BAB IPENDAHULUAN

Diabetes melitus (DM) adalah suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau keduanya. DM merupakan penyakit kronik yang banyak komplikasinya yang terdiri dari komplikasi akut dan kronis. Komplikasi kronis terdiri dari makroangiopati (pembuluh darah jantung, pembuluh darah tepi, dan pembuluh darah otak), mikroangiopati (pembuluh darah kapiler retina mata dan pembuluh darah kapiler ginjal), dan neuropati.1-3Diabetes melitus merupakan salah satu penyakit yang banyak menyebabkan penyakit ginjal kronik, dengan angka insiden mencapai 44% kasus baru. Kelainan ginjal akibat dari penyakit diabetes melitus ini kemudian lebih dikenal dengan nama Diabetic Kidney Disease (DKD) atau penyakit ginjal diabetik (PGD) yang sesungguhnya merupakan komplikasi mikrovaskular kronis pembuluh darah kapiler ginjal pada penderita diabetes melitus. PGD menyebabkan perlunya transplantasi ginjal pada 40% penderita diabetes tipe I dan II.3-5 Dua puluh empat juta penduduk di Amerika Serikat menderita diabetes dan 180.000 diantaranya menderita gagal ginjal akibat diabetes. Berdasarkan data yang diperoleh dari UK Renal Registry pada tahun 1998, penyakit ginjal diabetik merupakan penyebab utama gagal ginjal terminal di antara pasien yang menjalani terapi pengganti ginjal (16%). Dari angka tersebut sebanyak 9,5% disebabkan oleh penyakit ginjal diabetik (6,8%) dilaporkan disebabkan oleh DM tipe I dan 2,7% disebabkan oleh DM tipe II. Prevalensi mikroalbuminuria pada pasien yang menderita DM tipe I selama 30 tahun adalah sekitar 30 %. Sedangkan prevalensi mikroalbuminuria pada pasien yang menderita DM tipe II selama 10 tahun adalah sekitar 20-25%.6,7

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi PGDDiagnosis klinis DM umumnya akan dipikirkan bila ada keluhan khas DM berupa poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Keluhan lain yang mungkin dikemukakan pasien adalah lemah, kesemutan, gatal, mata kabur, disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulvae pada pasien wanita.1,2

Tabel 2.1 Kriteria Diagnosis Diabetes Melitus 11. Gejala klasik DM + glukosa darah sewaktu 200 mg/dL (11,1 mmol/L)Glukosa sewaktu merupakan hasil pemeriksaan sesaat pada suatu hari tanpa memperhatikan waktu makan terakhirAtau

2. Gejala klasik DM + kadar glukosa darah puasa 126 mg/dL (7,0 mmol/L)Puasa diartikan pasien tak mendapat kalori tambahan sedikitnya 8 jamAtau

3. Kadar glukosa darah 2 jam pada TTGO 200 mg/dL (11,1 mmol/L)TTGO dilakukan dengan standar WHO, menggunakan beban glukosa yang setara dengan 75gr glukosa anhidrus yang dilarutkan ke dalam air

Penyakit ginjal diabetik (PGD) atau nefropati diabetik (ND) didefinisikan sebagai sindrom klinis pada pasien diabetes melitus yang ditandai dengan Kadar albumin > 30 mg dalam urin 24 jam pada 2 dari 3 kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3-6 bulan, tanpa penyebab albuminuria lainnya.1Dasar dari diagnosis penyakit ginjal diabetik adalah adanya riwayat diabetes melitus yang lama disertai dengan ditemukannya protein atau albumin dalam urin. Pada penyakit ini terjadi kerusakan pada filter ginjal atau yang dikenal dengan glomerulus. Oleh karena terjadi kerusakan glomerulus maka sejumlah protein darah diekskresikan ke dalam urine secara abnormal. Protein utama yang diekskresikan adalah albumin. Pada keadaan normal albumin juga diekskresikan dalam jumlah sedikit dalam urine. Peningkatan kadar albumin dalam urine merupakan tanda awal adanya kerusakan ginjal oleh karena diabetes. PGD dapat dibedakan menjadi dua kategori utama berdasarkan jumlah albumin yang hilang pada ginjal, yaitu1,3,4

1. Mikroalbuminuria Terjadi kehilangan albumin dalam urine sebesar 30-300 mg/hari. Mikroalbuminuria juga dikenal sebagai tahapan nefropati insipien.2. ProteinuriTerjadi bila terjadi kehilangan albumin dalam urine lebih dari 300mg/hari. Keadaan ini dikenal sebagai makroalbuminuria atau nefropati overt.Mikroalbuminuria biasanya terjadi setelah 5 tahun menderita penyakit Diabetes tipe 1 sedangkan nefropati yang ditandai dengan ekskresi protein dalam urin lebih dari 300 mg/hari, biasanya terjadi dalam waktu 10-15 tahun. Kerusakan ginjal dapat dimulai sejak tahun pertama setelah terdiagnosis menderita DM tipe I dan dapat ditemukan pada saat terdiagnosis DM tipe II. Namun diperlukan waktu sekitar 5-10 tahun untuk menjadi masalah kerusakan ginjal yang bermakna. 6-8Penyakit ginjal stadium terminal terjadi pada sekitar 50% penderita DM tipe I, yang akan mengalami nefropati dalam 10 tahun. Secara klinis nefropati diabetik ditandai dengan adanya peningkatan proteinuria yang progresif, penurunan GFR, hipertensi, dan risiko tinggi untuk menderita penyakit kardiovaskular. Perjalanan alamiah nefropati diabetik merupakan sebuah proses dengan progresivitas bertahap setiap tahun. Diabetes fase awal ditandai dengan hiperfiltrasi glomerulus dan peningkatan GFR. Hal ini berhubungan dengan peningkatan perkembangan sel dan ekspansi ginjal, yang mungkin dimediasi oleh hiperglikemia.5,9

2.2 PatofisiologiPatogenesis terjadinya kelainan ginjal pada diabetes tidak dapat diterangkan dengan pasti. Pengaruh genetik, lingkungan, faktor metabolik dan hemodinamik berpengaruh terhadap terjadinya proteinuria. Gangguan awal pada jaringan ginjal sebagai dasar terjadinya nefropati adalah terjadinya proses hiperfiltrasi-hiperperfusi membran basal glomeruli. Gambaran histologi jaringan pada PGD memperlihatkan adanya penebalan membran basal glomerulus, ekspansi mesangial glomerulus yang akhirnya menyebabkan glomerulosklerosis, hyalinosis arteri eferen dan eferen serta fibrosis tubulo interstitial. Tampaknya berbagai faktor berperan dalam terjadinya kelainan tersebut. Peningkatan glukosa yang menahun (glukotoksisitas) pada penderita yang mempunyai predisposisi genetik merupakan faktor-faktor utama ditambah faktor lainnya dapat menimbulkan nefropati. Glukotoksisitas terhadap basal membran dapat melalui 2 jalur yaitu metabolic dan hemodinamik.4,9,10a. Alur metabolik (metabolic pathway): Faktor metabolik diawali dengan hiperglikemia, glukosa dapat bereaksi secara proses non enzimatik dengan asam amino bebas menghasilkan AGEs (advance glycosilation end-products). Peningkatan AGEs akan menimbulkan kerusakan pada glomerulus ginjal. Terjadi juga akselerasi jalur poliol, dan aktivasi protein kinase C. Pada alur poliol (polyol pathway) terjadi peningkatan sorbitol dalam jaringan akibat meningkatnya reduksi glukosa oleh aktivitas enzim aldose reduktase. Peningkatan sorbitol akan mengakibatkan berkurangnya kadar inositol yang menyebabkan gangguan osmolaritas membran basal.

Gambar 2.1 Mekanisme Polyol Pathway10

Gambar 2.2. Mekanisme AGE-pathway10

Gambar 2.3 Mekanisme Protein Kinase C10

b. Alur Hemodinamik : Gangguan hemodinamik sistemik dan renal pada penderita DM terjadi akibat glukotoksisitas yang menimbulkan kelainan pada sel endotel pembuluh darah. Faktor hemodinamik diawali degan peningkatan hormon vasoaktif seperti angiotensin II. angiotensin II juga berperan dalam perjalanan PGD. Angiotensin II berperan baik secara hemodinamik maupun non-hemodinamik. Peranan tersebut antara lain merangsang vasokontriksi sistemik, meningkatkan tahanan kapiler arteriol glomerulus, pengurangan luas permukaan filtrasi, stimulasi protein matriks ekstra selular, serta stimulasi chemokines yang bersifat fibrogenik. Hipotesis ini didukung dengan meningkatnya kadar prorenin, aktivitas faktor von Willebrand dan trombomodulin sebagai penanda terjadinya gangguan endotel kapiler.Dari kedua faktor diatas maka akan terjadi peningkatan TGF beta yang akan menyebabkan proteinuria melalui peningkatan permeabilitas vaskuler. TGF beta juga akan meningkatkan akumulasi ektraceluler matrik yang berperan dalam terjadinya PGD. 4,9,10

2.3 DiagnosisPada penderita PGD kita akan mendapatkan beberapa data untuk mendiagnosis PGK berdasarkan anamnesis pemeriksaan fisik dan penunjang.1. AnamnesisDari anamnesis kita dapatkan trias klasik DM dan dapat juga terdapat keluhan lainnya. Trias klasik berupa poliuri, polidipsi, polipagi, penurunan berat badan. Keluhan lainnya dapat berupa kesemutan,gatal-gatal pada kulit, ginekomastia, impotens, atau luka yang sulit sembuh.2. Pemeriksaan fisikPemeriksaan MataPada Nefropati Diabetika didapatkan kelainan pada retina yang merupakan tanda retinopati yang spesifik dengan pemeriksaan Funduskopi, berupa :1. Obstruksi kapiler, yang menyebabkan berkurangnya aliran darah dalam kapiler retina.2. Mikroaneusisma, berupa tonjolan dinding kapiler, terutama daerah kapiler vena.3. Eksudat berupa :a). Hard exudate. Berwarna kuning, karena eksudasi plasma yang lama.b). Cotton wool patches. Berwarna putih, tak berbatas tegas, dihubungkan dengan iskhemia retina.4. Shunt artesi-vena, akibat pengurangan aliran darah arteri karena obstruksi kapiler.5. Perdarahan bintik atau perdarahan bercak, akibat gangguan permeabilitas mikroaneurisma atau pecahnya kapiler.6. NeovaskularisasiBila penderita jatuh pada stadium end stage didapatkan perubahan berupa kardiomegali pada jantung dan udem paru.3. Pemeriksaan LaboratoriumProteinuria yang persisten selama 2 kali pemeriksaan dengan interval 2 minggu tanpa ditemukan penyebab proteinuria yang lain atau proteinuria satu kali pemeriksaan dengan kadar kreatinin serum > 2,5 mg/dl.4,11,12

Tabel 2.2 Laju ekskresi albumin urin 4KategoriKumpulan Urin 24 jam(mg/24 jam)Kumpulan Urin sewaktu (g/menit)Perbandingan albumin urin- kreatinin (g/mg)

NormalMikroalbuminuriaAlbuminuria Klinis< 3030 299 300< 2020 199 200< 3030 299 300

Diagnosis Nefropati Diabetika dapat dibuat apabila dipenuhi persyaratan seperti di bawah ini:1. DM2. Retinopati Diabetika3. Kadar albumin > 30 mg dalam urin 24 jam pada 2 dari 3 kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3-6 bulan, tanpa penyebab albuminuria lainnya.

Tabel 2.3 Tahapan Nefropati Diabetik oleh Mogensen4TahapanKondisi ginjalAERLFGTDPrognosis

1Hipertropi hiperfiltrasiNNReversibel

2Kelaianan strukturN/NMungkin reversibel

3Mikroalbuminuria persisten20-200 mg/menit / NMungkin reversibel

4Makroalbuminuria Proteinuria>200 mg/menitRendahHipertensiStabilisasi

5UremiaTinggi/rendah