Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12

Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus

A.Diabetes Melitus tipe 1

DM tipe 1 berkembang sebagai akibat dari faktor genetik,

lingkungan, dan faktor imunologi yang menghancurkan sel-sel

β pancreas. Gejala DM tidak akan muncul pada seorang

individu hingga ± 80% sel β pankreas dihancurkan.1 Umumnya

berkembang dari masa anak – anak dan bermanifestasi saat

remaja yang kemudian berprogres seiring bertambahnya umur

(Gambar A-1). DM tipe ini sangat bergantung dengan terapi

insulin karena jika tidak mendapatkan insulin penderita akan

mengalami komplikasi metabolik serius berupa ketoasidosis

dan koma.

Faktor Genetik

Berdasarkan studi yang ada didapatkan berbagai gen yang dapat memicu timbulnya DM tipe 1. Gen yang

paling berpengaruh adalah lokus HLA pada kromosom 6p21 yaitu sekitar 50% penderita DM tipe 1 memiliki

HLA-DR3 atau HLA-DR4 haplotype. Beberapa gen non-HLA yang dapat memicu timbulnya DM tipe 1

adalah insulin dengan variable number of tandem repeats (VNTRs) pada region promoter. Polimorfisme dari

CTLA4 dan PTPN22 menganggu fungsi aktivitasnya sebagai inhibitor respon sel T dapat memicu proses

autoimun pada DM tipe 1.2

Faktor Autoimmunitas

Di antara sekian banyak jenis sel pankreas, hanya sel β yang dihancurkan oleh sistem imun. Walaupun

demikian tipe sel islet lain seperti sel α yang memproduksi glukagon, sel δ yang memproduksi somatostatin,

dan sel PP yang memproduksi polipeptida pankreas, masih berfungsi. Terlebih lagi, secara embriologi sel-sel

islet lain tersebut mirip dengan sel β dan juga mengekspresikan protein yang sebagian besar sama dengan sel

β. Sel β peka terhadap efek toksik dari beberapa sitokin seperti Tumor Necrosis Factor α (TNF α), interferon

γ, dan interleukin 1 (IL-1). Mekanisme dari proses kematian sel β belum diketahui dengan pasti, namun proses

ini dipengaruhi oleh pembentukkan metabolit nitric oxide (NO), apoptosis, dan sitotoksisitas dari sel T

CD8+.1

Dasar dari abnormalitas imun pada DM tipe 1 adalah kegagalan dari self-tolerance sel T. Kegagalan toleransi

ini dapat disebabkan oleh defek delesi klonal pada sel T self-reactive pada timus, defek pada fungsi regulator

atau resistensi sel T efektor terhadap supresi sel regulator. Hal – hal tersebut membuat sel T autoreaktif

bertahan dan siap untuk berespon terhadap self-antigens. Aktivasi awal dari sel tersebut terjadi pada nodus

limfe peripankreatik sebagai respon terhadap antigen yang dilepaskan dari sel Pulau Langerhans yang rusak.

Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12

Sel T yang teraktivasi bergerak ke pancreas → merusak sel β. Populasi sel T yang dapat menyebabkan

kerusakan tersebut adalah TH1 cells (merusak dengan mensekresi sitokin = including IFN-γ and TNF) dan

CD8+ CTLs.2

Sel islet pankreas yang menjadi target autoimun antara lain adalah Islet cell autoantibodies (ICA) yang

merupakan suatu komposisi dari beberapa antibodi yang spesifik pada molekul sel islet pankreas seperti

insulin, glutamic acid decarboxylase (GAD), ICA-512/IA-2 (homolog tirosin-fosfatase), dan phogrin (protein

granul yang mensekresi insulin). Sehingga antigen tersebut merupakan marker dari proses autoimun DM tipe

1.1,2

Faktor Lingkungan

Berbagai faktor lingkungan sering dikaitkan dengan DM, namun tidak satupun pernah terbukti benar-benar

berpengaruh. Faktor yang diduga memicu DM antara lain meliputi virus (coxsackie B, mumps,

cytomegalovirus dan rubella).1,2 Terdapat 3 hipotesis yang menjelaskan bagaimana virus dapat menimbulkan

DM tipe 1 :

Akibat infeksi virus → inflamasi serta kerusakan sel Pulau Langerhans → pelepasan antigen sel β dan

aktivasi sel T autoreaktif

Virus memproduksi protein yang mirip dengan antigen sel β sehingga memicu respon imun yang juga

beraksi dengan sel β pada pancreas

Infeksi virus terdahulu yang menetap pada jaringan Pankreas kemudian terjadi reinfeksi dengan virus

yang sama yang memiliki epitop antigenic yang sama → memicu respon imun pada sel Pulau

Langerhans

Dari ketiga hipotesis tersebut belum ada yang dapat menjelaskan secara pasti pathogenesis infeksi virus

terhadap timbulnya DM tipe 1. Vaksinasi pada anak tidak ada hubungannya dengan timbulnya DM tipe 1.2

Faktor lain yang dapat memicu DM tipe 1 adalah protein susu bovine dan komponen nitrosurea.1

B. Diabetes Melitus tipe 2

Resistensi insulin dan sekresi insulin yang tidak normal menjadi kunci dari berkembangnya DM tipe 2.

Obesitas, terutama tipe sentral, sering ditemukan pada penderita DM tipe 2. Pada tahap awal, toleransi

glukosa hampir normal karena sel-sel B pankreas mengkompensasi dengan meningkatkan produksi insulin.

Ketika resistensi insulin dan hiperinsulinemia kompensatorik terus terjadi, pankreas tidak mampu

mempertahankan keadaan hiperinsulinemia tersebut. Akibatnya, terjadi gangguan toleransi glukosa, yang

ditandai dengan peningkatan glukosa darah setelah makan. Setelah itu, penurunan sekresi insulin dan

peningkatan produksi glukosa hati berlanjut pada diabetes berat dengan hiperglikemia saat puasa dan

kegagalan sel beta.1,2

Berdasarkan studi terbaru dikatakan bahwa dalam timbulnya DM tipe 2 terdapat pengaruh faktor genetik yaitu

transcription factor 7–like-2 (TCF7L2) pada kromosom 10q yang mengkode faktor transkripsi pada WNT

Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12

signaling pathway. Berbeda dengan DM tipe 1 penyakit ini tidak berhubungan dengan gen yang mengatur

toleransi dan regulasi imun seperti HLA, CTLA4, dll.2

Ada 4 karakteristik penyebab DM tipe 2, yaitu resistensi insulin, berkurangnya sekresi insulin, dan

meningkatnya produksi glukosa hati, dan metabolisme lemak yang abnormal.1,2

Resistensi Insulin

Resistensi insulin adalah resistensi terhadap

efek insulin pada uptake, metabolisme, dan

penyimpanan glukosa. Hal tersebut dapat

terjadi akibat defek genetik dan obesitas.1,2

Menurunnya kemampuan insulin untuk

berfungsi dengan efektif pada jaringan

perifer merupakan gambaran DM tipe 2.

Mekanisme resistensi insulin umumnya

disebabkan oleh gangguan pascareseptor

insulin. Polimorfisme pada IRS-1 (Gambar

B-1) berhubungan dengan intoleransi

glukosa dan meningkatkan kemungkinan

bahwa polimorfisme dari berbagai molekul pascareseptor dapat berkombinasi dan memunculkan keadaan

yang resisten terhadap insulin. Resistensi insulin terjadi akibat gangguan persinyalan PI-3-kinase yang

mengurangi translokasi glucose transporter (GLUT) 4 ke membran plasma.1

Ada 3 hal yang berperan dalam resistensi insulin

terkait obesitas,2 yaitu:

1. Asam lemak bebas (free fatty acids/FFA)

Peningkatan trigliserida intraselular dan produk

metabolisme asam lemak menurunkan efek

insulin yang berlanjut pada resistensi insulin.

2. Adipokin

Leptin dan adiponektin meningkatkan kepekaan

insulin, sedangkan resistin meningkatkan

resistensi insulin.

3. PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor

gamma) dan TZD (thiazolidinediones)

Gambar B-1. Alur Persinyalan Insulin1

Gambar B-2. Hubungan Obesitas dengan Resistensi Insulin.2

Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12

PPAR merupakan reseptor intrasel yang

meningkatkan kepekaan insulin. TZD merupakan

antioksidan (antidiabetik) yang mampu berikatan dengan PPAR sehingga menurunkan resistensi insulin.

Berikut ini merupakan table berisi hal – hal yang dapat menurunkan respon terhadap insulin4 :

Factors Reducing Response to Insulin

Prereceptor inhibitors: Insulin antibodies 

Receptor inhibitors: 

Insulin receptor autoantibodies

"Down-regulation" of receptors by hyperinsulinism:

Primary hyperinsulinism (B cell adenoma)

Hyperinsulinism, secondary to a postreceptor defect (obesity, Cushing's syndrome, acromegaly, pregnancy)

or prolonged hyperglycemia (diabetes mellitus, post-glucose tolerance test)

Postreceptor influences: 

Poor responsiveness of principal target organs: obesity, hepatic disease, muscle inactivity

Hormonal excess: glucocorticoids, growth hormone, oral contraceptive agents, progesterone, human

chorionic somatomammotropin, catecholamines, thyroxine

Gangguan Sekresi Insulin

Sekresi insulin dan sensitivitasnya saling berhubungan.1 Pada

DM tipe 2, sekresi insulin meningkat sebagai respon terhadap

resistensi insulin untuk mempertahankan toleransi glukosa.

Namun, lama kelamaan sel beta kelelahan memproduksi

insulin sehingga terjadi kegagalan sel β Gambar B-3).

Kegagalan sel β ini tidak terjadi pada semua penderita DM tipe

2 sehingga diduga ada pengaruh faktor intrinsik berupa faktor

genetik yaitu gen diabetogenik TCF7L2.2 Polipeptida amiloid

pada pulau Langerhans (amilin) disekresikan oleh sel beta dan

membentuk deposit fibriler amiloid pada pankreas penderita

DM tipe 2 jangka panjang. Diduga bahwa amiloid ini bersifat

sitotoksik terhadap sel sehingga massa sel β berkurang. Dapat

disimpulkan bahwa disfungsi yang terjadi dapat bersifat

kualitatif (sel beta tidak mampu mempertahankan

hiperinsulinemia) atau kuantitatif (populasi sel beta

berkurang). Kedua hal tersebut dapat disebabkan oleh toksisitas glukosa dan lipotoksisitas.1,2

Peningkatan Produksi Glukosa Hati

Gambar B-3. Progres Timbulnya DM.2

Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12

Ketika tubuh semakin resisten terhadap insulin, kadar gula darah yang tinggi akan memaksa tubuh

mensekresikan insulin secara terus menerus ke dalam sirkulasi darah (hiperinsulinemia). Pada keadaan

normal, seharusnya hal ini dapat membuat glukosa dikonversi menjadi glikogen dan kolesterol. Akan tetapi,

pada pasien DM yang resisten terhadap insulin, hal ini tidak terjadi dan sebaliknya ketiadaan respon terhadap

insulin mengakibatkan hati terus menerus memproduksi glukosa (glukoneogenesis). Hal ini pada akhirnya

akan berujung pada terjadinya hiperglikemia. Produksi gula hati baru akan terus meningkat akibat terjadinya

ketidaknormalan sekresi insulin dan munculnya resistensi insulin di otot rangka.1

Abnormalitas Metabolik

Abnormalitas metabolisme otot dan lemak

Resistensi insulin bersifat relatif karena hiperinsulinemia dapat menormalkan kadar gula darah. Akibat

resistensi insulin, penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif insulin berkurang, sedangkan hepatic glucose

output bertambah sehingga menyebabkan hiperglikemia.1,2

Akumulasi lipid dalam serat otot rangka, yang mengganggu fosforilasi oksidatif dan penurunan produksi ATP

mitokondria yang dirangsang insulin, menghasilkan reactive oxygen species (ROS), seperti lipid peroksida.

Peningkatan massa adiposit meningkatkan kadar asam lemak bebas dan produk adiposit lainnya. Selain

mengatur berat badan, nafsu makan, dan energy expenditure, adipokin mengatur sensitivitas insulin.

Peningkatan produksi asam lemak bebas dan beberapa adipokin menyebabkan resistensi insulin pada otot

rangka dan hati. Misalnya, asam lemak bebas mengurangi penggunaan glukosa pada otot rangka, merangsang

produksi glukosa dari hati, dan mengganggu fungsi sel beta.1,2 Di sisi lain, produksi adiponektin berkurang

pada obesitas dan menyebabkan resistensi insulin hepatik. Adiponektin memegang peranan penting dalam

resistensi insulin yang dihubungkan dengan struktur molekul dan mekanisme kerjanya yaitu menurunkan

kandungan trigliserida, mengaktivasi PPAR-α dan AMP-Kinase. Kadar adponektin yang rendah merupakan

salah satu faktor risiko dan prediktor terjadinya diabetes melitus tipe 2.3 Selain itu, beberapa produk adiposit

dan adipokin merangsang inflamasi sehingga terjadi peningkatan IL-6 dan C-reactive protein pada DM tipe

2.2

Peningkatan produksi glukosa dan lipid hati

Pada DM tipe 2, resistensi insulin pada hati menggambarkan kegagalan hiperinsulinemia untuk menekan

glukoneogenesis sehingga terjadi hiperglikemia saat puasa dan penurunan penyimpanan glikogen hati setelah

makan.1 Peningkatan produksi glukosa hati terjadi pada tahap awal diabetes, setelah terjadi abnormalitas

sekresi insulin dan resistensi insulin pada otot rangka. Akibatnya, banyak asam lemak bebas keluar dari

adiposit sehingga terjadi peningkatan sintesis lipid (VLDL dan trigliserida) dalam hepatosit. Penyimpanan

lipid (steatosis) dalam hati dapat berlanjut pada penyakit perlemakan hati nonalkoholik dan abnormalitas

fungsi hati. Selain itu, keadaan tersebut menyebabkan dislipidemia pada penderita DM tipe 2, yaitu

peningkatan trigliserida, peningkatan LDL, dan penurunan HDL.1,2

Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12

Ringkasan DM 1 vs DM 2.2

  Type 1 Diabetes Mellitus Type 2 Diabetes MellitusCLINICAL  Onset: usually childhood and adolescence Onset: usually adult; increasing incidence in childhood and

adolescenceNormal weight or weight loss preceding diagnosis Vast majority are obese (80%)Progressive decrease in insulin levels Increased blood insulin (early); normal or moderate decrease in

insulin (late)Circulating islet autoantibodies (anti-insulin, anti-GAD, anti-ICA512)

No islet auto-antibodies

Diabetic ketoacidosis in absence of insulin therapy Nonketotic hyperosmolar coma more commonGENETICS  Major linkage to MHC class I and II genes; also

linked to polymorphisms in CTLA4 and PTPN22, and insulin gene VNTRs

No HLA linkage; linkage to candidate diabetogenic and obesity-related genes (TCF7L2, PPARG, FTO, etc.)

PATHOGENESIS  Dysfunction in regulatory T cells (Tregs) leading to

breakdown in self-tolerance to islet auto-antigensInsulin resistance in peripheral tissues, failure of compensation by β-cellsMultiple obesity-associated factors (circulating nonesterified fatty acids, inflammatory mediators, adipocytokines) linked to pathogenesis of insulin resistance

PATHOLOGY  Insulitis (inflammatory infiltrate of T cells and

macrophages)No insulitis; amyloid deposition in islets

β-cell depletion, islet atrophy Mild β-cell depletion

Daftar Pustaka

1.Fauci, et al. Harrison's : Principles of Internal Medicine. 17th edition. USA : McGraw-Hill, inc.,2008.

2.Maitra A, Abbas AK. The endocrine system. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Edisi ke-7.

Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005.

3.Umar H, Adam J. Low Adiponectin Levels and The Risk of Type 2 Diabetes Mellitus. The Indonesian

Journal of Medical Science Volume 2. 2009 Januari (1) : 56-60.

4.German MS, Masharani U. Pancreatic hormones and diabetes mellitus. Greenspan’s basic and clinical

endocrinology. Edisi ke-8. USA: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2007.