshowto

hadir kliren mukosiliar terkait dan alveolar

makrofag morfometri. Pada mamalia besar, tingkat

dari ijin lendir dalam milimeter per menit

meningkat dibandingkan dengan tikus kecil. Padahal, besar

mamalia juga memiliki saluran udara lebih dari satu menit

tikus dan dengan demikian, di seluruh dunia, izin bronkial

partikel inhalasi relatif lambat pada manusia

(> 24 jam). Sebaliknya, clearance bronkial partikel

relatif cepat dan awal pada tikus dan tikus. Itu

jumlah makrofag alveolar dan alveolus per yang

Volume makrofag unggul dalam manusia dan anjing

paru paru dibandingkan tikus kecil '.

7) inhalasi Pasif: -

Selama inhalasi pasif obat aerosolised,

hewan tetap terjaga dan diizinkan untuk bernapas

normal. Obat Aerosolised dikirim menggunakan

aerosolisation ruang di seluruh tubuh, kepala-satunya atau

hidung-satunya paparan sistem. Perangkat yang paling

sering digunakan untuk menghasilkan aerosol nebulisers.

Inhalasi Pasif terutama digunakan dalam mouse dan

lebih jarang pada hewan yang lebih besar (tikus, hamster, anjing).

Metode ini lebih mencerminkan pemberian obat untuk

manusia paru-paru dibandingkan dengan berangsur-angsur intratracheal besar

volume cairan. Konsentrasi obat dalam

aerosol ditentukan dengan sampling atmosfer uji

dan mengukur obat dalam sampel.

8) sistem tubuh paparan Whole: -

Dalam tubuh aerosol sistem eksposur secara keseluruhan, hewan

ditempatkan dalam kotak plastik yang tertutup rapat yang terhubung ke

nebuliser atau generator aerosol bubuk kering.

Meskipun sistem ini memungkinkan paru kurang stres

obat administrasi ke nomor penting

hewan, ada penyerapan obat yang potensial di seluruh

kulit setelah pengendapan pada bulu binatang, dari hidung

mukosa dan dari saluran pencernaan.

9) Kepala-saja atau hanya hidung sistem eksposur: -

Dalam sistem paparan kepala-satunya atau hidung-satunya,

hewan melekat ke ruang paparan dan

hanya kepala atau hidung kontak dengan aerosol.

Sistem dapat dirancang untuk memberikan obat untuk

satu atau beberapa hewan. Dibandingkan dengan seluruh

sistem tubuh paparan, kepala-satunya atau hidung-satunya

sistem paparan menawarkan beberapa keunggulan. Kulit

paparan obat dan serapan oleh transdermal

rute dihindari. Volume rendah dari

ruang aerosolisation mengurangi jumlah obat

diperlukan untuk menghasilkan aerosol. Potensi drugKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 301

reaktivitas dengan tinja dihindari. Variabel jangka waktu

paparan hewan mungkin dalam satu tes tunggal.

10) Administrasi intratracheal Langsung: -

Bubuk kering dapat disampaikan intratracheally

menggunakan bubuk-insufflator atau dengan menghasilkan bubuk

aerosol. Meskipun administrasi intratracheal adalah

sederhana metode pemberian obat paru, kecil

perubahan dalam metode ini dapat menyebabkan signifikan

perbedaan dalam situs pengendapan obat dalam paru-paru

dan, dengan demikian, dalam penyerapan obat sistemik. Endapan

dari solusi dalam trakea, pusat dan perifer

bagian lobus dinilai setelah jaringan penggilingan menggunakan

albuminasaslowlydiffu singmarker. T h e u s e o f

sederhana mikro-jarum suntik menyebabkan pemerintahan terdalam

dalam paru-paru dan ke bioavailabilitas tertinggi ketika

berangsur-angsur itu diikuti oleh administrasi yang

3 ml udara bolus. Sebuah spray-instillator, menghasilkan 25 - 30

tetesan solusi pM, menyebabkan pengendapan lebih sentral

dan bioavailabilitas yang lebih rendah. Keuntungan dari intratracheal

pemberian obat termasuk kontrol sempurna

dosis obat yang disampaikan, tidak adanya kerugian obat dalam

instrumentasi (kecuali untuk cairan dan bubuk

aerosol), yang melewati bagian-bagian hidung dan

kemungkinan target dari berbagai daerah di dalam

saluran pernapasan.

11) Intranasal administrasi: -

Intranasal administrasi sebagian besar dikenal

obat lokal pengiriman ke mukosa hidung tetapi juga bisa

digunakan untuk pemberian obat intrapulmonal di

tikus. Intranasal administrasi dilakukan pada

tikus dibius disimpan dalam posisi vertikal. Dengan

bantuan mikropipet, solusi yang diendapkan pada

suatu lubang hidung dan hanya disedot di saluran udara pernapasan

saat bernafas. Penggunaan volume kecil larutan

obat terbatas administrasi ke rongga hidung, tetapi

thattheuseofalargervo lumeofsolutionallowed a

lebih dalam administrasi untuk dicapai dalam paru-paru bagian atas

saluran udara.

SAAT APLIKASI

PULMONARYDRUG PENGIRIMAN

1) Penerapan pemberian obat paru pada

Asma dan PPOK

13'14

Sebuah sthmaisachroniclungth atdiseaseis

ditandai dengan peradangan dan penyempitan

dari saluran udara. Asma menyebabkan periode berulang sehingga

mengi, sesak napas, sesak dada dan

batuk. Untuk pengobatan asma kemajuan yang telah dilakukan

dalam obat-obatan seperti levosalbutamol inhaler yang menunjukkan

lebih besar khasiat sebagai membandingkan tosalbutamol. PPOK

berarti penyakit kronis paru obstruktif. Untuk

pengobatan inhaler titropium COPD yang hadir di

pasar.

2) Peran Terbaru pasien rawat inap pengiriman paru pada

ventilator

Saat ini untuk meningkatkan koordinasi menghirup

perangkat pasien sebagian besar digunakan seperti topeng Bayi. Ini

masker melekat spacer untuk volume tidal kecil dan

rendahnya tingkat aliran inspirasi Childers bayi dan muda.

Kita dapat dengan mudah memberikan obat untuk anak sampai 2 tahun

dengan menggunakan masker bayi ini adalah kemajuan terbaru dalam

aplikasi pengiriman obat paru.

3) paru pengiriman cystic fibrosis

Fibrosis kistik saat ini adalah penyakit yang sangat umum

Pengiriman paru dimainkan. Peran penting dalam

pengobatan CF selama beberapa dekade. Tujuan utama dari aerosol

sistem untuk memberikan obat untuk bayi dan anak-anak.

Obat-obatan berikut ini diberikan oleh rute paru untuk

pengelolaan cystic fibrosis.

I) N-Acetylcysteine

The mucolytic agen N-acetylcysteine (NAC)

telah digunakan oleh rute paru untuk membantu dalam dahak

clearance. Ini akan membantu untuk mencairkan sekresi ulet

dan membuat izin mereka lebih mudah. Baru baru

Agen mucolytic, nacystelyn, telah dikembangkan untuk

pengiriman melalui inhaler bubuk kering.

II) aerosol deoxyribonuclease rekombinan manusia

Saat ini deoxyribonuclease diberikan oleh

paru rute. Rekombinan manusia

deoxyribonuclease banyak aerosol yang digunakan untuk mencairkan

sekret pada pasien CF.

III) tobramisin-semprot kering

Tobramycin serbuk yang mengandung Nanopartikel untuk

paru pengiriman. Tobramycin umumnya digunakan untuk

mengobati pasien dengan CF. Secara keseluruhan, bukti-bukti menunjukkan

meningkatkan fungsi paru-paru dan mungkin mengurangi

rawat inap tobramycin merupakan bagian dari

terapi pemeliharaan di CF.

4) New penggunaan pengiriman paru pada diabetes

Diabetes adalah defisiensi sekresi insulin atau

resistensi. Bentuk yang paling umum dari terapi ini adalah

dua kali sehari subkutan suntikan insulin. Ini

Jenis pengobatan yang menyakitkan dan sebagai hasilnya mendorong

non kepatuhan hingga setengah dari penderita diabetes. Berbagai

perusahaan bekerja pada inhaler insulin daripada

insulin lainnya pengiriman pilihan. Inhaler Insulin akan

bekerja seperti inhaler asma. Produk jatuh ke

Dua kelompok utama formulasi bubuk kering dan

solusi, yang disampaikan melalui berbagai

dipatenkan inhaler sistem. Misalnya Novel pMDI

formulasi untuk pengiriman paru protein

15-20

Karhale Ashish. A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 302

5) Dalam migrain

Ergotamine merupakan obat pilihan untuk migrain. Banyak

tahun yang lalu, ergotamine melalui inhaler dosis terukur adalah

berhasil digunakan untuk mengobati migrain

21

.

6) Angina pektoris

Sebuah nginapectorisisnotadi seaseitselfitis

gejala iskemia miokard itu muncul sebagai

akibat dari ketidakseimbangan antara suplai oksigen dan

permintaan miokardium. Nitrogliserin. Adalah obat

pilihan untuk angina pectoris telah diberikan secara umum oleh

rute aerosol Isosorbide sublingual juga telah

dilaporkan berguna dalam krisis hipertensi. Di Amerika Serikat

inhalasi terapi untuk angina pektoris-sangat baik

diterima

21

.

7) Peran pengiriman paru pada vaksinasi

Sementara ada minat moderat dalam aerosol

vaksinasi 15-20 tahun yang lalu, kemajuan untuk menangkal

aplikasi telah terlihat sederhana. Hampir 100 vaksin

disetujui di AS Sekitar setengah dari ini mencegah

infeksi pernafasan, namun semua saat disuntikkan

Baru menghirup vaksin campak diberikan dengan nebulizer.

Sejauh kembali sebagai tahun 1960, para ahli influenza diuji

aerosol flu vaksin

18

.

8) Dalam emfisema

Emfisema adalah gangguan pernapasan yang paling populer

karena kekurangan Alpha 1 antitrypsin tidak terkendali

neutrofil elastase kekurangan dibentuk yang mengarah ke

paru perusakan dan pembentukan emfisema.

N AAT owadaysrecombinant (r AAT) yang diberikan

intravena (IV) sangat diterima dengan baik pengobatan.

Evaluasi Awal AAT aerosol didokumentasikan

AAT yang memadai cairan alveolar dan penetrasi ke dalam

paru antar stitum. Elastis neutrofil inhibitor,

sekretori leukosit inhibitor protease, juga telah

dipertimbangkan untuk perlindungan terhadap elastase di CF dan

pasien dengan defisiensi AAT.

9) penggunaan terbaru dari intrans pemberian obat paru

perkebunan

Rute inhalasi memainkan peran peran yang sangat penting dalam

transplantasi. Penolakan akut dan kronis utama

masalah mengorbankan transplantasi dan pasien

bertahan hidup. Siklosporin aerosol berguna untuk

mengurangi risiko penolakan akut.

21

10) Pada hipertensi arteri paru

Ini adalah penggunaan baru in2004 rute paru,

FDA disetujui Ventavis (Iloprost), merupakan inhaled

pengobatan untuk hipertensi arteri paru. Di

paru arteri hipertensi, pembatasan parah

pembuluh darah menyebabkan kematian dini.

22

11) Dalam cedera paru-paru akut

Obat yang diberikan oleh rute paru bermain sangat

peranan penting dalam cedera paru-paru akut. Utama

komplikasi dari cedera paru-paru akut adalah hipoksemia dan

seringkali sulit untuk mengelola. Mediator seperti nitrat

oksida dan prostasiklin dapat meningkatkan oksigenasi oleh

meningkatkan aliran darah melalui kawasan ventilasi.

Prostaglandin E oleh aerosol terus menerus melalui ventilator

juga telah terbukti meningkatkan oksigenasi.

12) Penerapan pemberian obat paru sebagai

surfaktan aerosol

Dalam gangguan pernapasan bayi prematur dan

surfaktan neonatal memainkan peranan penting. Sana

terus menjadi daya tarik besar untuk penggunaan surfaktan dalam

dewasa karena keberhasilan nyata pada neonatus, tetapi

penggunaannya tidak harus menjadi praktek sampai dikontrol dengan baik

trialsdocument klinis bermakna keberhasilan.

13) Terapi gen melalui rute paru

Ini adalah penelitian baru dalam penerapan paru

Tujuan pemberian obat Utama. Terapi gen yang diberikan oleh

Rute paru adalah pengobatan cystic fibrosis. Sana

yang banyak masalah yang harus diatasi sebelum klinis

aplikasi yang praktis. Beberapa di antaranya adalah keselamatan,

sukses transfer materi genetik yang cukup untuk

sesuai jaringan, ekspresi gen yang memadai,

pemeliharaan ekspresi dari waktu ke waktu, dan kemanjuran

ekspresi.

14) Penerapan pemberian obat paru pada

kemoterapi kanker

Kanker merupakan salah satu penyakit utama yang mengambil kematian

orang. Kanker paru-paru adalah penyebab utama kanker

kematian secara global, dan kemoterapi dihirup tampaknya

pendekatan logis untuk mengobati kanker paru-paru. Aerosol pengiriman

dari difluoro metil agen antikanker yang ornithine dan

5-fluorouracil mengurangi tumor paru-paru pada tikus 50% dan

60%, masing-masing. Interleukin-2 merangsang kekebalan

fungsi pada pasien kanker, namun demam suntikan penyebab,

malaise, dan lokal pembengkakan

23

.

15) Pengiriman pentamidin dengan rute paru

24

Protozoa Pneumocystis carinii (PCP) adalah utama

penyebab Pneumonia pada pasien dengan mengakuisisi

immunodeficiency syndrome. Aerosol adalah pentamidin

tidak hanya berguna dalam mengobati PCP ringan dan, tetapi juga untuk

profilaksis terhadap PCP.

16) Pengiriman Amfoterisin dengan rute paru

25

Sekarang hari aerosol Amfoterisin telah

berhasil digunakan untuk mengobati berbagai infeksi. Seperti penggunaan

seharusnya tidak menjadi praktek klinis yang baik tanpa

acak terkontrol. Ribavirin aerosol juga telah

telah digunakan untuk pengobatan atau pencegahan mengikuti Ashish boneKarhale A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 303

transplantasi sumsum tapi terkontrol diperlukan

untuk lebih memperjelas keberhasilan.

17) Pengiriman dari Gentamisin dengan rute paru

Untuk Pseudomonas aeruginosa kronik (PA)

infeksi di CF gentamisin diberikan oleh rute paru

bermain sebagai peran penting. Diamati setiap hari

penarikan dari gentamisin penundaan akuisisi

PA kronis infeksi dan penyakit menurun

perkembangan pada anak dengan zanamivir, yang dibuat oleh GSK,

adalah hirup pertama anti-viral obat disetujui oleh

FDA tahun 1999. Untuk pengobatan dosis buang kering

inhaler bubuk dua kali sehari selama 5 hari

24

.

18) aplikasi pengiriman obat paru Diagnostik

26

Pemberian obat paru tidak hanya berguna untuk

terapeutik tujuan tetapi juga untuk tujuan diagnosis. Untuk

Misalnya, menghirup aerosol dari metakolin dan

histamin adalah sikap tanggap pada asma.

19) Nikotin aerosol untuk berhenti merokok

Seperti yang kita tahu bahwa merokok berbahaya bagi kesehatan. Itu

isverydiffi cu lt untuk su aces chhabit. F r om n c i en t t im e s

orang merokok rokok dan kecanduan dengan

merokok. Alasan utama untuk merokok adalah

Kecanduan nikotin, dan nikotin penggantian

menarik sebagai alat untuk mengurangi penggunaan rokok untuk

akhirnya mencapai penghentian.

20) pemberian obat inhalasi untuk terapi tuberkulosis

27

Tuberkulosis adalah penyakit menular yang paling menyebabkan oleh

Mycobacterium tuberculosis. Memberikan obat-obatan oleh

rute paru ke paru-paru sallows obat yang lebih tinggi

konsentrasi di sekitar lesi.

Melengkapi terapi konvensional dengan inhalasi

antiTB terapi dapat memungkinkan konsentrasi terapi

obat untuk menembus efektif ke dalam paru-paru dan lesi

mengobati mycobacterium penduduk.

21) pengiriman paru berat molekul rendah

Heparin

28

Sekarang hari, molekul rendah mempertimbangkan parins lebih baik

sebagai alternatif untuk heparin difraksinasi un karena

meningkatkan farmakokinetik profil dan mengurangi biaya

terapi dalam pengobatan deep vein thrombosis dan

emboli paru. Berat molekul rendah heparins

diberikan oleh subkutan dan rute intravena.

Administrasi obat antikoagulan langsung ke

sirkulasi paru-paru akan ideal untuk pengobatan

emboli paru. Sebuah formulasi paru

LMWH akan memungkinkan administrasi langsung dari obat

ke paru-paru, dan akibatnya formulasi ini

likelytoreducethemort alityfromanattackof

emboli paru. Terapi paru

noninvasif karena jarum gratis.

22) Terbaru penggunaan pengiriman paru untuk tulang

gangguan

29

Penyakit seperti osteoporosis dan penyakit Paget

tulang dapat diobati dengan pengiriman paru. Itu

perkiraan kenaikan jumlah pasien dengan

osteoporosis dan kurangnya terapi yang ideal mendikte

needforbettertreatmen ts. C l i n i c a l e v i d e n c e f r o m a

berbagai peptida dan protein lain menunjukkan bahwa

pengiriman paru aman, efisien, dan ditoleransi dengan baik

disukai oleh pasien sehingga rute paru lebih baik

pilihan untuk mengobati gangguan tulang. Berikut ini adalah obat

digunakan untuk mengobati osteoporosis adalah alami

peptida kalsitonin dan hormon paratiroid, yang

mengatur metabolisme tulang.

23) Saat menggunakan pengiriman paru opioid sebagai

Nyeri terapi

30

Untuk menghindari rasa sakit yang terkait dengan menyuntikkan nyeri mampu

killer pengiriman opioid paru adalah alternatif yang lebih baik.

Studi klinis awal terlibat dalam opioid haled adalah

berfokus pada pengobatan dyspnoea dan tidak sakit

manajemen, namun theyshowed bahwa menghirup

senyawa opioid berbagai aman, bahkan di sakit parah

pasien. Munculnya khusus dan efisien

obat sistem pengiriman paru telah memfasilitasi

evaluasi opioid dihirup, seperti morfin dan

fentanil, untuk manajemen rasa sakit parah yang terkait

dengan pembedahan atau penyakit ganas. Studi akan

on untuk memperkenalkan molekul baru untuk pengelolaan nyeri

Studi melalui rute paru dengan efisien

paru sistem pengiriman, yang dirancang untuk sistemik

aplikasi obat, secara meyakinkan menunjukkan bahwa inhalasi

opioid yang cepat, lengkap dan reproducibly

diserap ke dalam aliran darah. Dengan demikian, paru

Rute memiliki potensi yang sangat baik untuk mengobati nyeri noninvasively parah dalam pengaturan pasca operasi dan

pada penyakit ganas.

KESIMPULAN

Sebagaimana dibahas dalam tinjauan ini, obat paru

bidang pengiriman benar-benar salah satu daerah yang sebagian besar populer

dalam penelitian terapan farmasi saat ini dan yang

pembangunan. Tentu saja, masih pada saat ini, semakin

Informasi yang dikumpulkan pertanyaan terkait lainnya

tanda yang muncul ke permukaan meliputi daerah paru-paru

fisiologi dan penyakit, deposisi paru-paru, cerdas

inhalasi perangkat, pengiriman biopharmaceuticals.

Peningkatan penyerapan, pelepasan obat terkontrol di

paru-paru dan, terakhir but not least. Seperti lebih efisien

paru pengiriman perangkat obat dan canggih

formulasi menjadi mungkin tersedia, dokter dan

profesi kesehatan akan memiliki pilihan dari Ashish varietyKarhale lebar A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 304

kombinasi perangkat dan formulasi yang akan menargetkan

sel atau wilayah tertentu di paru-paru, hindari paru-paru

izin mekanisme dan dipertahankan dalam paru-paru

untuk waktu yang lama. Semakin efisien, user-friendly

perangkat pengiriman memungkinkan untuk total lebih kecil

dosis deliverable, menurunkan efek samping yang tidak diinginkan dan

meningkatkan efektivitas klinis dan kepatuhan pasien.

Beberapa faktor penentu kunci untuk sukses dispersi

serbuk farmasi yang cocok untuk inhalasi yang

Ulasan dengan penekanan pada praktis

signifikansi.

REFERENSI

1. Michael T. Newhouse, Ensiklopedi.

Teknologi Farmasi, Dekker. New York

Informa Healthcare USA, 2000, 19, 1.279-1.285.

2. D e r e k I. D. , & J e s s e Z. , R e v i e w o n "d r y p o w e r d

platform untuk pengiriman obat paru ".,

Particuology, 2008., 225-238.

3. Remington Farmasi ilmu, vol-1, 1990.,

18, 863-864.

4. Hickey A.J. Terhirup Aerosol, Fisik. Dan

Biologi Dasar Terapi, Marcel Dekker, New

York, 1996., 3, 223-228.

5. Aulton M.E. Wells T.I., pemberian obat paru;

"Farmasi ilmu bentuk sediaan

desain ", Churchill Livingstone.., 1998,2, 403-405.

6. Banker dan Rhodes G.S. T. R., Modern

Farmasi, Marcel Dekker, 4, 529-586.

7. Cole R.B. & Mackay M, Konsep

paru fisiologi, Dalam Essentials of pernapasan.

penyakit, New York, Churchill Livingstone, 1990,

3, 49-60.

8. David A. E. Abdelaziz B. dan Robert L., "Terbaru

kemajuan dalam pemberian obat paru menggunakan besar,

partikel inhalasi berpori, "J Appl Fisiologi 1998,

25, 379-385.

9. T o n g 2 H. H. Y. n d o C h w 1 A. H. L. , A n a r t i c l e

dari Sekolah Farmasi, Universitas Cina

Hong Kong. 2002, 2, 125-129.

10. Chawla, A. Taylor, K.M.G. Newton, dan J.M.

Johnson M.C.R, "Produksi semprot-kering

salbutamol sulfat untuk digunakan dalam aerosol bubuk kering

formulasi ", Int. J. Pharm, 1994., 108, 233-240.

11. Lin H. Li. Cho HJ. Air-cair antarmuka (ALI)

kultur sel epitel manusia bronkial

monolayers sebagai model in vitro untuk saluran napas obat

transportasi studi. J Pharm Sci 2007, 96, 2, 341 -

350.

12. Kosong F. Rothen-Rutishauser B.M. Schurch S., An

dioptimalkan dalam model in vitro pada saluran pernapasan

dinding untuk mempelajari interaksi partikel sel. J Aerosol

Med 2006, 19, 3, 392-405.

13. Harrison Prinsip kedokteran internal, mc

Tumbuh, Hill medis publikasi 2003, 17, 1596 -

1636.

14. John S. P., Tren Pasar "di paru

Terapi, "2006, 2, 485-490.

15. David A. E. Andre 'X. V., Jonathan M., dan

Nicolas Tsapis Harvard University, Cambridge,

Massachusetts, AS, "Terbaru muka Terkait

Penyerahan sistemik Molekul Terapi

oleh Terhirup ", farmasi modern yang marcel

Dekker 2004,1-10.

16. D i d a v R. O. , G e r e m i a. B. , B e r n a r d Z. , "F u t u r e

pilihan untuk terapi insulin, ilmu pengetahuan saat ini ", 2002,

12, 1548-1554.

17. Gowthamarajan K. dan Giriraj T. K., Insulin Oral

- Fakta atau Fiksi resonece -2003, 38-40.

18. Al-Tabakha, M.M. Alerid A. "tantangan dalam insulin

drug delivery system ", India jurnal

farmasi sains, 2008, ,278-284.

19. Naryani R., "pengiriman Oral pembuatan insulin

tak perlu ", tren biometer.artifs.organ, 2011,

15910, 12-16.

20. Jaleh V., "Sistem Pengiriman Insulin untuk

Mengontrol Diabetes ", Paten terbaru tentang

Endokrin, Metabolik & Penemuan Obat Immune

2007, 1, 25-40.

21. Gabrielle P. A., Francis V. B. & Karim A.,

"Pembuatan dan karakterisasi semprot-kering

tobramycin serbuk yang mengandung Nanopartikel untuk

paru pengiriman ", International Journal of

Farmasi 2009, 365, 162-169.

22. Robyn J. & Retak, M.D., "Kemajuan terbaru dalam

Pengobatan Hipertensi Arteri Paru ",

Acc Lancar Jurnal Ulasan November / Desember

1998, 61-63.

23. John S. P., Tren Pasar "di paru

Terapi ", inspirasi, 2006, 1-10.

24. Montgomery A. B., "aerosol Pentamidine untuk

Pengobatan dan Pencegahan pneumocystis carinii

Pneumonia pada pasien dengan Acquired

Immunodeficiency Syndrome ", modern

farmasi Marcel Dekker 2004, 1-14.

25. Brain E., "pengiriman paru dari antitiritroviral

obat ", dept. mikrobiologi, imunologi, dan

Seminar di disese menular paed, 1996, 7, 148 -

154.

26. Praktis Aspek Teknik Pencitraan

Bekerja Belajar deposisi Aerosol dan

Izin ",, modern farmasi Marcel

Dekker 2004, 38-43.Karhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 305

27. Pavan M. Chenchen W. dan Anthony J. H.,

"Pengiriman Obat Inhalasi untuk Tuberkulosis

Terapi ", Farmasi Penelitian, 2009, 26, 11.

28. Tianzhi Y. Fatima M. & B. Shuhua, "Paru

Pengiriman berat molekul rendah heparins ",

Farmasi Penelitian, 2004, 19, 2009 -2014.

29. John SP, "pengiriman paru obat untuk tulang

gangguan ", Ulasan Drug Delivery Lanjutan

, 2000, 42, 239-248.

30. Stephen J. F. dan Babatunde A. O., "Paru

pengiriman opioid sebagai terapi nyeri ",

Lanjutan Pengiriman Ulasan Obat 2006, 58,

1.076-1.088.

IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

66

INTERNATIONAL JOURNAL OF FARMASI, KIMIA DAN BIOLOGI ILMU

Tersedia online di www.ijpcbs.com

OBAT PENGIRIMAN DAN PERKEMBANGAN PERUSAHAAN UNTUK SISTEM PARU

R. Sunitha *, K. Suria prabha dan P. Muthu Prasanna

Hindu kuliah Farmasi, Amravati jalan, Guntur, Andhra Pradesh, India.

PENDAHULUAN

Pengiriman paru obat telah mengembangkan

menjadi sasaran yang menarik dalam perawatan kesehatan

industri sebagai paru-paru ini mampu menyerap

farmasi baik untuk deposisi lokal

atau untuk pengiriman sistemik. Asal-usul

terapi inhalasi yang terlihat di belakang 4000 tahun

lalu ke India, di mana orang merokok yang

daun dari tanaman belladonna Atropa untuk

menekan batuk. Pengembangan suatu

Terapi inhalasi yang efisien dan

aman tidak hanya tergantung pada

farmakologi aktif molekul, tetapi juga

pada sistem pengiriman dan applications1 nya

.

Dengan memfasilitasi pengiriman sistemik besar

dan obat molekul kecil melalui

inhalasi ke paru-paru, ini canggih

Teknologi paru memberikan

eksklusif dan inventif pengiriman alternatif

dalam mendukung terapi yang harus

saat ini dikelola oleh intravena,

intramuskular, dan injeksi subkutan,

atau dengan pemberian oral yang menyebabkan merugikan

efek atau obat yang buruk diserap dan

juga mereka yang terkait dengan pain2

. Perangkat

digunakan untuk memberikan obat dengan rute paru

didasarkan pada salah satu dari tiga platform

bertekanan inhaler dosis terukur, nebuliser

dan bubuk kering

3

. Dalam pengobatan

obstruktif penyakit pernapasan, paru

pengiriman dapat meminimalkan efek samping sistemik,

dan memberikan respon yang cepat, dan

meminimalkan dosis yang dibutuhkan.

Ulasan Pasal

ABSTRAK

Sekarang pemberian obat paru sehari tetap rute favorit untuk administrasi

berbagai obat. Rute paru telah bersangkutan sebagai ilmiah yang luar biasa dan biomedis

penting dalam beberapa tahun terakhir karena sifat unik seperti area serap besar sampai

untuk 100m2 dan memiliki sangat tipis 0,1 pM - 0,2 pM membran mukosa serap dan

suplai darah yang baik. Target pengiriman obat ke paru-paru telah berkembang menjadi salah satu yang paling

banyak diteliti pendekatan pemberian obat sistemik atau lokal. Dengan berjalannya waktu, obat

sistem pengiriman (DDS) untuk pengobatan penyakit paru yang meningkat karena mereka

potensial untuk terapi topikal lokal di paru-paru. Rute ini juga memungkinkan untuk

deposito yang lebih spesifik lokasi pada konsentrasi tinggi dalam paru-paru yang sakit sehingga obat

mengurangi jumlah keseluruhan obat yang diberikan kepada pasien, serta meningkatkan obat lokal

aktivitas sekaligus mengurangi efek samping sistemik dan pertama-pass metabolisme. Umumnya setengah dari semua

farmasi yang tidak larut dalam air, tetapi larut dalam lipid. Sebagai paru-paru mampu

menyerap air dan minyak ke dalam jaringan, ini bukan pembatasan pengiriman paru. Ini

Tinjauan ulang saat membahas keuntungan, tantangan dalam pemberian obat untuk paru-paru, dan

baru-baru ini kemajuan dalam teknologi baru, perangkat, formulasi, dan aplikasi untuk paru

drug delivery system.

Kata kunci: pengiriman paru, MDI, Nebulizers, rekayasa partikel, novel formulations.IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

67

Gambar. 1: Anatomi dan fisiologi paru system4

KEUNTUNGAN OBAT PARU

DELIVERY2, 5

Ini menyediakan non-invasif

metode memberikan obat ke

aliran darah bagi mereka

molekul yang saat ini hanya bisa

diberikan melalui suntikan. Ini

meliputi peptida dan protein,

seperti insulin untuk diabetes atau

interferon beta untuk beberapa

sclerosis dan sebagian besar obat

dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir oleh

bioteknologi perusahaan.

Memungkinkan obat efisien menargetkan

paru-paru untuk relatif umum

saluran pernapasan penyakit seperti

asma, emfisema, dan kronis

bronkitis.

Ini memberi onset sangat cepat tindakan

sebanding dengan i.v. Route dan

lebih cepat daripada yang bisa dicapai

dengan baik pemberian oral atau

suntikan subkutan.

Menghirup membantu untuk menghindari

saluran pencernaan masalah

seperti kelarutan miskin, rendah

bioavailabilitas, lekas marah usus,

tidak diinginkan metabolit, makanan

efek dan variabilitas dosis.

Hal ini membutuhkan rendah dan sebagian kecil dari

dosis oral yakni obat isi dari satu

4 mg tablet salbutamol sama

sampai 40 dosis dosis meter.

pemberian obat paru memiliki

sangat diabaikan efek samping karena

bagian tubuh tidak terkena

narkoba.

Pada asma dan diabetes membutuhkan

jangka panjang pengobatan jika diberikan

oleh pemberian obat paru

keamanan maksimal karena sisa

tubuh tidak terkena drug.IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

68

TANTANGAN DALAM OBAT PARU

DELIVERY6, 7

Rendah Efisiensi sistem inhalasi

Tantangan utama dalam obat paru

pengiriman adalah rendahnya efisiensi inhalasi

sistem. Aerosol ukuran partikel optimum

sangat penting untuk pengiriman paru-paru yang mendalam, karena jika

theparticles terlalu kecil, mereka akan

mengembuskan napas, dan jika partikel terlalu besar, mereka

memiliki efek pada orofaring dan laring.

Partikel optimal ukuran untuk paru-paru yang mendalam

deposisi adalah 1-5 mm.

Kurang obat massa per kepulan

Umumnya wajar pengiriman banyak obat

membutuhkan dosis miligram tetapi untuk mendapatkan

Efek yang memadai melalui obat paru

pengiriman dengan kebanyakan sistem yang ada, total

jumlah obat per engah disampaikan kepada

saluran pernapasan bagian bawah yang terlalu rendah kurang dari

1.000 mcg.

Formulasi miskin stabilitas untuk obat

Asma yang paling konvensional molekul kecil

obat kristal di alam, dan relatif

kelembaban tahan dalam makromolekul kering.

Sedangkan dalam kasus kortikosteroid, yang

tidak stabil dalam keadaan cair, amorf,

dan sangat sensitif kelembaban dalam keadaan kering.

Tidak tepat dosis reproduktifitas

Alasan untuk reproduktifitas dosis Buruk

adalah degenerasi penyakit, masalah dalam

perangkat, dan ketidakstabilan formulasi. Untuk mendapatkan

dosis maksimum reproduktifitas pasien

Pendidikan memainkan peranan penting.

Pembangunan dalam obat paru

delivery6, 8

Dari 15 tahun terakhir, sistem inhalasi

telah dikembangkan dengan tujuan

memanfaatkan konsep-konsep teknologi baru

bertujuan untuk satu atau lebih hal berikut

perbaikan moderat diadaptasi dari

mengikuti konsep-konsep kunci.

Perbaikan mengenai partikel halus

fraksi (FPF)

Sistem inhalasi menghasilkan ukuran partikel

dari 1-5 mm dan partikel halus, ada oleh sebab-sebab

pengendapan baik dalam ke paru-paru. Satu batch yang tinggi

untuk reproduksibilitas batch mengurangi FPF

variabilitas dalam deposisi paru-paru.

Perbaikan yang mempengaruhi kecepatan partikel

dan mengurangi masalah koordinasi

Sistem yang menghasilkan aerosol pada

kecepatan berkurang dipilih untuk menghindari

orofaringeal deposisi. Sistem yang

tidak hanya melepaskan aerosol untuk periode

yang pertama 0,5 detik dari inhalasi, tetapi juga mereka

menghasilkan aerosol periode yang lebih lama

dibandingkan 1sec telah dikembangkan, karena seperti

jenis sistem mengurangi koordinasi

masalah bagi pasien. Koordinasi

masalah pasien juga berkurang oleh

napas ditekan sistem.

Perbaikan yang mengurangi biaya dengan

meningkatkan kepatuhan pasien

Untuk mendapatkan di atas jenis perbaikan jenis

Sistem aerosol yang dipilih tergantung pada

Faktor-faktor seperti mudah digunakan dan kuat, non

rapuh, kecil dan mudah dibawa dan tidak

memerlukan listrik atau udara bertekanan.

Pendekatan untuk Delivery2 Obat Paru

Obat-obatan dapat diberikan oleh paru

Rute memanfaatkan dua teknik;

1. Aerosol inhalasi

2. Intratrakeal berangsur-angsur

Dengan menerapkan teknik aerosol, kita bisa

mencapai distribusi yang lebih seragam dengan

besar tingkat penetrasi ke dalam

perifer atau daerah alveolar paru-paru,

tapi ini biaya lebih dan juga dihadapkan

kesulitan dalam mengukur dosis yang tepat dalam

paru-paru. Dalam bertentangan dengan ini, berangsur-angsur

Proses ini sangat mudah, tidak mahal dan

memiliki non-seragam distribusi obat.

TERBARU DI MUKA OBAT PARU

PENGIRIMAN TERMASUK

-Pembangunan dalam teknologi untuk paru

drug delivery

-Pembangunan dalam pemberian obat paru

perangkat

-Pembangunan dalam perumusan paru

drug delivery

-Pembangunan di aplikasi paru

obat deliveryIJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

69

Pembangunan di teknologi untuk

paru pengiriman obat

Partikel rekayasa untuk obat paru

pengiriman

Dengan popularitas yang berkembang pesat dan

kecanggihan terapi inhalasi, ada

peningkatan permintaan untuk tailor-made

inhalable partikel obat mampu affording

pengiriman yang paling efisien untuk paru-paru dan

yang terapi hasil yang paling optimal. Untuk

mengatasi dengan permintaan formulasi, lebar

berbagai teknologi partikel baru memiliki

muncul selama dekade terakhir. Baru

kemajuan dalam terapi inhalasi telah memicu

cukup biomedis kepentingan

pengembangan teknologi partikel baru

untuk formulasi obat pernapasan.

Pengenalan obat kuat baru di

berbagai terapi daerah seperti asma,

penyakit paru obstruktif kronik

(PPOK) dan berbagai penyakit menular memiliki

mengharuskan akurat dan konsisten

dosis dengan perangkat inhalasi. Ada

banyak terhirup produk baru muncul dengan

penyerapan mekanisme dan / atau onset yang cepat

tindakan untuk terapi sistemik. Dikontrol dan

pelepasan berkelanjutan dengan partikel komposit

aplikasi lain yang digunakan untuk `untuk kedua lokal

dan sistemik obat deliveries9, 10

.

Gambar. 2: efek kesehatan yang merugikan dari partikel terhirup. (The American Lung Association)

11

Gambar. 3: Dalam terapi inhalasi, tempat pengendapan partikel obat dalam paru-paru terutama

ditentukan oleh ukuran mereka. Partikel rekayasa termasuk kontrol ukuran partikel obat

memungkinkan terapi menargetkan dalam delivery12 obat paru

IJPCBS 2011., 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

70

Vesikel diaglomerasi teknologi untuk

paru pengiriman obat

Dalam formulasi umum inhalable berbagai

obat telah dikembangkan untuk mengobati

sistemik penyakit melalui paru-paru. Tapi

Masalah dengan orang-formulasi inhalable adalah

mereka membutuhkan dosis berulang obat untuk mengontrol

kondisi penyakit, karena obat hirup

dibersihkan dengan cepat. Dan karenanya teknologi baru

telah dikembangkan di mana inhalasi partikel

mampu penglepasan terkendali obat dari

paru-paru. Sebuah fitur penting dari

teknologi adalah ukuran geometris besar

partikel yang membuat sulit bagi paru-paru

makrofag untuk membersihkan partikel-partikel ini, yang

hasil dalam waktu tinggal lebih lama untuk

partikel di paru-paru. Dalam upaya untuk membawa

tentang modulasi rilis dari panjang

tinggal partikel waktu, sebuah konsep baru adalah

dikembangkan di laboratorium yang telah

disebut sebagai vesikel diaglomerasi

Teknologi (AVT). Partikel-partikel ini adalah dari

multimicron berukuran kimia dihubungkan

aglomerat dari nanopartikel inti. Link

antara nanopartikel dapat berupa

permanen (misalnya karbonil) atau cleavable (misalnya

disulfida atau ester). Kompleks menggumpal

struktur dapat dicapai dengan menjadwalkan

penerapan agen linker. Laju pelepasan

obat dari perakitan dapat dimodulasi

dengan mengendalikan tingkat pembelahan

Link. Perkembangan terbaru mengenai

bubuk formulasi bertujuan pada pengurangan

perekat dan kohesif kekuatan antara

partikel untuk meningkatkan FPF13

.

Kemajuan terbaru dalam obat paru

pengiriman perangkat

Berikut jenis perangkat inhalasi adalah

hadir

A) Inhalasi sistem pemberian obat bymetered inhaler dosis.

B) Inhalasi drug delivery system by -

inhaler bubuk kering.

C) Inhalasi drug delivery system by -

nebulizer.

A) Inhalasi drug delivery sistem dengan

meteran dosis inhalers1, 14

Sebuah inhaler meteran-dosis (MDI) adalah kompleks

sistem yang dirancang untuk memberikan kabut halus

obat, umumnya dengan aerodinamis

ukuran partikel kurang dari 5 mikron, untuk

inhalasi langsung ke saluran udara untuk

pengobatan penyakit pernapasan seperti

asma dan PPOK.

Gambar. 4: MDI dengan spacer

Tren MDI technology2, 14

Ada banyak minat dalam

perbedaan efek dari enantiomer

obat banyak, dan beta

agonis adrenergik bronkodilator

telah menerima banyak perhatian.

Baru-baru ini levo salbutamol aktif

enansiomer dari salbutamol hadir

di pasar yang bebas dari termers

dan debaran jantung yang terlihat pada

salbutamol.

Penggunaan spacer untuk meningkatkan pasien

koordinasi dengan MDI. Bukti

menunjukkan intra yang cukup dan

antar-subjek variabilitas untuk

inhalasi technique.IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

71

The Auto-Haler TM adalah napas pertama

digerakkan atau diaktifkan bertekanan

meteran dosis inhaler. Auto-Haler

memecahkan masalah utama dari

bertekanan dosis inhaler meteran

(PMDI), tidak bergantung pada pasien

inspirasi upaya aerosolize yang

dosis obat tidak seperti kering

bubuk inhaler.

Pengembangan HFA MDI Formulations14

Saat ini hanya ada 2 obat yang

memiliki HFA-MDI formulasi dalam

Amerika Serikat, yaitu albuterol dan

beklometason dipropionat, baik

yang menggunakan propelan HFA 134a.

Rumusan HFA albuterol adalah

dirancang untuk menjadi setara (dalam dosis

dirilis dan klinis efek) ke

sebelumnya CFC MDI.

Perkembangan HFAbeclomethasone menghasilkan

redesign sistem meteringvalve MDI keseluruhan dan perbaikan

distribusi ukuran partikel.

Paru deposisi dengan yang baru

formulasi adalah dalam kisaran 50-60%.

Ada yang lain HFA MDI obat

formulasi dalam berbagai tahap

pembangunan atau persetujuan, termasuk

yang levalbuterol short-acting dan

kortikosteroid ciclesonide.

B) Inhalasi drug delivery perangkat dengan kering

bubuk inhaler

Keuntungan utama dari bubuk kering

sistem termasuk

- Produk dan formulasi

stabilitas,

- Potensi

memberikan massa rendah atau tinggi obat per puff,

- Rendah kerentanan terhadap

mikroba pertumbuhan,

- Penerapan untuk kedua

larut dan tidak larut obat.

Saat ini tantangan yang dihadapi pengembangan

sistem ini untuk makromolekul termasuk

kelembaban kontrol, bubuk efisien

manufaktur, mengisi bubuk direproduksi,

Unit dosis kemasan dan pengembangan

efisien dispersi aerosol dapat diandalkan dan

pengiriman perangkat. Saat ini ada dua

types2, 14,15

;

Unit-Dosis Devices: dosis tunggal

inhaler bubuk perangkat di mana

kapsul bubuk yang terkandung ditempatkan

dalam pemegang. Kapsul dibuka

dalam perangkat dan bubuk adalah

dihirup.

Multi-dosis Devices: Multi-dosis

Perangkat ini menggunakan disk melingkar yang

mengandung baik empat atau delapan bubuk

dosis pada disk tunggal. Dosis yang

dipertahankan dalam aluminium terpisah

blister waduk sampai sebelum

inspirasi.

Gambar. 5: Inhaler16IJPCBS Dry Powder 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

72

Tren inhalasi bubuk kering

technology17-19

Kinerja DPI dapat

diubah melalui perubahan dalam

desain perangkat dan juga

perubahan dalam formulasi bubuk.

Pasukan yang terlibat dalam proses

mengarah ke partikel partikel-

interaksi dalam aglomerat dan

juga kekuatan memainkan peran dalam

de-aglomerasi proses.

teknologi fluida superkritis adalah

diterapkan untuk meningkatkan permukaan

Sifat dari zat narkoba.

Partikel berpori besar telah mengurangi

antar-partikulat karena mereka kekuatan

low density, permukaan tidak teratur

struktur dan / atau permukaan berkurang

energi bebas. Selain itu, ini

partikel yang dilaporkan memiliki

meningkatkan aerodinamis perilaku

saluran udara, sedangkan phagocytises

dari partikel disimpan dalam

alveoli berkurang. Di lain

Pendekatan, porous partikel kecil

(3-5 mm) telah digunakan untuk

meningkatkan de-aglomerasi dan paru-paru

deposisi.

Air Teknologi classifier telah

baru-baru ini digunakan dalam perangkat untuk

mencegah aglomerasi dalam perangkat.

Modifikasi bentuk Air classifier

teknologi multiple udara classifier

teknologi. Dalam teknologi ini

ruang classifier multiple

ditempatkan dalam susunan paralel,

yang selanjutnya meningkatkan dosis

yang bisa menyemprot.

C) Inhalasi perangkat pengiriman obat oleh

nebulizer

2,7, 20

Terutama ada dua jenis umum

nebulizer sistem, ultrasonik dan udara

jet. Dalam ultrasonik, USG nebulizers

Gelombang terbentuk dalam nebulizer ultrasonik

chamber oleh kristal piezoelektrik keramik

yang bergetar ketika elektrik bersemangat. Itu

aerosol yang dihasilkan oleh udara jet nebulizer adalah

dihasilkan ketika kompresi udara dipaksa

melalui suatu lubang, daerah tekanan rendah

terbentuk di mana ada jet udara.

Nebulizers sangat berguna untuk

pengobatan pasien dirawat di rumah sakit atau nonambulatory.

Gambar. 6: Nebulizer 21IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

73

Tren nebulizer technology14

Perkembangan terbaru dalam cairan

teknologi aerosol menggabungkan

keuntungan dari MDI dan nebulizers

disebut cairan dosis terukur

inhaler. Keuntungan utama yang

semua sistem ini bertujuan untuk

mengurangi kecepatan aerosol.

Liquid inhaler menerapkan

konsep aerosol kecepatan rendah

sering disebut sebagai 'kabut tipis

inhaler '.

nebulisator Basah bertujuan pada

generasi monodisperse

aerosol. Ketiadaan

propelan dalam formulasi dengan

menerapkan obat berair

formulasi menyebabkan penurunan

volume sisa setelah

nebulisator dan ditingkatkan

portabilitas dibandingkan dengan

nebulizers.

Tergantung pada generasi aerosol baru

teknologi diklasifikasikan menjadi empat kelompok

Sistem yang memaksa cairan

melalui nozzle - Respimat,

AERxTM, MedSpray.

Sistem yang menggunakan mesh bergetar

atau berlubang plate - Aerodose.

TouchsprayTM teknologi.

Sistem yang menggunakan elektro

hidrodinamika perpisahan untuk

generatethe aerosol-MysticTM

(Battelle).

Sistem yang berlaku kondensasi

menghasilkan aerosol.

Gambar. 7: Rumah nebulizers tersedia di pasar yang dikenal sebagai obat esensial

pengiriman mesin. Ini membantu untuk membersihkan saluran udara dan mencegah masalah pernapasan.

Ada nebulizers banyak rumah yang tersedia.

Pembangunan di perumusan paru

drug delivery

Efektif inhalable obat yang dibentuk oleh

formulasi obat. Stabilitas formulasi yang

tantangan lain dalam memproduksi paru

pemberian obat. Formulasi bertanggung jawab untuk

menjaga obat dalam farmakologi aktif

negara, harus efisien diserahkan ke

paru-paru, ke situs yang tepat tindakan dan

tetap di paru-paru sampai diinginkan

Efek farmakologis terjadi. Di sini

formulasi yang disimpan dalam paru-paru untuk

panjang yang diinginkan waktu dan menghindari

izin mekanisme paru-paru mungkin

diperlukan. IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

74

Strategi untuk meningkatkan obat hidung

penyerapan

Meskipun rute intranasal yang efisien untuk

topik, sistemik dan SSP pengiriman lebar

berbagai obat, tidak dapat diterapkan untuk

karena mereka hidung rendah banyak orang lain

bioavailabilitas. Secara singkat, bioavailabilitas

obat sengau diberikan sangat

dibatasi oleh kelarutan obat yang rendah, cepat

enzimatik degradasi di rongga hidung, miskin

membran penetrasi dan cepat

mukosiliar clearance (PKS).

Gambar. 8: Faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan obat hidung dan strategi praktis untuk

mengatasi them22

1. Prodrugs

22,23

'Pro-obat' Istilah digambarkan oleh

Albert pada tahun 1951 dan digunakan untuk menjelaskan

senyawa yang mengalami biotransformasi

sebelum menunjukkan farmakologinya

Efek. Selama bertahun-tahun, telah prodrugs

digunakan untuk mengatasi rasa buruk obat ', miskin

kelarutan stabilitas, tidak cukup, tidak lengkap

penyerapan seluruh hambatan biologis dan

dini metabolisme aktif atau beracun

spesies. Obat intranasal umumnya

diberikan sebagai solusi atau sebagai bubuk

formulasi yang perlu menjalani

pembubaran proses sebelum penyerapan.

Obat lipofilik dengan mudah melewati biomembranes, tetapi mereka kurang air

larut. Oleh karena itu mereka harus diberikan

sebagai prodrug dengan tinggi hidrofilik

Karakter agar memungkinkan

produksi formulasi hidung berair

dengan konsentrasi yang sesuai. Setelah di

aliran darah, prodrug harus cepat

dikonversi ke obat induk. Sebaliknya,

obat kutub yang sangat hidrofilik mungkin tidak memiliki

kemampuan untuk menyeberangi bio-membran. Dengan demikian, jika

mereka diberikan sebagai prodrugs dengan

lebih tinggi lipofilik karakter, penetrasi

melalui membran dapat meningkat.

Misalnya, L-Dopa yang kurang larut dalam

air, sehingga sangat sulit untuk mengembangkan

sesuai intranasal berair

formulasi dengan dosis efektif. Kao et al.

diproduksi berbagai prodrugs dari L-Dopa dan

mengamati bahwa kelarutannya ditingkatkan

signifikan dibandingkan dengan orangtua

narkoba, memungkinkan, maka, pengembangan

memadai hidung formulasi. Selain itu,

administrasi hidung mereka menghasilkan

cepat dan lengkap penyerapan ke

sirkulasi sistemik, di mana cepat

konversi ke L-Dopa berlangsung. Mirip

Hasil yang diperoleh untuk testosteron

yang juga buruk larut dalam air.

2. Enzimatik inhibitor

Lendir lapisan hidung dan mukosa hidung memiliki

lebar berbagai enzim. Oleh karena itu mereka bertindak sebagai

enzimatik hambatan untuk pengiriman obat hidung.

Berbagai pendekatan telah digunakan untuk

menghindari degradasi enzimatik, termasuk

penggunaan protease inhibitor dan peptidases.

Misalnya, bestatine dan comostate

amilase digunakan sebagai aminoptidases

Sifat

perumusan

Karakteristik

obat

Nasal Obat

penyerapan

-Prodrugs

Enzim-inhibitor

-Penyerapan peningkat

-Mukoadesif pemberian obat

sistem

Novel-bentuk formulasi

Physiochemical

Faktor hidung

MucosaIJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

75

inhibitor dan leupeptine dan aprotinin sebagai

inhibitor trypsine mungkin terlibat dalam

degradasi kalsitonin. Selain itu,

bacitracin, amastatin, boroleucin dan

puromycin telah digunakan untuk menghindari

enzimatik degradasi obat-obatan seperti

leucine enkephalin dan pertumbuhan manusia

hormone22

.

3. Penyerapan peningkat

Obat hidrofilik kecil dan besar mungkin

buruk permeabel di epitel hidung

dan dapat menunjukkan tidak cukup

bioavailabilitas. Penyerapan mereka sangat

ditingkatkan dengan diberikan dalam kombinasi

dengan enhancer penyerapan yang menginduksi

reversibel modifikasi pada struktur

epitel penghalang dengan memodifikasi

phospholipidic bilayer. Dalam obat intranasal

pengiriman, penyerapan peningkat paling banyak digunakan

adalah surfaktan (laureth-9), garam empedu, lemak

asam (taurodihydrofusidate) dan polimer

enhancer (chitosan, siklodekstrin, poli-Larginine dan aminated gelatin)

24-27

.

4. Novel obat formulasi

Beberapa faktor telah dimasukkan dalam

dukungan pengembangan formulasi hidung

mengandung liposom, dan mikrosfer

nanopartikel untuk pengiriman obat intranasal.

Pada kenyataannya, tidak jelas apakah mereka formulasi

meningkatkan penyerapan obat dengan mengangkut

dikemas obat melintasi membran atau

hanya karena mereka meningkatkan hidung

waktu retensi dan stabilitas obat.

Namun, penggunaannya dalam pertumbuhan ekstensif

dan hasilnya sudah sangat mampu.

i. Liposom

Liposom adalah fosfolipid vesikel

disusun oleh bilayers lipid melampirkan satu atau

lebih berair kompartemen di mana obat

dan zat lain mungkin disertakan. Di

kali terakhir, mereka telah diteliti sebagai

kendaraan untuk berkelanjutan-release terapi di

pengobatan penyakit paru-paru, terapi gen dan

sebagai metode menyampaikan agen terapeutik

ke permukaan alveolar untuk pengobatan

sistemik penyakit. Liposomal drug delivery

sistem menyajikan berbagai keuntungan seperti

enkapsulasi efektif kecil dan besar

molekul dengan berbagai hidrofilisitas

dan nilai-nilai pKa. Pada kenyataannya, mereka telah ditemukan

untuk meningkatkan penyerapan hidung peptida tersebut

sebagai insulin dan kalsitonin dengan meningkatkan mereka

membran penetrasi. Ini telah

dikaitkan dengan retensi hidung meningkatnya

peptida, perlindungan yang terperangkap

peptida dari degradasi enzimatik dan

mukosa membran gangguan. Jain et al.

dimasukkan insulin pada liposom dilapisi dengan

kitosan dan carbapol dan dikelola mereka

intranasal kepada tikus. Hasil menunjukkan

bahwa formulasi ini adalah efektif dan bahwa perusahaan

properti mukoadhesif adalah pilihan yang layak untuk

rilis berkelanjutan insulin 20,28,29

.

Gambar. 9: Struktur liposom

22IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

76

ii. Nanopartikel

Sistem Nano Partikel sedang diselidiki

untuk meningkatkan pemberian obat dan intranasal

obat administrasi. Nanopartikel padat

koloid partikel dengan diameter mengamuk

1-1000 nm. Mereka terdiri dari

makromolekul bahan dan yang

terapi digunakan sebagai adjuvant dalam vaksin

atau sebagai pembawa obat, di mana aktif

substansi dibubarkan, terjebak,

dikemas, teradsorbsi atau kimia

terpasang. Nanopartikel dapat menawarkan beberapa

karena ukurannya yang kecil, tapi hanya keuntungan

nanopartikel terkecil menembus

mukosa membran dengan rute paracellular

dan dalam jumlah yang terbatas, karena ketat

sambungan berada di urutan 3,9-8,4 Å. Sana

beberapa penelitian yang telah diusulkan

bahwa sistem nanopartikel dapat lebih

cocok sebagai kendaraan untuk rilis berkelanjutan

terapi. Berkelanjutan rilis dari

aerosol terapi dapat memperpanjang

kediaman obat diberikan dalam

saluran udara atau wilayah alveolar, meminimalkan

risiko efek samping dengan menurunkan nya

Tingkat penyerapan sistemik, dan meningkatkan

kepatuhan pasien dengan mengurangi dosis

frekuensi. sistem nanopartikel juga

cocok untuk pengiriman vaksin hidung

22,30

.

Gbr.10: Teknik Baru untuk obat delivery12

Gbr.11: Menjahit partikel pemberian obat sistem didukung oleh pengendalian

skala nano structures12IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

77

iii. Mikrosfer

Teknologi microsphere telah banyak

berguna dalam merancang formulasi untuk nasal

pemberian obat. Mikrosfer biasanya

berdasarkan muco-perekat polimer

(Kitosan, alginat), yang menyediakan berbagai

keuntungan untuk pengiriman obat intranasal.

Selain itu, mikrosfer dapat melindungi

obat dari metabolisme enzimatik dan memberikan

mempertahankan pelepasan obat, sehingga memperpanjang nya

Efek. Wang et al. telah menyelidiki

aminated gelatin mikrosfer sebagai hidung

obat sistem pengiriman insulin. Mereka memiliki

mengamati hipoglikemik yang cukup

efek bila diberikan intra-sengau di

bubuk kering formulir untuk tikus, tetapi tidak signifikan

Efek dicapai ketika diberikan dalam

suspensi. Gavine et al. telah dianalisis

mukosa hidung setelah eksposur

mikrosfer alginat / kitosan

mengandung metoclopramide. Mereka mengamati

pembukaan sambungan ketat di

epitel dan juga mengamati bahwa

semprot-kering mikrosfer telah menjanjikan

sebagai pembawa sifat mukoadhesif hidung.

Banyak penelitian serupa lainnya telah

dilakukan dan hasil positif yang ditemukan

untuk pengiriman hidung menggunakan carbamazepine

kitosan mikrosfer, siklodekstrin menggunakan

kitosan dan alginat sebagai mukoadhesif

polimer dan alginat menggunakan carvedilol

mukoadhesif microspheres22

.

iv. Pemberian obat sistem mukoadhesif

PKS adalah salah satu yang paling penting membatasi

faktor untuk pengiriman obat hidung, karena

mengurangi waktu yang diperbolehkan untuk obat

penyerapan. Jadi obat, mukoadhesif

memperbaiki sistem pengiriman obat hidung

penyerapan, dan juga memperpanjang kontak

waktu antara obat dan mukosa hidung.

Mucoadhesion menunjukkan lampiran

pemberian obat sistem untuk lendir,

melibatkan interaksi antara musin dan

polimer sintetis atau alami yang disebut

mukoadhesif. Para sekuensial peristiwa yang

terjadi selama ini termasuk mucoadhesion

beberapa langkah. Pertama mukoadhesif sistem

menyerap air dari lapisan lendir dan basah

dan pembengkakan. Setelah ini, polimer

intim menembus ke dalam lendir dan,

maka, melokalisasi formulasi di hidung

rongga, meningkatkan konsentrasi obat

gradien melintasi epitel.

Mucoadhesives sebagian besar digunakan dalam intranasal

pengiriman obat chitosan, alginat dan

selulosa atau derivatives22 nya

.

Pembangunan di aplikasi paru

drug delivery

1. Aplikasi obat paru

pengiriman Asma dan COPD.

Asma adalah penyakit paru-paru kronis jangka panjang

yang dikategorikan oleh peradangan dan

penyempitan saluran udara. Asma menyebabkan

berulang periode mengi, dada

sesak, sesak napas, dan

batuk. Batuk sering terjadi pada

malam atau pagi. Asma

mempengaruhi orang-orang dari segala usia, tetapi paling sering

dimulai di masa kanak-kanak. PPOK berarti kronis

penyakit paru obstruktif, yang

berhubungan dengan merokok, bronkitis kronis

dan emfisema. Hari ini inhalasi obat

pasar pengiriman ditaklukkan oleh tiga

utama kelas obat seperti

bronkodilator, kortikosteroid, dan

antikolinergik. Semua tiga kelas

obat yang diberikan oleh rute paru saja.

inhaler levosalbutamol hadir dalam

pasar untuk mengobati asma. Titropium inhaler

yang hadir di pasar untuk dot COPD1, 31

.

Gbr.12: Daerah coklat gelap menunjukkan bula akibat runtuh atau memburuk

alveoli dinding. Struktur ini dihilangkan bullectomy32IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

78

2. Aplikasi pengiriman paru

pada diabetes

Diabetes adalah sindrom gangguan

metabolisme dan hiperglikemia malang

dihasilkan dari kekurangan insulin

sekresi atau resistensi. Diabetes dapat menyebabkan

serangan jantung, stroke, kebutaan, ginjal

penyakit, kerusakan saraf, dan lainnya yang serius

masalah kesehatan. Bentuk yang paling umum dari

terapi ini dua kali sehari subkutan

suntikan insulin. Jenis pengobatan

adalah menyakitkan dan sebagai hasilnya mendorong

pemberontakan hingga setengah dari penderita diabetes.

Peptida dan / atau protein menjadi

lebih penting dalam pengobatan. Ketika

diambil secara lisan, mereka terdegradasi oleh

proteolitik enzim dalam pencernaan

saluran, dan mungkin terpengaruh oleh

karena mereka mukosa usus

hidrofilisitas dan ukuran molekul besar. Sebagai

hasil pengiriman, sistemik ini

makromolekul obat-obatan dan lainnya

agen terapeutik dan diagnostik telah

terbatas pada rute parenteral. Ulang

suntikan diperlukan karena pendek

setengah-kehidupan peptida / protein obat. Yang pertama

upaya pengiriman intrapulmonal adalah

dibuat pada tahun 1920. Beberapa perusahaan yang

bekerja pada inhaler insulin dari yang lain

insulin pengiriman option1, 33

.

Gambar. 13: Perbandingan produk insulin

34

3. Aplikasi pengiriman paru

di Angina pektoris

Angina pectoris adalah gejala miokard

iskemia dan itu muncul sebagai akibat dari

ketidakseimbangan antara suplai oksigen dan

permintaan miokardium. Nitrogliserin adalah

obat pilihan untuk angina pektoris, dan

diberikan melalui rute sublingual. Ini adalah

koroner vasodilator. The bantuan segera

angina mungkin disebabkan oleh penurunan

kebutuhan oksigen pada jantung dan

berikutnya kerja jantung berkurang. Sebuah

bentuk aerosol telah diuji di Eropa dan

telah ditemukan sebanding dengan sublingual

nitrogliserin. Secara khusus, kemanjurannya memiliki

telah ditemukan lebih baik dari nitrogliserin

tablet pada pasien dengan mulut kering.

Mononitrate aerosol juga telah dilaporkan

digunakan dalam hipertensi emergency1

.

4. Aplikasi pengiriman paru

Dalam hipertensi arteri paru

Pulmonary hypertension dalam pengaturan

karena paru-paru kronis yang mendasari hipoksia

Penyakit merupakan daerah yang menantang untuk

evaluasi dan manajemen. Meskipun

hipoksia kronis merupakan penyebab diakui

hipertensi paru, jarang akan IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al.

79

menyebabkan hipertensi paru parah. Di

2004, FDA menyetujui Ventavis (Iloprost),

pengobatan dihirup untuk arteri paru

hipertensi, yang dibuat oleh CoTherix (South San

Francisco, CA, U. S. A.). Dalam paru

arteri hipertensi, pembatasan parah

pembuluh darah menyebabkan kematian dini. Iloprost

alami melebarkan pembuluh darah

31,35

.

5. Penerapan obat paru

pengiriman kemoterapi kanker

Kanker merupakan salah satu penyakit utama yang mengambil

kematian orang. Kanker paru-paru adalah terkemuka

penyebab kematian akibat kanker secara global, dan dihirup

kemoterapi tampaknya pendekatan logis untuk

mengobati kanker paru-paru. Sebuah Fase I multicenter

uji klinis mengevaluasi doxorubicin HCI

inhalasi solusi pada pasien kanker paru-paru.

Kanker paru-paru pasien sebanyak 400 000

dapat mengambil manfaat dari kemoterapi dihirup, sebuah

Studi yang terjadi paclitaxel aerosol

solusi untuk tikus dengan tumor paru-paru. Itu

pengobatan secara signifikan mengurangi tumor paru-paru

dan berkepanjangan kelangsungan hidup. Aerosol pengiriman

agen antikanker yang difluoro

methylornithine dan 5 - fluorouracil berkurang

paru-paru tumor pada tikus 50% dan 60%,

masing. Interleukin-2 merangsang

kekebalan tubuh fungsi pada pasien kanker, namun

suntikan menyebabkan demam, malaise, dan lokal

swelling31

.

6. Obat hirup pengiriman untuk

Terapi tuberkulosis

Sepertiga dari populasi dunia adalah

terinfeksi tuberculosis (TB), dan baru

infeksi terjadi pada tingkat satu per detik.

Peningkatan terbaru dalam munculnya

obat-tahan strain Mycobacterium

tuberkulosis dan kelangkaan obat anti-TB

mengancam penahanan masa depan TB.

Baru obat atau sistem pengiriman yang akan

menghentikan penyebaran TB dan memperlambat atau

mencegah perkembangan yang resistan terhadap obat

strain yang sangat diperlukan. Salah satu

alasan munculnya resistan terhadap obat

strain adalah paparan mikobakteri untuk

sub-terapi tingkat satu atau lebih

antibiotik. Lesi paru-paru yang mengandung besar

jumlah bakteri buruk vascularized

dan diperkaya dengan jaringan fibrosa tebal;

Terapi konvensional oleh oral dan

lesi. Melengkapi konvensional

.

7.

paru pengiriman.

Klinis

metabolisme.

injeksi.

dalam waktu dekat.

.

8.

opioid sebagai terapi nyeri

diberikan. Untuk menghindari rasa sakit yang terkait dengan menyuntikkan

nyeri pengiriman pembunuh mampu opioid paru adalah

alternatif yang lebih baik.

Itu

80

Di masa lalu,

Terdahulu

nebuliser / kompresor sistem yang memiliki

minimal efisiensi untuk pengiriman paru-paru yang mendalam.

Studi yang terjadi untuk memperkenalkan baru

molekul untuk pengelolaan nyeri melalui

paru rute Studi dengan efisien

paru sistem pengiriman, yang dirancang untuk

aliran darah.

kenyamanan kepada pasien.

.

9.

paru penyakit.

praktis. Beberapa di antaranya adalah keselamatan,

.

10.

Tekanan dan shunt intrapulmonal memiliki

bertahan hidup.

.

KESIMPULAN

rute.

gunakan.

REFERENSI

1.

Internasional

Pembangunan.

2.

Internasional

penelitian.

3.

4. Farmasi

Perawatan. 2003.

5.

6.

81

meninjau.

31.

7.

8.

teknologi.

9.

10.

Kemajuan terbaru di

11.

12.

13.

pemberian obat.

14.

15.

Majalah.

16.

17. Majalah

314.

18.

19.

20.

394.

21. Clin.

22.

23.

1975.

24.

J

25.

J

26. Sengau

27.

28.

pengiriman.

427.

29.

liposom.

30.

82

administrasi.

31.

32.

33.

Journal of

Controlled Release.

34.

35.

Pengobatan Arteri Paru

Hipertensi.

Meninjau.

36.

37.

38.

Johns Hopkins.

Dekker.

39.

Maju

248.

http://www.ijpcbs.com/files/110-11.pdf

International Journal of PharmTech Penelitian

Coden (USA): IJPRIF ISSN: 0974-4304

Vol.4, No.1, pp 293-305, Jan-Mar 2012

Obat Paru Pengiriman Sistem

Karhale Ashish A

1

, Chaudhari Hiralal. S

1

, Ughade. Prajkta L

1

.,

Baviskar Dheeraj T

1

, Jain. Dinesh K

2

.

1

Departemen Farmasi, Institut Farmasi Pendidikan, Boradi,

Shirpur, 425 428 (M.S.), India,

2

College of Pharmacy, I.P.S. Academy, Rajendra Nagar, Indore, 452 012, (MP), India.

* Corres. Penulis: ashishkarhale20june@gmail.com

Hubungi No: - +91 9595887842

Abstrak: pemberian obat paru terutama digunakan untuk mengobati kondisi saluran napas, memberikan lokal bertindak

obat langsung ke situs mereka tindakan. Rute-rute pemberian obat dapat memberikan keuntungan seperti jumlah kecil

obat, reaksi terlalu merugikan dan onset cepat tindakan. Sistem pernapasan manusia rumit sistem organ

Sistem ini terdiri dari dua reagions melakukan saluran udara dan daerah pernapasan. Jalan napas selanjutnya dibagi ke dalam

banyak lipatan seperti rongga hidung, nasofaring, orofaring, laring, trakea, bronkus, bronkiolus dan. Itu

wilayah pernapasan terdiri dari pernapasan, bronkiolus, saluran alveolar dan kantung alveolar. Paru drug delivery

mungkin menunjukkan bahwa molekul banyak diserap melalui paru-paru yang mendalam dalam aliran darah secara alami ton dengan tinggi

bioavailabilitas dan tanpa perlu enhancer digunakan oleh rute non-invasif lainnya. Dalam terapi inhalasi yang paling

perangkat yang umum digunakan seperti nebulizer yang terdiri dari dua jenis seperti Jet nebulizer dan nebulizer ultrasonik,

Meteran dosis inhaler (MDI), dan inhaler bubuk kering (DPI). Pemberian obat paru digunakan untuk pengelolaan

PPOK dan Asma pemberian obat saja, tetapi karena kemajuan dalam aplikasi saat ini paru berguna untuk

mengobati angina pectoris Diabetes,, kanker, gangguan tulang, TBC, paru-paru akut cedera migrain dan lain-lain. Kami juga

jelaskan di sini parameter evaluasi berbagai perangkat obat paru. Dalam tinjauan ini kita mempelajari

penyakit paru, perangkat yang berbeda digunakan di atasnya, dan ada aplikasi dengan parameter evaluasi.

Kata Kunci: - paru, paru-paru, Inhaler, asma, PPOK, apllications.

PENDAHULUAN

Rute paru digunakan untuk pengobatan

berbeda pernapasan penyakit dari satu dekade terakhir. Itu

terapi inhalasi melibatkan penggunaan daun dari

tanaman, uap dari tanaman aromatik, balsem, dan

myhrr. Melalui, sekitar pergantian abad ke-19,

dengan penemuan nebulizers cair, ini baru

perawatan berkembang menjadi farmasi berlaku

terapi. Pada tahun 1920 s adrenalin dapat memperkenalkan sebagai

nebulizer solusi, pada tahun 1925 insulin babi nebulizer

adalah digunakan dalam studi penelitian pada diabetes, dan dalam

1945 paru pengiriman baru terungkap

penisilin adalah menyelidiki. steroid telah diperkenalkan

di antara tahun 1950-an untuk pengobatan asma dan

nebulizers yang menikmati banyak digunakan. Pada tahun 1956

tekanan meteran dosis inhaler (pMDI) ditempatkan,

selama 5 dekade terakhir, dibantu oleh kemajuan dalam

molekul desain dan penemuan obat pMDI itu

risentobecomethemajor stayfortheasthma

pengobatan

1

. Mungkin menemukan bahwa obat-obatan tertentu yang diambil oleh

rute paru yang mudah diserap oleh alveolar

daerah langsung ke sirkulasi darah. Paru rute

memiliki banyak keuntungan dibandingkan rute lain

supervisi untuk pengobatan penyakit tertentu

negara, khususnya paru-paru lebih besar terkait proteinKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 294

molekul dapat menurunkan ke dalam pencernaan

situationandareexcret edthroughthefirstpass

metabolisme dalam hati yang dapat ditransfer

melalui rute paru jika disimpan dalam

pernapasan bagian dari paru-paru

2

.

ANATOMI DAN FISIOLOGI PARU

3

.

1) Paru daerah: -

Saluran pernapasan dimulai pada hidung dan berakhir

jauh di dalam paru-paru pada kantung alveolar. Ada sejumlah

skema untuk mengelompokkan berbagai daerah

saluran pernapasan.

2) nasofaring wilayah: -

T hisisalsoreferredtoas yang "upperairways", yang

melibatkan saluran udara pernapasan dari hidung ke bawah

ke laring.

3) trakeo-bronkial wilayah: -

T hisisalsoreferr ed toas th e "c en netral" atau "condu ct ing

saluran udara ", yang dimulai pada laring dan meluas melalui

trakea, bronkus, bronkiolus, dan dan berakhir di

terminal bronchioles.

4) alveolar wilayah: -

T hisisalsoreferredtoas yang "respiratoryairways",

"Perifer saluran udara" atau "daerah paru",

Terdiri bronchioles pernapasan, saluran alveolar

dan alveoli.

Istilah "paru" dapat menyesatkan karena

beberapa penulis menggunakannya dengan mengacu pada seluruh

paru-paru, sementara yang lain mengontrol penggunaannya ke alveolar

daerah. Dalam bab ini mengacu pada paru

Seluruh paru-paru. Penggunaan "saluran pernapasan bagian atas"

(Yaitu NP ditambah trakea) dan "saluran pernapasan bagian bawah"

juga tempat umum.

Paru epitel: -

Paru-paru mengandung lebih dari 40 sel yang berbeda

jenis, yang lebih dari enam garis saluran udara.

Keragaman epitel paru dapat

diilustrasikan dengan memeriksa struktur di tiga

utama tingkat.

Gambar 1: Daerah yang berbeda dari pernapasan manusia tractKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 295

Gambar 2: Epitel Paru

The bronkus: -

Ini dilapisi terutama dengan bersilia dan

g o b l e t e l c l s. S omeserouscells, brushcellsand C lara

Sel juga hadir dengan sel Kulchitsky beberapa.

Bronchioles: -

Ini terutama dilapisi dengan kuboid bersilia

sel. Frekuensi piala dan sel serosa

menurun dengan perkembangan di sepanjang saluran udara sementara

jumlah sel Clara meningkat.

Wilayah alveolar: -

Ini adalah tanpa lendir dan memiliki banyak menyanjung

epitel, yang menjadi jenis skuamosa sederhana,

0,1-0,5 pM tebal. Dua utama jenis sel epitel

hadir:

• Tipe-I pneumocytes: sel Tipis menawarkan sangat singkat

saluran udara-darah jalan panjang untuk difusi gas

dan obat molekul. Tipe-I pneumocytes menempati

sekitar 9 alveolarsacs ofthesurfaceareaofthe 3%,

meskipun hanya setengah melimpah seperti tipe-II sel.

• T ype - pneumocytes II: C uboidalcellsthatstore dan

mengeluarkan surfaktan paru.

Makrofag alveolar account untuk ~ 3% dari sel-sel dalam

daerah alveolar. Sel-sel fagositik mengais dan

transportasi partikulat ke kelenjar getah bening dan

mukosiliar eskalator.

Bersilia sel: -

Di wilayah trakea bronkial, proporsi yang tinggi

oftheepithelialcellsa reciliatedsuchthatthe reisa

dekat lengkap meliputi dari saluran udara sentral oleh silia.

Menjelang batas luar wilayah trakeobronkial,

theciliaarelessabunda ntandareabsentinthe

daerah alveolar. The bersilia sel masing-masing memiliki sekitar 200

silia dengan mikrovili diselingi banyak, dari sekitar

1-2 pM panjang. Silia rambut-seperti proyeksi

sekitar 0,25 m dan diameter 5 m panjang. Mereka

yang terendam dalam cairan lapisan epitel, disekresikan

terutama dari sel-sel serosa di sub-mukosa

kelenjar. Ujung proyek silia melalui

lapisan epitel cairan ke lapisan lendir disekresikan

f r o m o g b e l e t c l l s. T heciliabeatinanplanne dfashion

untuk mendorong lendir di sepanjang saluran udara ke Ashish throat.Karhale A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 296

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI OBAT PARU

PENGIRIMAN

4

Mekanisme pengendapan partikel dalam saluran udara

Mekanisme resistensi yang efektif mungkin memiliki

mungkin melibatkan mengurangi beban partikel eksternal

masuk ke saluran napas, dan membersihkan mereka mungkin mencapai

sesuatu dalam disimpan. Aerosol terapeutik

dua-fase koloid sistem bahwa obat ini

terkandung dalam fasa terdispersi mereka mungkin memiliki solid,

cairan atau kombinasi dari keduanya, berdasarkan pada

metode dan formulasi generasi aerosol.

Jelas untuk terapi yang efektif, obat harus memiliki

memperoleh mampu paru-paru dalam tetesan aerosol atau partikel

thatdepositinthespeci ficlungregionandin

jumlah yang cukup untuk menjadi efektif. Pernapasan

resistensi mekanisme clearance mukosiliar dan

fagositosis oleh makrofag dapat bertindak atas

partikel larut. Aerosol partikel pembubaran mereka

dapat memperlambat dan obat kemudian mungkin selanjutnya menjadi

tunduk pada kekurangan enzimatik sebelum sampai ke

yang spesifik situs tindakan farmakologis. Aerosol

untuk pengiriman obat paru diangkut dari

mulut.

Inersia impaksi

Ini adalah mekanisme utama untuk deposisi

partikel> 1 pM di atas trakeo-bronkial

daerah. Sebuah partikel memiliki momentum besar itu mungkin

tidak mampu mengikuti arah mengubah dari

terinspirasi udara saat memindahkan bifurcations dan

akan menunjukkan hasil untuk berbenturan dengan dinding saluran napas karena

terus di jalur aslinya.

Deskripsi mekanisme deposisi partikel di

jalan napas percabangan situs

5

Impaksi itu terutama terjadi di dekat bifurcations,

tentu impaksi partikel dari tembakau

asap pada bifurcations dapat satu penyebab mengapa

thesesitesareoftenthe fociforlungtumors. T h e

prospek impaksi inersia akan tanggungan

pada momentum partikel, sehingga partikel dengan tinggi

kepadatan atau diameter yang lebih besar dan mereka yang bepergian di

airstreams kecepatan yang lebih tinggi akan menunjukkan superior

impaksi.

Sedimentasi: -

Dengan menetap di bawah gravitasi partikel dapat

disimpan. Hal ini menjadi sangat penting untuk partikel

thatreachairwayswhere theairstreamvelocityi s

relatif rendah, misalnya bronkiolus dan alveolus

daerah. Fraksi partikel penyetoran oleh

Mekanisme itu mungkin tergantung pada waktu yang

partikel digunakan di wilayah ini.

Difusi Brown: -

Hal ini penting minor untuk partikel> 1 pM.

Partikel lebih kecil dari ukuran ini mengungsi oleh

berurutan pemboman molekul gas, yang

mungkin menghasilkan tabrakan partikel dengan jalan napas

dinding. Kemungkinan deposisi partikel oleh difusi

meningkat dengan ukuran partikel berkurang. Brown

difusi juga lebih sering terjadi di daerah di mana

aliran udara sangat rendah atau tidak ada, misalnya di alveoli.

Metode lain pengendapan, yang intersepsi, adalah

yang penting untuk serat tetapi tidak mungkin untuk obat

pengiriman. Umumnya: -

• Partikel yang lebih besar dari 10 pM akan berdampak pada

atas saluran udara dan dengan cepat dihapus oleh

menelan, batuk dan proses mukosiliar.

• Partikel-partikel dalam rentang ukuran 0,5-5 pM bisa pecah

jauh dari impaksi di saluran napas atas dan mungkin

deposit oleh sedimentasi dan impaction di bawah

T B n d A r e g i o n s. Saya ftheaerosolparticlesi zeis

antara pM 3 dan 5 maka deposisi itu terutama

o c c u r i n t h e T B r e g i o n. Saya ftheparticlesaresmall er

dari 3 pM deposisi maka cukup dalam A

daerah kemungkinan akan terjadi.

Faktor fisiologis yang mempengaruhi partikel

pengendapan di saluran udara

3

Paru morfologi: -

Setiap keberhasilan produksi yang

pohon trakeobronkial menghasilkan saluran udara jatuh

diameter dan panjang. Setiap hasil bifurkasi dalam

meningkatkan kemungkinan untuk impaksi dan penurunan

saluran napas diameter dikaitkan dengan yang lebih kecil

perpindahan partikel diperlukan untuk melakukan kontak

dengan permukaan.

Aliran inspirasi rate: -

Ketika laju aliran inspirasi meningkatkan mereka

meningkatkan deposisi oleh impaksi dalam beberapa pertama

generasi daerah TB. Peningkatan aliran

tidak hanya meningkatkan momentum partikel, tetapi juga mengakibatkan

dalam peningkatan turbulensi, terutama di laring dan

trakea, yang dengan sendirinya akan meningkatkan impaksi dalam

proksimal trakeo-bronkial daerah.

Koordinasi generasi aerosol dengan

inspirasi: -

Energi partikel aerosol yang dihasilkan dari

inhaler dosis meteran bertekanan (p MDI, sebagian besar

memerintah dengan perumusan pMDI daripada

s u b j e c t 's I F R. p MDI aerosoldropletswillbe

bepergian dengan kecepatan 2.500-3.000 cm s

-1

. A

kegagalan untuk mengkoordinasikan aktuasi dari p-MDI selama

awal pada fase rencana inspirasi akan resultKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 297

di impaksi partikel dekat total di oropharnygeal

daerah.

Tidal volume: -

Sebuah IFR nincreased willusuallybeconnecte dwith

suatu memperbesar dalam volume udara terhirup dalam satu napas,

volume tidal. Jelas peningkatan pasang surut

Volume akan menghasilkan penetrasi partikel aerosol

lebih dalam TB dan A daerah dan kesempatan yang lebih baik

untuk deposisi dalam daerah.

Nafas holding: -

Meningkatkan waktu antara akhir

inspirasi dan awal pernafasan meningkatkan

waktu untuk sedimentasi terjadi. Nafas-holding adalah

biasanya digunakan untuk mengoptimalkan pemberian obat paru.

Penyakit menyatakan: -

Bronkial obstruksi seperti yang terlihat di berbagai

gangguan paru mungkin berhubungan dengan lebih besar

lokal dan aliran udara turbulensi dan ini akan mengakibatkan

lokal pengendapan di saluran udara yang lebih besar dari

trakea-bronkial daerah. The bronkokonstriksi dari

asma memiliki lebih berpengaruh pada pernafasan dibandingkan

inhalasi dan dengan demikian deposisi oleh sedimentasi dapat

menjadi lebih unggul dari biasanya.

Faktor yang mempengaruhi farmasi aerosol

endapan

4

Kecepatan aerosol: -

Aerosol dibentuk oleh nebulizers dan kering

inhaler bubuk (DPIs) diangkut ke paru-paru

oleh entrainment di udara terinspirasi. Dalam perbedaan, pMDIs

menghasilkan tetesan aerosol dengan kecepatan lebih besar dari

aliran udara inspirasi dan karenanya aerosol akan

memiliki afinitas yang lebih besar untuk dampak di orofaringeal

daerah.

Ukuran: -

Perangkat berharga tidak menyebabkan monodispersed

partikel dan sering distribusi ukuran

luas dan partikel dapat menunjukkan berbagai bentuk.

Akibatnya sejumlah istilah yang digunakan untuk

mengkarakterisasi sampel aerosol: -

Standar deviasi geometrik (GSD) didefinisikan

sebagai rasio ukuran pada 84,2% pada kumulatif

frekuensi kurva dengan diameter median. Ini

assumesthatthesharing ofparticlesizesis

Lognormal. Sebuah monodisperse, yaitu aerosol yang ideal, memiliki

GSD dari 1, walaupun dalam prakteknya aerosol dengan

GSD dari <1,22 yang menggambarkan sebagai monodisperse sementara

mereka aerosol dengan> GSD 1,22 disebut sebagai

polydispersed atau heterodispersed.

Bentuk: -

Partikel yang non-bola akan memiliki

terkecil jumlah dimensi satu fisik yang

superior dari diameter aerodinamis. Ekologis

serat 50 pM panjang bisa mencapai wilayah A

karena mereka sejajar dengan aliran udara terinspirasi. Demikian

bahan kemudian berdampak pada saluran udara dengan prosedur

dari intersepsi dengan dinding saluran napas.

Densitas: -

Partikel yang memiliki kepadatan kurang dari 1 cm g

-3

(Unit

density) mungkin memiliki diameter rata-rata fisik lebih besar

dari batas aerodinamis. Kebanyakan obat micronized

untuk inhalasi akan berisi kepadatan partikel sekitar 1,

meskipun bahan yang diciptakan oleh beku-kering atau spraydrying metode cenderung lumayan kurang

padat.

Fisik Stabilitas: -

Terapi aerosol sering inheren sebenarnya

tidak stabil karena mereka memiliki konsentrasi tinggi

partikel dan kedekatan dekat mereka dapat menyebabkan

saling tolakan atau antar-partikulat reaksi.

Partikel aerosol menghasilkan oleh DPIs mungkin

higroskopis dan, selama mereka sepanjang lorong

lingkungan kelembaban tinggi dari saluran napas, mungkin

memperbesar ukuran dan dengan demikian memiliki kesempatan lebih besar

yang prematur disimpan. Ini seharusnya tidak menjadi

diasumsikan, bagaimanapun, bahwa penyerapan uap air

akan selalu terjadi.

Paru pengiriman perangkat: -

Perangkat inhalasi saat ini dipisahkan menjadi

tiga kategori yang berbeda, penyempurnaan dari

nebulizer dan evolusi dari dua jenis kompak

portabel perangkat, kering bubuk inhaler (DPI) dan

metered dose inhaler (MDI).

KEUNTUNGAN OBAT PARU

PENGIRIMAN

1) Ini adalah jarum pengiriman paru gratis.

2) Hal ini membutuhkan sebagian kecil dari dosis oral dan.

3) L owconcentrationinthes ystemiccirculationare

terkait dengan mengurangi efek samping sistemik.

4) Cepat Onset tindakan

5) Menghindari gangguan pencernaan

6) Degradasi obat oleh hati dihindari dalam

paru pengiriman obat

6,7

.

KERUGIAN DARI OBAT PARU

PENGIRIMAN

1) deposisi orofaringeal memberikan efek samping lokal.

2) Pasien mungkin mengalami kesulitan menggunakan paru

obat perangkat correctlyKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 298

Gambar 3: nebulizers jet Air

3) penyerapan obat dapat dibatasi oleh fisik

penghalang lapisan lendir.

4) Berbagai faktor mempengaruhi reproduktifitas pada obat

pengiriman pada paru-paru, termasuk fisiologis dan

farmasi penghalang.

5) Paru-paru tidak hanya permukaan diakses untuk obat

pengiriman kompleks tetapi juga perangkat pengiriman

diperlukan untuk menargetkan pemberian obat.

TERBARU DARI TEKNOLOGI PARU

OBAT PENGIRIMAN

Nebulizer: Saat ini banyak dokter yang

kebanyakan menggunakan nebulizer untuk pengobatan akut

asma di unit perawatan darurat atau untuk mengobati

patientswithsevereast hmaathome. Aku n j e t

nebulizers, aerosol disiapkan oleh kecepatan tinggi

ou airstre am fr om apres su riz ed s rcedirect ed aga di st

lapisan tipis larutan cair. Ultrasonik nebulizers

termasuk getaran kristal piezoelektrik

aerosolizing solusi. Nebulizer dapat mengangkut

lebih obat untuk paru-paru dibandingkan MDI atau DPI, yang paling

Kelemahan umum dari nebulizer adalah kurangnya

Kemungkinan, lebih tinggi biaya pengiriman obat sebagai akibat dari

kebutuhan yang lebih besar untuk bantuan dari kesehatan

profesional, dan kebutuhan untuk dosis obat yang lebih tinggi untuk

mencapai hasil terapeutik

8

.

Meteran Dosis Inhaler (MDI): Ini adalah yang paling

umum perangkat untuk administrasi aerosol

obat. Dalam teknik ini, obat yang dicampur dalam

tabung dengan propelan, dan campuran preformed

dikeluarkan dalam jumlah diukur tepat pada

aktuasi perangkat. Benar menggunakan MDI membutuhkan

bahwa pasien belajar bagaimana mengatur pernafasan dan

inhalasi dengan aktuasi perangkat. Dengan menggunakan

perangkat spacer mungkin memecahkan masalah cukup

ukuran besar dari perangkat dapat pencegahan untuk

pasien yang memiliki kebutuhan penggunaan MDI luar mereka

rumah. Di dekat awal 1990, upaya yang

tindakan iv e ly madetorefo RMU MD akhir saya sasare su ltofthe

wajib larangan penggunaan propelan

chlorofluorocarbons (CFC), yang telah

bersangkutan dalam penipisan lapisan ozon bumi.

Opsional propelan, seperti hydrofluoroalkane 134a

(HFA-134), telah secara ekstensif diselidiki untuk mereka

potensi untuk mengubah CFC sejak tahun 1990.

Gambar 4: berargo dosis inhalersKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 299

Powder Inhaler (DPI): bubuk sistem penggunaan obat Kering

tunggal atau campuran yang dengan pembawa yang sesuai, terutama sebagai

laktosa, untuk pengiriman ke paru-paru. Tiga utama

Faktor Obat, Carrier, dan perangkat mungkin mempengaruhi tindakan

pengiriman paru obat. Tidak seperti MDI, pengiriman

obat dengan DPI memerlukan pasien minimal

koordinasi dan kolaborasi pernapasan berikut

aktuasi perangkat. Selain itu, DPIs kecil,

portabel perangkat yang dapat dengan mudah dibawa dalam tas atau

kantong. Ada juga tidak perlu menggunakan spacer. Di

Selain itu, DPIs adalah tanpa merugikan lingkungan

CFC propelan, sebagaimana biasanya diperlukan pada MDI

f o r m u l a t i o n. S inceboth MDI dan DPI havebeen

terkena membayar keberhasilan sebanding dalam memberikan

obat yang sama dan dalam pandangan larangan wajib

CFC digunakan dalam MDI oleh PBB, tidak

mengejutkan bahwa DPIs telah menjadi semakin

signifikan sebagai sistem pengiriman obat paru lebih

dekade preseden. Pemberian obat aerosol adalah

mengalami perubahan dramatis di kedua perangkat inhaler dan

formulasi aspek

10

. Ada langkah yang cepat dari

tradisional propelan-driven inhaler dosis terukur untuk

para atomizers cairan yang tinggi presentasi dan bubuk kering

inhaler. Perangkat inhaler sangat menarik

sebagai bubuk kering. Karena bubuk kering menunjukkan

lebih besar stabilitas kimia dari cairan yang digunakan dalam

atomizers. Di formulasi, sisi lain dan

produksi bubuk kering untuk inhalasi dapat

sulit dan menantang karena fisik potensial

ketidakstabilan bedak.

Gbr.5: Dry Powder Inhaler

Keuntungan untuk Dry Powder Inhaler (DPIs):

Tersedia untuk beban membayar per isapan besar narkoba.

Blending yang tidak memerlukan untuk itu. Memungkinkan penggunaan kecil,

aliran-rate inhaler independen, Partikel mudah

memisahkan meskipun ukuran kecil mereka. Memungkinkan

paru meningkatkan deposisi, de dosis penurunan variabilitas

dan potensi untuk dosis kental melalui peningkatan

redispersibilitasnya.

EVALUASI PARU

OBAT PENGIRIMAN PERANGKAT

1) Cascade penabrak

Impastos kaskade menentukan aerodinamis

kegiatan partikel aerosol dengan ukuran-memisahkan

Dosis di piring penabrak. Penabrak kaskade menyerah

berharga aerosol parameter seperti partikel halus

fraksi (FPF) diameter massa aerodinamis median

(MMAD). In vitro ukuran partikel data yang diperoleh dari

penabrak berencana pertama di licik kualitas dari

produk farmasi dan berikutnya di menyediakan analisis

alat untuk perbaikan produk. Hal ini diproyeksikan bahwa

Hasil dari penabrak kaskade memperkirakan paru-paru manusia

deposisi data sebagai ukuran partikel aerodinamis

menentukan deposisi aerosol dalam pernapasan manusia

saluran. Dalam lebar mulai FPF secara menyeluruh

overestimates otentikasi seluruh paru-paru pada manusia.

Dimensi dalam penabrak kaskade yang disiapkan di kamar

suhu dan kelembaban di mutlak yang rendah, yang tidak

wakil manusia saluran udara 'ambien

keadaan.

e2) in vitro: -

Dalam hal ini, dalam model in vitro untuk obat paru

Studi pengiriman mengusulkan lain karena menyampaikan up sedikit

moralquestionsbutalso becausetheyallowafast

skrining obat. Dalam kedua model selular, maka

signifikan bahwa sel-sel epitel membentuk monolayer tegang

dalam rangka untuk mengkarakterisasi penghalang epitel alami.

Monolayer ketegangan dan kehandalan yang klasik

dinilai dengan mengukur listrik epitel Tran

resistensi (TEER) dan melintang beda potensial

monolayer. Monolayers sel paru-paru epitel

memungkinkan kategorisasi transportasi obat dan

evaluasi potensi obat dan toksisitas formulasi.

Transportasi Obat klasik dihitung dalam apikal untuk

basolateral arah, dan sebaliknya, untuk memastikan

untuk mekanisme transpor aktif.

3) kultur sel Kontinu

11

Kultur sel kontinu pelengkap

direproduksi dan lebih mudah untuk memanfaatkan daripada sel primer

budaya tetapi mereka sering tidak memiliki

dibedakan morfologi dan biokimia

characteristicsoftheo riginaltissue. T h e r e a r e a s m a l l

jumlah baris sel yang dihasilkan dari epitel alveolar

c e l l s. A549 isa typ e II a eo lv lar ep ithelialcelll di th e di

berasal dari adenokarsinoma paru-paru manusia. Hal ini dapat

sangat membantu dalam studi metabolisme dan toksikologi, tetapi

itu kurang menarik sebagai model pengiriman obat karena

A549 sel tidak membentuk membentang monolayers.Karhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 300

4) Primer sel budaya

12

Budaya mayoritas utama sel digunakan sebagai

model untuk pengiriman obat paru dan menyampaikan

penelitian terdiri dari sel epitel alveolar. Tipe II

pneumocytes untuk budaya primer dapat dihapus dari

paru-paru dari spesies yang berbeda. Sel manusia adalah

terutama perwakilan dari keadaan klinis, namun

mereka kurang tersedia dari sel-sel dari mamalia lainnya.

Manusia tipe II pneumocytes akan dihapus dari normal

jaringan paru-paru dari pasien yang menjalani paru parsial

reseksi. Dalam budaya, sel-sel mengalami segregasi

menjadi tipe I-seperti sel-sel, seperti yang ditunjukkan oleh morfologi

dan histokimia perubahan. Dalam tahap dini

kultur sel, sel-sel menciptakan peningkatan kadar

surfaktan protein C dan tingkat sedikit caveolin 1,

penanda tipe I pneumocytes, dan di sisi lain pada

l e t r s t a g e s. Pada hari ke 8 dari cu l tu re, th ecellsfo rm di igh t

monolayer terutama terdiri dari tipe I sel dan beberapa

interspersedtype II sel, dengan cm TEER> 2 0 0 0 2 Ω

dan potensi perbedaan> 10 mV.

5) ber-antarmuka budaya

Air-interface budaya (AIC) adalah model yang memungkinkan

aerosol partikel untuk menempatkan langsung ke semi-kering apikal

permukaan sel. Obat deposisi dan pembubaran mengambil

Tempat dalam volume kecil cairan sel lapisan, sebuah

keadaan yang meniru deposisi lebih langsung pada

permukaan paru in vivo. Acara AIC besar

kesamaan morfologi saluran udara epitel, dengan

glikoprotein superior debit, lebih menonjol

mikrovili dan pembangunan berlapis semu

lapisan sel kolumnar, sementara cairan yang tertutup

budaya menciptakan monolayer sel.

6) Dalam-vivo

Sebelum obat baru yang memberikan ke paru-paru manusia,

studi hewan perlu pingsan. Moral

anyanimalexperimentre quiretobeacceptedbyan

Hewan Kelembagaan Perawatan dan Komite Penggunaan.

Percobaan tampil dalam model hewan mampu

informasi tentang deklarasi obat, metabolisme,

asimilasi dan profil kinetik serta pada obat dan

tikus dan babi guinea-) adalah formulasi sering

akseptabilitas. Jadi, primata non-manusia yang digunakan hanya dalam

maju penelitian. Sebaliknya, tikus kecil (tikus,

model untuk studi pendahuluan pada obat paru

pengiriman karena mereka dapat digunakan dalam jumlah besar.

Tikus telah digunakan lebih sering untuk menilai

paru rilis sistemik melakukan obat

karena studi farmakokinetik tidak optimal

tampil pada tikus. Karena ukurannya yang kecil, satu mouse

dapat menawarkan hanya satu sampel darah pada waktu (1 ml seluruh

sampel darah ditarik oleh tusukan jantung dan

euthanasia tikus harus dilakukan pada setiap titik waktu

obat konsentrasi plasma-time kurva. Guineapigs umumnya telah digunakan sebagai bentuk hewan

ctiousdiseases allergicasthmaandinfe (e. g.,

TBC) karena anatomi saluran napas dan

menanggapi rangsangan inflamasi serupa dengan

h u m a n c e s. T hedissimilarmammalsdo notshowto

hadir kliren mukosiliar terkait dan alveolar

makrofag morfometri. Pada mamalia besar, tingkat

dari ijin lendir dalam milimeter per menit

meningkat dibandingkan dengan tikus kecil. Padahal, besar

mamalia juga memiliki saluran udara lebih dari satu menit

tikus dan dengan demikian, di seluruh dunia, izin bronkial

partikel inhalasi relatif lambat pada manusia

(> 24 jam). Sebaliknya, clearance bronkial partikel

relatif cepat dan awal pada tikus dan tikus. Itu

jumlah makrofag alveolar dan alveolus per yang

Volume makrofag unggul dalam manusia dan anjing

paru paru dibandingkan tikus kecil '.

7) inhalasi Pasif: -

Selama inhalasi pasif obat aerosolised,

hewan tetap terjaga dan diizinkan untuk bernapas

normal. Obat Aerosolised dikirim menggunakan

aerosolisation ruang di seluruh tubuh, kepala-satunya atau

hidung-satunya paparan sistem. Perangkat yang paling

sering digunakan untuk menghasilkan aerosol nebulisers.

Inhalasi Pasif terutama digunakan dalam mouse dan

lebih jarang pada hewan yang lebih besar (tikus, hamster, anjing).

Metode ini lebih mencerminkan pemberian obat untuk

manusia paru-paru dibandingkan dengan berangsur-angsur intratracheal besar

volume cairan. Konsentrasi obat dalam

aerosol ditentukan dengan sampling atmosfer uji

dan mengukur obat dalam sampel.

8) sistem tubuh paparan Whole: -

Dalam tubuh aerosol sistem eksposur secara keseluruhan, hewan

ditempatkan dalam kotak plastik yang tertutup rapat yang terhubung ke

nebuliser atau generator aerosol bubuk kering.

Meskipun sistem ini memungkinkan paru kurang stres

obat administrasi ke nomor penting

hewan, ada penyerapan obat yang potensial di seluruh

kulit setelah pengendapan pada bulu binatang, dari hidung

mukosa dan dari saluran pencernaan.

9) Kepala-saja atau hanya hidung sistem eksposur: -

Dalam sistem paparan kepala-satunya atau hidung-satunya,

hewan melekat ke ruang paparan dan

hanya kepala atau hidung kontak dengan aerosol.

Sistem dapat dirancang untuk memberikan obat untuk

satu atau beberapa hewan. Dibandingkan dengan seluruh

sistem tubuh paparan, kepala-satunya atau hidung-satunya

sistem paparan menawarkan beberapa keunggulan. Kulit

paparan obat dan serapan oleh transdermal

rute dihindari. Volume rendah dari

ruang aerosolisation mengurangi jumlah obat

diperlukan untuk menghasilkan aerosol. Potensi drugKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 301

reaktivitas dengan tinja dihindari. Variabel jangka waktu

paparan hewan mungkin dalam satu tes tunggal.

10) Administrasi intratracheal Langsung: -

Bubuk kering dapat disampaikan intratracheally

menggunakan bubuk-insufflator atau dengan menghasilkan bubuk

aerosol. Meskipun administrasi intratracheal adalah

sederhana metode pemberian obat paru, kecil

perubahan dalam metode ini dapat menyebabkan signifikan

perbedaan dalam situs pengendapan obat dalam paru-paru

dan, dengan demikian, dalam penyerapan obat sistemik. Endapan

dari solusi dalam trakea, pusat dan perifer

bagian lobus dinilai setelah jaringan penggilingan menggunakan

albuminasaslowlydiffu singmarker. T h e u s e o f

sederhana mikro-jarum suntik menyebabkan pemerintahan terdalam

dalam paru-paru dan ke bioavailabilitas tertinggi ketika

berangsur-angsur itu diikuti oleh administrasi yang

3 ml udara bolus. Sebuah spray-instillator, menghasilkan 25 - 30

tetesan solusi pM, menyebabkan pengendapan lebih sentral

dan bioavailabilitas yang lebih rendah. Keuntungan dari intratracheal

pemberian obat termasuk kontrol sempurna

dosis obat yang disampaikan, tidak adanya kerugian obat dalam

instrumentasi (kecuali untuk cairan dan bubuk

aerosol), yang melewati bagian-bagian hidung dan

kemungkinan target dari berbagai daerah di dalam

saluran pernapasan.

11) Intranasal administrasi: -

Intranasal administrasi sebagian besar dikenal

obat lokal pengiriman ke mukosa hidung tetapi juga bisa

digunakan untuk pemberian obat intrapulmonal di

tikus. Intranasal administrasi dilakukan pada

tikus dibius disimpan dalam posisi vertikal. Dengan

bantuan mikropipet, solusi yang diendapkan pada

suatu lubang hidung dan hanya disedot di saluran udara pernapasan

saat bernafas. Penggunaan volume kecil larutan

obat terbatas administrasi ke rongga hidung, tetapi

thattheuseofalargervo lumeofsolutionallowed a

lebih dalam administrasi untuk dicapai dalam paru-paru bagian atas

saluran udara.

SAAT APLIKASI

PULMONARYDRUG PENGIRIMAN

1) Penerapan pemberian obat paru pada

Asma dan PPOK

13'14

Sebuah sthmaisachroniclungth atdiseaseis

ditandai dengan peradangan dan penyempitan

dari saluran udara. Asma menyebabkan periode berulang sehingga

mengi, sesak napas, sesak dada dan

batuk. Untuk pengobatan asma kemajuan yang telah dilakukan

dalam obat-obatan seperti levosalbutamol inhaler yang menunjukkan

lebih besar khasiat sebagai membandingkan tosalbutamol. PPOK

berarti penyakit kronis paru obstruktif. Untuk

pengobatan inhaler titropium COPD yang hadir di

pasar.

2) Peran Terbaru pasien rawat inap pengiriman paru pada

ventilator

Saat ini untuk meningkatkan koordinasi menghirup

perangkat pasien sebagian besar digunakan seperti topeng Bayi. Ini

masker melekat spacer untuk volume tidal kecil dan

rendahnya tingkat aliran inspirasi Childers bayi dan muda.

Kita dapat dengan mudah memberikan obat untuk anak sampai 2 tahun

dengan menggunakan masker bayi ini adalah kemajuan terbaru dalam

aplikasi pengiriman obat paru.

3) paru pengiriman cystic fibrosis

Fibrosis kistik saat ini adalah penyakit yang sangat umum

Pengiriman paru dimainkan. Peran penting dalam

pengobatan CF selama beberapa dekade. Tujuan utama dari aerosol

sistem untuk memberikan obat untuk bayi dan anak-anak.

Obat-obatan berikut ini diberikan oleh rute paru untuk

pengelolaan cystic fibrosis.

I) N-Acetylcysteine

The mucolytic agen N-acetylcysteine (NAC)

telah digunakan oleh rute paru untuk membantu dalam dahak

clearance. Ini akan membantu untuk mencairkan sekresi ulet

dan membuat izin mereka lebih mudah. Baru baru

Agen mucolytic, nacystelyn, telah dikembangkan untuk

pengiriman melalui inhaler bubuk kering.

II) aerosol deoxyribonuclease rekombinan manusia

Saat ini deoxyribonuclease diberikan oleh

paru rute. Rekombinan manusia

deoxyribonuclease banyak aerosol yang digunakan untuk mencairkan

sekret pada pasien CF.

III) tobramisin-semprot kering

Tobramycin serbuk yang mengandung Nanopartikel untuk

paru pengiriman. Tobramycin umumnya digunakan untuk

mengobati pasien dengan CF. Secara keseluruhan, bukti-bukti menunjukkan

meningkatkan fungsi paru-paru dan mungkin mengurangi

rawat inap tobramycin merupakan bagian dari

terapi pemeliharaan di CF.

4) New penggunaan pengiriman paru pada diabetes

Diabetes adalah defisiensi sekresi insulin atau

resistensi. Bentuk yang paling umum dari terapi ini adalah

dua kali sehari subkutan suntikan insulin. Ini

Jenis pengobatan yang menyakitkan dan sebagai hasilnya mendorong

non kepatuhan hingga setengah dari penderita diabetes. Berbagai

perusahaan bekerja pada inhaler insulin daripada

insulin lainnya pengiriman pilihan. Inhaler Insulin akan

bekerja seperti inhaler asma. Produk jatuh ke

Dua kelompok utama formulasi bubuk kering dan

solusi, yang disampaikan melalui berbagai

dipatenkan inhaler sistem. Misalnya Novel pMDI

formulasi untuk pengiriman paru protein

15-20

Karhale Ashish. A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 302

5) Dalam migrain

Ergotamine merupakan obat pilihan untuk migrain. Banyak

tahun yang lalu, ergotamine melalui inhaler dosis terukur adalah

berhasil digunakan untuk mengobati migrain

21

.

6) Angina pektoris

Sebuah nginapectorisisnotadi seaseitselfitis

gejala iskemia miokard itu muncul sebagai

akibat dari ketidakseimbangan antara suplai oksigen dan

permintaan miokardium. Nitrogliserin. Adalah obat

pilihan untuk angina pectoris telah diberikan secara umum oleh

rute aerosol Isosorbide sublingual juga telah

dilaporkan berguna dalam krisis hipertensi. Di Amerika Serikat

inhalasi terapi untuk angina pektoris-sangat baik

diterima

21

.

7) Peran pengiriman paru pada vaksinasi

Sementara ada minat moderat dalam aerosol

vaksinasi 15-20 tahun yang lalu, kemajuan untuk menangkal

aplikasi telah terlihat sederhana. Hampir 100 vaksin

disetujui di AS Sekitar setengah dari ini mencegah

infeksi pernafasan, namun semua saat disuntikkan

Baru menghirup vaksin campak diberikan dengan nebulizer.

Sejauh kembali sebagai tahun 1960, para ahli influenza diuji

aerosol flu vaksin

18

.

8) Dalam emfisema

Emfisema adalah gangguan pernapasan yang paling populer

karena kekurangan Alpha 1 antitrypsin tidak terkendali

neutrofil elastase kekurangan dibentuk yang mengarah ke

paru perusakan dan pembentukan emfisema.

N AAT owadaysrecombinant (r AAT) yang diberikan

intravena (IV) sangat diterima dengan baik pengobatan.

Evaluasi Awal AAT aerosol didokumentasikan

AAT yang memadai cairan alveolar dan penetrasi ke dalam

paru antar stitum. Elastis neutrofil inhibitor,

sekretori leukosit inhibitor protease, juga telah

dipertimbangkan untuk perlindungan terhadap elastase di CF dan

pasien dengan defisiensi AAT.

9) penggunaan terbaru dari intrans pemberian obat paru

perkebunan

Rute inhalasi memainkan peran peran yang sangat penting dalam

transplantasi. Penolakan akut dan kronis utama

masalah mengorbankan transplantasi dan pasien

bertahan hidup. Siklosporin aerosol berguna untuk

mengurangi risiko penolakan akut.

21

10) Pada hipertensi arteri paru

Ini adalah penggunaan baru in2004 rute paru,

FDA disetujui Ventavis (Iloprost), merupakan inhaled

pengobatan untuk hipertensi arteri paru. Di

paru arteri hipertensi, pembatasan parah

pembuluh darah menyebabkan kematian dini.

22

11) Dalam cedera paru-paru akut

Obat yang diberikan oleh rute paru bermain sangat

peranan penting dalam cedera paru-paru akut. Utama

komplikasi dari cedera paru-paru akut adalah hipoksemia dan

seringkali sulit untuk mengelola. Mediator seperti nitrat

oksida dan prostasiklin dapat meningkatkan oksigenasi oleh

meningkatkan aliran darah melalui kawasan ventilasi.

Prostaglandin E oleh aerosol terus menerus melalui ventilator

juga telah terbukti meningkatkan oksigenasi.

12) Penerapan pemberian obat paru sebagai

surfaktan aerosol

Dalam gangguan pernapasan bayi prematur dan

surfaktan neonatal memainkan peranan penting. Sana

terus menjadi daya tarik besar untuk penggunaan surfaktan dalam

dewasa karena keberhasilan nyata pada neonatus, tetapi

penggunaannya tidak harus menjadi praktek sampai dikontrol dengan baik

trialsdocument klinis bermakna keberhasilan.

13) Terapi gen melalui rute paru

Ini adalah penelitian baru dalam penerapan paru

Tujuan pemberian obat Utama. Terapi gen yang diberikan oleh

Rute paru adalah pengobatan cystic fibrosis. Sana

yang banyak masalah yang harus diatasi sebelum klinis

aplikasi yang praktis. Beberapa di antaranya adalah keselamatan,

sukses transfer materi genetik yang cukup untuk

sesuai jaringan, ekspresi gen yang memadai,

pemeliharaan ekspresi dari waktu ke waktu, dan kemanjuran

ekspresi.

14) Penerapan pemberian obat paru pada

kemoterapi kanker

Kanker merupakan salah satu penyakit utama yang mengambil kematian

orang. Kanker paru-paru adalah penyebab utama kanker

kematian secara global, dan kemoterapi dihirup tampaknya

pendekatan logis untuk mengobati kanker paru-paru. Aerosol pengiriman

dari difluoro metil agen antikanker yang ornithine dan

5-fluorouracil mengurangi tumor paru-paru pada tikus 50% dan

60%, masing-masing. Interleukin-2 merangsang kekebalan

fungsi pada pasien kanker, namun demam suntikan penyebab,

malaise, dan lokal pembengkakan

23

.

15) Pengiriman pentamidin dengan rute paru

24

Protozoa Pneumocystis carinii (PCP) adalah utama

penyebab Pneumonia pada pasien dengan mengakuisisi

immunodeficiency syndrome. Aerosol adalah pentamidin

tidak hanya berguna dalam mengobati PCP ringan dan, tetapi juga untuk

profilaksis terhadap PCP.

16) Pengiriman Amfoterisin dengan rute paru

25

Sekarang hari aerosol Amfoterisin telah

berhasil digunakan untuk mengobati berbagai infeksi. Seperti penggunaan

seharusnya tidak menjadi praktek klinis yang baik tanpa

acak terkontrol. Ribavirin aerosol juga telah

telah digunakan untuk pengobatan atau pencegahan mengikuti Ashish boneKarhale A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 303

transplantasi sumsum tapi terkontrol diperlukan

untuk lebih memperjelas keberhasilan.

17) Pengiriman dari Gentamisin dengan rute paru

Untuk Pseudomonas aeruginosa kronik (PA)

infeksi di CF gentamisin diberikan oleh rute paru

bermain sebagai peran penting. Diamati setiap hari

penarikan dari gentamisin penundaan akuisisi

PA kronis infeksi dan penyakit menurun

perkembangan pada anak dengan zanamivir, yang dibuat oleh GSK,

adalah hirup pertama anti-viral obat disetujui oleh

FDA tahun 1999. Untuk pengobatan dosis buang kering

inhaler bubuk dua kali sehari selama 5 hari

24

.

18) aplikasi pengiriman obat paru Diagnostik

26

Pemberian obat paru tidak hanya berguna untuk

terapeutik tujuan tetapi juga untuk tujuan diagnosis. Untuk

Misalnya, menghirup aerosol dari metakolin dan

histamin adalah sikap tanggap pada asma.

19) Nikotin aerosol untuk berhenti merokok

Seperti yang kita tahu bahwa merokok berbahaya bagi kesehatan. Itu

isverydiffi cu lt untuk su aces chhabit. F r om n c i en t t im e s

orang merokok rokok dan kecanduan dengan

merokok. Alasan utama untuk merokok adalah

Kecanduan nikotin, dan nikotin penggantian

menarik sebagai alat untuk mengurangi penggunaan rokok untuk

akhirnya mencapai penghentian.

20) pemberian obat inhalasi untuk terapi tuberkulosis

27

Tuberkulosis adalah penyakit menular yang paling menyebabkan oleh

Mycobacterium tuberculosis. Memberikan obat-obatan oleh

rute paru ke paru-paru sallows obat yang lebih tinggi

konsentrasi di sekitar lesi.

Melengkapi terapi konvensional dengan inhalasi

antiTB terapi dapat memungkinkan konsentrasi terapi

obat untuk menembus efektif ke dalam paru-paru dan lesi

mengobati mycobacterium penduduk.

21) pengiriman paru berat molekul rendah

Heparin

28

Sekarang hari, molekul rendah mempertimbangkan parins lebih baik

sebagai alternatif untuk heparin difraksinasi un karena

meningkatkan farmakokinetik profil dan mengurangi biaya

terapi dalam pengobatan deep vein thrombosis dan

emboli paru. Berat molekul rendah heparins

diberikan oleh subkutan dan rute intravena.

Administrasi obat antikoagulan langsung ke

sirkulasi paru-paru akan ideal untuk pengobatan

emboli paru. Sebuah formulasi paru

LMWH akan memungkinkan administrasi langsung dari obat

ke paru-paru, dan akibatnya formulasi ini

likelytoreducethemort alityfromanattackof

emboli paru. Terapi paru

noninvasif karena jarum gratis.

22) Terbaru penggunaan pengiriman paru untuk tulang

gangguan

29

Penyakit seperti osteoporosis dan penyakit Paget

tulang dapat diobati dengan pengiriman paru. Itu

perkiraan kenaikan jumlah pasien dengan

osteoporosis dan kurangnya terapi yang ideal mendikte

needforbettertreatmen ts. C l i n i c a l e v i d e n c e f r o m a

berbagai peptida dan protein lain menunjukkan bahwa

pengiriman paru aman, efisien, dan ditoleransi dengan baik

disukai oleh pasien sehingga rute paru lebih baik

pilihan untuk mengobati gangguan tulang. Berikut ini adalah obat

digunakan untuk mengobati osteoporosis adalah alami

peptida kalsitonin dan hormon paratiroid, yang

mengatur metabolisme tulang.

23) Saat menggunakan pengiriman paru opioid sebagai

Nyeri terapi

30

Untuk menghindari rasa sakit yang terkait dengan menyuntikkan nyeri mampu

killer pengiriman opioid paru adalah alternatif yang lebih baik.

Studi klinis awal terlibat dalam opioid haled adalah

berfokus pada pengobatan dyspnoea dan tidak sakit

manajemen, namun theyshowed bahwa menghirup

senyawa opioid berbagai aman, bahkan di sakit parah

pasien. Munculnya khusus dan efisien

obat sistem pengiriman paru telah memfasilitasi

evaluasi opioid dihirup, seperti morfin dan

fentanil, untuk manajemen rasa sakit parah yang terkait

dengan pembedahan atau penyakit ganas. Studi akan

on untuk memperkenalkan molekul baru untuk pengelolaan nyeri

Studi melalui rute paru dengan efisien

paru sistem pengiriman, yang dirancang untuk sistemik

aplikasi obat, secara meyakinkan menunjukkan bahwa inhalasi

opioid yang cepat, lengkap dan reproducibly

diserap ke dalam aliran darah. Dengan demikian, paru

Rute memiliki potensi yang sangat baik untuk mengobati nyeri noninvasively parah dalam pengaturan pasca operasi dan

pada penyakit ganas.

KESIMPULAN

Sebagaimana dibahas dalam tinjauan ini, obat paru

bidang pengiriman benar-benar salah satu daerah yang sebagian besar populer

dalam penelitian terapan farmasi saat ini dan yang

pembangunan. Tentu saja, masih pada saat ini, semakin

Informasi yang dikumpulkan pertanyaan terkait lainnya

tanda yang muncul ke permukaan meliputi daerah paru-paru

fisiologi dan penyakit, deposisi paru-paru, cerdas

inhalasi perangkat, pengiriman biopharmaceuticals.

Peningkatan penyerapan, pelepasan obat terkontrol di

paru-paru dan, terakhir but not least. Seperti lebih efisien

paru pengiriman perangkat obat dan canggih

formulasi menjadi mungkin tersedia, dokter dan

profesi kesehatan akan memiliki pilihan dari Ashish varietyKarhale lebar A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 304

kombinasi perangkat dan formulasi yang akan menargetkan

sel atau wilayah tertentu di paru-paru, hindari paru-paru

izin mekanisme dan dipertahankan dalam paru-paru

untuk waktu yang lama. Semakin efisien, user-friendly

perangkat pengiriman memungkinkan untuk total lebih kecil

dosis deliverable, menurunkan efek samping yang tidak diinginkan dan

meningkatkan efektivitas klinis dan kepatuhan pasien.

Beberapa faktor penentu kunci untuk sukses dispersi

serbuk farmasi yang cocok untuk inhalasi yang

Ulasan dengan penekanan pada praktis

signifikansi.

REFERENSI

1. Michael T. Newhouse, Ensiklopedi.

Teknologi Farmasi, Dekker. New York

Informa Healthcare USA, 2000, 19, 1.279-1.285.

2. D e r e k I. D. , & J e s s e Z. , R e v i e w o n "d r y p o w e r d

platform untuk pengiriman obat paru ".,

Particuology, 2008., 225-238.

3. Remington Farmasi ilmu, vol-1, 1990.,

18, 863-864.

4. Hickey A.J. Terhirup Aerosol, Fisik. Dan

Biologi Dasar Terapi, Marcel Dekker, New

York, 1996., 3, 223-228.

5. Aulton M.E. Wells T.I., pemberian obat paru;

"Farmasi ilmu bentuk sediaan

desain ", Churchill Livingstone.., 1998,2, 403-405.

6. Banker dan Rhodes G.S. T. R., Modern

Farmasi, Marcel Dekker, 4, 529-586.

7. Cole R.B. & Mackay M, Konsep

paru fisiologi, Dalam Essentials of pernapasan.

penyakit, New York, Churchill Livingstone, 1990,

3, 49-60.

8. David A. E. Abdelaziz B. dan Robert L., "Terbaru

kemajuan dalam pemberian obat paru menggunakan besar,

partikel inhalasi berpori, "J Appl Fisiologi 1998,

25, 379-385.

9. T o n g 2 H. H. Y. n d o C h w 1 A. H. L. , A n a r t i c l e

dari Sekolah Farmasi, Universitas Cina

Hong Kong. 2002, 2, 125-129.

10. Chawla, A. Taylor, K.M.G. Newton, dan J.M.

Johnson M.C.R, "Produksi semprot-kering

salbutamol sulfat untuk digunakan dalam aerosol bubuk kering

formulasi ", Int. J. Pharm, 1994., 108, 233-240.

11. Lin H. Li. Cho HJ. Air-cair antarmuka (ALI)

kultur sel epitel manusia bronkial

monolayers sebagai model in vitro untuk saluran napas obat

transportasi studi. J Pharm Sci 2007, 96, 2, 341 -

350.

12. Kosong F. Rothen-Rutishauser B.M. Schurch S., An

dioptimalkan dalam model in vitro pada saluran pernapasan

dinding untuk mempelajari interaksi partikel sel. J Aerosol

Med 2006, 19, 3, 392-405.

13. Harrison Prinsip kedokteran internal, mc

Tumbuh, Hill medis publikasi 2003, 17, 1596 -

1636.

14. John S. P., Tren Pasar "di paru

Terapi, "2006, 2, 485-490.

15. David A. E. Andre 'X. V., Jonathan M., dan

Nicolas Tsapis Harvard University, Cambridge,

Massachusetts, AS, "Terbaru muka Terkait

Penyerahan sistemik Molekul Terapi

oleh Terhirup ", farmasi modern yang marcel

Dekker 2004,1-10.

16. D i d a v R. O. , G e r e m i a. B. , B e r n a r d Z. , "F u t u r e

pilihan untuk terapi insulin, ilmu pengetahuan saat ini ", 2002,

12, 1548-1554.

17. Gowthamarajan K. dan Giriraj T. K., Insulin Oral

- Fakta atau Fiksi resonece -2003, 38-40.

18. Al-Tabakha, M.M. Alerid A. "tantangan dalam insulin

drug delivery system ", India jurnal

farmasi sains, 2008, ,278-284.

19. Naryani R., "pengiriman Oral pembuatan insulin

tak perlu ", tren biometer.artifs.organ, 2011,

15910, 12-16.

20. Jaleh V., "Sistem Pengiriman Insulin untuk

Mengontrol Diabetes ", Paten terbaru tentang

Endokrin, Metabolik & Penemuan Obat Immune

2007, 1, 25-40.

21. Gabrielle P. A., Francis V. B. & Karim A.,

"Pembuatan dan karakterisasi semprot-kering

tobramycin serbuk yang mengandung Nanopartikel untuk

paru pengiriman ", International Journal of

Farmasi 2009, 365, 162-169.

22. Robyn J. & Retak, M.D., "Kemajuan terbaru dalam

Pengobatan Hipertensi Arteri Paru ",

Acc Lancar Jurnal Ulasan November / Desember

1998, 61-63.

23. John S. P., Tren Pasar "di paru

Terapi ", inspirasi, 2006, 1-10.

24. Montgomery A. B., "aerosol Pentamidine untuk

Pengobatan dan Pencegahan pneumocystis carinii

Pneumonia pada pasien dengan Acquired

Immunodeficiency Syndrome ", modern

farmasi Marcel Dekker 2004, 1-14.

25. Brain E., "pengiriman paru dari antitiritroviral

obat ", dept. mikrobiologi, imunologi, dan

Seminar di disese menular paed, 1996, 7, 148 -

154.

26. Praktis Aspek Teknik Pencitraan

Bekerja Belajar deposisi Aerosol dan

Izin ",, modern farmasi Marcel

Dekker 2004, 38-43.Karhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 305

27. Pavan M. Chenchen W. dan Anthony J. H.,

"Pengiriman Obat Inhalasi untuk Tuberkulosis

Terapi ", Farmasi Penelitian, 2009, 26, 11.

28. Tianzhi Y. Fatima M. & B. Shuhua, "Paru

Pengiriman berat molekul rendah heparins ",

Farmasi Penelitian, 2004, 19, 2009 -2014.

29. John SP, "pengiriman paru obat untuk tulang

gangguan ", Ulasan Drug Delivery Lanjutan

, 2000, 42, 239-248.

30. Stephen J. F. dan Babatunde A. O., "Paru

pengiriman opioid sebagai terapi nyeri ",

Lanjutan Pengiriman Ulasan Obat 2006, 58,

1.076-1.088.

http://www.sphinxsai.com/2012/pharm/PHARM/PT=41(293-305)JM12.pdf