Demam Berdarah DengueCathelin Stella 10-2010-219 A-7Mahasiswi, Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana, Jakarta Universitas Kristen Krida Wacana Jalan Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat 11510 Telp. 021-56942061 Fax. 021-5631731 e-mail : cathelinstella@yahoo.com _________________________________________________________________________ Pendahuluan Demam berdarah dengue (DBD) telah menjadi masalah kesehatan bukan hanya di Indonesia tetapi di juga di negara di Asia Tenggara. Selama tiga sampai lima tahun terakhir jumlah kasus DBD telah meningkat sehingga Asia Tenggara menjadi wilayah hiperendemis1. Sejak tahun 1956 sampai 1980 di seluruh dunia kasus DBD yang memerlukan rawat inap mencapai 350 000 kasus per tahun sedang yang meninggal dilaporkan hampir mencapai 12 000 kasus . Penyakit ini disebabkan oleh virus dengue yang merupakan anggota genus Flavivirus dari famili Flaviviridae. Terdapat 4 serotipe virus dengue yang disebut DEN-1, DEN-2, dan DEN-3. utama adalah nyamuk Aedes aegypti.1 DBD merupakan bentuk berat dari infeksi dengue yang ditandai dengan demam akut, trombositopenia, netropenia dan perdarahan. Permeabilitas vaskular meningkat yang ditandai Oleh karena ditularkan melalui gigitan artropoda maka virus dengue termasuk arbovirus. Vektor DBD yang

dengan kebocoran plasma ke jaringan interstitiel mengakibatkan hemokonsentrasi, efusi pleura, hipoalbuminemia dan hiponatremia yang akan menyebabkan syok hipovolemik Adapun tujuan dalam pembuatan makalah ini adalah: 1. Memperdalam ilmu mengenai infeksi dan sistem imun 2. Memperdalam ilmu mengenai infeksi Demam Berdarah Dengue (DBD) 3. Meningkatkan ilmu mengenai diagnosis, penanganan, serta dan pencegahan penularan terhadap infeksi Demam Berdarah Dengur (DBD). Anamnesis Anamnesis adalah pengambilan data yang dilakukan oleh seorang dokter dengan cara melakukan serangkaian wawancara dengan pasien (autoanamnesis) atau keluarga pasien atau dalam keadaan tertentu dengan penolong pasien (aloanamnesis). Berbeda dengan wawancara biasa, anamnesis dilakukan dengan cara yang khas, berdasarkan pengetahuan tentang penyakit dan dasar-dasar pengetahuan yang ada di balik terjadinya suatu penyakit serta bertolak dari masalah yang dikeluhkan oleh pasien.2 Berdasarkan anamnesis yang baik dokter akan menentukan beberapa hal mengenai hal-hal berikut. 1. Penyakit atau kondisi yang paling mungkin mendasari keluhan pasien (kemungkinan diagnosis) 2. Penyakit atau kondisi lain yang menjadi kemungkinan lain penyebab munculnya keluhan pasien (diagnosis banding) 3. Faktor-faktor yang meningkatkan kemungkinan terjadinya penyakit tersebut (faktor predisposisi dan faktor risiko) 4. Kemungkinan penyebab penyakit (kausa/etiologi) 5. Faktor-faktor yang dapat memperbaiki dan yang memperburuk keluhan pasien (faktor prognostik, termasuk upaya pengobatan) 6. Pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang medis yang diperlukan untuk menentukan diagnosisnya

Selain pengetahuan kedokterannya, seorang dokter diharapkan juga mempunyai kemampuan untuk menciptakan dan membina komunikasi dengan pasien dan keluarganya untuk mendapatkan data yang lengkap dan akurat dalam anamnesis. Lengkap artinya mencakup semua data yang diperlukan untuk menegakkan diagnosis, sedangkan akurat berhubungan dengan ketepatan atau tingkat kebenaran informasi yang diperoleh. Melalui keluhan pasien yang terdapat pada scenario didapatkan informasi bahwa pasien mengalami penurunan kesadaran. Pasien menderita demam sejak 5 hari yang lalu, disertai adanya mual dan nyeri otot seluruh tubuh, tetapi tidak ada batuk atau pilek. Pasien mengelurkan darah dari lubang hidung kira-kira sebanyak 1 sendok makan. Dan pada pemeriksaan fisik didapatkan kesadaran somnolen . Suhu 35o C, tekanan darah 60 mmHg per palpasi. Denyut nadi sangat lemah dan cepat. Fremitus taktil pada paru kanan melemah dan terdengar redup saat diperkusi. Suara napas vesikular paru kanan juga melemah. Akral lembab dan dingin. Hb = 16 g/dl, Ht = 54%, Leukosit = 4.000/ul, Trombosit = 40.000/ul. Dari keluhan-keluhan tersebut dan dasar teori dari anamnesis, maka dapat kita ketahui data-data sebagai berikut. 1. Keluhan utama Mengalami penurunan kesadaran 2. Riwayat penyakit sekarang Demam sejak 5 hari yang lalu, disertai adanya mual dan nyeri otot sluruh tubuh, tetapi tidak ada batuk atau pilek. Pasien mengelurkan darah dari lubang hidung kira-kira sebanyak 1 sendok makan. 3. Riwayat kesehatan lingkungan Tidak diketahui

Pemeriksaan Fisik Penderita yang datang dengan gejala / tanda DBD maka dilakukan pemeriksaan sebagai berikut:

1. Anamnesis (wawancara) dengan penderita atau keluarga penderita tentang keluhan yang dirasakan, sehubung dengan gejala DBD.2. Observasi kulit dan konjungtiva untuk mengetahui tanda perdarahan. Observasi kulit

meliputi wajah, lengan, tungkai, dada, perut, dan paha.33. Pemeriksaan keadaan umum dan tanda tanda vital (kesadaran, tekanan darah, nadi, dan

suhu).44. Penekanan pada ulu hati (epigastrium). Adanya rasa sakit / nyeri pada ulu hati dapat

disebabkan karena adanya perdarahan di lambung.3 5. Perabaan hati Hati yang lunak merupakan tanda pasien DBD yang menuju fase kritis.6. Uji Tourniquet (Rumple Leede)4

Munculnya bintik-bitik merah lebih dari 10 pada luas 2,5x2,5 cm pada lengan bawah bagian palmar.

Pemeriksaan PenunjangA.

Pemeriksaan laboratorium5 a. Pemeriksaan trombosit - Semi kuantitatif (tidak langsung) - Langsung (Rees Ecker) - Cara lainnya sesuai kemajuan teknologi b. Pemeriksaan hematokrit Pemeriksaan hematokrit antara lain dengan mikro hematokrit centrifuge. Nilai normal hematokrit: Anak anak Dewasa laki laki : 33 38 vol% : 40 48 vol%

Dewasa perempuan : 37 43 vol% Untuk puskesmas misalnya yang tidak ada alat untuk pemeriksaan Ht, dapat dipertimbangkan estimasi nilai Ht = 3x kadar Hb.c.

Pemeriksaan kadar hemoglobin6

Pemeriksaan kadar hemoglobin antara lain dengan cara:

- Pemeriksaan kadar Hb dengan menggunakan Kalorimeter foto elektrik (Klett

Summerson). - Pemeriksaan kadar hemoglobin metode Sahli - Cara lainnya sesuai kemajuan teknologi Contoh nilai normal hemoglobin (Hb): Anak anak Pria dewasa Wanita dewasa d. Pemeriksaan serologis : 11,5 12,5 gr / 100 ml darah : 13 16 gr / 100 ml darah : 12 14 gr / 100 ml darah

Saat ini uji serologis yang biasa dipakai untuk menentukan adanya infeksi virus dengue, yaitu uji Hemaglutinasi Inhibisi (HI) dan ELISA (IgM / IgG).7 Uji Hemaglutinasi Inhibisi (HI) Uji serologi memakai serum ganda, serum diambil pada masa akut komvalesen Imun Hemaglutinasi (IH), yaitu pengikatan komplemen (PK) Tes inhibisi-hemaglutinasi (IH) adalah pemeriksaan yang sederhana, sensitif, dan dapat ulang serta mempunyai keuntungan karena dapat menggunakan reagen yang disiapkan secara lokal. Kerugiannya adalah bahwa sampel sera harus melalui pra-penanganan dahulu dengan aseton atau kaolin, untuk menghilangkan inhibitor non-spesifik hemaglutinasi, dan kemudian diserap dengan sel-sel gender atau sel darah merah manusia golongan O, untuk menghilangkan aglutinin nonspesifik. Tes IH juga biasanya gagal untuk membedakan antara infeksi dengan flavivirus yang sangat berkaitan, misalnya antara virus dengue dan ensefalitis Jepang, atau virus dengue dan West Nile.

uji netralisasi (NT) uji dengue blot pada IH, PK dan NT dengan mencari kenaikan antibody sebanyak minimal 2 kali

Uji serologi memakai serum tunggal

-

uji dengue blot yang mengukur antibody anti dengue tanpa memandang kelas antibodinya

-

uji IgG dan IgM anti dengue yang mengukur hanya antibody anti dengue dari kelas IgG dan IgM. Pada uji ini yang dicari ada tidaknya atau titer tertentu antibody dengue.

Konfirmasi serologi yang pasti (pada uji HI) tergantung pada kenaikan titer yang jelas (4 kali atau lebih) antibodi spesifik dari sampel serum antara fase akut dan fase konvalesen. Pada kasus DBD: - Titer antibodi HI test pada spesimen akut akan meningkat 4 kali atau lebih pada fase rekonvalesensi. - Reaksi HI test dikatakan positif primer bila spesimen akut < 1 / 20 dan akan meningkat sampai 4 kali atau lebih pada fase rekonvalesensi, akan tetapi titer rekonvalesensi < 1 / 2560. - Reaksi HI test dikatakan positif sekunder bila titer antibodi dalam fase akut < 1 / 20 dan meningkat dalam fase rekonvalesensi sampai 1 / 2560 atau lebih, atau dalam fase akut titer antibodi HI test 1 / 20 atau lebih dan meningkat 4 kali atau lebih pada fase rekonvalesensi.B.

MAC- ELISA5,6 Dapat digunakan sebagai uji kuantitatif untuk antigen maupun antibody. Antigen

direkatkan pada microplate plastic dan antibody dari serum penderita. Kemudian, ditambahkan anti human immunoglobulin yang dilabel enzim horseradish peroxidase ke subtract, lalu timbul perubahan warna. Intensitas warna dibaca dengan spektrofotometer. Anti-dengue Ig-M yang dapat dideteksi oleh MAC-ELISA (IgM antibody-capture enzymelinked immunosorbent assay) tampak pada sebagian pasien dengan infeksi primer saat mereka masih demam; pada sebagian lain IgM ini tampak dalam 2 3 hari penurunan suhu tubuh. Pada serangkaian pasien dengue (infeksi dipastikan dengan isolasi virus atau serologi serum berpasangan), 80% menunjukkan kadar antibodi IgM yang dapat terdeteksi pada sakit hari

kelima, dan 99% pada hari kesepuluh.4 Sekali terdeteksi, kadar IgM meningkat dengan cepat dan tampak memuncak sekitar 2 minggusetelah dideteksi selama 2 3 bulan. Keuntungan dari MACELISA adalah bahwa pemeriksaan ini dapat digunakan tanpa modifikasi untuk mendeteksi IgM anti-flavivirus pada cairan serebrospinal. Karena IgM biasanya tidak melewati sawar darah-otak, pendeteksian IgM pada cairan serebrospinal adalah temuan diagnostik bermakna.

Diagnosa A. Working Diagnosis Diagnosis demam berdarah biasa dilakukan secara klinis. Penyakit ini ditunjukkan melalui munculnya demam secara tiba-tiba, disertai sakit kepala berat, sakit pada sendi dan otot (myalgias dan arthralgias) dan ruam. Ruam demam berdarah mempunyai ciri-ciri merah terang dan biasanya mucul dulu pada bagian bawah badan pada beberapa pasien, ia menyebar hingga menyelimuti hampir seluruh tubuh. Selain itu, radang perut bisa juga muncul dengan kombinasi sakit di perut, rasa mual, muntah-muntah atau diare.5 Demam berdarah umumnya lamanya sekitar enam atau tujuh hari dengan puncak demam yang lebih kecil terjadi pada akhir masa demam. Gejala klinis demam berdarah menunjukkan demam yang lebih tinggi, pendarahan, trombositopenia dan hemokonsentrasi . Sejumlah kecil kasus bisa menyebabkan sindrom shock dengue yang mempunyai tingkat kematian tinggi. Pada bayi dan anak-anak kecil biasanya berupa demam disertai Ruam-ruam makulopapular. Pada anak-anak yang lebih besar dan dewasa, bisa dimulai dengan demam ringan atau demam tinggi (>39 derajat C) yang tiba-tiba dan berlangsung selama 2 - 7 hari, disertai sakit kepala hebat, nyeri di belakang mata, nyeri sendi dan otot, mual-muntah dan ruamruam. Bintik-bintik perdarahan di kulit sering terjadi, kadang kadang disertai bintik-bintik perdarahan di farings dan konjungtiva.6 Penderita juga sering mengeluh nyeri menelan, tidak enak di ulu hati, nyeri di tulang rusuk kanan dan nyeri seluruh perut. Kadang-kadang demam mencapai 40-410C dan terjadi kejang demam pada bayi. Perlu diperhatikan bahwa terjangkitnya Demam Berdarah Dengue tidak selalu

ditandai dengan munculnya bintik-bintik merah pada kulit. Mendiagnosis secara dini dapat mengurangi resiko kematian daripada menunggu akut. Masa inkubasi dalam tubuh manusia sekitar 4-6 hari (rentang 3-14 hari), timbul gejala prodormal yang tidak khas seperti : nyeri kepala, nyeri tukang belakang, dan persaaan lelah. Demam berdarah dengue (DBD). Berdasarkan criteria WHO tahun 1997 diagnosis ditegakkan bila semua hal di bawah ini dipenuhi:1,3 Demam atau riwayat demam akut, antara 2-7 hari, biasanya bifasik. Terdapat minimal 1 dari manisvestasi pendarahan berikut: - Uji bending positif - Petekie, ekimosis, purpura. - Perdarahan mukosa ( tersering epitaksis, atau pendarahan gusi), pendarahan dari tempat lain - Hematemesis atau melena Trombositoprenia (jumlah trombosit < 100.000/mikroliter) Terdapat minimal satu tanda-tanda plasma leakage (kebocoran plasma) sebagai berikut: - Peningkatan hematokrit >20% dibandingkan standar sesuai dengan umur dan jenis kelamin. - Penurunan hematokrit >20% setelah mendapat terapi cairan, dibandingkan dengan niali hematokrit sebelumnya. - Tanda kebocoran plasma seperti : efusi pleura, asites atau hipoproteinemia. Dari keterangan di atas terlihat bahwa, perbedaan utama antara DD dan DBD adalah pada DBD ditemukan adanya kebocoran plasma. Selain itu perbedaan yang paling utama adalah pada demam dengue tidak ditemukan manifestasi perdarahan pada pasien. Pada kulit pasien dengan demam dengue hanya tampak ruam kemerahan saja sementara pada pasien demam berdarah

dengue akan tampak bintik bintik perdarahan. Selain perdarahan pada kulit, penderita demam berdarah dengue juga dapat mengalami perdarahan dari gusi, hidung, usus dan lain lain

B.

Differential Diagnosis

1.

Demam Berdarah Dengue (DBD) Penyakit ini ditunjukkan melalui munculnya demam secara tiba-tiba, disertai sakit kepala berat, sakit pada sendi dan otot (myalgia dan arthralgia) dan ruam; ruam demam berdarah mempunyai ciri-ciri merah terang, patekial dan biasanya muncul dulu pada bagian bawah badan-pada beberapa pasien, ia menyebar hingga menyelimuti hampir seluruh tubuh. Selain itu, radang perut bisa juga muncul dengan kombinasi sakit di perut, rasa mual, muntah-muntah atau diare, pilek ringan disertai batuk-batuk. Demam berdarah umumnya lamanya sekitar enam atau tujuh hari dengan puncak demam yang lebih kecil terjadi pada akhir masa demam.

2.

Demam Dengue (DD) Merupakan penyakit demam akut selama 2-7 hari, ditandai dengan atau manifestasi klisis sebagai berikut; Nyeri kepala Nyeri retro-orbital Mialgia/artaglia Ruam kulit Manifestasi pendarahan (petekie atau uji bending positif) Leukopenia. Dan pemeriksaan serologo dengue positif; atau ditemukan pasien DD/DBD yang sudah dikonfirmasi pada lokasi dan waktu yang sama lebih

3.

Demam Tifoid Pada minggu pertama gejala klinis penyakit ini ditemukan keluhan dan gejala serupa dengan penyakit infeksi akut pada umumnya yaitu demam, nyeri kepala, pusing, neri otot, anoreksia, mual, muntah, obstipasi atau diare, perasaan tidak enak di perut, batuk, dan epitaksis. Pada pemeriksaan fisik hanya didapatkan suhu tubuh meningkat. Sifat demam adalah meningkat perlahan-lahan dan terutama pada sore hingga malam hari. Dalam minggu kedua gejala-gejala menjadi lebih jelas berupa demam, bradikardia relative, lidah yang berselaput, hepatomegali, splenomegali, meteroismus, gangguan mental berupa somnolen, stupor, koma, delirium, atau psikosis. Roseole jarang terjadi pada orang Indonesia.

4.

Malaria Malaria mempunyai gambaran karateristik demam periodic, anemia dan

splenomegali. Masa inkubasi bervariasi pada masing-masing plasmodium. Keluhan prodromal dapat terjadi sebelum terjadinya demam berupa kelesuan, malaise, sakit kepala, sakit belakang, merasa dingin di punggung, nyeri sendi dan tulang, demam ringan anoreksia, perut tak enak, diare ringan dan kadang-kadang dingin. Gejala yang klasik yaitu terjadinya Trias Malaria secara berurutan: periode dingin (15-60 menit): mulai menggigil, diikuti dengan periode panas: penderita muka merah, nadi cepat, dan panas badan tetap tinggi beberapa jam, diikuti dengan keadaan berkeringat; kemudian periode berkeringat: penderita berkeringat banyak dan temperature turun, dan penderita merasa sehat. Anemia dan splenomegali juga merupakan gejala yang sering dijumpai pada malaria.5.

Leptospirosis8 Pasien biasa datang dengan meningitis, hepatitis, nefritis, pneumonia, influenza, sindroma syok toksik, demam yang tidak diketahui asalnya dan diatetesis hemoragik, bahkan beberapa kasus datang sebagai pancreatitis. Pada anamnesis, penting diketahui tentang riwayat pekerjaan pasien, apakah termasuk riwayat resiko tinggi. Gejala/keluhan didapati demam yang muncul mendadak, sakit kepala terutama di

bagian frontal, nyeri otot, mata merah/fotofobia, mual atau muntah. Pada pemeriksaan fisik dijumpai demam, bradikardia, nyeri tekan otot, hepatomegali, dan lain-lain. Pada pemeriksaan laboratorium darah rutin bisa dijumpai lekositosis, normal atau sedikit menurun disertai gambaran neutrofilia dan laju endap darah yang meninggi. Pada urine dijumpai protein uria, lekosituria dan torak (cast). Bila organ hati terlibat,bilirubin direk meningkat tanpa peningkatan transaminase. BUN, ureum dan kreatinin bisa meninggi bila terjadi komplikasi pada ginjal. Trombositopenia terdapat pada 50% kasus. Diagnosa pasti dengan isolasi leptospira dari cairan tubuh dan serologi. 6. Purpura Thrombocytopenic Penyakit ini biasa terjadi pada orang dewasa pada umur 18-40 tahun dan 2-3 kali lebih sering mengenai wanita daripada pria. Ditemukan juga splenomegali ringan (hanya ruang traube yang terisi), tidak ada limfadenopati. Selain trombositopenia hitung darah yang lain normal. Pemeriksaan darah tepi diperlukan untuk menyingkirkan sering terlihat pada pemeriksaan darah tepi, trombosit muda ini bisa dideteksi oleh slow sitometri berdasarkan messenger RNA yang menerangkan bahwa pendarahan pada PTI tidak sejelas gambaran pada kegagalan sumsum tulang pada hitung trombosit serupa. Salah satu diagnosis penting adalah fungsi sumsum tulang. Pada sumsum tulang dijumpai banyak megakariositdan agrunel atau tidak mengandung trombosit.7.

Chikungunya7,8 Chikungunya adalah suatu infeksi arbovirus yang ditularkan oleh nyamuk Aedes aegypti. Penyakit ini terdapat di daerah tropis, khususnya di perkotaan wilayah Asia, India, dan Afrika Timur. Masa inkubasi diantara 2-4 hari dan bersifat self-limiting dengan gejala akut (demam onset mendadak (>40C,104F), sakit kepala, nyeri sendi (sendi-sendi dari ekstrimitas menjadi bengkak dan nyeri bila diraba, mual, muntah,, nyeri abdomen, sakit tenggorokan, limfadenopati, malaise, kadang timbul ruam, perdarahan juga jarang terjadi) berlangsung 3-10 hari. Gejala diare, perdarahan saluran cerna, refleks abnormal, syok dan koma tidak ditemukan pada

chikungunya. Sisa arthralgia suatu problem untuk beberapa minggu hingga beberapa bulan setelah fase akut. Kejang demam bisa terjadi pada anak. Belum ada terapi spesifik yang tersedia, pengobatan bersifat suportif untuk demam dan nyeri (analgesik dan antikonvulsan). Etiologi7 Demam dengue dan demam berdarah dengue disebabkan oleh virus dengue, yang termasuk dalam genus Flavivirus, keluarga Flaviviridae. Flavivirus merupakan virus dengan diameter 30 nm terdiri dari asam ribonukleat rantai tunggal dengan berat molekul 4x106. Terdapat empat serotipe virus, yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3, dan DEN-4 yang semuanya dapat menyebabkan demam dengue atau demam berdarah dengue. Keempat serotype ditemukan di Indonesia dengan DEN-3 merupakan serotype terbanyak. Terddapat reaksi silang anatara serotipe dengue dengan Flavivirus lain seperti Yellow fever, Japanese encehphalitis, dan West Nile virus. Dalam laboratorium virus dengue dapat bereplikasi pada hewan mamalia seperti tikus, kelinci, anjing, kelelawar, dan primate. Survei epidemiologi pada hewan ternak didapatkan antibodi terhadap virus dengue pada hewan kuda, sapi, dan babi. Penelitian pada antropoda menunjukkan virus dengue dapat bereplikasi pada nyamuk genus Aedes (Stegomyia) dan Toxorhynchites. Patofisiologi Patogenesis terjadinya demam berdarah dengue hingga saat ini masih diperdebatkan. Berdasarkan data yang ada, terdapat bukti yang kuat bahwa mekanisme imunopatologis berperan dalam terjadinya demam berdarah dengue dan sindrom renjatan dengue.3,7 Respons imun yang diketahui berperan dalam patogenesis DBD adalah: a) respons humoral berupa pembentukan antibodi yang berperan dalam proses netralisasi virus, sitolisis yang dimediasi antibodi. Antibodi terhadap virus dengue berperan dalam mempercepat replikasi virus pada monosit atau makrofag. Hipotesis ini disebut antibody dependent enchancement (ADE); b) limfosit T baik T-helper (CD4) dan T-sitotoksik (CD8) berperan dalam respon imum seluler terhadap virus dengue. Diferensiasi T-helper yaitu TH1 akan memproduksi interferon gamma, IL-2 dan limfokin, sedangkan TH-2 memproduksi IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-10; c) monosit dan

makrofag berperan dalam fagositosis virus dengan opsonisasi antibodi. Namun, proses fagositosis ini menyebabkan peningkatan replikasi virus dan sekresi sitokin oleh makrofag; d) selain itu, aktivasi komplemen oleh kompleks imun menyebabkan terbentuknya C3a dan C5a. Halstead pada tahun 1973 mengajukan hipotesis secondary heterologous infection yang menyatakan bahwa DHF terjadi bila seseorang terinfeksi ulang virus dengue dengan tipe yang berbededa. Re-infeksi menyebabkan reaksi amnestik antibodi sehingga mengakibatkan konsentrasi kompleks imun yang tinggi. Kurane dan Ennis pada tahun 1994 merangkum pendapat Halstead dan peneliti lain; menyatakan bahwa infeksi virus dengue menyebabkan aktivasi makrofag yang memfagositosis kompleks virus antibodi non netralisasi shingga virus bereplikasi di makrofag. Terjadinya infeksi makrofag oleh virus dengue menyebabkan aktivasi T-helper dan T-sitotoksik sehingga diproduksi limfokin dan interferon gamma. Interferon gamma akan mengaktivasi monosit sehingga disekresi berbagai mediator inflamasi seperti TNF-, IL-1, PAF (platelet activating factor), IL-6, dan histamin yang mengakibatkan terjadinya disfungsi sel endotel dan terjadi kebocoran plasma. Peningkatan C3a dan C5a terjadi melalui aktivasi kompleks virus-antibodi yang juga mengakibatkan terjadinya kebocoran plasma. Trombositopenia pada infeksi dengue terjadi melalui mekanisme: 1) supresi sumsum tulang dan 2) destruksi dan pemendekan massa hidup trombosit. Gambaran sumsum tulang pada fase awal infeksi (< 5 hari) menunjukkan keadaan hiposelular dan supresi megakariosit. Setelah keadaan nadir tercapai akan terjadi peningkatan proses hematopoiesis termasuk megakariopoiesis. Kadar trombopoietin dalam darah pada saat terjadi trombositopenia justru menunjukkan kenaikan, hal ini menunjukkan terjadinya stimulasi trombopoiesis sebagai mekanisme kompensasi terhadap keadaan trombositopenia. Destruksi trombosit terjadi melalui peningkatan fragmen C3g, terdapatnya antibodi VD, konsumsi trombosit selama proses koagulopati dan sekuestrasi di perifer. Gangguan fungsi trombosit terjadi melalui mekanisme gangguan pelepasan ADP, peningkatan kadar b-tromboglobulin dan PF4 yang merupakan petanda degranulasi trombosit. Koagulapati terjadi sebagai akibat interaksi virus dengan endotel yang menyebabkan disfungsi endotel. Berbagai penelitian menunjukkan terjadinya koagulopati konsumtif pada demam berdarah dengue stadium III dan IV. Aktivasi koagulasi pada demam berdarah dengue terjadi

melalui aktivasi jalur ekstrinsik *tissue factor pathway). Jalur intrinsik juga berperan melalui aktivasi kontak (kalikrein C1-inhibitor complex).

Manifestasi Klinik Gambaran klinis amat bervariasi, dari yang ringan, sedang seperti DD, sampai ke DBD dengan manifestasi demam akutperdarahan, serta kecenderungan terjadi renjatan yang dapat berakibat fatal. Masa inkubasi dengue antara 3-15 hari, rata-rata 5-8 hari.7 Pada DD terdapat peningkatan suhu secara tiba-tiba, disertai sakit kepala, nyeri yang hebat pada otot dan tulang, mual, kadang muntah, dan batuk ringan. Sakit kepala dapat menyeluruh atau berpusat pada supraorbital atau retroorbital. Nyeri di bagian otot terutama dirasakan bila tendon dan otot perut ditekan. Pada mata dapat ditemukan pembengkakan, injeksi konjungtiva, lakrimasi, dan fotofobia. Otot-otot sekitar mata terasa pegal. Eksantem dapat muncul pada awal demam yang terlihat jelas di muka dan dada, berlangsung beberapa jam lalu akan muncul kembali pada hari ke 3-6 berupa bercak petekie di lengan dan kaki lalu ke seluruh tubuh. Pada saat suhu turun ke normal, ruam berkurang dan cepat menghilang, bekas-bekasnya kadang terasa gatal. Pada sebagian pasien dapat ditemukan kurva suhu yang bifasik. Dalam pemeriksaan fisik pasien DD hampir tidak ditemukan kelainan. Nadi pasien mula-mula cepat kemudian menjadi normal atau lebih lambat pada hari ke-4 dan ke-5. Bradikardi dapat menetap beberapa hari dalam masa penyembuhan. Dapat ditemukan lidah kotor dan kesulitan buang air besar. Pada pasien DBD dapat terjadi gejala perdarahan pada hari ke-3 atau ke-5 berupa petekie, purpura, ekimosis, hematemesis, melena, dan epitaksis. Hati umumnya membesar dan terdapat nyeri tekan yang tidak sesuai dengan beratnya penyakit. Pada pasien DSS, gejala renjatan ditandai dengan kulit yang terasa lembab dan dingin, sianosis perifer yang terutama tampak pada ujung hidung, jarijari tangan dan kaki, serta dijumpai penurunan tekanan darah. Renjatan biasanya terjadi pada waktu demam atau saat demam turun antara hari ke-3 dan hari ke-7.

Penatalaksanaan

Tidak ada terapi yang spesifik untuk demem dengue, prinsip utama adalah terapi suportif. Dengan terapi suportif yang adekuat, angka kematian dapat diturunkan hingga kurang dari 1%. Pemeliharaan volume carian sirkulasi merupakan tindakan yang paling penting dalam penanganan kasus DBD. Asupan cairan pasien harus tetap dijaga, terutama cairan oral. Jika asupan cairan oral pasien tidak mampu dipertahankan, maka dibutuhkan suplemen cairan melalui intravena untuk mencegah dehidrasi dan hemokonsentrasi secara bermakna.7 Perhimpunan Dokter Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI) bersana dengan Divisi Penyakit Trofik dan Infeksi dan Divisi Hematologi dan Onkologi Medik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia telah menyusun protokol penatalaksanaan DBD pada pasien dewasa berdasarkan kriteria :

Penatalaksanaan yang tepat dengan rancangan tindakan yang dibuat sesuai atas indikasi. Praktis dalam pelaksanaannya. Mempertimbangkan cost effectiveness.

Protokol ini terbagi dalam 5 kategori : 1. Protokol 1 Penanganan Tersangka (Probable) DBD dewasa tanpa syok 2. Protokol 2 Pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di ruang rawat 3. Protokol 3 Penatalaksanaan DBD dengan peningkatan hematokrit > 20% 4. Protokol 4 Penatalaksanaan Perdarahan Spontan pada DBD dewasa 5. Protokol 5 Tatalaksana Sindroma Syok Dengue pada dewasa Protokol 1. Penanganan Tersangka (Probable) DBD Dewasa Tanpa Syok Protokol 1 ini digunakan sebagai petunjuk dalam memberikan pertolongan pertama pada penderita DBD atau yang diduga DBD di Instalansi Gawat Darurat dan juga dipakai sebagai petunjuk dalam memutuskan indikasi rawat. Seseorang yang tersangka menderita DBD di ruang Gawat Darurat dilakukan pemeriksaan hemoglobin (Hb), hematokrit (Ht), dan trombosit, bila :

Hb, Ht, dan trombosit normal atau trombosit antara 100.000 150.000 pasien dapat dipulangkan dengan anjuran kontrol atau berobat jalan ke poliklinik dalam waktu 24 jam berikutnya (dilakukan pemeriksaan Hb, Ht Lekosit dan trombosit tiap 24 jam) atau bila keadaan penderita memburuk segera kembali ke Instalansi Gawat Darurat.

Hb, Ht normal tetapi trombosit < 100.000 dianjurkan untuk dirawat. Hb, Ht meningkat dan trombosit normal atau turun juga dianjurkan untuk dirawat. Pasien yang tersangka DBD tanpa perdarahan spontan dan masif tanpa syok maka di

Protokol 2. Pemberian Cairan pada Tersangka DBD Dewasa di Ruang Rawat ruang rawat diberikan cairan infus kristaloid dengan jumlah seperti rumus berikut ini : Volume cairan kristaloid per hari yang diperlukan : 1500 + {20 x (BB dalam kg - 20)} Setelah pemberian cairan, dilakukan pemeriksaan Hb, Ht tiap 24 jam : Bila Hb, Ht meningkat 10 20% dan trombosit < 100.000 jumlah pemberian cairan tetap seperti rumus di atas tetapi pemantauan Hb, Ht trombosit dilakukan tiap 12 jam. Bila HB, Ht meningkat > 20% dan trombosit < 100.000 maka pemberian cairan sesuai dengan protokol penatalaksanaan DBD dengan peningkatan Ht > 20%. Protokol 3. Penatalaksanaan DBD dengan Peningkatan Hematokrit > 20% Meningkatnya Ht > 20 % menunjukkan bahwa tubuh mengalami defisit cairan sebanyak 5%. Pada keadan ini terapi awal pemberian cairan adalah dengan memberikan infus cairan kristaloid sebanyak 6 7 ml/kg/jam. Pasien kemudian dipantau setelah 3 4 jam pemberian cairan. Bila terjadi perbaikan yang ditandai dengan tanda-tanda hematokrit turun, frekuensi nadi turun, tekanan darah stabil, produksi urin meningkat maka jumlah cairan infus dikurangi menjadi 5 ml/kg/jam. 2 jam kemudian dilakukan pemantauan keadaan tetap membaik maka pemberian cairan dapat dihentikan 24 - 48 jam kemudian. Apabila setelah pemberian terapi cairan awal 6 7ml/kgBB/jam tadi keadaan tetap tidak membaik, yang ditandai dengan hematokrit dan nadi meningkat, tekanan darah menurun , 20mmHg, produksi urin menurun, maka kita harus menaikkan jumlah cairan infus menjadi 10 ml/kgBB/jam. 2 jam kemudian dilakukan pemantauan kembali dan bila keadaan menunjukkan perbaikan maka jumlah cairan dikurangi menjadi 5 ml/kgBb/jam tetapi bila keadaan tidak menunjukkan perbaikan maka jumlah cairan infus dinaikkan menjadi 15 ml/kgBB/jam dan bila dalam perkembangannya kondisi menjadi memburuk dan didapatkan tanda tanda syok maka

pasien ditangani sesuai dengan protokol tatalaksana sindroma syok dengue pada dewasa. Bila syok telah teratasi maka pemberian cairan dimulai lagi seperti terapi pemberian cairan awal. Protokol 4. Penatalaksanaan Perdarahan Spontan pada DBD dewasa Perdarahan spontan dan masif pada penderita DBD dewasa adalah : perdarahan hidung / epistaksis yang tidak terkendali walaupun telah diberikan tampon hidung, perdarahan saluran cerna (hematemesis dan melena atau hematoskesia), perdarahan saluran kencing (hematuria), perdarahan otak atau perdarahan tersembunyi dengan jumlah perdarahan sebanyak 4 5 ml/kgBB/jam. Pada keadaan seperti ini jumlah dan kecepatan pemberian cairan tetap seperti keadaan DBD tanpa syok lainnya. Pemeriksaan tekanan darah, nadi, pernafasan dan jumlah urin dilakukan sesering mungkin dengan kewaspadaan Hb, Ht, dan trombosit serta hemostase harus segera dilakukan dan pemeriksaan Hb, Ht, dan trombosit sebaiknya diulangi setiap 4 6 jam. Pemberian heparin dilakukan apabila secara klinis dan laboratoris didapatkan tanda-tanda koagulasi intravaskulat diseminata (KID). Transfusi komponen darah diberikan sesuai indikasi. FFP diberikan bila didapatkan defisiensi faktor-faktor pembekuan (PT dan aPTT yang memanjang), PRC diberikan bila nilai Hb kurang dari 10 g/dl. Transfusi trombosit hanya diberikan pada pasien DBD dengan perdarahan spontan dan masif dengan jumlah trombosit < 100.000/mm3 disertai atau tanpa KID. Protokol 5. Tatalaksana Sindroma Syok Dengue pada Dewasa Bila kita berhadapan dngan Sindroma Syok Dengue (SSD) maka hal pertama yang harus diingat adalah bahwa renjatan harus segera diatasi dan oleh karena itu penggantian cairan intravaskuler yang hilang harus segera dilakukan. Angka kematian sindrom syok dengue sepuluh kali lipat dibandingkan dengan penderita DBD tanpa renjatan, dan renjatan dapat terjadi karena keterlambatan penderita DBD mendapatkan pertolongan / pengobatan, penatalaksanaan yang tidak tepat termasuk kurangnya kewaspadaan terhadap tanda-tanda penatalaksanaan renjatan yang tidak adekuat. Pada kasus SSD cairan kristaloid adalah pilihan utama yang diberikan. Selain resusitasi cairan, penderita juga diberikan oksigen 2 4 liter/menit. Pemeriksaan-pemeriksaan yang harus dilakukan adalah pemeriksaan darah perifer lengkap (DPL), hemostasis, analisis gas darah, kadar natrium, kalium dan klorida, serta ureum dan kreatinin. Pada fase awal, cairan kristaloid diguyur sebanyak 10 20 ml/kgBB dan dievaluasi setelah 15 30 menit. Bila renjatan telah teratasi (ditandai dengan tekanan darah sistolik 100 renjatan dini, dan

mHg dan tekanan nadi lebih dari 20 mmHg, frekuensi nadi kurang dari 100 kali per menit dengan volume yang cukup, akral teraba hangat, dan kulit tidak pucat disertai diuresis 0,5 1 ml/kgBB/jam) jumlah cairan dikurangi menjadi 7 ml/kgBB/jam. Bila dalam waktu 60 120 menit kemudian tetap stabil pemberian cairan menjadi 5 ml/kgBB/jam. Bila dalam waktu 60 120 menit kemudian keadaan tetap stabil pemberian cairan menjadi 3 ml/kgBB/jam. Bila 24 - 48 jam setelah renjatan teratasi tanda-tanda vital dan hematokrit tetap stabil serta diuresis cukup maka pemberian cairan perinfus harus dihentikan (karena jika reabsorbsi cairan plasma yang mengalami ekstravasasi telah terjadi, ditandai dengan turunnya hematokrit, cairan infus terus diberikan maka keadaan hipervolemi, edema paru atau gagal jantung dapat terjdi.) Pengawasan dini kemungkinan terjadinya renjatan berulang terus dilakukan terutama dalam waktu 48 jam pertama sejak terjadi renjatan (karena selain proses patogenesis penyakit masih berlangsung, ternyata cairan kristaloid hanya sekitar 20% saja yang menetap dalam pembuluih darah setelah 1 jam saat pemberian). Oleh karena untuk mengetahui apakah renjatan telah teratasi dengan baik, diperlukan pemantauan tanda vital yaitu status kesadaran, tekanan darah, frekuensi nadi, frekuensi jantung dan naps, pembesaran hati, nyeri tekan daerah hipokondrium kanan dan epigastrik, serta jumlah diuresis.diuresis diusahak 2 ml/kgBB/jam. Pemantauan kadar hemoglobin, hematokrit dan jumlah trombosit dapat dipergunakan untuk pemantauan perjalanan penyakit. Bila setelah fase awal pemberian cairan ternyata renjatan belum teratasi, maka pemberian cairan kristaloid dapat ditingkatkan menjadi 20 30 ml/kgBB/jam dan kemudian dievaluasi setelah 20 30 menit. Bila keadaan tetap belum teratasi, maka perhatikan nilai hematokrit. Bila nilai hematokrit meningkat berarti perembesan plasma masih berlangsung maka pemberian cairan koloid merupakan pilihan, tetapi bila nilai hematokrit menurun, berati terjadi perdarah (internal bleeding) maka penderita diberikan transfusi darah segar 10 ml/kgBB dan dapat diulang sesuai kebutuhan. Sebelum cairan koloid diberikan maka sebaiknya kita harus mengetahui sifat-sifat cairan tersebut. Pemberian koloid sendiri mula-mula diberikan dengan tetesan cepat 10 - 20ml/kgBB dan dievaluasi setelah 10 - 30 menit. Bila keadaan tetap belum teratasi maka untuk memantau kecukupan cairan dilakukan pemasangan kateter vena sentral, dan pemberian koloid dapat ditambah hingga jumlah maksimum 30ml/kgBB (maksimal 1 - 1,51/hari) dengan sasaran tekanan vena sentral 15-18 cm H20. Bila keadaan tetap belum teratasi harus diperhatikan dan dilakukan

koreksi terhadap gangguan asam basa, elektrolit, hipoglikemia, anemia, KID, infeksi sekunder. Bila tekanan vena sentral penderita sudah sesuai dengan target tetapi renjatan tetap belum teratasi maka dapat diberikan obat inotropik / vasopresor.1

Prognosis Demam berdarah dengue dapat menjadi fatal bila kebocoran plasma tidak dideteksi lebih dini. Namun, dengan manajemen medis yang baik yaitu monitoring trombosit dan hematokrit maka mortalitasnya dapat diturunkan. Jika trombosit 80 mg. Mencegah terjadinya peningkatan tekanan intrakranial dengan mengurangi jumlah cairan (bila perlu diberikan diuretik), koreksi asidosis dan elektrolit. Perawatan jalan nafas dengan pemberian oksigen yang adekuat. Untuk mengurangi produksi amoniak dapat diberikan neomisin dan laktulosa. Usahakan tidak memberikan obat-obat yang tidak diperlukan (misalnya antasid, anti muntah) untuk mengurangi beban detoksifikasi obat dalam hati. Transfusi darah segar atau komponen dapat diberikan atas indikasi yang tepat. Bila perlu dilakukan tranfusi tukar. Pada masa penyembuhan dapat diberikan asam amino rantai pendek.

Epidemiologi Demam berdarah dengue tersebar di seluruh dunia di daerah tropis dan subtropics, khususnya di wilayah Asia Tenggara, Pasifik Barat, dan Karibia. Perang dunia II menimbulkan penyebaran dengue dan Asia Tenggara ke Jepang dan kepulauan Pasifik. Selama 20 tahun terakhir, endemic dengue telah menimbulkan masalah di Amerika. Pada tahun 1995, lebih dari 200.000 kasus demam dengue dan lebih dari 5.500 kasus demam berdarah dengue terjadi di Amerika selatan dan tengah. Diperkirakan sekitar 50 juta atau lebih kasus dengue terjadi setiap tahun di seluruh dunia dengan 400.000 kasus demam berdarah dengue. Kasus demam berdarah dengue merupakan penyebab utama kematian pada anak di beberapa negara di Asia. Indonesia merupakan wilayah endemis dengan sebaran diseluruh tanah air. Pada tahun 19891995, insiden DBD di Indonesia antara 6-15 per 100.000 penduduk , dan pernah meningkat tajam saat keadaan luar biasa hingga 35 per 100.000 penduduk pada tahun 1998, sedangkan mortalitas DBD cenderung menurun hingga mencapai 2% pada tahun 1999. Pada komunitas urban, epidemic dengue bersifat eksplosif dan melibatkan populasi dalam jumlah yang cukup banyak. Penularan infeksi virus dengue terjadi melalui vector nyamuk genus Aedes, terutama Aedes aegypti dan Aedes albopictus. Epidemi dengue umumnya dimulai pada

musim hujan ketika terdapat banyak vector. Peningkatan kasus setiap tahunnya berkaitan dengan sanitasi lingkungan dan tersedianya tempat perindukan bagi nyamuk betina. Beberapa factor diketahui berkaitan dengan peningkatan transmisi biakan virus dengue, yaitu:7 1. Vektor Meliputi perkembangbiakan vector, kebiasaan menggiti, kepadatan vector di lingkungan, dan transpotasi vector dari satu tempat ke tempat lain. 2. Host Meliputi terdapatnya penderita di lingkungan, atau keluarga mobilisasai dan pemaparan terhadap vector, usia, dan jenis kelamin. 3. Lingkungan Meliputi curah hujan, suhu, sanitasi, dan kepadatan penduduk. Aedes aegypti dewasa berukuran lebih kecil dari nyamuk Culex quinquefasciatus, mempunyai warna dasar hitam dengan bintik-bintik putih, terutama pada kakinya. Morfologinya khas, yaitu memiliki gambaran lira atau harpa (lyra-form) yang putih pada punggungnya (mesonotum). Telur Aedes aegypti mempunyai dinding yang bergaris-garis dan menyerupai gambaran kain kasa. Larva Aedes aegypti mempunyai pelana yang terbuka dan gigi sisir yang berduri lateral. Nyamuk betina meletakan telurnya di dinding tempat perindukannya 1-2cm di atas permukaan air.Seekor nyamuk betina dapat meletakan rata-rata 100 butir telur setiap kali bertelur. Setelah kira-kira 2 hari, telur menetas menjadi larva, lalu mengadakan pengelupasan kulit sebanyak 4 kali, tumbuh menjadi pupa dan akhirnya menjadi dewasa.Pertumbuhan dari telur hingga menjadi dewasa memerlukan waktu kira-kira 9 hari.13 Tempat perindukan utama Aedes aegypti adalah tempat-tempat yang berisi air bersih yang berdekatan letaknya dengan rumah penduduk, biasanya tidak melebihi jarak 500 meter dari rumah penduduk. Tempat perindukan tersebut berupa tempat perindukan buatan manusia, seperti tempayan atau gentong tempat penyimpanan air minum, bak mandi, pot bunga, kaleng, botol, drum, ban mobil yang terdapat di halaman rumah atau di kebun yang berisi air hujan, juga tempat perindukan alamiah sepeti kelopak daun tanaman, tempurung kelapa, tonggak bamboo

dan lubang pohon yang berisi air hujan. Di tempat perindukan Aedes aegypti sering ditemukan larva Aedes albopictus yang hidup bersama-sama. Nyamuk Aede betina menghisap darah manusia pada siang hari yang dilakukan baik di luar maupun di dalam rumah.Penghisapan darah dilakukan dari pagi sampai petang dengan dua puncak waktu, yaitu setelah matahari terbit (8.00-10.00) dan sebelum matahari terbenam (15.0017.00). Tempat istirahat Aedes aegypti berupa semak-semak atau tanaman rendah, dan juga berupa benda-benda yang tergantung di dalam rumah seperti pakaian. Umur nyamuk dewasa betina di alam bebas kira-kira 10 hari. Walaupun berumur pedek yaitu kira-kira 10 hari, Aedes aegypti dapat menularkan virus dengue yang masa inkubasinya antara 3-10 hari. Aedes aegypti tersebar luas diseluruh Indonesia. Walaupun spesies ini ditemukan di kota-kota pelabuhan yang oenduduknya padat, nyamuk ini juga ditemukan di pedesaan. Penyebaran Aedes aegypti dari pelabuhan ke desa disebabkan larva Aedes aegypti terbawa melalui transportasi. Vektor potensial penyebaran demam berdarah dengue selain Aedes aegypti adalah Aedes albopictus. Spesies ini tersebar luas diseluruh kepulauan Indonesia. Spesies ini sepintas tampak seperti Aedes aegypti yaitu mempunyai warna dasar hitam dengan bintik-bintik putih, tetapi pada mesonotumnya terdapat garis tebal putih vertical. Walaupun kadang-kadang larva Aedes albopictus sering ditemukan hidup bersama dalam satu tempat dengan tempat perindukan larva Aedes aegypti, namun larva Aedes albopivtus ini lebih menyukai tempat-tempat perindukan alamiah (plant containers) seperti kelopak daun, tonggak bamboo, dan tempurung kelapa yang mengandung air hujan. Perilaku nyamuk Aedes albopictus boleh dikatakan sama dengan Aedes aegypti meskipun nyamuk Aedes albopictus lebih senang beristirahat di luar rumah Penutup Demam dengue dan demam berdarah dengue disebabkan oleh virus dengue, yang termasuk dalam genus Flavivirus, keluarga Flaviviridae. Flavivirus merupakan virus dengan diameter 30 nm terdiri dari asam ribonukleat rantai tunggal dengan berat molekul 4x106. Terdapat empat serotipe virus, yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3, dan DEN-4 yang semuanya dapat menyebabkan demam dengue atau demam berdarah dengue. Keempat serotype ditemukan di Indonesia dengan DEN-3 merupakan serotype terbanyak. Terddapat reaksi silang anatara

serotipe dengue dengan Flavivirus lain seperti Yellow fever, Japanese encehphalitis, dan West Nile virus. Dalam laboratorium virus dengue dapat bereplikasi pada hewan mamalia seperti tikus, kelinci, anjing, kelelawar, dan primate. Survei epidemiologi pada hewan ternak didapatkan antibodi terhadap virus dengue pada hewan kuda, sapi, dan babi. Penelitian pada antropoda menunjukkan virus dengue dapat bereplikasi pada nyamuk genus Aedes (Stegomyia) dan Toxorhynchites. Fokus utama pada masalah Demam Berdarah Dengue (DBD) adalah pencegahan. Pembenahan kebersihan sekitar lingkungan sekitar kita akan sangat membantu pencegahan terjadinya Kejadian Luar Biasa Demam Berdarah Dengue. Dengan lingkungan bersih, maka akan tercipta hidup sehat tanpa adanya penyakit baik DBD ataupun penyakit lainnya. Daftar Pustaka1. Suroso T, Hadinegoro SR, Wuryadi S, Simanjuntak G, Umar Al, Pitoyo PD, dkk.

Pencegahan dan Penanggulangan Penyakit Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue. Jakarta: WHO dan Departemen Kesehatan RI; 2001. 2. Gleadle, Jonathan. Pengambilan Anamnesis. Dalam : At a Glance Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik. Jakarta : Penerbit Erlangga; 2007. h. 1-17. 3. Satari, Hindra I., Meiliasari,Mila. Demam berdarah. Jakarta: Puspa Swara, 2004.h.28-31.4. Nadesul, Handrawan. Cara mudah mengalahkan demam berdarah. Jakarta: Penerbit Buku

Kompas; 2007.h.7-8.5. Bastiansyah, Eko. Panduan lengkap: membaca hasil test kesehatan. Jakarta: Penebar Plus;

2008.h.45-7. 6. Widyastuti, Palupi. Pencegahan dan pengendalian dengue dan demam berdarah dengue:panduan lengkap. Jakarta: EGC; 2005.h.41-5. 7. Suhendro, Nainggolan L, Chen K, Pohan HT. Demam berdarah dengue. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke-5. Jakarta : InternaPublishing; 2009. h. 2773 9.

8. Mansjoer Arif, et al. Kapita Selekta Kedokteran. Jilid I. Jakarta: Media Aesculapius Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2001. h.428-4339. World Health Organization. Demam berdarah dengue: diangnosis, pengobatan,

pencegahan, dan pengendalian. Jakarta: EGC; 2001. h.101-6.10. Staf Pengajar Departemen Parasitologi FKUI. Pengendalian Vektor. Dalam : Buku Ajar

Parasitologi Kedokteran. Edisi 4. Jakarta : Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2009. h.275-7.11. WHO. Diagnosis Klinis. Dalam : Demam Berdarah Dengue. Edisi 2. Jakarta : Penerbit

buku kedokteran EGC. 2003. H. 22-3. 12. Isselbacher, Braunwald, Wilson, Martin, Fauci, Kasper. Hipoksia. Dalam : Prinsipprinsip Ilmu Penyakit Dalam. Volume 1. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2002. H. 207 13. Staf Pengajar Departemen Parasitologi FKUI. Morfologi, Daur Hidup dan Perilaku Nyamuk. Dalam : Buku Ajar Parasitologi Kedokteran. Edisi 4. Jakarta : Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2009. h.250.