Patogenesis dan patomekanisme sirosis hepatis

Sirosis adalah penyakit yang terjadi pada hati yang bersifat kronis yang

mencirikan distrosi arsitektur hati yang normal oleh lembaran-lembaran jaringan

ikat dan nodul-nodul regenerasi sel hati, yang tidak berkaitan dengan vaskulatur

normal. Nodul-nodul regenerasi ini dapat berukuran kecil (mikronodular) atau

besar (makronodular). Serosis hati melibatkan proses nekrosis, inflamasi, fibrosis,

regenerasi nodular, dan pemebentukan anastomose vascular yang kurang lebih

terjadi secara bersamaan.2,3,4 Terdapat berbagai faktor resiko terhadap terjadinya

sirosis hepatis, antara lain alkoholik berat, memiliki penyakit hepatitis (khususnya

hepatitis B dan C), penyakit bilier (empedu), penyakit Wilson, hemokromatosis,

dan yang jarang terjadi yaitu karena mengalami defisiensi α1-antitripsin. Golongan

obat yang bersifat hepatotoksik juga merupakan faktor lain terjadinya kerusakan

pada sel-sel hati. 4,5

Sirosis termasuk 10 besar penyebab kematian di dunia barat. Sirosis hati biasanya

di sebabkan oleh efek jangka panjang dari faktor yang berbahaya atau perjalanan

klinis dari suatu penyakit, seperti pada penyakit hepatitis. Diperkirakan serosis

yang disebabkan oleh hepatitis virus, sebesar 10%. hepatitis adalah penyekit

peradangan hati yang dapat disebabkan oleh berbagai kausa, termasuk infeksi

virus atau pajanan ke bahan-bahan toksik. Telah ditemukan enam atau tujuh

kategori virus yang menjadi agen penyebab hepatitis berdasarkan penanda

antigeniknya, yakni: virus hepatitis A (HAV), virus hepatitis B (HBV), virus

hepatitis C (HCV), virus hepatitis D (HDV), virus hepatitis E (HEV), virus

hepatitis G (HGV). 2,3,4

a) Virus hepatitis A (HAV)

Virus hepatitis A merupakan virus RNA kecil berdiameter 27 nm yang dapat

dideteksi di dalam feses pada akhir masa inkubasi dan fase praikterik.

Hepatitis A tidak menyebabkan hepatitis kronis atau keadaan pembawa dan

hanya sekali-sekali menyebabkan hepatitis fulminant. Angaka kematian untuk

hepatitis A sangan sedikit, sekitar 0,1% dan tampaknya terjadi pada pasien

yang sudah mengidap penyakit hati akibat penyebab lain. Oleh karena,

Hepatitis A merupakan penyakit jinak yang dapat sembuh sendiri dengan

masa inkubasi 2 sampai 6 minggu. HAV menyebar melalui ingesti makanan

dan minuman yang tercemar dan dikeluarkan melalui tinja selama 2 hingga 3

minggu sebelum dan 1 minggu setelah onset ikterus.2,5

b) Virus hepatitis B (HBV)

Virus hepatitis B merupakan virus DNA berselubung ganda berukuran 42 nm

yang memiliki lapisan permukaan dan bagian inti. Hepatitis B dapat

menyebabkan (1) hepatitis akut dengan pemulihan dan penghilangan virus,

(2) hepatitis kronis nonprogresif, (3) penyakit kronis progresif yang berakhir

dengan terjadinya serosis, (4) hepatitis fulminant dengan nekrosis hati massif,

(5) keadaan pembawa asimtomatik, dengan atau tanpa penyakit subklinis

progresif. Secara global, penyakit ini merupakan masalah terbesar dengan

perkiraan angaka pembawa di seluruh dunia adalah 350 juta orang. 2,5

c) Virus hepatitis C (HCV)

Virus hepatitis C merupakan Virus RNA untain tunggal, linear berdiameter

30 sampai 60 nm. Hepatitis C memiliki tingakat perkembangan yang tinggi

untuk menjadi penyakit kronis. Hepatitis kronis terjadi pada sekitar 80% dari

semua yang terinfeksi virus hepatitis C, dan sekitar 70% dari mereka yang

penyakitnya akhirnya berkembang menjadi serosis hati dan kanker hati

primer. Cara penularan yang utama dalah inokulasi dan transfuse darah,

dengan pemakai obat terlarang intravena menyebabkan lebih dari 405 kasus

di Amerika Serikat. 2,5

d) Virus hepatitis D (HDV)

Virus hepatitis D merupakan virus RNA berukuran 35 sampai 37 nm yang

tidak biasa karena membutuhkan HBsAg untuk berperan sebagai lapisan luar

partikel yang infeksius, sehingga hanya penderita positif HBsAg yang dapat

terinfeksi HDV. HDV juga disebut dengan virus hepatitis delta, virus ini

sangat unik yang bersifat defektif dalam replikasi, karena HDV bergantung

secara mutlak pada koinfeksi HBV untuk multiplikasinya. Infeksi HDV

terjadi di seluruh dunia, dengan angka prevalensi berkisar dari 8% di antara

pembawa HBsAg. 2,5

e) Virus hepatitis E (HEV)

Virus hepatitis E merupakan suatu virus RNA untai-tunggalyang kecil

berdiameter kurang lebih 32 sampi 34 nm dan tidak berkapsul. HEV tidak

menyebabkan penyakit hati kronis dan viremia persisten, melainakan HEV

mempunyai gambaran khas infeksi dimana angaka kematian yang tinggi pada

perempuan hamil, mencapai 20%. Masa inkubasi rerata setelah pajanan

adalah 6 minggu. 2,5

f) Virus hepatitis G (HGV)

Beberapa epodemi yang disebut “hepatitis F” terjadi pada beberapa tahun

yang lalu dan virusnya belum dapat diidentifikasi. Virus hepatitis G

merupakan suatu flavivirus RNA yng mungkin menyebabkan hepatitis

fulminant. Tempat replikasi HGV kemungkinan besar adalah sel

mononukleus. Oleh karena itu, HGV merupakan nama yang kurang tepat

karena virus ini tidak bersifat hepatotropik dan tidak menyebabkan

peningkatan amino transferase serum. Meskipun belum terbukti secara pasti,

sebagian besar data tidak menunjukan adanya efek patologis HGV, dan

tampaknya tidak diperlukan pemeriksaan penyaring untuk RNA HGV pada

darah donor. HGV ditularkan melalui darah atau produk yang tercemar dan

terkadang melalui hubungan seksual. 2,5

Dari semua jenis virus hepatitis di atas yang akan menyebabakan serosis hati

adalah virus hepatitis C dan virus hepatitis B. Dari kedua virus hepatitis ini yang

paling sering menyebabkan serosis hati adalah virus hepatitis C. Selain virus

hepatitis ada juga faktor-faktor yang dapat menyebabkan serosis hati yaitu:

a) Penyakit hati alkohol, 60 % sampai 70%

b) Penyakit empedu, 5% sampai 10%

c) Hemokromatosis herediter, 5%

d) Penyakit wilson, jarang terjadi

e) Defisiensi α1-antitripsin (AAT), jarang

f) Sirosis kriptogenik, 10% sampai 15%. 2,5

a. Patogenesis sirosis hepatis

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, sel-sel hati yang mengalami jejas

akan membentuk jaringan ikat fibrosa dan menyebabkan regenerasi nodulus.

Fibrosis pada hepatosit dapat menyebabkan hipertensi portal sehingga

menjadi tahap akhir dari penyakit hati. Normalnya pada jaringan ikat hati

(khususnya pada saluran vena porta dan vena centralis) terdapat kolagen tipe I

dan III, yang terkadang disertai pula dengan serabut-serabut kolagen yang

halus (kolagen tipe IV) pada ruang Disse. Pada sirosis hati, akan terjadi

akumulasi dari serat kolagen tipe I dan III pada semua bagian hati dengan

kolagen tipe IV dapat ditemukan pada batas antarparenkim hati. Fibrosis juga

menyebabkan terbentuknya penghubung (anastomosis) pada pembuluh darah

porta yang difus. Selain itu, endotel pembuluh darah hati akan kehilangan

fenestranya.4,6-10

b. Patomekanisme sirosis hepatis

Berbagai faktor resiko diatas, seperti alkoholik berat dan penyakit hepatitis

akan menyebabkan terjadinya nekrosis pada sel-sel parenkim hati sehingga

enzim lisosom akan keluar karena kebocoran sel dan meninggalkan debris

(sisa-sisa sel). Kebocoran enzim lisosom menyebabkan pelepasan sitokin dan

beberapa komponen matriks ekstrasel. Bersama dengan debris sel, sitokin

akan mengaktivasi sel kuppfer (makrofag pada hati) dan membawa sel-sel

darah (khususnya leukosit) seperti granulosit, limfosit, dan monosit ke

daerah radang. Setelah itu, sel kuppfer, granulosit dan limfosit serta monosit

yang telah teraktivasi (makrofag) akan melepaskan faktor pertumbuhan dan

sitokin sehingga peran sitokin sebagai mediator inflamasi semakin

ditingkatkan.

Gambar 5. Patomekanisme sirosis hepatis(Sumber: Silbernagl S, Lang F.Color atlas of pathophysiology.h. 173)

Faktor pertumbuhan dan sitokin ini akan mengubah sel ito yang berfungsi

dalam penyimpanan lemak dan vitamin A menjadi miofibroblas

(penggabungan antara fibroblast dan sel otot polos), kembali mengaktivasi

makrofag dari monosit, dan memperbanyak jumlah dari fibroblast. Sel Ito

juga melepaskan agen kemotaktik seperti MCP-1 (monocyte chemotactic

protein-1) dan TGF-β (transforming growth factor-β) yang diperkuat oleh

adanya TNF-α (tumor necrosis factor-α), PDGF (plateled-derived growth

factor) dan beberapa jenis interleukin (IL-1, IL-6).4,6-10

Dengan terbentuknya miofibroblas dan terjadi peningkatan jumlah dari

fibroblast akan meningkatkan pembentukan matriks ekstrasel yang diikuti

peningkatan dari kolagen tipe I, III, dan IV, proteoglikan (seperti dekorin,

biglikan, lumikan, agrekan), dan matriks glikoprotein (mis. fibronektin,

laminin, tenaskin, dan undulin). Peningkatan beberapa komponen diatas

terjadi di ruang Disse. Keadaan ini menimbulkan pertukaran zat antara

sinusoid darah dan hepatosit menjadi terhambat sehingga tahanan aliran di

sinusoid meningkat. Efek lain yang timbul karena fibrosis yaitu terbentuknya

nodul baru dan pemisah (septa) antarjaringan ikat sel parenkim hati. 4,6-10

Sirosis hati akhirnya dapat mengarah pada kolestasis (penyumbatan pada

kanalikuli biliaris), hipertensi portal (meningkatnya tekanan darah pada

saluran porta) dan kegagalan hati dalam mensintesis protein plasma.

Berkaitan dengan skenario, kolestasis menyebabkan kadar bilirubin

terkonjugasi meningkat sehingga terjadi ikterus pada seluruh tubuh dan mata,

juga peningkatan pada bilirubin urin dan darah. Sementara itu, hipertensi

portal menyebabkan terbentuknya caput medusa dan kegagalan hati dalam

menyintesis protein berakibat pada timbulnya asites. 1,4,6-10

Referensi:

1. Guyton AC, Hall JE. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Ed. 11. Irawati [et al.]

penerjemah; Rachman LY, Hartanto H, Novrianti A, Wulandari N, editor.

Jakarta: EGC; 2012. h. 400, 910-911

2. Sherwood L. Fisiologi manusia: dari sel ke sistem. Ed.6. Pendit BU,

penerjemah; Yesdelita N, editor. Jakarta: EGC; 2011. h. 568, 570

3. Price SA, Wilson LM. Patofisiologi: konsep-konsep klinis dan proses-proses

penyakit. Vol.1, Ed.6. Pendit BU [et al.] penerjemah]; Hartanto H [et al.],

editor. Jakarta: EGC; 2013. h. 481-493

4. Silbernagl S, Lang F. Color atlas of pathophysiology. NewYork: Thieme;

2000. h. 168-175

5. Robbins. Buku Ajar Patologi. Vol.1, Ed.7. Prasetyo A, Brahm U, Priliono T,

penerjemah; Asrorrudin M, Hartanto H, Darmaniah N, editor. Jakarta: EGC;

2012. h. 108, 673-681

6. Mitchell, Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins & Cotran: Buku Saku

Dasar Patologis Penyakit. Ed. 7. Jakarta: EGC; 2013. h. 512, 513

7. Punnoose AR. Lynm C, Gloub RM. Cirrhosis. JAMA Network.

2012;307(8):874

8. Bortolotti F. Reversal of Liver Cirrhosis: A desirable clinical outcome and its

pathogenic background. Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition.

2007; 44(4):401-6.

9. Schuppan D, Afdhal NH. Liver Cirrhosis. Lancet. 2008:371(9615):835-851.

10. Wolf DC. Cirrhosis. Diterbitkan pada 27 Mei 2014 [dikutip pada 15 Oktober

2014]. Diambil dari: http://emedicine.medscape.com/article/185856-overview