Mekanisme Metabolisme Tubuh

Beatrix Flora E.Siregar

10.2010.220

B6

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jl. Terusan Arjuna No.6 Jakarta Barat 11510

Telp. 021-56942061 Fax. 021-5631731

Jakarta

Latar belakang

Manusia melakukan aktivitasnya dengan menggunakan energi. Energi tersebut

didapat dari hasil metabolisme bahan makanan yang masuk dalam tubuhnya. Bahan makanan

utama penghasil energi terdiri dari karbohidrat, protein dan lemak yang merupakan

makromolekul yang akan dipecah dalam proses metabolisme dalam tubuh untuk

menghasilkan energi.

1

Tinjauan Pustaka

A. Mekanisme metabolisme karbohidrat

Karbohidrat sebagai zat gizi merupakan nama kelompok zat yang terdiri atas

unsur-unsur karbon (C), hidrogen (H), dan oksigen (O) , yang umumnya memiliki

rumus kimia Cn(H2O)n. karbohidrat dalam makanan umumnya hanya 3 jenis:

monosakarida, disakarida dan polisakarida. Di mana monosakaridan dan disakarida

terasa manis. Sumber karbohidrat dapat berasal dari hewani dan nabati, seperti pada

tumbuhan tebu. Kebutuhan tubuh akan karbohidrat diperhitungan fungsinya sebagai

penghasil energi1.

Ada 2 lintasan pemecahan karbohidrat yaitu mayor pathway (yang paling utama dan

umum terjadi) dan minor pathway ( jarang terjadi).

Mayor pathway

1. Embden Meyerhof

Lintasan glikolisis merupakan lintasan utama bagi penggunaa glukosa dan

ditemukan dalam semua sel tubuh. Lintasan glikolisis dapat menggunakan oksigen

bila tersedia (aerob) atau dapat dalam keadaan sama sekali tanpa oksigen

(anaerob). Semua enzim pada lintasan glikolisis ditemukan di dalam fraksi sel

yang soluable di luar mitokondria, yaitu sitosol. Enzim-enzim ini mengkatalasikan

berbgai reaksi yang terlibat dalam glikolisis glukosa menjadi piruvat dan laktat

dengan:

Glukosa memiliki lintasan glikolisis melalui fosforilasi menjadi glukosa 6-fosfat.

Proses ini dilangsungkan oleh enzim heksokinase. Namun demikian dalam sel

parenkim hati dan sel pulau Langerhans pankreas, fungsi tersebut dilaksanakan

oleh enzim glukokinase, yang aktivitasnya dalam hati dapat dipicu serta

dipengaruhi oleh perubahan status gizi. ATP diperlukan sebagai donor fosfat, dan

seperti pada banyak reaksi yang melibatkan fosforilasi, ATP bereaksi sebagai

kompleks Mg-ATP. Ujung terminal fosfat berenergi tinggi pada ATP akan

digunakan dan ADP dihasilkan. Rekasi ini akan disertai dengan hilangnya energi

bebas dalam jumlah besar sebagai panas dan dengan demikian dalam kondisi

fisiologi reaksi tersebut dapat dianggap tidak reversibel. Heksokinase akan

dihambat secara alosterik oleh produk reaksi, yaitu glukosa 6-fosfat. Heksokinase,

yang pada dasarnya terdapat dalam semua sel ekstra hepatik, memiliki afinitas

yang tinggi (Km yang rendah) terhadap susbtratnya, glukosa. Enzim tersebut

berfungsi menjamin pasokan glukosa bagi jaringan, sekalipun dengan konsentrasi

gula darah yang rendah, lewan fosforilasi semua glukosa yang masuk dalam sel

2

sehingga mempertahankan gradiean konsentrasi glukosa yang besar antara darah

dan lingkungan intrasel. Heksokinase bekerja pada anomer α maupun β dari

glukosa dan juga mengkatalisasikan reaksi fosforilasi jenis-jenis heksosa lainnya

walau dengan kecepatan rendah dibanding glukosa. Glukokinase berfungsi

mengeluarkan glukosa dari dalam darah setelah makan. Berbeda dengan

heksikonase enzim ini mempunyai nilai Km yang tinggi terhadap glukosa dan

bekerja secara optimal pada konsentrasi glukosa darah di atas 5 mmol/L.

Glukosa 6-fosfat adalah senyawa penting yang dijumpai pada titik temu antar

beberapa lintasan metabolik (glikolisis, glukoneogenesis, lintasan pentosa fosfat,

glikogenesis, glikogenolisis). Dalam glikolisissenyawa ini diubah menjadi fruktosa

6-fosfat dengan bantuan enzim fosfoheksosa isomerase, yang meliputi reaksi

isomerisasi aldosaketosa. Reaksi tersebut hanya bekerja pada anomer α glukosa 6-

fosfat. Reaksi ini diikuti oleh reaksi fosfolirasi lainya dengan ATP yang dikatalisis

oleh enzim fosfofruktokinase-1 untuk memproduksi fruktosa 1,6-bifosfat.

Fosfofruktokinase merupakan enzim yang bersifat alosterik serta dapat dibentuk

kembali dalam pengaturan kecepatan glikolisis. Reaksi fosfofruktokinase

merupakan bentuk lain rekais yang secara fungsional bisa dianggap ireversibel

dalam keadaan fisiologis. Fruktosa 1,6-bifosfat akan dipecah oleh enzim aldotase

(fruktosa 1,6-bifosfat aldotase) menjadi 2 senyawa triosa fosfat, yaitu:

gliseraldehid 3-fosfat dan dihidrokiaseton fosfat1.

Beberapa enzim aldolase berbeda ditemukan dan semuanya mengandung 4

subunit. Enzim aldolase A terdapat dalam sebagian besar jaringan tubuh, enzim

aldolase B terdapat juga dalam hati dan ginjal. Gliseraldehid 3-fosfat dan

dihidroksiaseton fosfat mengalami interkonversi dengan bantuan enzim fosfotriosa

isomerase. Glikolisis berlangsung melalui oksidasi gliseraldehid 3-fosfat menjadi

1,3-bifosfatgliserat karena aktivitas enzim fosfotriase isomerase, senyawa

dihidroksiaseton fosfat juga dioksidasi menjadi 1,3-difosfogliserat lewat

gliseraldehid 3-fosfat. Enzim yang bertanggungjawab atas oksidasi tersebut yaitu

gliseraldehid 3-fosfat dihidrogenase, merupakan enzim yang bergantung pada

NAD, dimana enzim tersebut memiliki rumus bangun terdiri atas 4 polipeptida

(monomer) yang identik sehingga membentuk tetramer. Empat gugus –SH terdapat

pada setiap polipeptida yang berasal dari residu sistein dalam rantai polipeptida.

Salah satu gugus –SH ditemukan pada tempat aktif tempat aktif enzim. Subtrat

yang awalnya bergabung dengan gugus –SH ini membentuk senyawa tiohemiasetal

3

yang lalu diubah menjadi senyawa ester tiol energi-tinggi lewat oksidasi, atom

hidrogen dari oksidasi ini dipindahkan pada NAD+ yang terikat pada enzim.

NADH dihasilkan pada enzim tak terikat erat pada enzim. Sehingga NADH dapat

digantikan dengan NAD+ lain.2 Lewat fosforolisis ditambahkan fosfat anorganik

(Pi) sehingga terbentuk 1,3-bifosfogliserat dan enzim bebas dengan gugus –SH

dibentuk lagi dan dilepaskan. Energi yang dihasilkan proses oksidasi disimpan

lewat pembentukan ikatan sulfur energi tinggi. Fosfat energi tinggi ini ditangkap

sebagai ATP dalam reaksi selanjutnya menjadi ADP yang dikatalisasi oleh

fosfogliseratkinase dengan meningalkan senyawa 3-fosfogliserat. Karena 2

molekul triosa fosfat dibentuk per molekul glukosa yang menjalani glikolisis, maka

2 molekul ATP akan dihasilkan pada tahap ini per molekul glukosa; jadi peristiwa

ini merupakan contoh fosforilasi pada tingkat substrat. Jika terdapat arsenat,

senywa ini akan bersaing dengan fosfat anorganik (Pi) dalam reaksi di atas

menghasilkan 1-arseno-3-fosfogliserat yang dihidrolisis spontang menghasilkan 3-

fosfogliserat dengan panas, tanpa produksi ATP. Ini menunjukan kemampunan

aresenat melakukan proses pemisahan oksidasi dan fosforilasi. Senyawa 3-

fosfogliserat terjadi reaksi tersebut diubah menjadi 2-fosfogliserat oleh enzim

fosfogliserat mutase.

Tahap berikutnya dikatalisasi oleh enzim enolase dan meliputi dehidrasi serta

distribusi kembali energi di dalam molekul, dengan menaikan valensi fosfat pada

posisi 2 ke status energi-tinggi, sehingga terbentuk fosfoenolpiruvat. Enolase

dihambat oleh fluorida (bahan yang mencegah glikolisis sebelum pemeriksaan

kadar glukosa darah). Enzim ini juga bergantung pada keberadaan Mg2+ atau Mn2+.

Fosfat energi-tinggi pada fosfoenopiruvat dipindahkan pada ADP oleh

enzimpiruvat kinese untuk menghasilkan 2 molekul ATP permolekul glukosa yang

teroksidasi dalam tahap ini. Enolpiruvat yang terbentuk dalam reaksi ini akan

dikonversi spontan menjadi bentuk keto piruvat. Peristiwa ini merupakan reaksi

nonekuilibrium lainnya yang disertai hilangnya energi bebas dalam jumlah besar

sebagai panas. Jika keadaannya anerob, reaksi oksidasi kembali NADH melalui

pemindahan sejumlah unsur ekuivalen perrduksi lewat rantai respirasi kepada

oksigen dicegah. Piruvat direduksi oleh NADH menjadi laktat, dan reaksi ini

dikatalisis oleh laktat dehidrogenase. Oksidase kembali NADH lewat pembentukan

laktat memingkinkan berlangsungnya glikolisis dalam keadaan anaeron dengan

menhasilkan kembali NAD+ dalam jumlah memadai untuk siklus lain reaksi

4

tersebut dikatalisis oleh enzim gliseraldehid-3-fosfat dehidrogenase. Dalam

keadaaan aerob pirivat diambil oleh mitokondria dan setelah dikonversi menjadi

asetil-KoA akan dioksidasi menjadi CO2 lewat siklus asam sitrat1.

Gambar 3 Skema siklus Embden Meyerhof5.

Sebelum piruvat memasuki siklus asam sitrat, senyawa ini harus diangkut ke

dalam mitokondria lewat pengangkut piruvat khusus yang membantu pelintasan

melewati membran internal mitokondria. Proses ini meliputi mekanisme symport

dimana satu proton menjalani kontraspotrasi. Di dalam mitokondria, piruvat

mengalami dekarboksilasi oksidatif menjadi asetil-KoA. Reaksi ini dikatalisis

beberapa enzim yang berbeda dan bekerja berurutan dalam konpleks multienzim

yang berkaitan dengan membran internal mitokondria. Secara kolektif enzim

tersebut diberi nama kompleks piruvat dehidrogenase dan analog dengan kompleks

α-ketoglutarat dehidrogenase pada siklus asam sitrat. Piruvat mengalami

dekarboksilasi oleh komponen piruvat dehidrogenase dengan enzim kompleks

menjadi derivat hidroksietil cincin tiazol pada tiamin difosfat yang terikat enzim.

Selanjutnya derivat ini bereaksi dengan lipoamida teroksidasi, kelompok prostetik

5

dihidrolipoil transasetilase, untuk membentuk asetil lipoamida. Tiamin adalah

anggota vitamin B kompleks yang penting. Asetil lipoamida bereaksi dengan

koenzim A untuk membentuk asetil-KoA dan lipoamida tereduksi. Siklus reaksi ini

selesai kalau senyawa yang belakangan ini dioksidasi kembali oleh flavoprotein

yang mengandung FAD melalui enzim dihidrolipoil dehidrogenase. Akhirnya,

flaviprotein tereduksi itu dioksidasi oleh NAD+, yang selanjutnya memindahkan

unsur ekuivalen pereduksi kepada rantai respirasi. Sistem piruvat dihidrogenase

kalau diperhatikan ternyata mempunyai sifat elektronegatif yang memadai

sehubungan dengan rantai respirasi sehingga selain memberikan koenzim tereduksi

(NADH), sistem ini juga menghasilkan ikatan tio ester energi tinggi dalam aseti-

KoA. 1,2

Gambar 4 Pengaturan aktivitas kompleks Piruvat dehidrogenase5.

.

2. Siklus asam sitrat

Proses kondensasi pendahuluan asetil-KoA dengan oksaloasetat untuk

membentuk sitrat dikatalisis oleh enzim sitrat sintase yang menyebabkan sintesis

iaktan antarkarbon yang terdapat di antara atomm karbon metil pada asetil-KoA

dan aton karbon karbonil pada oksaloasetat. Reaksi kondensasi, yang membentuk

sitril-KoA diikuti oleh hidrolisis ikatan tioester-KoA yang disertai hilangnya energi

bebas jumlah besar menjadi panas. Sitrat dikonversikan menjadi isositrat oleh

enzim akonitase (akonat hidratase) yang mengandung besi dalam bentuk Fe2+

sebagai protein besi sulfur. Reaksi tersebut dihambat oleh fluorasetat yang dalam

bentuk fluoroasetil-KoA mengadakan kodensasi dengan oksaloasetat untuk

membentuk flurositrat. Senyawa terakhir ini menghambat akotinase sehingga

6

menyebabkan penumpukan sitrat. Isositrat menjalani dehidrogenasi dengan adanya

enzim isositrat dehidrogenase untuk membentuk oksalosuksianat. Ketiga enzim

isositrat dehidrogen salah satunya adalah yang spesifik-NAD+ hanya ditemukan di

dalam mitokondria. Dua enzim lainya bersifat spesifik-NADP+ dan masing-masing

di jumpai di dalam mitokondria serta sitosol. Oksidasi isositrat yang berkaitan

dengan rantai respirasi berlangsung hampir lengkap melaui enzim yang

bergantung-NAD+. Kemudian terjadi dekarboksilasi menjadi α-ketoglutarat yang

juga dikatalisis oleh enzim isositrat dehidrogenase. Mn2+ (atau Mg2+) merupakan

komponen penting reaksi dekarboksilasi. Oksalosuksinat tampak tetap terikat pada

enzim sebagai zat-antara dalam keseluruhan reaksi. Selanjutnya α-ketoglutarat

menjalani dekarboksilasi oksidatif dengan cara yang ananlog dengan

dekarboksilasi oksidatif piruvat dimana kedua substrat berupa α-keto.reaksi

tersebut yang dikatalisasi oleh kompleks α-ketoglutarat dehidrogenase, juga

membutuhkan kofaktor yang identik dengan kompleks piruvat dihidrogenase

(tiamin difosfat, lipoat, NAD+, FAD, KoA) dan menghasilkan pembentukan

suksinil-KoA, yaitu senyawa tioser energi tinggi. Arsenit dapat menghambat reaksi

tersebut sehingga menyebabkan penumpukan substrat, α-ketoglutarat. Untuk

meneruskan siklus tersebut suksinil-KoA diubah menjadi suksinat oleh enzim

suksinat tiokinase (suksinil-KoA kinase).2

Reaksi dalam siklus asam sitrat ini merupakan contoh satu-satunya prosuk

fosfat energi-tinggi pada ringkat susbstrat dan terjadi karena pelepasan energi-

bebas dari dekarboksilasi oksidatif α-ketoglutarat cukup memadai untuk

menghasilkan ikatan energi-tinggi di samping pembentukan NADH. Reaksi

altenatif dalam jaringan ekstrahepatik yang dikatalisasi oleh suksinil-KoA-

asetoasetat-KoA-transferase merupakan konversi suksinil-KoA menjadi suksinat

yang dirangkaikan dalam konversi asetasetat menjadi asetoasetik-KoA.

Suksinat dimetabolisasi lebih lanjut dengan menjalani reaksi dehidrogenasi

yang diikuti oleh penambahan air dan kemudian dehidrogenasi lebih lanjut yang

menghasilkan kembali oksaloasetat. Reaksi dehidrogenasi yang pertama

dikatalisasi oleh suksinat dehidrogenase, yang terikat pada permukaan sebelah

dalam membran internal mitokondria sehingga berbeda enzim lainnya yang ada di

matriks. Reaksi ini merupakan satu-satunya reaksi dehidrogenasi dalam siklus

asam sitrat yang melibatkan pemindahan langsung atom hidrogen dari subtrat

kepada flavo protein tanpa peran dari NAD+. Enzim tersebut mengandung FAD

7

dan protein besi-sulfur. Fumarat terbentuk sebagai hasil dehidrogenasi. Fumarase

(fumarat hidratase) mengkatalisasi penambahan air kepada fumarat untuk

memberikan malat. Di samping bersifat spesifik untuk L-isomerase malat, enzim

fumarase juga mengkatalisasi penambahan unsur-unsur air kepada ikatan-rangkap

fumarat dalam bentuk trans. Malat dikonversikan menjadi oksalo-asetat oleh malat

dehidrogenase, suatu reaksi yang memerlukan NAD+. Empat vitamin B kompleks

yang larut-air memiliki sejumlah peranan yang tepat untuk menjalankan fungsi

siklus asam sitrat. Keempat vitamin tersebut adalah (1) riboflavin dalam bentuk

flavin adenin dinukleotida (FAD), yaitu kofaktor dalam kompleks α-ketogluatarat

dehidrohenase dan dalam suksinat dehidrogenase; (2) niasin dalam bentuk nikotin

amida adenin dinukleotida (NAD), koenzim 3 buah enzim dehidrogenase dalam

SAS; (3) tiamin (B1) sebagai tiamin difosfatuntuk dekarboksialasi reaksi α-

ketogluatarat dehidrohenase; dan (4) asam pantotenat sebagai bagian dari koenzim

A2,3.

Gambar 5 Siklus asam sitrat5.

3. HMP Shunt

Enzim pada lintasan pentosa fosfat ditemukan di sitosol, sebagai akseptor

hidrogen digunakan NADP+. Pada fase pertama glukosa 6-fosfat menjalani proses

dehidrogenasi menghasilkan ribulosa 5-fosfat. Fase kedua ribulosa dikonversi

menjadi glukosa 6-fosfat dengan enzim utamanya transketolase dan trasnaldolase.

Reaksi dehidrogenase glukosa 6-fosfat menjadi 6-fosfoglukonat lewat

8

pembentukan 6-fosfoglukonolakton oleh enzim glukosa-6-fosfatdehidrogenase

yang bergantung pada NADP. Hidrolisis 6-fosfoglukunolakton yang dikatalisis

oleh glukonolakton hidrolase. Tahap oksidasi ini kedua dikatalisis oleh 6-

fosfoglukonat dehidrogenase yang juga memerlukan NADP+ sebagai akseptor

hidrogen. Dekarboksilasi kemudian dengan pembentukan senyawa ketopentosa,

ribulosa 5-fosfat, yang akan berfungsi sebagai substrat bagi enzim ribulosa 5-fosfat

3-epimerase mengubah konfigurasi disekitar karbon 3, dengan membentuk epimer

xilulosa 5-fosfat dan enzim ribosa 5-fosfat ketoisomerase mengubah ribulosa 5

fosfat menjadi ribosa 5-fosfat. Transketolase memindahkan unit dua-karbon yaitu

karbon 1 dan 2 ketosa pada atom karbon aldehid pada gula aldosa. Reaksi tersebut

memerlukan vitamin B, tiamin sebagai koenzim tiamin fosfat bersama Mg2+.

Enzim ini mengkatalisis xilulosa 5-fosfat kepada ribosa 5-fosfat yang

menghasilkan ketosa sedohepsosa7-fosfat 7 karbon dan aldosa gliseraldehid 3-

fosfat. Enzim transaldolase memungkinkan pemindahan 3 karbon dari ketosa

sedohepsosa7-fosfat pada gliseraldehid 3-fosfat membentuk ketosa fruktosa 6-

fosfat dan aldosa eritrosa 4-fosfat 4 karbon. Lalu sekali lagi dengan enzim

transketolase dengan xilulosa 5-fosfat sebagai donor glikoaldehid, dan eritrosa 4-

fosfat sebagai akseptor menghasilkan fruktosa 6-fosfat dan gliseraldehid 3-fosfat.

Lalu dengan reaksi bolak balik seperti pada glukogenesis menjadi glukosa 6-fosfat.

Lintasan pentosa fosfat menyediakan residu ribosa untuk sintesis nukleotida dan

asam nukleat, berupa bahan ribosa 5-fosfat yang bereaksi dengan ATP membentuk

PRPP dalam biosintesis nukleotida. Lintasan pentosa fosfat pada eritrosit

menyediakan NADPH untuk mereduksi glutation teroksidasi menjadi glutation

tereduksi oleh enzim glutation reduktase, yang mengandung FAD. Selanjutnya

glutation tereduksi akan mengeluarkan H2O2 untuk memendekan umun eritrosit

dengan meningkatkan kecepatan oksidasi hemoglobin menjadi methemoglobin2,3.

4. Glikogenesis dan glikogenolisis

Glukosa akan mengalami fosforilasi menjadi glukosa 6-fosfat, yaitu rekasi

yang lazim terjadi sebagai reaksi pertama dengan lintasan glikolisis dari glukosa.

Reaksi fosforilasi ini dikatalisis oleh enzim heksokinase di dalam otot dan

glukokianse dalam hepar. Glikosa 6-fosfat akan diubah menjadi glukosa 1-fosfat

dalam reaksi yang dikatalisis oleh enzim fosfoglukomutase. Enzim itu sendiri akan

mengalami fosforilasi, dan gugus fosfo akan mengambil bagian dalam reaksi

9

reversibel dimana glukosa 1,6-bifosfat merupakan senyawa-antara. Selanjutnya,

senyawa glukosa 1-fosfat berekais dengan uridin trifosfat (UTP) untuk membentuk

nukleotida aktif uridin difosfat glukosa (UDPGlc). Reaksi antara glukosa 1-fosfat

dan uridin trifosfat dikatalisis oleh enzim UDPGlc pirofosforilase. Hidrolisis

berikutnya pirofosfat anorganik oleh enzim pirofosfotase anorganik akan menarik

reaksi ke arah kanan persamaan reaksi.4 Dengan kerja enzim glikogen sintase, atom

C1 pada glukosa aktif UDPGlu membentuk ikatan glikosidik dengan C4 pada residu

glukosa terminal glikogen, sehingga membebaskan uridin difosfat (UDP). Molekul

glikogen yang sudah ada sebelumnya atau molekul glikogen primer harus ada

untuk memicu reaksi ini. Molekul primer glikogen selanjutnya dapat terbentuk

pada primer protein yang dikenal sebagai glikogenin. Glikogenin adalah protein

dengan 37 kDa yang terglikosilasi pada residu tirosin khusus oleh UDPGlc. Lebih

lanjut residu glukosa melekat dalam posisi 1→4 untuk membentuk rantai pendek

yang diaktifkan oleh glikogen sintase. Pada otot rangka glikogenin tetap melekat di

bagian tengah molekul glikogen, sedangkan di hati jumlah molekul glikogen lebih

dibandingkan molekul glikogenin. Penambahan residu glukosa kepada rantai

glikogen yang sudah ada sebelumnya atau primer terjadi pada ujung luar molekul

yang bersifat nonreduksi sehingga cadang-cabang pada pohon glikogen akan

memanjang begitu terbentuk ikatan 1→4 yang berturutan. Setelah rantai tersebut

diperpanjang hingga mencapai mininal 11 residu glukosa, maka enzim glukosa

yaitu enzim percabangan (aminol [1→4]→[ 1→6]-transglukosidase) akan

memindahkan bagian rantai dari rantai 1→4 (panjang minimal 6 residu glukosa)

kepada rantai sebelahnya untuk membentuk ikatan 1→6 dan dengan demikian

membentuk titik percabangan dalam molekul tersebut. Cabang-cabang itu akan

tumbuh dengan penambahan lebih lanjut unit 1→4-glukosil dan percabangan

selanjutnya3.

Penguraian (degradasi) merupakan tahap yang dikatalisasi oleh enzim

fosforilase dengan membatasi kecepatan dalam glikogenolisis. Enzim ini spesifik

untuk proses pemecahan fosforilasi (fosforolisis) ikatan 1→4 glikogen untuk

menghasilkan glukosa 1-fosfat. Residu glukosil terminal pada rantai paling luar

molekul glikogen dikeluarkan secara sekuensial sampai kurang-lebih 4 residu

glukosa tetap berada pada tiap sisi cabang 1→6. Enzim glukon transferase

memindahkan unit trisakarida dari cabang satu ke cabang yang lainnya. Sehingga

cabang 1...6 terpajan. Pemecahan hidrolisis ikatan 1→6 memerlukan kerja enzim

10

penghilang cabang (amilo [1→6]glukosidase) yang spesifik, sehingga kerja enzim

fosforilase dapat berlangsung. Gabungan kerja enzim fosforilase dan yang lainnya

mengahasilkan pemecahan lengkap glikogen. Reaksi yang dikatalisis oleh enzim

fosfoglukomutase bersifat revesibel, sehingga glukosa 6-fosfat dapat dibentuk dari

glukosa 1-fosfat. Dalam hepar dan ginjal glukosa 6-fosfatase, mengeluarkan gugus

fosfat dari glukosa 6-fosfat sehingga memudahkan difusi glukosa ke dalam darah.

Peristiwa ini merupakan tahap akhir dalam proses glikogenolisis hepatik, yang

dicerminkan dengan kenaikan kadar glukosa darah3.

Enzim utama dalam metabolisme glikogen yaitu glikogen fosforilase dan

glikogen sintase diatur dengan mekanisme alosterik maupun modifikasi kovalen

akibat fosforilasi dan defosforilasi protein enzim yang reversibel. Banyak

modifikasi kovalen disebabkan oleh kerja cAMP yang merupakan second

messenger. cAMP terbentuk dari ATP oleh enzim adenilil siklase yang ada pada

permukaan membran sel. Adenil siklase diaktifkan pada permukaan membran sel

oleh hormon seperti epinefrin dan norepinefrin selain itu di hati oleh glukagon

lewat resptor glukagon. cAMP dihancurkan oleh fosfodiesterase untuk

mempertahankan kadar normal cAMP yang rendah. Insulin dapat meningkatkan

aktivitas enzim tersebu sehingga menurunkan konsentrasi cAMP. Di hati enzim

fosforilase terdapat saat olahlaga saat AMP meningkat. Sedangkan fosforilase

dalam otot diaktifkan oleh epinefrin dengan bantuan cAMP, dan enzim fosforilase

kinase pada otot diaktifkan oleh Ca2+ 5.

Gambar 6 Glikogenesis dan glikogenolisis5.

11

5. Glikoneogenesis

Krebs menegaskan adanya penghalang energi yang merintangi pembalikan

sederhana glikolisis antara piruvat dan fosfoenolpirivat antara fruktosa 1,6-bifosfat

dan fruktosa 6-fosfat antara glukosa 6-fosfat dan glukosa serta antara glukosa 1-

fosfat dan glikogen. Semua reaksi ini bersifat non-ekuilibrim dengan melepaskan

banyak energi bebas dalam bentuk panas sehingga secara fisiologis tidak

reversibel. Reaksi-reaksi tersebut dielakan oleh sejumlah reaksi khusus.

a. Piruvat dan fosfoenolpiruvat: di dalam mitokondria terdapat enzim piruvat

karboksilase, yang dengan adanya ATP, vitamin B biotin dan CO2 akan

mengubah piruvat menjadi oksaloasetat. Biotin berfungsi untuk mengikat CO2

dari bikarbonat pada enzim sebelum penambahan CO2 pada piruvat. Enzim

kedua, fosfoenolpiruvat karboksikinase, mengkatalisasi konversi oksaloasetat

menjadi fosfoenolpiruvat. Fosfat energi tinggi dalam GTP atau ITP diperlukan

dalam reaksi ini dan CO2 dibebaskan. Jadi dengan bantuan 2 enzim yang

mengkatalisasi transformasi endergonik ini dan enzim laktat dehidrogenase,

maka senyawa laktat dapat diubah menjadi fosfoenolpirufat dengan mengatasi

penghalang energi antara privat dan fosfoenolpiruvat4.

b. Fruktosa 1,6 bifosfat dan fruktosa 6-fosfat: konversi fruktosa 1,6-bifosfat

menjadi fruktosa 6-fosfat, yang diperlukan untuk mencapai pembalikan

glikolisis, dikatalisis oleh enzim spesifik yaitu fruktosa 1,6-bifosfatase yang

penting karena keberadaanya menentukan dapat tidaknya suatu jaringan

mensitesis glikogen bukan saja dari piruvat tapi juga dari triosafosfat. Enzim

fruktosa 1,6-bifosfatase terdapat dalam hepar serta ginjal juga dalam otot lurik.

c. Glukosa 6-fosfat dan glukosa: konversi glukosa 6-fosfat menjadi glukosa

dikatalisasi oleh enzim fosfatase, glukosa 6-fosfatase. Enzim ini terdapat dalam

hepar dan ginjal tapi tidak ditemukan dalam jaringan adiposa dan otot.

Memungkinkan jaringan menambah glukosa ke dalam darah.

d. Glukosa 1-fosfat dan glikogen: pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat

dilaksanakan oleh enzim fosforilase. Sintesis glikogen meliputi lintasan yang

sama sekali berbeda melalui pembentukan uridin difosfat glukosa dan aktifitas

enzim glikogen sintase. Enzim yang penting ini memungkinkan pembalikan

glikolisis untuk memainkan peranan yang utama dalam glukoneogenesis.

Setelah transaminasi atau deaminasi, asam amino glikogenik membentuk

12

piruvat atau anggota lain siklus asam sitrat. Maka reaksi yang diuraikan di atas

dapat menjelaskan proses konversi baik asam amino glukogenik maupun laktat

membentuk piruvat dan harus memasuki mitokondria sebelum konversi menjadi

okseloasetat serta konversi-akhir menjadi glukosa berlangsung. 4

B. Mekanisme metabolisme Protein

Protein merupakan nutrien ke 3 yang utama bagi manusia dan sangat erat

kaitannya dengan asam amino alfa karena asam amino alfa adalah unit terkecil dari

molekul protein. Oleh karenanya, metabolisme protein erat kaitannya dengan

metabolisme asam amino alfa di dalam tubuh manusia.

Asam-asam amino alfa, baik di hati maupun jaringan ekstrahepatik dijumpai di

bagian dalam sel (intraseluler) dan juga di bagian luar sel (eks-traseluler). Asam-

asam amino alfa ekstraseluler adalah asam amino alfa jaringan yang mempunyai

hubungan yang erat dengan produk spesifik, metabolisme karbohidrat dan lemak.

Turnover rate protein jaringan tubuh manusia sebesar 1.2 gram/Kg. berat

badan/24 jam.

Berdasarkan metabolisme Nitrogen asam amino alfa, maka dikenal 2 macam

kelompok hewan yaitu kelompok hewan urikotilik dan ureotilik. Pada kelompok

hewan urikotilik dijumpai asam urat sebagai produk akhir metabolisme N asam amino

alfa, sedangkan pada kelompok hewan ureo-litik, dijumpai urea sebagai produk akhir

metabolisme N. asam amino alfa. Manusia termasuk kelompok hewan ureotilik,

sedangkan burung termasuk kelompok hewan urikotilik.

Klasifikasi asam amino alfa hams dilihat dari beberapa aspek, misal-nya aspek

struktur kimianya, aspek kepentingannya dalam tubuh dan aspek jalur metabolisme

yang ditempuhnya di dalam tubuh. 5

Siklus urea

a. Mula-mula NH3 bereaksi dengan C02 + ATP, yang dikatalisis oleh enzim

karbamoil-P sintetase, membentuk karbamoil-P.

b. Selanjutnya, sebagai reaksi awal siklus urea ialah karbamoil-P ber-kondensasi

dengan ornitin, yang dikatalisis oleh enzim transkarbamoilase, membentuk

sitrulin.

13

c. Berikutnya, dibentuk senyawa arginosuksinat dari hasil kondensasi sitrulin

dengan aspartat yang dikatalisis oleh "Condensing enzyme" dan ATP.

Selanjutnya, arginosuksinat yang dikatalisis oleh enzim arginosuk-sinase

dipecah menjadi arginin dan fumarat.

e. Akhirnya arginin yang dikatalisis oleh enzim arginase dipecah menjadi urea dan

ornitin. Selanjutnya, ornitin dipergunakan kembali untuk pembentukan urea

berikutnya.

C. Mekanisme metabolisme lemak

1. Oksidasi asam lemak jenuh

Oksidasi beta asam lemak meliputi pemecahan yang berurutan dengan

pelepasan asetil KoA. Dalam oksidasi β , dua atom karbon di pecah sekaligus dari

molekul asil-KoA, dangan di mulai pada ujung karboksil. Rantai tersebut di putus

di antara atom karbon α(2),dan β(3),sehinga proses ini di namakan oksidasi β. Unit

dua karbon yang terbentuk adalah asetil-KoA, dengan demikian palmitoil KoA

membentuk delapan molekul asetil-KoA. Beberapa enzim secara kolektif di kenal

sebagai enzim oksidase asam lemak di temukan dalam matriks mitokondria

berdekatan dengan rantai respirasi (yang di temukan di dalam membrane internal).

Enzim ini mengkatalisasi asil-KoA menjadi asetil-KoA dan sistem ini di

rangkaikan dengan fosforilasi ADP menjadi ATP . Setelah penetrasi moietas asil

melalui membran mitokondria lewat sistem pengangkutan karnitin dan

pembentukan kembali asil KoA, kemudian terjadi pengeluaran dua atom hidrogen

dari atom karbon 2(α) dan 3(β) dengan di katalisis oleh enzim asil-KoA

dehidrogenase. Peristiwa ini mengahasilkan pembentukan ∆2 trans enoil KoA.

Koenzim untuk dehidrogenase adalah flavoprotein yang mengandung FAD sebagai

gugus prostetik di mana oksidasi ulang oleh rantai respirasi memerlukan

perantaraan flavoprotein lain yang di namakan flavoprotein pemindah electron.

Air di tambahkan untuk menjenuhkan ikatan rangkap dan membentuk 3 hidroksil

KoA yang di katalisis oleh enzim ∆2 enoil KoA hidratase. Derivate 3 hidroksi

menjalani pproses dehidrogenasi selanjutnya pada ataom karbon 3 ( L(+)-3-

hidroksiasil-KoA dehidrogenase) untuk membentuk senyawa ketoasil-KoA yang

bersesuaian. Pada kasus ini NAD+ merupakan koenzim yang terlibat daam

dehidrogenasi5.

14

Akhirnya 3 ketoasil KoA di pecah pada posisi 2,3 oleh enzim tiolase( 3-

ketoasil KoA-tiolase) , yang mengakatalisasi pemecahan tiolitik dengan melibatkan

molekul KoA lainnya. Produk reaksi ini adalah asetil-KoA dan derivat asil-KoA

yang mengandung lebih sedikit dua atom karbon ketimbang molekul asil KoA

aslinya yang menjalani oksidasi. Asil-KoA yang terbentuk dalam raeksi

pemecahan tersebut masuk kembali ke dalam lintasan oksidatif pada reaksi 2.

Dengan cara ini asam lemak rantai panjang dapat di uraikan sepenuhnya menjadi

asetil-KoA. Karena asetil-KoA dapat di oksidasi menjadi CO2 dan air lewat siklus

asam sitrat ,oksidasi lengkap asam lemak akan tercapai.

Asam lemak dengan jumlah atom karbon yang ganjil akan di oksidasi melalui

lintasan oksidasi β denagn memproduksi asetil-KoA sampai tertingal residu tiga

karbon ( propionil-KoA). Senyawa ini di ubah menjadi menjadi subsinil-KoA

yang merupakan unsure dalam siklus asama sitrat (SAS) . dengan demikian, residu

propionil dari asam lemak rantai ganjil merupakan satu-satunya bagian asam lemak

yang bersifat glukogenik. Oksidasi asam lemak menghasilkan sejumlah besar ATP.

Pengangkutan electron dalam rantai respirasi dari FADH2 dan NADH akan

menghasilkan sintesis lima ikatan fosfat energi tinggi untuk setiap tujuh molekul

pertama asetil-KoAyang terbentuk melalui oksidasi β palminat. Asetil-KoA yang

terbentuk berjumlah total 8 mol, dan setiap mol menghasilkan 12 mol ATP pada

oksidasi dalam asam sitrat, sehinnga memberikan 96 mol atp yang berasal dari

asetil-KoA yang terbentuk dari palitat6.

Oksidasi alfa (α),dan omega (ω). Secara kuantitatif, oksidatif –β dalam

mitokondria merupakan lintasan yang paling penting bagi oksidasi asam lemak.

Namum demikian, oksidasi α,yaitu pengeluaran satu atom karbon sekaligus dari

unjung karboksil molekul. Proses ini tidak memerlukan zat antara KoA dan juga

tidak menghasilkan fosfat energi tinggi. Oksidasi ω dalam keadaan normal

merupakan lintasan yang sangat kecil dan di hasilkan oleh enzim hidroksilase

yang meliputi sitokrom P450 di reticulum endoplasma, memerlukan NADPH dan

juga menghasilkan asam bikarboksilat.

2. Oksidasi asam lemak tidak jenuh. Senyawa ester KoA asam lemak ini akan

terurai oleh enzim yang normalnya bertanggungjawab atas oksidasi β sampai

terbentuk senyawa ∆3-cis-asil-KoA atau senyawa ∆4-cis-asil-KoA menurut ikatan

15

rangkap. Senyawa yang di sebutkan pertama akan mengalami isomerisasi manjadi

tahap ∆2-trans-KoA pada oksidasi β untuk hidrasi dan oksidasi selanjutnya. Setiap

senyawa ∆4-cis-asil-KoA yang tertinggal ,seperti dalam hal asam linoleat,atau yang

memasuki lintasan pada titik ini,akan di ubah oleh enzim asil-KoA dehidrogenase

menjadi senyawa ∆2 -trans-∆4-cis-dienoil-KoA. Senyawa ini di ubah menjadi ∆3-

trans-enoil-KoA oleh enzim yang bergantung NADP,yaitu ∆2 –trans-∆-cis-dienoil-

KoA reduktase. Enzim ∆3-cis ( trans) ∆2 trans enoil KoA isomerase juga akan

menyerang ikatan rangkap ∆3 trans untuk menghasilkan ∆2 trans enoil KoA,yaitu

senyawa antara dalam oksidasi β5,6.

3. Sintesis de novo asam lemak

Sistem ini terdapat di banyak jaringan tubuh, termasuk jaringan hati,

ginjal,otak,paru, kelenjar payudara dan adipose. Kofaktornya mencakup

NADPH,ATP,Mn2+,bioti dan HCO3- . Asetil KoA merupakan substrat antara, dan

palmitat bebas adalah produk akhir. Bikarbonat sebagai sumber CO2 di perlukan

dalam reaksi pendahuluan untuk karboksilasi asetil KoA menjadi malonil KoA

dengan adanya ATP dan enzim asetil KoA karboksilase. Asetil KoA karboksilase

membutuhkan vitamin biotin. Enzim tersebut mengandung dalam jumlah yang

beragam subunit identik,yang masing-masing mengandung biotin ,biotin

karboksilase, protein pembawa biotin karboksil,dan transkarboksilase. Ini

merupakan multi enzim. Kompleks enzim sintase asam lemak merupakan suatu

dimer. Pada mamalia, setiap monomer adalah identik dan terdiri atas satu rantai

polipeptida yang bisa di tandai serta mengandung tujuh enzim sintase asam lemak

beserta ACP dengan gugus 4 fosfopantetein. Di dekat dengannya terdapat tiol lain

dari residu sistein pada 3 ketoasil sintase(enzim kondensasi)dari monomer lain.

Keadaan ini terbentuk karena kedua monomer tersebut berada dalam konfigurasi

karena kedua tiol ikut serta dalam aktivitas sintase,maka bentuk yang aktif hanya

dimer.

Mula-mula molekul penggalak asetil KoA bergabung dengan gugus sistein,

SH yang reaksinya di katalisasi oleh enzim asetil transasilase. Malonil KoA

bergabung dengan gugus SH di dekatnya pada 4 fosfopantetenin ACP monomer

lain dengan di katalisasi oleh enzim malonil transasilase untuk membentuk enzim

asetil(asil)malonil. Gugus asetil menyerang gugus metilen pada residu

malonil,dengan di katalisis oleh 3 ketoasil sintase dan membebaskan CO2 hingga

16

terbentuk enzim 3 ketoasil( enzim asetoasetil). Proses ini membebaskan

membebaskan gugus sistein. Dekarboksilasi memungkinkan penyelesaian reaksi

tersebut dengan bertindak sebagai tenaga pendorong bagi keseluruhan rangkaian

reaksi.gugs ketoasil mengalami reduksi, dehidrasi dan reduksi kembali membentuk

enzim jenuh asil S yang bersesuaian. Molekul melonil KoA yang baru akan

bergabung dengan gugus SH pada 4 fosdopantetein,dngan menggantikan residu

asil jenuh pada gugus SH sistein bebas. Rangkaian reaksi tersebut di ulang dari 6

kali, residu malonil yang baru di satukan pada setiap rangakaian reaksi, sampai

tersususn radikal asil 16 karbon ( palmitil) yang jenuh. Radikal ini kemudian di

bebaskan dari kompleks enzim oleh aktivitas enzim ketujuh dalam kompleks

tersebut, yakni enzim tioesterase( deasilase). Senyawa palmitat yang bebas harus di

aktifkan menjadi asetil KoA sebelum senyawa tersebut masuk ke lintasan

metabolic lainnya. Peristiwa yang lazim di alami oleh senyawa palmitat adalah

esterifikasi menjadi asilgliserol6.

NADPH terlibat sebagai donor ekuivalen pereduksi dalam proses reduksi

derivate 3 ketoasil maupun 2,3 asil tak jenuh. Reaksi oksidasi pada lintasan

pentose fosfat merupakan sumber utama hydrogen yang di butuhkan untuk sintesis

reduktif asam lemak. Yang mempunyai makna penting adalah bahwa jaringan

dengan spesialisasi dalam proses lipogenesis aktif, yaitu hati,jaringan adipose dan

kelenjar mamae dalam keadaan laktasi,juga memiliki lintasan pentosa fosfat yang

aktif. Selanjutnya kedua lintasan metabolism di jumpai dalam sitosol dalam pada

sel sehinnga tidak terdapat membrane permeabilitasbagi pemindahan NADPH dari

lintasan yang satu kepada lintasan lainnya. Sumber NADPH lainnya mencakup

reaksi yang mengubah malat menjadi piruvat dengan di katalisasi oleh enzim

“enzim Malat”( NADP malat dehidrogenase ) dan reaksi Isositrat dehidrogenase di

luar mitokondria.

4. Metabolisme asam lemak tidak jenuh dan eikosanoat

- Sintesis asam lemak tidak jenuh

Asam lemak tak jenuh tunggal. Sehubungan dengan asam lemak tak jenuh

tunggal yang nonesensial, beberapa jaringan termaksuk hati yang di anggap

bertanggungjawab atas pembentukannya dari asam lemak jenuh. Ikatan rangkap

pertama di sisipkan ke dalam asam lemak jenuh hampir selalau berada pada posisi

∆9. Sebuah sistem enzim, yakni 9 desaturase di dalam reticulum endoplasma, akan

17

mengkatalisasi konversi palmitoil KoA. Oksigen dan salah satu dari NADPH atau

NADH di perlukan untuk reaksi tersebut . enzim tersebut tampaknya merupakan

enzim pada sistem monooksigenase tipikal yang meliputi sitokrom b5

( hidroksilase).

Sintesis asam lemak tak jenuh ganda, melibatkan enzin desaturase dan

elongase. Ikatan rangkap tambahan di sisipkan ke dalam asam lemak tak jenuh

tunggal yang ada, selalu di pisahkan satu sama lain oleh gugus metilen ,kecuali

pada bakteri. Pada hewan, ikatan rangkap tambahan semuanya di sisipkan di

antara ikatan rangkap yang ada dan gugus karboksil, tetapi pada tanaman

penyisipan ikatan rangkap bisa terjadi di antara ikata rangkap yang ada dan atom

karbon ω ( gugus termital metal ). Jadi karena hewan mempunyai enzim ∆9

desaturase, maka hewan daoat mensintesis kelompok asam lemak ω9 ( asam oleat)

secara lengkap melalui penggabungan proses pemanjangan rantai dengan

desaturasi . akan tetapi karena hewan tidak mampu mensintesis asam linoleat

maupun asam α linolenat karena sistem enzim desaturase yang di perlukan tidak

ada , maka kedua asam ini di peroleh dari makanan untuk melaksanankan sintesis

anngota lainnya dari kelompok asam lemak tak jenuh ganda linoleat dan

linolenat. Linoleat dapta di konversi menjadi arakidonat. Lintasan mula-mula

terjadi melalui dehidrogenase ester KoA lewat γ linolenat yang kemudian di ikuti

oleh penanbahan dua unit karbon lewat malonil KoA dalam sistem mikrosom bagi

pemanjanagan rantai untuk memberikan eikosatrienot. Senyawa terakhir ini

membentuk arakidonat melalui dehidrogenasi selanjutnya. Sistem dehidrogensi

serupa dengan sistem yang di uraikan di atas untuk asam lemak jenuh. Dengan

demikian kebutuhan nutrisional akan arakidonat dapat di penuhi sendiri jika

terdapat cukup linoleat dalam makanan6,7.

Sintesis Senyawa Eikosanoid. Arakidonat dan beberapa asam lemak C20

lainnya dengan ikatan yang di selingi metilen menghasilkan senyawa eikosanoid,

yakni senyawa dengan keaktifan fisiologis serta farmokologis yang di kenal

sebagai prostaglandin( PG), leukotrien ( LT ), dan lipoksin (LX). Secara

fisisologis, semua senyawa eikosanoid dapat di anggap sebagai hormone local

yang berfungsi lewat reseptor yang berkaitan dengan protein G untuk

menimbulkan efek biokimiawinya.

Arakidonat yang biasanya berasal dari posisi 2 fosfolipid dalam membrane

plasma, sebagai hasil aktivitas enzim fosfolipase A2, merupakan substrat bagi bagi

18

sintesis senyawa PG2, TX2, LT4, dan LX4. Lintasan metabolism tersebut

menunjukan di vergensi, yaitu sintesis PG dan TX2 bersifat kompetitif denagn

sintesis LT4 dan LX4 untuk substrat arakidonat. Kedua lintasan ini masing masing

di kenal sebagai lintasan siklooksigenase dan lipoksigenase. Ada tiga kelompok

senyawa eikosanoid ( ynag masing masing terdiri atas PG, TX, LT, dan mungkin

pula LX) yang di sintesis dari asam eikosanoat C20, yaitu senyawa yang berasal

dari asam lemak esensial linoleat dan α linoleat atau secara langsung dari asam

arakidonat dan eikosapentanoat yang ada dalam makanan.

5. Metabolisme lipoprotein plasma

Ada 4 kolompok utama lipoprotein yang sudah di kenali yaitu: kilomikrom

mengangkut lipid yang yang terbentuk dari pencernaan dan penyerapan.

Lipoprotein dengan densitas yang sangat rendah ( VLDL;very low density

lipoprotein) mengangkut triasigliserol dari hati. Lipoprotein densitas rendah

(LDL; very low lipoprotein) merupakan lipoprotein yang kaya akan kolesterol

serta terbentuk dari metabolism VLDL, dan lipoprotein densitas tinggi (HDL;high

density lipoprotein) juga merupakan lipoprotein yang kaya akan kolesterol tetapi

terlibat dalam pengeluaran kolesterol dari jaringan serta dalam metabolisme jenis

lipoprotein lainnya.

Lipoprotein yang khas seperti kilomikron atau VLDL terdiri dari atas inti lipid

yang terutama berupa berupa triasilgliserol nonpolar dan ester kolesterilyang di

kelilingi oleh lapisan permukaan tunggal dari molekul kolesterol dan fosfolipid

amfifatik. Semua ini tersusun sedemikian rupa sehingga gugus polarnya

menghadap ke keluar ke media akuosa, seperti dalam membrane sel. Moietas

protein pada lipoprotein di kenal sebagai apolipoprotein atau apoprotein, yang

hampir 60% berupa HDL dan hanya 1 % kilomikron. Sebagian apoproteinbersifat

menyatu dan tidak bisa di lepaskan ke lipoprotein lainnya6,7.

Satu atau lebih apolipoprotein di temukan dalam setiap lipoprotein. Apolipoprotein

utama HDL di beri symbol A. Apolipoprotein utama LDL adalah apolipoprotein

B, yang juga di temukan di dalam VLDL dan kilomikron. Akan tetapi, apo B pada

kilomikron lebih kecil dari apo B 100 pada LDL atau VLDL5.

Apo B 100 merupakan salah satu rantai polipeptida tunggal terpanjang yang

diketahui memiliki 4536 asam amino. Apo B48 di bentuk dari mRNA yang sama

19

halnya Apo B100. Karbohidrat membentuk kurang lebih 5 % dari apo yang

mencakup manosa,galaktosa,fruktosa,glukosa,glukosamina serta asam sialat.

Dengan demikian, sebagian lipoprotein juga merupakan glikoprotein. Salah satu

adalah apolipoprotein E yang kaya akan arginin dan di isolasi dari VLDL serta

HDL; apolipoprotein ini mengandung arginin sampai sebanyak 10% dari

keseluruhan asam amino di dalamnya dan membentuk 5-10% dari total

apolipoprotein VLDL pada orang normal. Aplipoprotein mempunyai beberapa

peranan : (1) merupakan kofaktor enzim,misalnya CII untuk lipoprotein lipase, AI

untuk lesitin,kolesterol asiltransferase; (2) dapat bertindak sebagai protein

pemindah lipid; (3) bertindak seperti ligan untuk interaksi dengan reseptor

lipoprotein dalam jaringan.

Kilomikron hanya di temukan dalam cairan limfe yang di bentuk oleh sistem

limfatik yang mengalirkan caira limfe dari usus halus. Kilomikron ini bertanggung

jawab atas pengangkutan semua lipid dari dari makanan ke dalam sirkulasi darah.

Di lain pihak, pembentukan kilomikron meningkat bersamaan dengan semakin

besarnya jumlah triasilgliserol yang di serap. Sebagian besar VLDL plasama

berasal dari hati, VLDL merupakan alat pengangkut triasilgliserol dari hati ke

jaringan di luar hati( ekrahepatik)7.

Antara mekanisme pembentukan kilomikron oleh sel usus dan pembentukan

VLDL oleh sel parenkim hati terdapat banyak kesamaan . Apolipoprotein B di

sintesis oleh ribosom dalam reticulum emdoplasma yang kasar dan di satukan

dengan lipoprotein dalam retikum endoplasma yang halus yang merupakan tempat

utama sintesis triasilgliserol. Lipoprotein mengalir melaluipenyatuan vakuola

sekresi dengan membrane sel. Kilomikron mengalir ke ruang antar sel usus dan

akhirnya berjalan ke dalam siztem limfatik yang mengalirkan isinya di dalam

intestinum. VLDL di sekresi oleh sel parenkim hati ke dalam ruang Disse dan

kemudian ke dalam sinusoid hepatica lewat fenesrata dalam lapisan endotel.

Ketidak mampuan partikel lipid yang berukuran sebesar kilomikron dan VLDL

untuk melintasi sel endotel pembuluh kapiler tabpa proses hidrolisis terlebih

dahulu. Kilomikron maupun VLDL yang terisolasi dari darah sama sam

amengandung apolipoprotein C dan F, namum lipoprotein “ nascent” atau

lipoprotein yang baru di sekresikan hanya mengandung sedikit apolipoprotein

tersebut atau tidak mengandungnya sama sekali, dan komplemen lengkap

20

polipeptida apo C serta E akan terlihat di ekstraksi melalaui pemindahan dari HDL

begitu kilimikron akan VLDL memasuki sirkulasi darah. Apo B memerlukan

unsure esensial untuk pembentukan kilomikron dan VLDL. Pada

abetalipoproteinemia,apo B tidak bisa bekerja karena terdapatnya defek pada

protein pemindah triasilgliserol yang mencegah pemuatan apo B dengan lipid.

Karena itu lipoprotein yang mengandung apolipoprotein ini tidak terbentuk dan

tetesan lipid akan tertimbun dalam usus serta hati.

Antara kemampuan jaringan untuk menyatukan asam lemak pada

triasilgliseral lipoprotein dan aktivitas enzim lipoprotein lipase,terdapat suatu

korelasi yang bermakna. Enzim ini berada di dinding pembuluh darah kapiler, yang

terikat lewat rantai proteoglikan heparin sulfat, dan di temukan di dalam ekstrak

jaringan adipose,jantung,lien,paru,medulla renalis,aorta. Enzim lipoprotein lipase

tidak bekerja aktif dalam hati orang dewasa . suatu enzim lipase, yaitu lipase

hepatic,juga di lepaskan hati oleh sejumlah besar heparin ,tetapi enzim ini di

memperlihatkan sifat sifat yang berbeda dengan sifat sifat enzim lipoprotein lipase

dan tidak mudah bereaksi dengan kilomikron. Enzim lipase hepatic di temukan

pada sel endeotel hati dan berikatandengan metabolisme sisa kilomikron serta

HDL. Baik fosfolipid maupun apolipoprotein C II di perlukan sebagai kofaktor

untuk aktivitas lipoprotein lipase. Apo II mengandung suatu tempat pengikatan

fosfolipid spesifik yang lewat tempat pengikat ini, apo C II akan melekat pada

lipoprotein . jadi kilomikron dan VLDL menghasilkan enzim unruk proses

metabolismenya sendiri bersama dengan substrat dan kofaktornya. Sebagian asam

lemak yang di lepaskan ini akan kembali ke dalam sirkulasi darah dan melekat

pada albumin,namun jumlahnya yang terbesar akan di angkut ke dalam jaringan5.

Sebagian besar LDL di bentuk dari VLDL,namum sebagian LDL di

laksanakan langsung oleh hati. Reseptor untuk LDL yaitu reseptor LDL( B 100,E).

reseptor inidi sebut demikian karena bersifat spesifik bukan untuk B 48 melainkan

untuk B 100,dan reseptor ini dalam beberapa keadaan mengambil lipoprotein yang

kaya akan apo E. apo B 48 kurang mempunyai gugus terminal karboksi B 100

yang mengandung ligand untuk reseptor LDL. Reseptor ini memiliki defek pada

keadaan hiperkolesterolemia familial.

21

HDL di sintesis dan di sekresikan oleh hati maupun intestinum. Namum

demikian HDL nascent ( HDL yang baru di sekresikan) dari intestinum tidak

mengandung apolipoprotein C ataupun E, tetapi hanya mengandung apolipoprotein

A. Jadi apo C dan E di sintesis dalam hati dan di pindahkan kepada HDL

intestinum ketika HDL ini memasuki plasma darah. Fungsi utama HDL adalah

bertindak sebagai tempat penyimpanan untuk apo C dan E yang di butuhkan dalam

metabolism kilomikron dan VLDL. HDL nascent terdiri atas lapisan ganda

fosfolipid berbrntuk cakram yang mengandung apolipoprotein dan kolesterol

bebas. Lipoprotein ini serupa dengan partikel yang di temukan dlam plasma

pemderita defisiensi enzim lesitin : kolesterol asiltransferase ( LCAT) dan dalam

plasma penderita ikterus obstruktif. LCAT dan activator LCAT apo A-I terikat

dengan cakram tersebut. Proses katalisis oleh LCAT mengubah fosfolipid

permukaan dan kolesterol bebas menjadi ester kolesteril serta lisolesiti. Senyawa

ester kolesteril non polar bergerak ke dalam bagian interior lapisan ganda yang

bersifat hidrofolik, sedangkan lisolesitin di pindahkan kepada albumin plasma.

Reaksi tersebut berlanjut dengan menghasilkan inti non polar yang mendorong

pemisahna lapisan ganda sampai terbentuk HDL sferis pseudomisel, yang di

salutkan oleh selaput permukaan senyawa lipid polar dan apolipoprotein. Jadi

sistem LCAT terlibat dalam dalam proses pemgeluaran kolesterol takteresterifikasi

yang berlebihan dari lipoprotein dan dari jaringan. Hati merupakan tempat terakhir

penguraian ester kolesteril HDL8.

Insulin dan Glukagon

A. Insulin

Insulin memiliki efek penting dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan protein.

Hormon ini menurunkan kadar glukosa, asam lemak, dan asam amino dalam darah serta

mendorong penyimpanan nutrien-nutrien tersebut. Sewaktu molekul-molekul nutrien ini

memasuki darah selama keadaan absortif, insulin meningkatkan penyerapan mereka oleh sel

dan konversi, masing-masing menjadi glikogen, trigliserida, dan protein. Insulin menjalankan

efeknya yang beragam dengan mengubah transportasi nutrien spesifik dari darah ke dalam sel

atau dengan mengubah aktivitas enzim-enzim yang terlibat dalam jalur metabolik tertentu.

22

Efek fisiologis insulin

Insulin menyediakan glukosa untuk sebagian besar sel tubuh, melewati membran sel

dalam mekanisme carrier. (Mekanisme ini tidak memfasilitasi aliran glukosa ke jaringan

otak, tubulus ginjal, mukosa usus, atau ke sel-sel darah merah.)8

Insulin memperbesar simpanan lemak dan protein dalam tubuh. Insulin meningkatkan

transpor asam amino dan as am lemak dari darah ke dalam sel. Insulin meningkatkan sintesis

protein dan lemak, serta menurunkan katabolisme protein dan lemak. Insulin meningkatkan

penggunaan karbohidrat untuk energi. Insulin memfasilitasi penyimpanan glukosa dalam

bentuk glikogen pada otot rangka dan hati. Insulin memperbesar cadangan glukosa berlebih

dalam bentuk lemak pada jaringan adiposa.

Efek pada Karbohidrat8

Pemeliharaan homeostatis glukosa darah adalah fungsi pankreas yang sangat penting.

Konsentrasi glukosa dalam darah ditentukan oleh keseimbangan yang ada antara proses-

proses sebagai berikut :

Penyerapan glukosa dari saluran-saluran pencernaan

Transportasi glukosa ke dalam sel

Pembentukan glukosa oleh sel (terutama di hati)

Dan (secara abnormal) ekskresi glukosa oleh urin.

Insulin memiliki 4 efek yang dapat menurunkan kadar glukosa darah dan meningkatkan

penyimpanan karbohidrat sebagai berikut :

1. Insulin memudahkan masuknya glukosa ke dalam sebagian besar sel. Molekul

glukosa tidak mudah menembus membran sel tanpa adanya insulin. Dengan demikian

sebagian besar jaringan sangat bergantung pada insulin untuk menyerap glukosa dari darah

dan menggunakannya. Insulin menggunakan mekanisme difusi terfasilitasi (dengan perantara

pembawa) glukosa ke dalam sel-sel tergantung insulin tersebut dengan fenomena transporter

recruitment. Glukosa dapat masuk ke dalam sel hanya melalui pembawa di membran plasma

di membran plasma yang dikenal sebagai glucose transporter (pengangkutan glukosa). Sel-sel

tergantung insulin memiliki simpanan pengangkut glukosa intrasel. Pengangkutan-

pengangkutan tersebut diinsersikan ke dalam membran plasma sebagai respons terhadap

peningkatan sekresi insulin, sehingga terjadi peningkatan pengangkutan glukosa ke dalam sel.

23

Apabila sekresi insulin berkurang, pengangkut-pengakut tersebut sebagian ditarik dari

membran sel dan dikembalikan ke simpanan intrasel.

Beberapa jaringan tidak bergantung pada insulin untuk menyerap glukosa, yaitu otak,

otot yang aktif, dan hati. Otak yang terus menerus memerlukan pasokan glukosa untuk

memenuhi kebutuhan energinya setiap saat, mudah dimasuki oleh glukosa setiap saat. Untuk

alasan yang masih belum jelas, sel-sel otot rangka tidak bergantung pada insulin untuk

menyerap glukosa selama beraktivitas, walaupun dalam keadaan istirahat sel-sel tersebut

bergantung pada insulin. Kenyataan ini penting dalam pelaksanaan diabetes melitus

(defisiensi insulin), seperti akan dijelaskan. Hati juga tidak bergantung pada insulin utnuk

menyerap glukosa; namun, insulin akan meningkatkan metabolisme glukosa oleh hati dengan

merangsang langkah pertama metabolisme glukosa, fosforilasi glukosa menjadi glukosa-6-

fosfat. Fosforilasi glukosa pada saat molekul ini memasuki sel menyebabkan konsentrasi

intrasel glukosa ‘’polos’’ tetap rendah sehingga tetap terdapat gradien konsentrasi yang

mempermudah difusi terfasilitasi glukosa ke dalam sel.

2. Insulin merangsang glikogenesis, pembentukan glikogen dari glukosa, baik di otot

maupun di hati.

3. Insulin menghambat glikogenolisis, penguraian glikogen menjadi glukosa. Dengan

menghambat penguraian glikogen, insulin meningkatkan penyimpanan karbohidrat dan

menurunkan pengeluaran glukosa oleh hati.

4. Insulin selanjutnya menurunkan pengeluaran glukosa oleh hati dengan menghambat

glikoneogenesis, perubahan asam amino menjadi glukosa di hati. Insulin melakukan hal ini

melalui dua cara : dengan menurunkan jumlah asam amino di dalam darah yang tersedia bagi

hati untuk glikoneogenesis, dan dengan menghambat enzim-enzim hati yang diperlukan

untuk mengubah asam amino menjadi glukosa.

Dengan demikian, insulin menurunkan konsentrasi glukosa darah dengan

meningkatkan penyerapkan glukosa dari darah untuk digunakan dan disimpan oleh sel,

sementara secara simultan menghambat dua mekanisme yang digunakan oleh hati untuk

mengeluarkan glukosa baru ke dalam darah (glikonelosis dan glukoneogenesis). Insulin

adalah satu-satunya hormon yang mampu menurunkan kadar glukosa darah.

24

Efek pada lemak

Insulin memiliki banyak efek untuk menurukan kadar asam lemak darah dan mendorong

pembentukan simpanan trigliserida. Insulin meningkatkan transportasi glukosa ke dalam sel

jaringan adiposa, seperti yang dilakukannya pada kebanyakan sel tubuh. Glukosa berfungsi

sebagai prekusor untuk pembentukan asam lemak dan gliserol, yaitu bahan mentah untuk

pembentukan trigliserida. 2

Insulin mengaktifkan enzim-enzim yang mengkatalisasi pembentukan asam lemak dari

turunan glukosa. Insulin meningkatkan masuknya asam-asam lemak dari darah ke dalam sel

jaringan adiposa. Insulin menghambat lipofisis (penguraian lemak) sehingga terjadi

penurunan asam lemak dari jaringan adiposa ke dalam darah. Secara kolektif efek-efek itu

mendorong pengeluaran glukosa dan asam lemak dari darah dan meningkatkan penyimpanan

keduanya sebagai trigliserida. 2

Efek Pada Protein8

Insulin menurunkan kadar asam amino darah dan meningkatkan sintesis protein sebagai

berikut :

1. Insulin mendorong aktif asam-asam amino dari darah ke dalam otot dan jaringan

lain.

2. Insulin meningkatkan kecepatan penggabungan asam amino ke dalam protein

dengan merangsang perangkat pembuat protein di dalam sel.

3. Insulin menghambat penguraian protein.

Akibat kolektif efek ini adalah efek anabolik protein. Karena itu, insulin esensial bagi

pertumbuhan normal. Stimulus utama untuk meningkatkan sekresi insulin adalah

peningkatan konsentrasi glukosa darah. Kontrol utama atas sekresi insulin adalah sistem

umpan balik negatif langsung antara sel ß pankreas dan konsentrasi glukosa dalam darah

yang mengalir ke sel-sel tersebut. Peningkatan kadar glukosa darah, seperti yang terjadi

setelah penyerapan makanan, secara langsung merangsang sintesis dan pengeluaran insulin

oleh sel ß. Insulin yang meningkat tersebut, pada gilirannya menurunkan kadar glukosa darah

ke tingkat normal karena terjadi peningkatan pemakaian dan penyimpanan zat gizi ini.

Sebaliknya penurunan glukosa darah di bawah normal, seperti yang terjadi saat puasa,

secara langsung menghambat sekresi insulin. Penurunan kecepatan reaksi insulin ini

menyebabkan perubahan metabolisme dari keadaan absortif ke keadaan pascaabsortif.

Dengan demikian, sistem umpan balik negatif sederhana ini mampu mempertahankan

25

pasokan glukosa ke jaringan secara konstan tanpa memerlukan peran serta saraf atau hormon

lain.

Kendali sekresi insulin

Efek terhadap kadar glukosa darah

Peningkatan kadar glukosa darah, misalnya setelah makan, akan menstimulasi

sel beta untuk memproduksi insulin. Insulin menyebabkan glukosa berdifusi ke dalam sel

yang akan memakainya sebagai energi, mengubahnya menjadi glikogen dalam hati, atau

menjadi lemak dalam jaringan adiposa. Jika kadar glukosa darah turun, laju sekresi insulin

juga turun. Insulin yang meningkat tersebut, pada gilirannya, menurunkan kadar glukosa

darah ke tingkat normal karena terjadi peningkatan pemakaian dan penyimpanan zat gizi ini.

Sebaliknya, penurunan glukosa darah di bawah normal, seperti yang terjadi saat puasa, secara

langsung menghambat sekresi insulin. Penurunan kecepatan sekresi insulin ini menyebabkan

perubahan metabolisme dari keadaan absorptif ke keadaan pasca-absorptif. Dengan demikian,

sistem umpan-balik negatif sederhana ini mampu mempertahankan pasokan glukosa ke

jaringan secara konstan tanpa memerlukan peran serta saraf atau hormon lain. 9

Selain konsentrasi glukosa plasma, berbagai masukan berikut juga berperan dalam

mengatur sekresi insulin. Peningkatan kadar asam amino plasma, seperti yang terjadi setelah

memakan makanan tinggi protein, secara langsung merangsang sel-sel F untuk meningkatkan

sekresi insulin. Melalui mekanisme umpan-balik negatif, peningkatan insulin tersebut

meningkatkan masuknya asam-asam amino tersebut ke dalam sel, sehingga kadar asam

amino dalam darah menu"run sementara sintesis protein meningkat.

Hormon pencernaan utama yang disekresikan oleh saluran pencernaan sebagai

respons terhadap adanya makanan, terutama gastric inhibitory peptide (peptida inhibitorik

lambung), merangsang sekresi insulin pankreas selain memiliki efek regulatorik langsung

pada sistem pencernaan. Melalui kontrol ini, sekresi insulin meningkat secara "feedforward"

atau antisipatorik bahkan sebelum terjadi penyerapan zat gizi yang meningkatkan kadar

glukosa dan asam amino dalam darah.

Sistem saraf otonom secara langsung juga mem-pengaruhi sekresi insulin. Pulau-

pulau Langerhans dipersarafi oleh banyak serat saraf parasimpatis (vagus) dan simpatis.

Peningkatan aktivitas parasimpatis yang terjadi sebagai respons terhadap makanan dalam

saluran pencernaan merangsang pengeluaran insulin. Keadaan ini juga merupakan

mekanisme feedforward sebagai antisipasi terhadap penyerapan zat-zat gizi. Sebaliknya,

stimulasi simpatis dan peningkatan pengeluaran epinefrin akan menghambat sekresi insulin.

26

Penurunan insulin memungkinkan kadar glukosa darah meningkat; suatu respons yang sesuai

untuk keadaan-keadaan pada saat terjadi aktivitas sistem simpatis—yaitu, stres (fight or

flight) dan olahraga. Pada kedua keadaan tersebut, diperlukan tambahan bahan bakar untuk

aktivitas otot. Secara singkat, insulin merangsang jalur-jalur bio-sintetik yang menyebabkan

peningkatan pemakaian glukosa, peningkatan penyimpanan karbohidrat dan lemak, dan

peningkatan sintesis protein. Karena itu, hormon ini menurunkan kadar glukosa, asam lemak,

dan asam amino dalam darah. Pola metabolik ini khas untuk keadaan absorptif. Memang,

sekresi insulin meningkat selama keadaan ini dan bertanggung jawab mengubah jalur

metabolik menjadi anabolisme netto. Insulin yang berlebihan menyebabkan hipoglikemia

yang menimbulkan kelaparan bagi otak.

Efek glukagon

Glukagon mempengaruhi sekresi insulin melalui peningkatan konsentrasi glukosa

darah. Efek glukagon dan insulin berlawanan. Hal ini untuk mempertahankan kadar gula

darah normal selama berpuasa atau makan. 9

Sekresi glukagon dikendalikan oleh kadar gula darah. Kadar gula darah yang

rendah menstimulasi sel-sel alfa untuk memproduksi glukagon. Glukagon menyebabkan

pelepasan glukosa dari hati, sehingga glukosa darah meningkat. Peningkatan kadar glukosa

darah menghambat pelepasan glukagon melalui mekanisme umpan balik negatif. Selain itu

terdapat hormon yang secara tidak langsung mempengaruhi sekresi insulin yang antara lain :

a. Hormon pertumbuhan, ACTH, dan hormon gastrointestinal, seperti gastrin, sekretin dan

kolesistokinin, semuanya menstimulasi sekresi insulin.

b. Somatostatin, diproduksi oleh sel-sel delta pankreas dan hipotalamus, menghambat

sekresi insulin dan glukagon serta menghalangi absorpsi intestinal terhadap glukosa.

B. Glukagon

Pada umumnya, glukagon melawan efek insulin. Walaupun insulin berperan sentral

dalam mengontrol antara keadaan absortif dan pasca absortif, produk sekretorik sel α pulau

Langerhans pankreas, yaitu glukagon, juga sangat penting. Banyak pakar ilmu memabndang

sel-sel ß penghasil insulin dan sel sel α penghasil glukagon sebagai pasangan sistem endokrin

yang sekresi kombinasinya merupakan faktor utama dalam mengatur metabolisme bahan

bakar. 2

27

Efek fisiologis glukagon

Glukagon meningkatkan penguraian glikogen hati menjadi glukosa (glikogenesis),

sehingga kadar glukosa darah meningkat. Glukagon meningkatkan sintesis glukosa dari

sumber noiikarbohidrat (gluokoneogenesis) dalam hati. 10

Efek pada Karbohidrat

Efek keseluruhan glukagon pada metabolisme karbohidrat timbul akibat penignkatan

pembentukan dan pengeluaran glukosa oleh hati sehingga terjadi peningkatan kadar glukosa

darah. Glukagon menimbulkan efek hiperglikemik dengan menurunkan sintesis glikogen,

meningkatkan sintesis glikogenolisis, dan merangsang glukoneogenesis.

Efek pada Lemak

Glukagon juga melawan efek insulin berkenaan dengan metabolisme lemak dengan

mendorong penguraian lemak dan menghambat sintesis trigliserida. Glukagon meningkatan

pembentukan ketogenesis di hati dengan mendorong perubahan asam lemak menjadi bahan

keton. Dengan demikian di bawah pengaruh glukagon, kadar asam lemak dan badan keton

dalam darah meningkat.

Efek pada Protein

Glukagon menghambat sintesis protein dan meningkatkan penguraian protein di hati.

Walaupun meningkatkan katabolisme protein di hati glukagon tidak memiliki efek bermakna

pada kadar asam-amino darah karena hormon ini tidak memperngaruhi protein otot, simpanan

protein yang utama di tubuh.

Sekresi glukagon meningkat selama keadaan pasca-absorptif

Dengan mempertimbangkan efek katabolik glukagon pada simpanan energi tubuh,

sekresi glukagon meningkat selama keadaan pasca-absorptif dan menurun selama keadaan

absorptif, berkebalikan dengan sekresi insulin. Pada kenyataannya, insulin kadang-kadang

disebut sebagai "hormon pesta" dan glukagon sebagai "hormon puasa". Insulin cenderung

menyebabkan zat-zat gizi disimpan saat kadar mereka dalam darah tinggi, misalnya setelah

makan, sedangkan glukagon mendorong katabolisme simpanan zat gizi antara waktu makan

untuk mempertahankan kadar zat-zat gizi tersebut dalam darah, terutama glukosa darah. 8-10

Seperti sekresi insulin, faktor utama yang mengatur sekresi glukagon adalah efek

langsung konsentrasi glukosa dara pada pankreas endokrin. Dalam hal ini, sel-sel a pankreas

28

meningkatkan sekresi glukagon sebagai respons terhadap penurunan glukosa darah. Efek

hiperglikemik hormon ini cenderung memulihkan konsentrasi glukosa darah ke normal.

Sebaliknya, peningkatan konsentrasi glukosa darah, seperti yang terjadi setelah makan,

menghambat sekresi glukagon, yang juga cenderung memulihkan kadar glukosa darah ke

normal.

Dengan demikian, terdapat hubungan umpan-balik negatif langsung antara konsentrasi

glukosa darah dan kecepatan sekresi sel a, tetapi hubungan tersebut berlawanan arah dengan

efek glukosa darah pada sel P, dengan kata lain, peningkatan kadar glukosa darah

menghambat sekresi glukagon tetapi merangsang sekresi insulin, sedangkan penurunan

glukosa darah menyebabkan peningkatan sekresi glukagon dan penurunan sekresi insulin.

Karena glukagon meningkatkan glukosa darah dan insulin menurunkan glukosa darah,

perubahan sekresi hormon-hormon pankreas sebagai respons terhadap penyimpangan glukosa

ini bekerja sama secara homeostasis untuk memulihkan kadar glukosa darah ke normal.

Demikian juga, penurunan konsentrasi asam lemak darah secara langsung merangsang

pengeluaran glukagon dan menghambat pengeluaran insulin oleh pankreas, keduanya

merupakan mekanisme kontrol umpan-balik negatif untuk memulihkan kadar asam lemak

darah ke normal. 10

Efek-efek yang berlawanan dari konsentrasi glukosa dan asam lemak darah pada sel a

dan P pankreas tersebut sesuai untuk mengatur kadar molekul-molekul nutrien tersebut dalam

sirkulasi darah, karena efek insulin dan glukagon pada metabolisme karbohidrat dan lemak

saling berlawanan. Efek konsentrasi asam amino darah pada sekresi kedua hormon ini adalah

cerita yang lain. Peningkatan konsentrasi asam amino darah merangsang sekresi glukagon

dan insulin. Mengapa hal ini tampak paradoks, karena glukagon tidak menimbulkan efek

apapun pada konsentrasi asam amino darah? Efek peningkatan kadar asam amino darah yang

sama pada sekresi glukagon dan insulin akan masuk akal apabila Anda meneliti efek kedua

hormon ini pada kadar glukosa darah.

Apabila selama penyerapan makanan kaya-protein peningkatan asam amino darah

hanya merangsang sekresi insulin, dapat terjadi hipoglikemia. Karena setelah mengkonsumsi

makanan kaya-protein hanya terdapat sedikit karbohidrat untuk diserap, peningkatan sekresi

insulin yang dipicu oleh asam amino akan menyebabkan sebagian besar glukosa masuk ke

dalam sel, sehingga terjadi penurunan men-dadak kadar glukosa darah yang tidak sesuai.

Namun, peningkatan sekresi glukagon yang terjadi secara ber-samaan karena

dirangsang oleh peningkatan kadar asam amino darah akan meningkatkan pembentukan

glukosa oleh hati. Karena efek hiperglikemik glukagon melawan efek hipoglikemik insulin,

29

hasil akhir setelah kita mengkonsumsi makanan kaya protein tetapi rendah karbohidrat adalah

kestabilan kadar glukosa darah (dan pencegahan hipoglikemia sel-sel otak).

D. Glikogenesis dan glikogenolisis

Glukoasa akan mengalami fosforilasi menjadi glukosa 6-fosfat, yaitu rekasi yang lazim

terjadi sebagai reaksi pertama dengan lintasan glikolisis dari glukosa. Reaksi fosforilasi ini

dikatalisis oleh enzim heksokinase di dalam otot dan glukokianse dalam hepar. Glikosa 6-

fosfat akan diubah menjadi glukosa 1-fosfat dalam reaksi yang dikatalisis oleh enzim

fosfoglukomutase. Enzim itu sendiri akan mengalami fosforilasi, dan gugus fosfo akan

mengambil bagian dalam reaksi reversibel dimana glukosa 1,6-bifosfat merupakan senyawa-

antara. Selanjutnya, senyawa glukosa 1-fosfat berekais dengan uridin trifosfat (UTP) untuk

membentuk nukleotida aktif uridin difosfat glukosa (UDPGlc). Reaksi antara glukosa 1-fosfat

dan uridin trifosfat dikatalisis oleh enzim UDPGlc pirofosforilase. Hidrolisis berikutnya

pirofosfat anorganik oleh enzim pirofosfotase anorganik akan menarik reaksi ke arah kanan

persamaan reaksi. Dengan kerja enzim glikogen sintase, atom C1 pada glukosa aktif UDPGlu

membentuk ikatan glikosidik dengan C4 pada residu glukosa terminal glikogen, sehingga

membebaskan uridin difosfat (UDP). Molekul glikogen yang sudah ada sebelumnya atau

molekul glikogen primer harus ada untuk memicu reaksi ini. Molekul primer glikogen

selanjutnya dapat terbentuk pada primer protein yang dikenal sebagai glikogenin. Glikogenin

adalah protein dengan 37 kDa yang terglikosilasi pada residu tirosin khusus oleh UDPGlc.

Lebih lanjut residu glukosa melekat dalam posisi 1→4 untuk membentuk rantai pendek yang

diaktifkan oleh glikogen sintase. Pada otot rangka glikogenin tetap melekat di bagian tengah

molekul glikogen, sedangkan di hati jumlah molekul glikogen lebih dibandingkan molekul

glikogenin. Penambahan residu glukosa kepada rantai glikogen yang sudah ada sebelumnya

atau primer terjadi pada ujung luar molekul yang bersifat nonreduksi sehingga cadang-cabang

pada pohon glikogen akan memanjang begitu terbentuk ikatan 1→4 yang berturutan. Propiat

merupakan sumber utama glukosa, dan memasuki lintasan glukoneogenesis utama lewat

siklus asam sitrat setelah proses konversi menjadi suksinil-KoA. Propiat pertama-tama

diaktifkan dengan ATP dan KoA oleh enzim asil-KoA sintetase yang tepat. Propionil-KoA,

yaitu produk reaksi ini menjalani reaksi fiksasi CO2 untuk membentuk D-metilmalonil-KoA,

dan reaksi ini dikatalisasi oleh enzim propionil-KoA karboksilase. Reaksi fiksasi ini analog

dengan fiksasi CO2 dalam asetil-KoA, sama-sama membentuk derivat malonil, dan

memerlukan biotin sebagai koenzim. D-metilmalonil-KoA harus diubah menjadi bentuk

30

steroisomernya yaitu L-metilmalonil-KoA, oleh enzim metilmalonil-KoA rasemase, sebelum

berlangsung isomerasi akhir senyawa tersebut menjadi suksinil-KoA oleh enzim

metilmalonil-KoA isomerase yang memerlukan vitamin B12 sebagai koenzim. Defisiensi

vitamin ini dapat menyebabkan metilmalonat asiduria. Meskipun lintasan ke arah suksinat

merupakan jalur utama metabolisme, propinat dapat pula digunakan sebagai molekul

pengalang sintesis asam lemak dalam jaringan adiposa dan mencapai mininal 11 residu

glukosa, maka enzim glukosa yaitu enzim percabangan (aminol [1→4]→[ 1→6]-

transglukosidase) akan memindahkan bagian rantai dari rantai 1→4 (panjang minimal 6

residu glukosa) kepada rantai sebelahnya untuk membentuk ikatan 1→6 dan dengan

demikian membentuk titik percabangan dalam molekul tersebut. Cabang-cabang itu akan

tumbuh dengan penambahan lebih lanjut unit 1→4-glukosil dan percabangan selanjutnya10.

Penguraian (degradasi) merupakan tahap yang dikatalisasi oleh enzim fosforilase

dengan membatasi kecepatan dalam glikogenolisis. Enzim ini spesifik untuk proses

pemecahan fosforilasi (fosforolisis) ikatan 1→4 glikogen untuk menghasilkan glukosa 1-

fosfat. Residu glukosil terminal pada rantai paling luar molekul glikogen dikeluarkan secara

sekuensial sampai kurang-lebih 4 residu glukosa tetap berada pada tiap sisi cabang 1→6.

Enzim glukon transferase memindahkan unit trisakarida dari cabang satu ke cabang yang

lainnya. Sehingga cabang 1...6 terpajan. Pemecahan hidrolisis ikatan 1→6 memerlukan kerja

enzim penghilang cabang (amilo [1→6]glukosidase) yang spesifik, sehingga kerja enzim

fosforilase dapat berlangsung. Gabungan kerja enzim fosforilase dan yang lainnya

mengahasilkan pemecahan lengkap glikogen. Reaksi yang dikatalisis oleh enzim

fosfoglukomutase bersifat revesibel, sehingga glukosa 6-fosfat dapat dibentuk dari glukosa 1-

fosfat. Dalam hepar dan ginjal glukosa 6-fosfatase, mengeluarkan gugus fosfat dari glukosa

6-fosfat sehingga memudahkan difusi glukosa ke dalam darah. Peristiwa ini merupakan tahap

akhir dalam proses glikogenolisis hepatik, yang dicerminkan dengan kenaikan kadar glukosa

darah10.

Enzim utama dalam metabolisme glikogen yaitu glikogen fosforilase dan glikogen

sintase diatur dengan mekanisme alosterik maupun modifikasi kovalen akibat fosforilasi dan

defosforilasi protein enzim yang reversibel. Banyak modifikasi kovalen disebabkan oleh

kerja cAMP yang merupakan second messenger. cAMP terbentuk dari ATP oleh enzim

adenilil siklase yang ada pada permukaan membran sel. Adenil siklase diaktifkan pada

permukaan membran sel oleh hormon seperti epinefrin dan norepinefrin selain itu di hati oleh

glukagon lewat resptor glukagon. cAMP dihancurkan oleh fosfodiesterase untuk

31

mempertahankan kadar normal cAMP yang rendah. Insulin dapat meningkatkan aktivitas

enzim tersebu sehingga menurunkan konsentrasi cAMP. Di hati enzim fosforilase terdapat

saat olahlaga saat AMP meningkat. Sedangkan fosforilase dalam otot diaktifkan oleh

epinefrin dengan bantuan cAMP, dan enzim fosforilase kinase pada otot diaktifkan oleh Ca2+

5.

Gambar 6 Glikogenesis dan glikogenolisis5.

32

Daftar Pustaka

1. Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia. Gizi dan kesehatan

masyarakat. Edisi 2. Jakarta : Rajagrafindo Persada; 2008.

2. Khomsan A, Anwar F. Sehat itu mudah. Edisi 1. Jakarta: Hikmah; 2008

3. Hartono A. Terapi gizi dan diet rumah sakit. Edisi 2. Jakarta: ECG; 2006

4. Suhardjo, Kusharto C. Prinsip-prinsip ilmu gizi. Edisi 12. Yogyakarta: Penerbit

Kanisius; 2006

5. Gibney MJ, Margetts BM, Kearney JM, Arab L. Gizi kesehatan masyarakat. Edisi 1.

Jakarta: EGC. 2009

6. Gunawijaya FA, Kartawiguna E. Penuntun praktikum kumpulan foto mikroskopik

histologi. Cetakan ke-2. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti; 2009.

7. 2. Guyton AC, Hall JE. Buku ajar fisiologi kedokteran. Edisi 11. Jakarta: EGC; 2006.

8. Sherwood L; editor bahasa Indonesia: Beatricia I. Fisiologi manusia. Edisi ke-

2. Jakarta: EGC; 2003.

9. Ganong WF. Fisiologi kedokteran. Edisi 22. Jakarta: EGC; 2005.

10. 5..Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil

PA. Harper's illustrated biochemistry. 26th ed. Boston : McGraw-Hill; 2006.

 

33