BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Trombosit sangat penting untuk menjaga integritas endotel pembuluh darah dan

mengendalikan perdarahan yang berasal dari cedera pembuluh darah kecil melalui

pembentukan sumbatan trombosit (hemostasis primer). Cedera yang lebih luas dan

keterlibatan pembuluh darah yang lebih besar memerlukan, selain trombosit, partisipasi dari

system koagulasi untuk menciptakan sumbatan fibrin yang lebih kuat dan stabil (hemostasis

sekunder). Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit pada darah yang kurang

dari 150 x 103/µL atau 150 x 109/L, dan merupakan penyebab utama dalam gangguan

hemostasis primer yang dapat menyebabkan perdarahan signifikan pada anak-anak.

Trombositopenia harus dicurigai ketika seorang anak datang dengan riwayat mudah

memar dan berdarah, terutama pada mukosa atau kulit. Namun, yang paling umum terjadi

dalam pasien anak dengan trombositopenia adalah penemuan tak terduga trombosit rendah

pada hitung darah lengkap (complete blood count) tanpa alasan yang jelas.

Trombositopenia dapat disebabkan oleh satu dari dua mekanisme, yaitu penurunan

produksi trombosit atau peningkatan penghancuran trombosit di dalam sirkulasi. Manajemen

pada trombositopenia harus disertai dengan pemahaman terhadap penyebab dan perjalanan

klinisnya. Tujuan utama manajemen pasien dengan trombositopenia adalah untuk

mempertahankan jumlah trombosit berada pada level yang aman untuk mencegah perdarahan

yang signifikan. Hal-hal yang menentukan berapakah level aman trombosit pada pasien

tertentu bervariasi, tergantung dari penyebab trombositopenia itu sendiri dan pertimbangan

dari semua aspek lain dalam hemostasis, dan tentu pula tingkat aktivitas pasien itu sendiri.

1.2 Batasan Masalah

Referat ini membahas mengenai trombositopenia pada anak.

1.3 Tujuan Penelitian

Referat ini bertujuan untuk menambah pengetahuan pembaca pada umumnya dan penulis

pada khusunya mengenai penatalaksanaan perdarahan saluran cerna pada anak.

1.4 Metode Penulisan

Referat ini ditulis dengan menggunakan metode tinjauan pustaka yang merujuk dari berbagai

literatur.

1.5 Manfaat Penulisan

Referat ini diharapkan dapat bermanfaat dalam memberikan informasi dan pengetahuan

tentang penatalaksanaan perdarahan saluran cerna pada anak.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi Fisiologi Tombosit

Trombosit adalah fragmen-fragmen sel tak berinti yang diproduksi dari megakariosit

oleh sumsum tulang. Ketika megakariosit tersebut matur, sejumlah besar trombosit

dilepaskan ke dalam sirkulasi. Setelah dilepaskan, usia trombosit itu sendiri berkisar antara 7

sampai dengan 10 hari, setelah itu mereka dihapus dari peredaran oleh sistem monosit dan

makrofag.

Trombosit yang beredar melakukan banyak fungsi hemostasis penting. Ketika ada

pembuluh darah kecil terbelah, trombosit berakumulasi pada lokasi cedera dan membentuk

sumbatan hemostatik. Adhesi platelet diawali oleh kontak dengan komponen ekstravaskular

seperti kolagen, dan difasilitasi dengan adanya faktor Von Willebrand. Sekresi mediator-

mediator hemostasis seperti tromboksan, adenosine 5 difosfat, serotonin, dan histamine

menyebabkan terjadinya agregasi yang kuat melalui ikatan fibrinogen dan peningkatan

vasokonstriksi lokal. Trombosit juga berperan dalam penghancuran kembali bekuan darah.

Risiko perdarahan meningkat dengan rendahnya jumlah trombosit.

Rentang hitung jumlah trombosit normal berkisar antara 150 - 450 x 103/µL. Risiko

perdarahan tidak akan meningkat sampai penurunan jumlah trombosit yang signifikan hingga

dibawah 100 x 103/µL (Gambar 1). Jumlah trombosit lebih besar dari 50 x 103/µL cukup

untuk kelangsungan hemostasis dalam sebagian besar situasi, dan pasien dengan

trombositopenia ringan kemungkinan besar tidak akan diketahui kecuali jika hitung trombosit

dilakukan atas alasan yang lain. Pasien dengan trombositopenia sedang, dengan jumlah

trombosit antara 30 sampai 50 x 103/µL jarang mengalami gejala (seperti mudah lecet atau

berdarah), bahkan dengan trauma yang signifikan. Pasien yang secara persisten hitung

trombositnya antara 10 - 30 x 103/µL kadangkala juga tanpa gejala dengan aktivitas

keseharian yang normal namun memiliki risiko perdarahan berlebihan pada trauma yang

signifikan. Perdarahan spontan tidak akan terjadi kecuali hitung trombositnya kurang dari 10

x 103/µL. Pasien seperti ini biasanya mengalami ptekie dan lecet, namun bahkan kadangkala

juga asimptomatik. Pada sebagian besar kasus, terlihat bahwa jumlah trombosit harus kurang

dari 5 x 103/µL untuk menyebabkan perdarahan kritis spontan (seperti perdarahan intracranial

tanpa disebabkan trauma).

Gambar 1. Hubungan antara perdarahan mayor dengan jumlah trombosit. Disadur dari

Slichter SJ. Relationship between platelet count and bleeding risk in thrombocytopenic

patients. Transfus Med Rev. 2004;18:153–167

Trombosit muda memiliki ukuran yang lebih besar dan lebih aktif secara hemostasis.

Maka dari itu, pasien dengan trombositopenia destruktif dengan produksi normal tidak akan

mengalami perdarahan hebat karena banyaknya trombosit muda, jika dibandingkan dengan

pasien yang memiliki gangguan fungsi trombosit yang mengakibatkan trombosit tua lebih

banyak di sirkulasi.

2.3 Definisi

Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit pada darah yang kurang dari

150 x 103/µL atau 150 x 109/L, dan merupakan penyebab utama dalam gangguan hemostasis

primer yang dapat menyebabkan perdarahan signifikan pada anak-anak. Jika jumlah

trombosit berkurang manifestasi klinisnya ditandai dengan timbulnya ptekie, purpura,

perdarahan pada mukosa, biasanya sering pada mukosa hidung dan mulut.

2.4 Epidemiologi

ITP diperkirakan merupakan salah satu penyebab kelainan perdarahan didapat yang

banyak ditemukan, insiden penyakit simtomatik berkisar 3 sampai 8 per 100.000 anak

pertahun. 80-90% anak dengan ITP menderita episode perdarahan akut yang akan sembuh

dalam 6 bulan. Pada ITP akut tidak ada perbedaan insiden laki-laki maupun perempuan dan

akan mencapai puncak pada usia 2-5 tahun. ITP kronis terjadi pada anak usia > 7 tahun,

sering terjadi pada anak perempuan. ITP rekuren didefinisikan sebagai adanya episode

trombositopenia > 3 bulan dan terjadi pada 1-4 % dengan ITP.

2.5 Etiologi

Trombositopenia dapat disebabkan karena

1. Produksi trombosit yang berkurang

Pansitopenia

Pansitopenia bisa disebabkan karena keganasan (leukemia) , infiltrasi pada

sumsum tulang (neuroblastoma), kegagalan pada sumsum tulang (anemia

aplastik), infeksi virus (HIV) , obat-obatan yang toksik, dan radiasi.

Trombopoesis yang tidak efektif

- Dapat ditemukan pada kelainan kongenital yang jarang,yaitu

thrombocytopenia – absent radius (TAR) syndrom , Wiskott Aldrich

syndrom, trombosistopenia amegakariosit kongenital, penyakit platelet

raksasa (Bernand-soulier Syndrom)

- Infeksi virus, contonhya EBV, CMV, parvovirus

2. Peningkatan konsumsi trombosit

Imun

- Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)

- Penyakit autoimun dan kolagen-vaskuler (SLE)

- Disebabkan virus HIV

- Trombositpenia diinduksi obat,contohnya heparin

Nonimun

- Disseminated intravascular coagulation (DIC)

- Hemolytic – Uremic syndrom (HUS)

- Sepsis

- Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

3. Destruksi trombosit

Keadaan ini dapat ditemukan pada hipersplenisme, yaitu aktivitas lien yang

berlebihan dapat disebabkan karean infeksi, inflamasi, kongesti, kelainan sel darah

merah.

4.Dilusi dari trombosit

2.5 Patofisiologi

Penyebab Trombositopenia

Sistem yang digunakan untuk mengklasifikasikan trombositopenia didasarkan oleh

mekanisme penyebab trombositopenia, yaitu peningkatan destruksi trombosit dan

pengurangan produksi trombosit (Tabel 1).

A. Penurunan Produksi

Gangguan produksi trombosit mungkin karena kehilangan infiltrasi dari sumsum tulang,

penghancuran atau kegagalan elemen selular, atau kelainan dalam pembentukan megakariosit

dan diferensiasi sel. Dalam pengaturan ini, pemeriksaan sumsum tulang umumnya

menunjukkan penurunan jumlah megakariosit. Penyebab disfungsi sumsum tulang

meliputi:

● Penyakit jantung sianotik

● Kegagalan Sumsum tulang kegagalan atau infiltrasi sel

● Kekurangan gizi

Gangguan Aktivasi trombosit sistemik dan penggunaan trombosit

A.1 Penyakit Jantung sianotik

Penyakit jantung bawaan sianotic berhubungan dengan trombositopenia. Penyebabnya

tidak jelas, tetapi mekanisme tampaknya melibatkan penurunan produksi megakaryoctes.

Sehingga mengakibatkan tejadinya trombositopenia.

A.2 Kegagalan Sumsum Tulang atau infiltrasi

Trombositopenia terkait dengan anemia dan leukopenia (yaitu, pansitopenia)

menunjukkan disfungsi sumsum tulang umum atau infiltrasi. Gangguan serius seperti

leukemia atau kanker lainnya, lymphohistiocytosis hemophagocytic, anemia aplastik yang

didapat, myelodysplasia, dan sindrom kegagalan sumsum tulang yang diturunkan seperti

Fanconi pansitopenia sindrom dan dyskeratosis congenita dapat hadir dengan pansitopenia.

Disfungsi sumsum tulang juga dapat disebabkan oleh paparan agen kemoterapi atau radiasi.

Lymphoblastic leukemia akut adalah leukimia yang paling umum. Anak yang terkena

biasanya memiliki temuan klinis dan laboratorium lain selain trombositopenia. Manifestasi

meliputi gejala sistemik seperti demam, nyeri tulang, dan penurunan berat badan serta

hepatosplenomegali, limfadenopati, leukositosis, dan anemia.

Anemia aplastik didapat adalah kelainan langka yang disebabkan oleh kegagalan

sumsum tulang. Gejala spesifik yang terkait dengan anemia aplastik didapat bisa bervariasi,

seperti demam, kelelahan, pusing, lemah, sakit kepala, dan episode perdarahan yang

berlebihan. Pansitopenia merupakan gejala yang sering muncul. Berdasarkan respon, sekitar

50% dari pasien yang diberikan obat imunosupresif, termasuk globulin antithymocyte,

siklosporin, kortikosteroid dosis tinggi, dan cyclophosphamide, kebanyakan kasus sekarang

diyakini disebabkan oleh kerusakan kekebalan yang dimediasi dengan sel-sel induk

hematopoietik.

Sindrom Fanconi pansitopenia merupakan gangguan resesif autosomal yang jarang

terjadi. Usia rata-rata saat diagnosis pansitopenia adalah sekitar 6 sampai 9 tahun, namun

gejala dapat ditemui lebih awal berupa cacat bawaan yang hadir dalam 60% sampai 70% dari

pasien yang terkena. Yang paling umum adalah malformasi makula hipopigmentasi, café-au-

lait makula, kelainan jempol, microcephaly, dan kelainan urogenital. Perawakan pendek pada

prenatal juga dapat dilihat.

A.3 Defisiensi Nutrisi

Kekurangan Folat, vitamin B12, dan besi dikaitkan dengan trombositopenia.

kekurangan Folat dan vitamin B12 dapat mengganggu produksi sumsum tulang untuk

menghasilkan trombosit sehingga bisa terjadi trombositopenia yang akhirnya menjadi

pansitopenia. Sedangkan kekurangan zat besi dapat menyebabkan trombositosis atau

trombositopenia dikarenakan mengganggu tahap akhir dari pembentukan trombosit.

A.4 Penyebab Genetik Gangguan pembentukan trombosit

Sejumlah besar penyakit langka yang diturunkan sering dengan keadaan jumlah

trombosit yang berkurang, dan terganggunya fungsi trombosit. Kondisi ini timbul dari cacat

genetik megakariosit yang menghasilkan gangguan thrombopoiesis. Pertimbangan

trombositopenia bawaan lebih besar dilakukan pada pasien yang memiliki riwayat

trombositopenia berkepanjangan tanpa gejala dengan jumlah trombosit normal atau riwayat

keluarga trombositopenia. Beberapa pasien dengan trombositopenia bawaan dan diagnosis

dugaan ITP hingga ditemukan anggota keluarga lain yang memiliki jumlah trombosit yang

rendah. Tabel 1 menguraikan penyebab genetik thrombopoiesis gangguan.

Penyebab ganguan trombopoiesis

Diagnosis Cara

penurunan

genetik

Penyebab manifestasi

klinis

gambaran

laboratoriu

m

prognosis tatalak

sana

trombosit

poenia

dengan

kehilanga

n radii

syndrome

variable

inheritan

ce

penyebab

genetik

yang belum

jelas

kemungkin

an defek

kematanga

n

megakarios

it.

tidak

melibatkan

trombopoie

tin dan

reseptor

trombositope

ni yang

parah.

Kehilangan

radii

bilateral

Ibu jari

normal

Kelainan

skeletal,

genitourinar

y, dan

jantung .

Tidak ada

atau

menurunn

ya jumlah

megakario

sit yang

nyata.

Pematanga

n Eritroid

dan

mieloid

yang

normal

Angka kematian

banyak terjadi pada

infant akibat

perdarahan

intrakranial.

jika pasien

bertahan,trombositope

nia sering terjadi pada

beberapa tahun

berikutnya.

Transf

usi

platelet

trombopoie

tin

amegakar

iosit

trombosit

penia

kongenita

l

autosoma

l resesif

mutasi pada

gen reseptor

trombopoieti

n,

mengakibatk

an hilangnya

atau tidak

berfungsinya

reseptor

trombopoieti

n

severe but

isolated

trombositopenia

Tidak ada

atau

menurunn

ya jumlah

megakario

sit yang

nyata.

Pematanga

n Eritroid

dan

mieloid

yang

normal

sering berkembang

menjadi pansitopenia

dan transformasi

leukemic.

Plat

elet

tran

sfusi

Tra

nspl

anta

si

sum

sum

tula

ng

Sindrom

Wiskott-

Aldrich

kelainan

x-linked

resesif

gen

abnorman

pada lengan

proksimal

kromosom X

yang

mengode

pengaturan

protein

limfosit dan

fungsi

platelet

Dermatitis

atopik

Trombositopeni

purpura

Peningkatan

kerentanan

terhadap

infeksi

small (3-5

fl)

defective

platelet

gambaran

normal

megakario

sit

angka bertahan hidup

jarang pada remaja.

infeksi dan perdarahan

merupakan penyebab

utama kematian

12% kejadian

merupakan kasus

keganasan

splenek

tomi

dapat

mening

katkan

jumlah

platelet

namun

sering

mangki

batkan

kompli

kasi

sepsis

dan

kemati

an

penyakit autosoma disfungsi mudah memar makrotromb kecenderungan untuk

platelet

raksasa

Be

rn

an

d-

so

uli

er

Sy

nd

ro

m

l resesif atau

kehilangan

reseptor

platelet

untuk faktor

Von

willebrand

(GP-Ib-IX-V)

atau perdarahan

hebat karena

trauma/tindakan

bedah

ositopeni,

disfungsi

platelet

berat

perdarahan sepanjang

hayat

bernar

d-

soulier,

MYH9

rd

desmop

resin

asetat

dapat

mempe

rpende

k

waktu

perdar

ahan,tr

ansfusi

platelet

untuk

kepenti

ngan

bedah/

perdar

ahan

hebat.

Pasien

dengan

Bernar

d-

Soulier

dapat

membe

ntuk

antibod

i

antipla

telet

karena

adanya

GP-Ib-

IX-v

pada

platelet

yang

ditranf

usikan.

MYH9-

Related

Disease

(MYH9

RD)

aotosomi

nal

dominan

Mutasi pada

nonmuscle

myosin heavy

chain gene

(MYH9)

perdarahan,

nefritis, tuli,

katarak,Epstein

fechtner,sebastia

n sindrom atau

May-Hegglin

anomali

didiagnosi

berdasarkan

pada manifestasi

klinis yang

spesifik

makrotromb

ositopenia,

inklusi

leukosit,hem

aturia,protei

nuria,

tuli sensori neural

dengan progresifitas

yang tinggi,

glomeronefritis dan

katarak bisa timbul

kapan saja saat bayi

sampai dewasa

B. Peningkatan Destruksi Trombosit

Gangguan yang menyebabkan peningkatan destruksi atau hilangnya trombosit dari

sirkulasi biasanya menghasilkan gambaran pembesaran trombosit dalam sediaan apus darah

tepi, hal ini menandakan bahwa sumsum tulang memproduksi trombosit baru sebagai

kompensasi atas hancurnya trombosit. Dalam keadaan ini, pemeriksaan sumsum tulang

biasanya menunjukkan megakariosit yang normal atau meningkat. Mekanisme destruksi yang

menyebabkan trombositopenia antara lain :

- Destruksi melalui respons imun

- Aktivasi dan konsumsi trombosit

- Destruksi trombosit secara mekanik

- Mengumpul dan terjebaknya trombosit.

Destruksi melalui respons imun

Adalah penyebab utama trombositopenia akibat peningkatan hancurnya trombosit

pada bayi dan anak-anak yang disebabkan oleh mekanisme imunitas. Autoantibodi, antibodi

drug-dependent, atau alloantibodi dapat menyebabkan destruksi trombosit melalui interaksi

dengan antigen membrane pada trombosit, yang meningkatkan klirens trombosit dari

sirkulasi.

ITP (Immune Thrombocytopenic Purpura) primer adalah penyakit autoimun yang

ditandai oleh trombositopenia terisolasi tanpa adanya penyebab yang jelas. Sebelumnya ITP

berarti Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Terminologi baru mencerminkan pengetahuan

baru akan sifat autoimun pada penyakit ini dan tidak adanya tanda-tanda perdarahan pada

sebagian besar kasus. Jumlah trombosit yang menggambarkan ITP pada saat ini adalah

kurang dari 100 x 103/µL. Terminologi ITP sekunder merujuk pada trombositopenia immune-

mediated akibat penyakit tertentu atau obat-obatan . perbedaan pada ITP primer dan sekunder

sangat mempengaruhi prognosis dan terapi.

ITP adalah penyebab paling banyak trombositopenia imun pada anak-anak, dengan

tingkat insidens kasus simptomatik antara 3 sampai 8 per 100.000 anak tiap tahun. Pasien

pediatrik yang mengalami ITP biasanya berumur 2 sampai 10 tahun, dengan insidens

tertinggi antara usia 2 sampai 5 tahun. Tidak terdapat bias gender yang signifikan terhadap

insidens ITP pada anak-anak. Merupakan penyebab tersering trombositopenia tanpa anemia

atau neutropenia.

Kasus tipikal ITP simptomatik pada anak-anak ditandai oleh munculnya lecet atau

perdarahan mukokutan tiba-tiba pada anak yang kelihatannya sehat, seringkali diawali oleh

penyakit infeksi virus. Peningkatan risiko ITP juga dihubungkan oleh imunisasi measles,

mumps, dan rubella (MMR) yang berkontribusi sekitar 50% kejadian ITP pada tahun kedua

setelah lahir. Bentuk ITP ini biasanya sementara dan jarang menyebabkan perdarahan yang

parah.

ITP sekarang diklasifikasikan oleh durasi, mulai dari baru didiagnosis, persisten

(durasi 3-12 bulan) dan kronik (lebih dari 12 bulan).Sedangkan ITP pada dewasa biasanya

memiliki onset yang tiba-tiba dan diikuti oleh fase kronik. ITP pada anak biasanya

berlangsung singkat dan sekitar dua pertiga pasien mengalami sembuh total dalam 6 bulan,

dengan atau tanpa pengobatan.

- ITP Kronis

Anak yang mengalami ITP persisten ataupun kronik yang mengalami gejala atipikal

sebaiknya dirujuk atau dikonsulkan kepada hematologis yang berpengalaman dalam

menangani dan merawat pasien dengan ITP.

Patogenesis ITP Kronis adalah :

Sindrom ITP disebabkan oleh trombosit yang diselimuti oleh autoantibodi trombosit

spesifik (IgG) yang kemudian akan mengalami percepatan pembersihan di lien dan di hati

setelah berikatan dengan reseptor Fcg yang diekspresikan oleh makrofag jaringan. Faktor

yang memicu produksi autoantibodi belum diketahui, namun kebanyakan pasien mempunyai

antibodi terhadap glikoprotein pada permukaan trombosit. Autoantibodi terbentuk karena

adanya antigen yang berupa kompleks glikoprotein IIb/IIIa.

Sel penyaji antigen (makrofag) akan merusak glikoprotein IIb/IIIa dan memproduksi

epitop kriptik dari glikoprotein dari trombosit lain. Sel penyaji antigen yang teraktifasi

mengekspresikan peptida baru pada permukaan sel dengan bantuan konstimulasi dan sitokin

yang berfungsi memfasilitasi proliferasi inisiasi CD4-positif antiglikoprotein Ib/IX antibodi

dan meningkatkan produksi antiglikoprotein IIb/IIIa antibodi oleh B-cell clone Sensitisasi

trombosit oleh autoantibodi (biasanya IgG) menyebabkan disingkirkannya trombosit tersebut

secara prematur dari sirkulasi oleh makrofag sistem retikuloendotelial, khususnya limpa.

Biasanya pada tempat-tempat khusus yaitu di Iib-IIIa atau kompleks Ib. Masa hidup

trombosit pun akan menurun menjadi beberapa jam yang seharusnya 7 hari. Massa

megakariosit total dan perputaran trombosit meningkat secara sejajar menjadi sekitar lima

kali normal.

Penyakit Purpura trombositopenia autoimun (idiopatik) dapat ditemukan berkaitan

dengan penyakit autoimun seperti Systemic Lupus Eritematosus (SLE), infeksi Virus

imunodefisiensi manusia (HIV), leukemia limfositik kronis (CLL), penyakit Hodgkin atau

nemia hemolitik autoimun. Sindrom Evans ditandai oleh uji Coombs yang positif pada

anemia hemolitik yang dihubungkan dengan trombositopenia imun. Immune-mediated

Trombositopenia juga terjadi pada sindrom antibody antiphospolipid dan sindrom autoimun

lymphoproliferatif. Penyakit autoimun lebih sering terjadi pada anak yang lebih tua dan

memiliki onset tiba-tiba dan trombositopenia persisten dalam 6 bulan setelah pasien datang.

-ITP akut

Sering terjadi pada anak-anak. Sekitar 75% pasien, episode tersebut terjadi setelah

vaksinasi atau infeksi seperti cacar air atau mononukleosis infeksiosa. Kelainan yang

swasirna ini paling sering terlihat pada anak-anak sesudah terinfeksi virus (misalnya infeksi

virus rubela, sitomegalovirus, virus hepatitis, monontikleosis infeksiosa). Penghancuran

trombosit disebabkan oleh auto antibodi anti trombosit yang transien. Sebagian besar kasus

terjadi akibat perlekatan kompleks imun non spesifik. Remisi spontan lazim terjadi tetapi 5-

10% kasus penyakit tersebut menjadi kronis (berlangsung > 6 bulan).

a. Infeksi

Trombositopenia akibat infeksi tidak terkait dengan DIC biasanya disebabkan oleh

supresi sumsum tulang. Dalam beberapa kasus, peningkatan kerusakan akibat proses infeksi

yang disebabkan sistem imun atau splenomegali dan hiperaktif retikuloendotelial dapat

menambah masalah pada supresi sumsum tulang. Agen menular yang paling umum yang

terkait dengan trombositopenia karena penekanan sumsum tulang adalah Epstein-Barr virus,

cytomegalovirus, parvovirus, virus varicella, dan rickettsiae.Pada kebanyakan kasus,

trombositopenia bersifat sementara, dengan pemulihan dalam waktu hitungan minggu.

Trombositopenia paling sering ditemukan pada pasien yang terinfeksi human

immunodeficiency virus (HIV) yang penghancuran platelet dan gangguan produksi

sepertinya memainkan peran dalam menurunkan jumlah trombosit.

Trombositopenia akibat infeksi pada beberapa keadaan mempunyai hubungan dengan

produksi berkurang dan meningkatnya penghancuran trombosit. Peningkatan penghancuran

trombosit pada penyakit infeksi, secara keseluruhan tergantung penyebabnya dan diketahui

akibat pengaruh imun dengan mekanisme yang belum jelas.

b. Drug induced trombositopenia

Mekanisme Penyebab Drug Induced Trombocytopenia

 Klasifikasi Mekanisme Kejadian Contoh obat

Hapten-

dependent

antibody

Hapten menyambung

secara kovalen pada

membrane protein dan

menginduksi obat dengan

respon imun spesifik

Sangat cepat Penisilin,

Kemungkinan

beberapa antibiotic

sefalosporin

Kuinin Obat menginduksi

antibodi yang mengikat

ke membrane protein

dalam keadaan obat

terlarut

26 dari satu juta

pengguna kuinin per

minggu, mungkin

lebih sedikit

kasusnya pada obat

lainnya

Kuinin, sulfonamide,

anti-inflamasi

nonsteroid (AINS)

Obat tipe Fiban Obat bereaksi dengan GP

IIb/IIIa untuk

menginduksi adanya

perubahan bentuk

(neoepitop) obat

0,2-0,5 % Tirofiban, eftifibatide

Obat-antibodi

spesifik

Antibody mengenali

komponen murin dari

fragmen Fab untuk

membrane trombosit GP

IIIa

0,5-1,0 % setelah

paparan, 10-14%

setelah paparan

kedua

Abciximab

Autoantibodi Obat menginduksi

antibody yang bereaksi

dengan trombosit

autologi dalam

kehilangan obat

1,0% dengan emas,

sangat cepat

prokainamida dan

obat lainnya.

Garam emas,

prokainamida

Kompleks imun Obat mengikat pada

platelet factor 4 (PF4),

memproduksi kompleks

imun untuk antibody

yang spesifik, kompleks

3-6 % diantara pasien

diterapi dengan

heparin selama 7

hari, cepat dengan

heparin berat

Heparin

imun mengaktifkan

trombosit melalui

reseptor Fc

molekul rendah

 Kriteria Diagnosis Drug Induced Trombocytopenia:

 1.      Terapi dengan obat kandidat mendahului terjadinya trombositopenia dan setelah

terapi dihentikan, jumlah trombosit menjadi normal dan hal ini menetap.

2.      Obat kadidat adalah satu-satunya obat yang diberikan sebelum onset

trombositopenia, atau jika obat lain terus diberikan setelah penghentian obat kandidat

jumlah trombosit tetap normal.

3.      Penyebab trombositopenia lain sudah disingkirkan.

4.      Trombositopenia akan kembali terjadi jika obat kandidat diberikan lagi.

 Tingkatan Bukti

 I (Definite) Pasti          = jika kriteria 1,2,3,4 terpenuhi

II (Probable)               = jika kriteria 1,2,3 terpenuhi

III (Possible)               = jika hanya kriteria 1 terpenuhi

IV (Unlikely)               = jika kriteria 1 pun tidak terpenuhi.

(George, et al. 1998, 2007; Rahajuningsih D Setiabudy, 2007).

Kuinin

            Kuinin merupakan obat yang digunakan untuk mengobati penyakit malaria dan kram

otot. Sedangkan kuinidin digunakan sebagai pengobatan terhadap cardiac arrhythmia. DIT

akibat kuinin terjadi bukan pada pemberian pertama, tetapi setelah pemakaian berulang-

ulang. Epitop dari sel target dari antibodi sering di glikoprotein The IIb/IIIa or Ib/V/IX

complexes,the major platelet receptors for fibrinogen and von Willebrand factor.

 Antagonis Glikoprotein (GP) IIb/IIIa

            GP II b/IIIa  merupakan reseptor fibrinogen dalam proses agregasi trombosit maka

obat ini antagonis terhadap reseptor tersebut sehingga menghambat proses agregasi

trombosit sehingga dapat mencegah terjadinya thrombosis. Obat ini bekerja secara

kompetitif dalam menghambat ikatan antara fibrinogen ke GP IIb/IIIa. Ada tiga macam

obat jenis ini yang sedang dikembangkan di Amerika Serikat, yaitu abciximab, tirofiban,

dan eptifibatide. Obat tirofiban dan eptifibatide diduga mengakibatkan perubahan pada

glikoprotein begitu berikatan dengan GP IIb/IIIa. Perubahan yang terjadi menyebabkan

ekspresi dan antigen baru yang dinamakan ligand-induced binding sites (LIBS) yang

kemudian merangsang pembentukan antibodi.

 Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT)

            Heparin mempunyai efek antikoagulan karena meningkatkan aktivitas antitrombin

untuk menetralkan thrombin dan protease serin lainnya. Pada HIT terjadi kompleks antara

antibodi dengan heparin-platelet factor 4 (PF4) akan mengikat trombosit melalui reseptor

Fc sehingga mirip dengan hipotesis innocent bystander.

 Hipotesis Hapten- Ackroyd

            Obat dianggap sebagai hapten di mana hapten tersebut akan membentuk ikatan

kovalen dengan trombosit sehingga terbentuk kompleks antigen yang terdiri dari obat-

trombosit. Selanjutnya kompleks ini akan merangsang pembentukan antibodi yang dapat

mengenali dan mengikat tombosit dan akan didestruksi oleh RES sehingga terjadi

trombositopenia.

 Teori Innocent Bystander oleh Miescher dan Schulman

            Teori ini merupakan teori bantahan dari hipotesis hapten Ackroyd setelah

Miescher dan Schulman melakukan penelitian padaquinine-induced

thrombocytopenia. Menurut Schulman ikatan antara obat dengan trombosit bersifat lemah

dan mudah terlepas dengan permbersihan darah. Selain obat tersebut yang bebas yang

berlebih tidak dapat menghambat pengikatan antibody dengan trombosit. Oleh karena itu,

Schulman mengusulkan teori innocent bystander. Teori ini mengungkapkan bahwa obat

berikatan erat dengan protein plasma dan merangsang pembentukan antibodi. Kompleks

imun yang antara antibody-antigen (obat-protein plasma) akan diabsorbsi oleh trombosit

secara non spesifik melalui reseptor Fc dan kemudian trombosit ini dihancurkan oleh

RES.

            Namun akhir-akhir ini terdapat bukti yang menentang teori ini karena antibody

mampu mengenali glikoprotein pada membran trombosit serta mengikat  trombosit

melalui Fab dan bukan melalui Fc. Kecuali mungkin pada trombositopenia akibat

penicillin dosis tinggi, karena obat golongan tersebut mampu membentuk ikatan kovalen

dengan membran trombosit sehingga trombositopenia terjadi menurut mekanisme hapten.

Obat yang menginduksi terjadinya Autoantibodi

Obat yang menginduksi terjadinya autoantibodi yang akan menginduksi

penghancuran trombosit. Biasanya oleh obat-obatan artritis rheumathoid, procainamid,

antibiotik sulfonamid dan beta alfa interferon.

Drug-induced trombositopenia adalah penyebab jarang trombositopenia pada anak.

Pengobatan dimulai dalam bulan sebelumnya dan lebih mungkin terjadi trombositopenia pada

pengobatan dalam jangka waktu lama. Drug induced thrombocytopenia biasanya disebabkan

oleh antibody-tergantung-obat yang terbentuk terhadap antigen pada permukaan trombosit.

Trombositopenia akibat heparin, yang dapat dihubungkan dengan thrombosis parah,

disebabkan oleh pembentukan antibody terhadap kompleks heparin-platelet factor 4. Jumlah

trombosit akibat heparin biasanya sedikit berkurang.

Meskipun kondisi ini lebih sering terlihat pada dewasa, heparin-induced sering terjadi

pada anak-anak. Obat lain yang biasa digunakan dalam pediatri yang dapat menyebabkan

trombositopenia termasuk carbamazepine,fenitoin, asam valproat, trimethoprim

/sulfamethoxazole, dan vankomisin. Diagnosis pendukung untuk penegakan diagnosis

trombositopenia adalah trombositopenia yang diinduksi obat. Dengan penggunaan

trombositopenia dalam waktu kurang 1 minggu penarikan obat.

Mekanisme Penghancuran Trombosit

Penggunaan extracorporeal terapi, seperti membran extracorporeal oksigenasi bypass,

cardiopulmonary, hemodialisis, dan apheresis, dikaitkan dengan kerusakan mekanis

trombosit, yang dapat mengakibatkan trombositopenia. Transfusi tukar juga dapat

mengurangi jumlah trombosit oleh karena kerugian dalam pertukaran cairan. Perdarahan

berkelanjutan yang memburuk membutuhkan transfusi darah yang cepat dan berulang-ulang

sehingga sel darah merah dapat menyebabkan trombositopenia karena fenomena “cuci

bersih”.

Penyerapan dan Pembersihan Trombosit

Tentang sepertiga dari massa trombosit biasanya dibersihkan dalam limpa pada waktu

tertentu. Sebuah proporsi yang lebih besar dari trombosit yang dibersihkan pada pasien yang

mengalami hipersplenisme sehingga mengurangi jumlah trombosit beredar dan menyebabkan

trombositopenia. Kelangsungan hidup trombosit pada orang yang memiliki hipersplenisme

normal atau hampir normal penyatuan dan tidak tersedianya trombosit yang "Terjebak" di

limpa merupakan masalah. Leukopenia atau anemia juga mengikuti jumlah trombosit yang

rendah disebabkan oleh hipersplenisme. Kondisi dalam kategori ini meliputi:

Penyakit hati kronis dengan hipertensi portal dan kongestif splenomegali. Kadang-

kadang trombositopenia,terdeteksi mungkin manifestasi awal bahwa ini merupakan

penyakit jenis penyakit hati kronis. Jumlah trombosit biasanya dalam kisaran 50

sampai 100 103 /g L (50 sampai 100 103 /? L) dan biasanya tidak mewakili klinis

Masalah penting.

● Tipe 2B dan platelet-tipe von Willebrand penyakit.

Trombositopenia dalam gangguan ini disebabkan oleh meningkatnya penghapusan

trombosit dari peredaran. Peningkatan pengikatan antara lebih besar faktor von

Willebrand multimers dan platelet menyebabkan pembentukan kecil platelet agregat

yang dibersihkan dari sirkulasi,menghasilkan jumlah trombosit rendah.

TROMBOSIT DAN AKTIVASI KONSUMSI

Pada pasien yang mengalami koagulasi intravaskular diseminata (DIC) dan gangguan

mikroangiopati hemolitik-uremik sindrom (HUS) dan trombotik thrombocytopenic purpura

(TTP), trombositopenia terjadi karena aktivasi trombosit sistemik, agregasi,dan konsumsi.

Lebih lokal platelet activation and consumption berkontribusi pada seperti di Kasabach-

Merritt syndrome (KMS), necrotizing enterocolitis (NEC), dan trombosis pada bayi dan

neonatus. Pada bayi yang memiliki KMS, trombositopenia hasil dari masa hidup platelet yang

singkat yang disebabkan oleh penyerapan trombosit dan aktivasi koagulasi malformasi

pembuluh darah trunkus, ekstremitas, atau lapisan visera abdominal. lesi Cutaneous

pembuluh darah pada saat lahir pada sekitar 50% dari pasien. Deteksi lesi viseral

membutuhkan pencitraan. Semua pasien mengalami trombositopenia berat,

hypofibrinogenemia,meningkatkan degradasi fibrin produk, dan fragmentasi sel darah merah

di PBS.

NEC adalah sindrom nekrosis pencernaan yang terjadi pada 2% sampai 10% dari bayi

yang berat lahir yang kurang dari 1.500 g. Trombositopenia merupakan temuan yang sering

dan dapat mengakibatkan pendarahan yang signifikan. Pada awal tahap NEC, jumlah

trombosit menurun berkorelasi dengan kehadiran nekrotik usus dan penyakit memburuk.

Mekanisme utama trombositopenia muncul menjadi penghancuran platelet, meskipun

kerusakan tidak disebabkan oleh laboratorium-terdeteksi DIC dalam kebanyakan kasus.

Trombosis pada bayi dan neonatus sering disertai oleh trombositopenia. Sebuah

gangguan tromboemboli harus dipertimbangkan jika trombositopenia tidak dapat dijelaskan

oleh kondisi lain.

C. Disseminata Intravascular Coagulation (DIC

1. Aktivasi system koagulasi (consumptive coagulopathy)

P a d a p r i n s i p n y a D I C d a p a t d i k e n a l i j i k a t e r d a p a t

a k t i v a s i s i s t e m  pembekuan da rah s eca r a s i s t emik . T rombos i t yang

menurun t e ru s -mene rus , komponen fibrin bebas yang terus berkurang, disertai

tanda-tanda perdarahan m e r u p a k a n t a n d a d a s a r y a n g m e n g a r a h

k e c u r i g a a n k e D I C . K a r e n a d i p i c u  penyakit/trauma berat, akan terjadi

aktivasi pembekuan darah, terbentuk fibrin d a n d e p o s i s i d a l a m

p e m b u l u h d a r a h , s e h i n g g a m e n y e b a b k a n

t r o m b u s mik rovasku l a r pada be rbaga i o rgan yang menga rah pada

kegaga l an fungs i   be rbaga i o rgan . Ak iba t koagu l a s i p ro t e in dan p l a t e l e t

t e r s ebu t , akan t e r j ad i komplikasi perdarahan.

 Karena terdapat deposisi fibrin, secara otomatis tubuh akan mengaktivasi s i s t em

f i b r i no l i t i k yang menyebabkan t e r j ad i bekuan i n t r ava sku l a r .

Da l am sebagian kasus, terjadinya fibrinolisis (akibat pemakaian alfa2-antiplasmin)

juga  j u s t ru dapa t menyebabkan pe rda rahan . Ka renanya , pa s i en dengan

DIC dapa t terjadi trombosis sekaligus perdarahan dalam waktu yang bersamaan, keadaan

ini cukup menyulitkan untuk dikenali dan ditatalaksana.

  Pengendapan f i b r i n pada DIC t e r j ad i dengan mekan i sme yang

cukup kompleks. Jalur utamanya terdiri dari dua macam, pertama, pembentukan trombin

dengan perantara faktor pembekuan darah. Kedua, terdapat disfungsi

fisiologisan t i koagu l an , m i sa lnya pada s i s t em an t i t r omb in dan s i s t em

p ro t e in C , yang membuat pembentukan trombin secara terus-menerus. Sebenarnya ada

juga jalur ketiga, yakni terdapat depresi sistem fibrinolitik sehingga menyebabkan

gangguanfibrinolisis, akibatnya endapan fibrin menumpuk di pembuluh darah. Sistem-sistem

yang tidak berfungsi secara normal ini disebabkan oleh tingginya kadar  inhibitor

fibrinolitik PAI-1. Seperti yang tersebut di atas, pada beberapa kasus D I C d a p a t

t e r j a d i p e n i n g k a t a n a k t i v i t a s f i b r i n o l i t i k y a n g

m e n y e b a b k a n  perdarahan.

2. Depresi Prokoagulan

DIC t e r j ad i ka r ena ke l a inan p roduks i f ak to r pembekuan da rah ,

i t u l ah  penyebab u t amanya . Ka rena banyak s eka l i kemungk inan

gangguan p roduks i faktor pembekuan darah, banyak pula penyakit yang akhirnya dapat

menyebabkanke l a inan i n i . Ga r i s s t a r t j a l u r pembekuan da rah i a l ah

t e r s ed i anya p ro t rombin (diproduksi di hati) kemudian diaktivasi oleh faktor-

faktor pembekuan darah,sampai garis akhir terbentuknya trombin sebagai tanda

telah terjadi pembekuandarah.

Pembentukan trombin dapat dideteksi saat tiga hingga lima jam

setelahterjadinya bakteremia atau endotoksemia melalui mekanisme antigen-

antibodi.Fak to r koagu l a s i yang r e l a t i f mayor un tuk d ikena l i a l ah s i s t em

VI I ( a ) yang memulai pembentukan trombin, jalur ini dikenal dengan nama jalur

ekstrinsik.Aktivasi pembekuan darah sangat dikendalikan oleh faktor-faktor itu

sendiri,terutama pada jalur ekstrinsik. Jalur intrinsik tidak terlalu memegang

peranan penting dalam pembentukan trombin. Faktor pembekuan darah itu sendiri

berasald a r i s e l - s e l m o n o n u k l e a r d a n s e l - s e l e n d o t e l i a l . S e b a g i a n

p e n e l i t i a n j u g a mengungkapkan bahwa faktor ini dihasilkan juga dari sel-sel

polimorfonuklear.

 Kelainan fungsi jalur-jalur alami pembekuan darah yang mengatur aktivasifaktor-

faktor pembekuan darah dapat melipatgandakan pembentukan trombin daniku t and i l

da l am memben tuk f i b r i n . Kada r i nh ib i t o r t r omb in , an t i t r omb in

I I I , t e rde t eks i menurun d i p l a sma pa s i en DIC . Penu runan kada r i n i

d i s ebabkankombinas i da r i konsums i pada pemben tukan t romb in ,

deg radas i o l eh enz im elastasi, sebuah substansi yang dilepaskan oleh netrofil

yang teraktivasi sertas i n t e s i s y a n g a b n o r m a l . B e s a r n y a k a d a r

a n t i t r o m b i n I I I p a d a p a s i e n D I C  berhubungan dengan peningkatan mortalitas

pasien tersebut. Antitrombin III yangr e n d a h j u g a d i d u g a b e r p e r a n s e b a g a i

b i a n g k e l a d i t e r j a d i n y a D I C h i n g g a mencapai gagal organ.

Be rka i t an dengan r endahnya kada r an t i t r omb in I I I , dapa t pu l a

t e r j ad i depresi sistem protein C sebagai antikoagulasi alamiah. Kelainan jalur

protein Cini disebabkan down regulation trombomodulin akibat sitokin proinflamatori

darisel-sel endotelial, misalnya tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) dan

interleukin1b (IL-1b). Keadaan ini dibarengi rendahnya zimogen pembentuk protein C

akanmenyebabkan total protein C menjadi sangat rendah, sehingga bekuan darah akanterus

menumpuk. Berbagai penelitian pada hewan (tikus) telah menunjukkan  bahwa

protein C berperan penting dalam morbiditas dan mortalitas DIC.

  Selain antitrombin III dan protein C, terdapat pula senyawa alamiah

yangmemang berfungsi menghambat pembentukan faktor-faktor pembekuan

darah.Senyawa ini dinamakan tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Kerja senyawa

inimemblok pembentukan faktor pembekuan (bukan memblok jalur pembekuan itusendiri),

sehingga kadar senyawa ini dalam plasma sangatlah kecil, namanya pun jarang sekali kita

kenal dalam buku teks. Pada penelitian dengan menambahkan TFPI r ekombinan

ke da l am p l a sma , s eh ingga kada r TFPI da l am tubuh j ad i meningkat dari

angka normal, ternyata akan menurunkan mortalitas akibat infeksidan inflamasi sistemik.

Tidak banyak pengaruh senyawa ini pada DIC, namunsebaga i s enyawa yang

mempenga ruh i f ak to r pembekuan da rah , TFPI dapa t dijadikan bahan

pertimbangan terapi DIC dan kelainan koagulasi di masa depan.

3 Defek Fibrinolisis

Pada keadaan aktivasi koagulasi maksimal, saat itu sistem fibrinolisis akan berhenti,

karenanya endapan fibrin akan terus menumpuk di pembuluh darah.   N a m u n

p a d a k e a d a a n b a k t e r e m i a a t a u e n d o t o k s e m i a , s e l - s e l e n d o t e l

a k a n menghasilkan Plasminogen Activator Inhibitor tipe 1 (PAI-1). Pada kasus

DICyang umum, kelainan sistem fibrinolisis alami (dengan antitrombin III, protein C,dan

aktivator plasminogen) tidak berfungsi secara optimal, sehingga fibrin akan t e ru s

menumpuk d i pembu luh da rah . Pada bebe rapa ka sus DIC yang

j a r ang ,mi sa lnya DIC ak iba t a cu t e mye lo id l eukemia M-3 (AML) a t au

bebe rapa t i pe adenokasrsinoma (mis. Kanker prostat), akan terjadi

hiperfibrinolisis, meskipuntrombosis masih ditemukan di mana-mana serta

perdarahan tetap berlangsung.Ketiga patofisiologi tersebut menyebabkan

koagulasi berlebih pada pembuluhdarah, trombosit akan menurun drastis dan

terbentuk kompleks trombus akibatendapan fibrin yang dapat menyebabkan iskemi

hingga kegagalan organ, bahkan kematian.  Perdarahan sistemik tidak ada metode khusus

untuk mendiagnosis DIC selain menilai gejala klinis  berupa perdarahan terus-

menerus dengan gejala sianosis perifer serta melihat hasil lab dengan trombositopenia, masa

perdarahan global yang memanjang signifikan(PT dan aPTT), serta Fibrin Degradation

Produc (FDP), atau spesifiknya D-dimer akan meningkat (walaupun keduanya juga

meningkat pada trauma berat).

Gambar Patofisiologi DIC Menurut Porth

D. Demam Berdarah Dengue

Teori mediator sekarang ini dipikirkan oleh para ahli karena

melanjutkan teori antibody enhancing. Pasien DBD mempunyai kadar TNF-a, lL-6,

IL-i3, lL-18, dan faktor sitotoksik lebih tinggi dibandingkan pasien DD sedangkan

pada pasien SSD mempunyai kadar IL-4, IL-o, lL-8, dan IL-10 yang tinggi. Sitokin

tersebut sangat berperan meningkatkan permeabilitas vaskular dan syok selama

terinfeksi dengue.

Kompleks virus antibodi yang meliputi sel makrofag akan memproduksi sitokin TNF-a,

lFN-y, lL-Z, lL-6, PAF (piatelet activating factor), dan lain-lain yang selanjutnya

menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular, kerusakan endotel pembuluh darah

sehingga terjadi kebocoran cairan plasma ke dalam jaringan tubuh dan mengakibatkan

syok. Kompleks virus-antibodi juga akan merangsang komplemen yang bersifat vasoaktif

dan prokoagulan sehingga menimbulkan kebocoran plasma (syok hipovolemik) Serta

perdarahan. Tingginya kadar pelepasan PAF oleh monosit dengan infeIGi sekunder dapat

pula menjelaskan perdarahan pada DBDISSD. Jadi perdarahan pada DBD dapat

disebabkan oleh tiga kelainan hemostasis utama yaitu vaskulopati, kelainan trombosit,

dan penurunan kadar faktor pembekuan. Pada fase awal demam, perdarahan disebabkan

oleh vaskulopati dan trombositopenia, sedangkan pada fase syok dan syok yang lama,

perdarahan disebabkan oleh trombositopeni diikuti oleh koagulopati terutama sebagai

akibat koagulasi intravaskular rnenyuluruh dan peningkatan fibrinalisis.Faktor sitotoksis

memproduksi sel CD4+T yang akan merangsang makrofag memproduksi TNF-ot dan IL-

18. Kadar faktor sitotoksik berhubungan dengan beratnya penyakit. Selama infeksi

dengue berat beberapa penelitian menunjukkan bahwa terjadi supresi respons Th1 dan

didapatkan respons Th2 yang lebih dominan.

E. Hemolytic Uremic Syndrome

Kerusakan sel endotel vaskular merupakan patogenesis utama pada semuabentuk HUS,

dimana terjadi juga kerusakan pada sel tubular ginjal. Toksin Shigayang diproduksi Escherichia

coli dan Shigella dysentriae adalah penyebab umumdari colitis hemoragik dan merupakan salah

satu penyebab HUS.Dalam saluran cerna toksin bakteri menghancurkan sel usus dan

menyebabkan diare lendir darah. Toksin kemudian menyebar melalui pembuluh darah dan

menyerang endotel glomerulus ginjal sehingga terjadi penumpukanfibrin dan trombosit di

tempat kerusakan. Kerusakan sel endotel disebabkan olehproses inflamasi dan non inflamasi.

Proses inflamasi ditandai dengan leukositosisyang terjadi pada fase awal penyakit, temuan

infiltrasi leukosit yang bersifatsementara pada glomeruli, dan aktivasi neutrofil. Toksin shiga

menghasilkan lipopolisakarida yang mengaktivasi neutrofil yang melepaskan TNF ɑ, IL1,

elastase, dan radikal bebas. Adhesi leukosit distimulasi oleh Toksin Shiga1 (Stx1),  

9

 

dimana terjadi interaksi antara leukosit dan endotelium in vitro dan meningkatkanadhesi

leukosit melalui regulasi protein yang bersifat adhesif pada permukaan selendotel. TNF-

ɑ atau LPS menyebabkan apoptosis sel endotel yang terpapar toksin

Shiga.Proses non inflamasi terjadi karena peranan faktor-faktor koagulasi. PadaHUS,studi

koagulasi menunjukkan prothrombin dan waktu paruh tromboplastinyang normal, faktor V

dan VII dapat normal ataupun meningkat, turnoverfibrinogen normal, dan peningkatan

produk pecahan fibrin. Trombositopeniaterjadi karena peningkatan penggunaan dan destruksi

platelet. Usia plateletmemendek dan berakhir pada tingkat degranulasi. Aktivasi platelet

dapatmenurunkan fibrinolisis glomerular lokal melalui produksi PAI-1.Fragmentasi eritrosit

disebabkan oleh pelepasan radikal bebas olehneutrofil yang memediasi peroksidasi lipid pada

membran sel darah merah.Akibatnya, membran sel darah merah menjadi lebih kaku sehingga

saat melewatikapiler glomerulus yang sempit akan mengakibatkan sel darah merah menjadi

lisisdan rusak sehingga terjadi anemia hemolitik mikroangiopati dan penurunan lajufiltrasi

glomerulus serta insufisiensi ginjal.

Gambar 3. Kerusakan ginjal pasien dengan toksin Shiga dari kondisi normal (atas)menjadi

HUS(bawah)

 

10

 

RTE, renal tubular epithelium; RBC, red blood cell; TNF, tumor necrosis factor;IL-1,

interleukin-1; Gb3, globotriaosylceramide; GEC, glomerular endothelialcell; GepC,

glomerular epithelial cell; PMN, polymorphonuclear cell; mes cell,mesangial cell

 

10

 

RTE, renal tubular epithelium; RBC, red blood cell; TNF, tumor necrosis factor;IL-1,

interleukin-1; Gb3, globotriaosylceramide; GEC, glomerular endothelialcell; GepC,

glomerular epithelial cell; PMN, polymorphonuclear cell; mes cell,mesangial cell.

Gambar 4. Patofisologi HUS :

A.

 

Kapiler glomerulus normal yang dilapisi sel endotelB.

 

Gambaran sel endotel normal yang terdiri dari kutub negatif dan PGI2dalam jumlah normal

di endotel sehingga trombosit yang bersirkulasi dilumen kapiler tidak menempel ke

endotel.C.

 

Setelah kerusakan endotel terjadi, sel menjadi bengkak dan terjadikehilangan kutub negatif

serta PGI2, menyebabkan penempelan trombositdan fibrin ke dinding endotel serta terjadi

pemisahan sel endotel daridinding pembuluh darahD.

 

Akibat penyempitan kapiler glomerulus oleh penumpukan fibrin dantrombus, maka eritrosit

yang melewati kapiler menjadi lisis dan rusak danterjadi anemia hemolitik mikroangiopati,

penurunan laju filtrasiglomerulus, insufisiensi ginjal dan trombositopeni.

 

11

 

Beberapa serotype E. Coli yang berhubungan dengan HUS telah dapatdiidentifikasi. Karmali

et al menemukan toksin E. Coli pada 75% pasiendengan HUS. Toksin dari E.coli ini

menyebabkan kematian terhadap sel Veroyaitu sel epitel ginjal monyet hijau sehingga

kemudian dinamai sebagaiverotoksin. Salah satu dari verotoksin ini (VT-1) secara struktural

identik dengan toksin shiga yang dihasilkan oleh Shigella dysentriae dan jenis toksinlain VT-

2 mempunyai 55% - 60% asam amino yang mirip dengan toksinshiga. Verotoksin yang

dihasilkan oleh E.coli O157:H7 juga menyebabkandiare berdarah.Verotoksin terdiri dari sub

unit sentral (A) dan lima sub unit perifer (B).Sub unit perifer (B) membawa reseptor

glikoprotein permukaan sel. Ketikaverotoksin berikatan dengan permukaan sel, terbentuk

endositosis dan subunitsentral (A) dilepaskan ke dalam sitosol, yang kemudian larut dalam

bentuk fragmen (A1). Sub unit A1 berikatan dengan ribosom 60S, menghambattranskripsi

RNA sehingga menyebabkan kematian sel

 

12

 

Gambar 5. Verotoksin sub unit B melekat di permukaan sel dan verotoksinmasuk ke dalam

sel melalui endositosis . Sub unit A kemudian dilepaskanke dalam sel dan terpecah menjadi

fragmen A1. Sub unit A1 berikatandengan ribosom 28S menghambat transkripsi RNA dan

mengganggupembentukan sintesis protein menyebabkan kematian sel.

4

Berdasarkan patofisologi ini, hipotesis perkembangan HUS klasikdapat disusun sebagai

berikut :

1. Infeksi verotoksin dari E. Coli/S. dysentriae menghasilkan diareberdarah2. Penyebaran

toksin melalui pembuluh darah dan perlekatan verotoksinke endotel sel glomerulus

   

3. Pembentukan endositosis dan pelepasan fragmen sub unit sentral dariverotoksin

mengakibatkan gangguan sintesis protein sehinggamenyebabkan kematian dan kerusakan sel

endotel4. Penempelan fibrin dan mikrotrombus ke sel endotel yang rusak menghasilkan

koagulasi intravaskular lokal dan mikroangiopati5. Penyempitan kapiler glomerulus oleh

trombus dan fibrin menyebabkanlisis dan kerusakan sel darah merah yang melewati kapiler.

Sehinggamenyebabkan anemia hemolitik mikroangiopati, penurunan laju filtrasiglomerulus

dan insufisiensi renal.