Para Protein Emi i

download Para Protein Emi i

of 114

description

hema

Transcript of Para Protein Emi i

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    1/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    2/114

    DI GNOSTICULG M P TIILOR MONOCLON LEIg monoclonala

    1 singur lant greu

    1 singur lant usor 1 singura specificitate idiotipica

    Rezultatul uneiproliferari monoclonale limfocitare B,

    benigne sau maligne

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    3/114

    DI GNOSTICULG M P TIILOR MONOCLON LE

    Depistare prin electroforeza proteinelor: Serice

    Sistematica/ VSH crescuta/ context clinic

    Pic monoclonal (proteina Msau paraproteina) in regiunea ,

    sau 2 + imunoelectroforeza si/sau imunofixareamai sensibile; permit

    identificarea tipului de paraproteina (IgG sau IgA in > 70%)

    Urinare

    In fata unei proteinurii recent depistate la un subiect de 50-60 ani

    Pic monoclonal; IEF sau IF: Ig monoclonala completasau doar

    lanturi usoare monoclonale(sau )

    N.B.! Lanturile usoare nu sunt detectate de bandeletele urinare

    Proteinuria cu lanturi usoare = proteinuria Bence-Jones

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    4/114

    DI GNOSTICULG M P TIILOR MONOCLON LE

    CLASIFICARE BENIGNE(70%)

    Reactive Deficite imunitare (congenitale, SIDA etc)

    Boli infectioase, in special virale (VHB, VHC< EBV, CMV)

    Boli autoimune (Sjogren, PR, LES)

    Boli de stocaj (Gaucher)

    De cauza (semnificatie) nedeterminata (MGUS) Component M in cantitate redusa

    Maduva osoasa normala

    Fara leziuni osoase

    Fara anemie sau trombocitopenie

    Fara afectare renala Evolutie imprevizibila; transformare maligna in 24% din cazuri, in 30 ani

    Necesita supravegherebi-anuala

    MALIGNE (30%) Mielomul multiplu

    Boala Waldenstrom LLC, limfoame maligne

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    5/114

    Basis of Disease I - Multiple myeloma JASIWMCOCU

    Diagnoses in 873 cases of monoclonal gammopathy

    MGUS64 %

    19 % stable10 % increase in M protein51 % died of unrelated cause24 % developed myeloma or

    related disease

    22 years

    1% >25 years old

    3% >80 years old9% >90 years old

    19% >100 years old

    Median age 62 years old

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    6/114

    Basis of Disease I - Multiple myeloma JASIWMCOCU

    Diagnoses in 873 cases of monoclonal gammopathy

    2% Macroglobulinemia2% solitary plasmacytoma

    2% CLL2% smoldering myeloma

    lymphoma

    amyloidosis

    Multiple myeloma

    6 %

    8 %MGUS

    64 %

    14 %

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    7/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    Proliferare maligna monoclonala de plasmocite inmaduva osoasa, ce secreta o Ig monoclonala

    Etiologie necunoscuta

    Cea mai frecventa tumora maligna osoasa la adult

    si a 2-a hemopatie (dupa LLC)

    3-4 cazuri/100.000/an

    Varsta medie de diagnostic = 65 ani

    Negri > albi

    M > F

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    8/114

    ? Anomalii crs intr-un LB

    Clona de plasmocite imature (celula mielomatoasa)

    Proliferare continua si acumulare in M.O.

    Invazia M.O.

    INSUFICIENTA

    MEDULARA

    Anemie

    Leucopenie

    Trombocitopenie

    sange

    Diseminare

    medulara

    MM

    Alte tesuturi

    (rinofaringe,

    ficat, rinichi)

    Leucemie

    cu plasmocite

    IL-6 IL-1, TNF, TGF

    Activarea

    osteoclastelor

    Inhibarea osteoblastelor

    si a osteocalcinei

    DISTRUCTIE

    OSOASA

    osteoporoza

    leziuni litice

    fracturi, tasarihipercalcemie

    Ig

    MONOCLONALA

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    9/114

    Ig

    MONOCLONALALanturi grele , , sau Lanturi usoare sau

    Completa si functionala sau anormala

    Exces de lanturi usoare (50%)

    Numai lanturi usoare (20%)

    Sange

    Hiperproteinemie

    Hipervolemie

    Hipervascozitate

    Ig completa Lanturi usoare

    RINICHIDepozite Depozite glomerulareAmiloidoza

    BDLUFG

    Reabs. tub. prox.Alterari tubulare

    Sdr. Fanconi

    Precipitare tubulara distala Cilindri

    PBJ

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    10/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    MANIFESTARI OSOASE

    Durerilombare, costale,ale membrelor,

    craniului, bazinului (66%) Fracturi patologicecostale, vertebrale, de col

    femural (modalitate de debut in 30%)

    Rx

    Lacunefara osteocondensare marginala (craniu,coaste, bazin);

    Demineralizare osoasa difuza (mai ales rahidiana)

    Tasari vertebrale(dorsale, lombare)

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    11/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    12/114

    Basis of Disease I - Multiple myeloma

    JASIWMCOCU

    Myeloma bone pathology

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    13/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    MANIFESTARI NEUROLOGICE

    Compresie medularaparaplegie

    Neuropatie periferica(amiloidoza, depozite deLU/Ig in vasa nervorum)

    Sdr de hipervascozitate: confuzie, obnubilare,

    coma

    Meningita(prin infiltratie plasmocitara) Sdr de canal carpian(amiloidoza)

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    14/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    MANIFESTARI HEMORAGICE

    Reducerea adezivitatii plachetare

    Alungirea timpului de trombina Trombocitopenie (insuficienta medulara)

    Deficit de F X

    MANIFESTARI RENALE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    15/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    AMILOIDOZA

    De tip AL(lanturi usoare de Ig)

    Localizare predominant musculara, neurologica,articulara, cutanata, cardiaca

    Mai rar hepatica si renala

    Sdr de canal carpian, macroglosie, neuropatie

    autonoma (hTA ort.), cardiomiopatie non-obstructiva

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    16/114

    MIELOMUL MULTIPLUCOMPLICATII INFECTIOASE Secundare defictului de Acsi unui deficit cantitativ

    si calitativ al PMN

    Imunitatea celulara este conservata, in absenta

    trat. imunosupresor

    Infectia clasica:pneumonia pneumococica

    Alte infectii: cu stafilococ, streptococ,

    Haemophillus, herpes zoster

    SIMPTOME DE HIPERCALCEMIE

    Sete, greata, astenie

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    17/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    MANIFESTARI CUTANATE Infiltratie plasmocitara a pielii (noduli)

    Altele: xantomatoza, piodermita gangrenoasa,necroza papuloasa, lichen amiloid

    SINDROM DE HIPERVASCOZITATE Rar in MM, frecvent in b. Waldenstrom

    Hemoragiipurpura, echimoze, epistaxis,hemoragii digestive

    Tulburari neurologicetulburari vizuale, cefalee,insomnie, ischemie cerebrala

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    18/114

    MIELOMUL MULTIPLUEX. HEMATOLOGICE Anemie

    Leucopenie

    Trombocitopenie

    Tulburari de coagulare

    LB monoclonale circulante

    Leucemie cu plasmocite

    MIELOGRAMA Procent variabil de plasmocite(repartitie

    neomogena a proliferarii)

    Plasmocite morfologic normale sau distrofice

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    19/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    20/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    21/114

    MIELOMUL MULTIPLUPROTEINOGRAMA Hiperproteinemie totala (80-150 g/l) Pic monoclonalla electroforeza

    Imunoelectroforeza si/sau imunofixarea IgG 52%

    IgA 21%

    IgM 12% (Waldenstrom)

    IgD 2%

    IgE 0,01%

    Lanturi usoare 11%(2/3 , 1/3 ) Lanturi grele < 1%

    2 proteine M 2% Nesecretant 1%

    Hipoalbuminemie

    2-microglobul ina CRP IL-6

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    22/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    23/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    24/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    BILANTUL OSOS

    Hipercalcemie si hipercalciurie

    FAS Rx schelet:

    Osteoporoza difuza (cel mai frecvent)

    Leziuni litice multiple (93%) sau solitare (3%)

    Tasari vertebrale, fracturi Scintigrafiapt screeningul leziunilor osoase

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    25/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    ANOMALII RENALE

    Proteinurie Bence-Jones

    Insuficienta renala cronica si/sau acuta Albuminurie (sdr nefrotic)

    Sdr. Fanconi

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    26/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    DIAGNOSTIC

    2 criterii din 4:1. Plasmocitoza medulara > 20% sau 60 1.2

    hypercalcemia

    advanced lytic bone diseasehigh M protein

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    29/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    ALTI FACTORI PROGNOSTICI

    2-microglobulina> 6 mg/l

    CRP > 6 mg/l(se coreleaza direct cu activitatea IL-6) Tipul histologic: plasmocitar, mixt sau plasmoblastic

    Varsta pacientului

    Cauzele majore de mortalitate sunt infectiilesi insuficientarenala

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    30/114

    MIELOMUL MULTIPLUTRATAMENT

    Tratamente uzuale Schema Alexanian (1970): Melfalan/Prednison

    Tratamentul clasic (standardul de aur pt majoritatea

    pacientilor)

    MELFALAN 0,2 mg/kg/zi PREDNISON 2 mg/kg/zi

    4 zile, 1/luna, 12 luni

    Avantaje: simplu, ieftin, ambulator, p.o.

    Melfalanul se poate inlocui cu Ciclofosfamida, in aceeasi

    doza 60% dintre pacienti raspund, dar numai 3% cu remisiune

    completa

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    31/114

    MIELOMUL MULTIPLUTRATAMENT

    Tratamente uzuale Polichimioterapiile

    VMCP-VBAP, ABCM(V = vincristina, C = ciclofosfamida,A= adriamicina, B = BCNU); avantaje discutabile fata de M/P

    VAD si VAMP(V = vincristina, A = adriamicina, D = dexametazonain doza mare, MP = metilprednisolon in doza mare) Avantaje: inductie mai rapida a remisiunii, toxicitate

    medulara redusa, ce permite ulterior terapiile grele

    Nu prelungeste supravietuirea in raport cu M/P

    Schema mixta M/D Combina avantajele M/P si VAD

    Dexametazona in doza mare determina inductie rapida, nueste mielodepresiva, se poate administra p.o., dar cresteriscul de infectii (necesita antibioterapie profilactica)

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    32/114

    MIELOMUL MULTIPLU

    TRATAMENT

    Tratamente forte

    Melfalan 140 mg/m2I.V.

    Avantaje: RC la 20-30% din pacienti; ameliorarea calitatii vietii;

    remisiuni acceptabile la pacientii ce nu raspund la CHT uzuala

    Dezavantaje: mielodepresie severa, adesea ireversibila

    (mortalitate 10-20%); la majoritatea pacientilor nu se obtine RC,

    ceea ce face improbabila prelungirea supravietuirii

    Nu se stie daca durata RC este superioara fata de regimurileuzuale.

    Iradierea corporala totala (ICT)

    Se foloseste impreuna cu CHT forte inainte de grefa

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    33/114

    MIELOMUL MULTIPLUGrefa de M.O./celule-susa medulare

    Se practica dupa CHT de inductie rapidaVAD/VAMP, la responderi,

    sau dupa CHT forte + ICT Autogrefa= autotransplant de (a) celule-susa medulare sau (b)

    celule-susa colectate din sg. periferic prin citafereza

    Allogrefa= transplant de M.O. de la un donator sanatos inrudit saunu (dar compatibil HLA); se practica la subiecti < 50 ani; are toxicitate

    si mortalitate ridicate: 20-30%; daca se face precoce (MM std I), seobtin rezultate bune: 30% dintre pacienti raman in RC dupa 6 ani

    In general, grefa este un tratament scump, dificil de realizat (necesitaechipe specializate), aplicabil doar la anumiti pacienti (< 55 ani, custare generala buna, fara IR)

    Avantaje:

    Grefa dupa CHT forte permite

    Accelerarea restaurarii hematopoiezei

    Utilizarea unor CHT foarte grele (M 200 mg/m2) sau CHT forte +ICT

    CHT de inductie + CHT forte + autogrefa 30-50% RC si prelungirea

    supravietuirii Se poate adauga G-CSF/GMCSF dupa grefa

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    34/114

    MIELOMUL MULTIPLUALTE TRATAMENTE Interferonul alfa este folosit

    In faza de platou dupa terapia de inductie, la pacientiiresponderi

    In faza de inductie, impreuna cu CHT

    In monoterapie, ca tratament de inductie la pacientii cu MMindolent, std I

    Radioterapia locala pentru controlul durerii si al leziunilor osoase locale

    Bifosfonatii

    Sunt inhibitori puternici ai resorbtiei osoase

    Pamidronat (Aredia) I.V., 1/luna

    Pentru tratamentul leziunilor osoase deja constituite,prevenirea formarii de noi leziuni si prevenirea hipercalcemiei

    Antibioticele

    Tratamentul anemiei

    Eritropoietina

    Transfuzii

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    35/114

    LEZIUNI RENALE IN MALADIILE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    36/114

    LEZIUNI RENALE IN MALADIILE

    LIMFOPROLIFERATIVE

    LEZIUNI RENALEMielom

    multiplu

    Boala

    Waldenstrom

    LLC

    Limfoame B

    TUBULARE

    Tubulopatia mielomatoasa

    Leziuni tubulare proximale

    Sdr. Fanconi

    +++

    +

    +

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    GLOMERULAREAmiloidoza AL (sau AH)

    Boala depozitelor de lanturi de

    Ig monoclonale

    Glomerulopatii cu depozite

    organizate (fibrilare si

    imunotactoide)

    Crioglobulinemii de tip I si IIDepozite intracapilare de IgM

    Altele (GNEC, GNLM)

    ++

    ++

    -

    +-

    +

    +

    +

    -

    +++

    +

    +

    -

    +

    ++-

    +

    INTERSTITIALE

    Infiltrate de celule tumorale

    Nefrocalcinoza

    Pielonefrite

    + (exceptional)

    +

    +

    ++

    -

    -

    ++

    -

    -

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    37/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    38/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    39/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    40/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    41/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    42/114

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

    Sin.Myeloma kidney; Light-chain cast nephropathy

    Cea mai importanta si frecventa forma de afectare renala in

    MM

    45% dintre pacientii cu MM

    63-87% dintre pacientii cu MM si insuficienta renala

    (~ 100% daca IR se asociaza cu albumniurie < 1 g/24 h)

    Riscul de TMdepinde de:

    Stadiul clinic (masa tumorala)

    Nivelul proteinuriei BJ

    Tipul de paraproteina secretata: IgD > ~ > IgA > IgG

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    43/114

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

    MM Lanturi usoare de Ig monoclonala Filtrare glomerulara

    Reabsorbtie si catabolizare in tubul proximal

    Capacitate depasita/redusaLeziuni tubulare induse de LU rezistente la proteoliza

    Debit crescut de LU in tubii distali

    Agregarea LU cu THP

    THP sintetizata de celulele tubulareale ramului ascendent al ansei Henle

    Precipitare si formarea de cilindrimielomatosi

    Obstructie tubulara

    INSUFICIENTA RENALA

    Leziuni tubulare Leziuni interstitiale

    Deshidratarea

    (flux tubular )

    Hipercalcemia

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    44/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    45/114

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

    ANATOMIE PATOLOGICA

    Cilindrii

    M.O.: voluminosi, adesea numerosi, predomina in tubii distali si

    colectori; policromatofili la coloratia tricromica Masson, densi,

    fracturati, inconjurati de o reactie giganto-celulara(f. sugestivapt MM); unii au o structura cristalina sau stratificata

    I.F.: lanturi usoare monoclonale sau + THP

    Tubii (distali si proximali)

    Leziuni degenerative, atrofie , rupturi ale MBT

    Interstitiul

    Reactie inflamatorie, edem, fibroza

    Glomerulii sunt de regula normali

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    46/114

    Myeloma casts are characterised by a fractured appearance, polychromatismas shown by the red and green staining with Masson'strichrome and the presence of multinucleated giant cellsof macrophagic origin (upper left). By immunofluorescence, these casts aremostly composed of the light chain produced in excess by the plasma cells of the patient, shown here with an anti-lambda light chainantibody (upper right), and as expected, by Tamm-Horsfall protein. A very interesting finding is the presence of crystals, which can beconfirmed by electron microscopy examination (lower). The presence of crystals in casts is a typical feature of myeloma casts, aspreviously shown more than 20 years ago by Corrado Pirani.

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    47/114

    These 2 photographs, one a Jones stain and the other a PAS stain, really summarise the findings quite well. Here'sthe tubule in which the basement membrane is discontinuous, while here are some casts in another tubule that arefragmented. In the PAS stain, the casts are PAS negative, and here are multi-nucleotidase giant cellssurrounding

    these casts. There is really very little of the tubule basement membrane that remains.

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    48/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    49/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    50/114

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

    MANIFESTARI CLINICE

    Simptomatologia MM: scadere ponderala,

    dureri osoase, infectii etc Insuficienta renala silentioasa

    Proteinurie cu lanturi usoare (BJ)

    Albuminurie redusa < 1g/24 hAbsenta hematuriei

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    51/114

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

    FACTORI PRECIPITANTI

    Hipercalcemia

    Deshidratareprin varsaturi si diabet insipid nefrogen

    Nefrocalcinoza

    Cresterea toxicitatii tubulare a lanturilor usoare si a agregarii

    acestora cu THP

    Deshidratarea

    Prin varsaturi, diaree, febra

    Infectiile urinare

    Substantele de contrast

    Medicamente nefrotoxiceAINS, aminoglicozide

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    52/114

    TUBULOPATIA MIELOMATOASAF CTORI PROGNOSTICI

    Pentru functia renala Sexul F

    Leziunile interstitiale

    Atrofia tubulara

    Numarul cilindrilor

    Creatininemia la debut

    Raspunsul la CHT

    Pentru supravietuire Stadiul MM

    Fibroza interstitiala

    Atrofia tubulara

    Ireversibilitatea IR

    Raspunsul la CHT

    Hipercalcemia

    Infectiile

    Global:IR este reversibila in 50% din cazuri

    Supravietuirea medie = 17 luni (vs. 30-40 luni fara IR)

    2 ani daca IR este reversibila

    5 luni daca IR este ireversibila

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    53/114

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

    TRATAMENT

    Obiective

    1. Diminuarea precipitarii urinare a L.U.

    2. Reducerea productiei de L.U.

    3. Prevenirea complicatiilor uremiei (dializa)

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    54/114

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

    1. Diminuarea precipitarii urinare a L.U.

    Rehidratarea(diureza > 3 l/24 h)

    Tratamentul hipercalcemiei: rehidratare, bifosfonati

    Alcalinizarea urinii(pH > 7) creste solubilitatea THP si

    reduce agregarea LU/THPOprirea medicamentelor nefrotoxiceAINS, aminosideetc

    Tratamentul infectiilor urinare

    Colchicina?

    Aceste masuri sunt suficiente pentru a obtine ameliorareafunctiei renale la majoritatea pacientilor care se prezintacu IR.

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    55/114

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

    2. Reducerea productiei de L.U.

    Chimioterapia M/P: tratament de electie; dezavantaje: efect antitumoral lent, necesitatea

    reducerii dozei de Melfalan, care se elimina pe cale renala

    VAD:

    remisiune mai rapida si metabolizare hepatica a medicamentelor

    procent mai mare de remisiuni, dar durata remisiunii si supravietuirea = M/P

    eficace in tratamentul recaderilor si a MM refractare mai toxica

    IFN 2b recombinant Impreuna cu CHT sau ca tratament de intretinere

    Toxicitate renala rara, dar posibila

    Terapiile forte CHT in doze mari ICT grefa de M.O./celule-susa Pacienti tineri, fara IR sau cu IR ameliorata dupa CHT conventionala

    Plasmafereza Impreuna cu CHT si celelalte masuri

    Reduce rapid concentratia sangvina a LU

    Eficacitate?

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    56/114

    TUBULOPATIA MIELOMATOASA

    3. Dializa

    Indicata pentru toti pacientii cu MM si IRacuta sau cronica,

    cu exceptia cazurilor refractare la CHT

    Trebuie inceputa precoce, pentru a evita complicatiile

    uremiei si starea hipercatabolica indusa de corticoterapia in

    doze mari

    DPare eficacitate egala HD; riscul de peritonita este crescut

    (leucopenia secundara CHT); teoretic, capabila sa epureze

    mai bine LU

    Supravietuireain dializa: 45-54% dupa 1 an; 25% dupa 2 ani

    (vs 66% la pacientii HD non-MM si non-DZ)

    O ameliorare a functiei renale este posibila chiar dupa

    cateva luni (6 luni) de dializa

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    57/114

    SINDROMUL FANCONI

    DEFINITIE(SF complet):Disfunctie tubulara proximala caracterizata prin:

    Glucozurie normoglicemica

    Aminoacidurie generalizata

    Hiperfosfaturie cu hipofosfatemieosteomalacie Mai rar: acidoza tubulara tip II (pierdere de

    bicarbonati, hipouricemie, hipokaliemie,

    hipocalcemieRar in MM(< 50 cazuri raportate in ultimii 50 ani), incontrast cu prevalenta mare a alterarilor tubulareevidentiate necroptic sau in studii experimentale

    SINDROMUL FANCONI

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    58/114

    SINDROMUL FANCONI

    FIZIOPATOLOGIEL.U. cu proprietati fizico-chimice particulare

    (regiunea V rezistenta la proteoliza)

    endocitoza endosomala si lisosomala in TP

    rezistenta la proteaze

    acumulare si formare de cristale

    alterari tubularestructurale si functionale

    sdr Fanconi

    N.B.!cristale alterari tubulare sdr Fanconi

    (exista alterari tubulare severe fara SF sau SF in absenta cristalelor)

    SINDROMUL FANCONI

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    59/114

    SINDROMUL FANCONI

    ANATOMIE PATOLOGICAM.O. Cristalele

    Se coloreaza cel mai bine cu albastru de toluidina

    Se gasesc in celulele TP, care sunt marite de volum

    Uneori apar in lumenul tubular, in celulele TD sau in cilindri

    De asemenea, se gasesc in plasmocitele medulare si tisulare

    Leziuni degenerative ale celulelor TP: vacuolizare, pierdereamarginii in perie, descuamare partiala

    Atrofie tubulara segmentara. Infiltratie celulara si fibroza focala.

    I.F.a cristalelor Adesea negativa

    LU monoclonale, in special de tip

    M.E. Cristale romboide, hexagonale sau in forma de ace

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    60/114

    Lesions are characterised by the presence of small dense, rod-like structuresthat can be detected by lightmicroscopy in the cytoplasm of the proximal tubule epithelium (upper left). Crystals are associated withdegenerative changes of proximal tubules and severe interstitial fibrosis(upper left). In the same tubule sections,unaffected cells may coexist with enlarged cells that are stuffed with crystals (upper right), as confirmed byelectron micrograph examination. The electron micrograph shows the presence of numerous crystals, of varioussizes and shapes, in the cytoplasm of proximal tubule cells where crystals are mostly located in phagolysosomes(lower left). By immunofluorescence, the anti-kappa light chain antibodystrongly stains the cytoplasm of thecrystal-containing proximal tubule cells including of the cells sloughing off to the lumen that can be found in the

    urinary sediment (lower right).

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    61/114

    Indeed, crystals should also be searched for in the urinary sediment by phase-contrast microscopy(left). Crystals are located in the cytoplasm of shedded necrotic proximal tubule cells, (see the electronmicrographof the urinary sediment, right).

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    62/114

    These 2 photographs really capture the essence of the morphology or the biopsy findings or the renalstructural findings of this disorder. This is a stain for kappa light chain, and note there are multiple smallgranular structures staining the cytoplasm of most but not all the tubular epithelial cells. This is a low powerelectron micrograph of distal tubules. Here some of them have few crystalline structures and some have

    many.

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    63/114

    At high magnification, the more typical picture in the renal tubular epithelial cells is crystals, which most of the

    time, at least in my experience, are long and at times sharp-edged. Here you can see they are actually quite small,

    while sometimes they are a lot larger.

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    64/114

    SINDROMUL FANCONI

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    65/114

    SINDROMUL FANCONI

    MANIFESTARI CLINICE

    Tipic, dg. SF precededg. de gamapatie monoclonalade obicei unsmoldering myeloma(mielom cu evolutie lenta)

    Depistare: glucozurie normoglicemica + leziuni de

    osteomalacie/demineralizare osoasa difuza + proteinurie BJ

    Adesea SF este incomplet

    Varsta > 50 ani Simptomele initiale principale: dureri osoasesi fracturi datorate

    osteomalaciei

    Insuficienta renala asociata in cca. 50% din cazuri, lent progresiva

    TRATAMENT raspunsul la CHT al SF?

    BOALA DEPOZITELOR DE Ig

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    66/114

    MONOCLONALEDescrisa de Antonovich si Randall (1973-76) boala

    RandallFixarea non-imunologicaa paraproteinelor pe toate

    membranele bazale (boala sistemica)

    Afectarea renalaclinic cea mai importanta

    Afectare cardiaca si hepaticaClasificare:

    Boala depozitelor de lanturi usoare similare

    Boala depozitelor de lanturi grele (exceptionala) clinic si

    Boala depozitelor mixte, de lanturi usoare si grele histologic Amiloidoza

    Cu lanturi usoare (AL)

    Cu lanturi grele (AH)

    Cu lanturi usoare si grele (AL + AH)

    }

    BOALA DEPOZITELOR DE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    67/114

    BOALA DEPOZITELOR DE

    LANTURI USOARE

    Discrazii plasmocitare MM ~ 50% (5% dintre MM)

    Boala Waldenstrom, limfoamerar

    GM benigne

    Plasmocite medulare in numar normal sau usor crescut, daranormale functional

    In 15-30%: absenta unei Ig monoclonale serice sau urinare

    detectabile (secretie redusa? depozitare tisulara f. rapida?)

    Hiperproductie de lanturi usoare anormale (glicozilare

    anormala si/sau anomalii structurale)

    Fixare difuza, liniara a lanturilor usoare pe toate MB

    > (4/1)

    BOALA DEPOZITELOR DE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    68/114

    LANTURI USOARERinichi: fixarea LU pe MBde la nivelul

    Capilarelor glomerulare

    Tubilor

    Capilarelor peritubulare

    Musculaturii netede vasculare

    M.O.

    Leziuni tubulare: constante

    Ingrosarea MBT. Depozite liniare, eozinofile, PAS+, pe versantul extern al MBT (inspecial la nivelul tubilor distali si ai ansei Henle)

    Leziuni glomerulare

    Glomeruloscleroza nodularacea mai caracteristica, dar inconstanta; seaseamana cu cea diabetica

    Accentuarea matricii mesangiale si ingrosarea moderata a MBG

    Leziuni vasculare

    Depozite in peretii vaselor (artere, arteriole, capilare peritubulare etc). IngrosareaMB a musculaturii netede

    I.F.

    Lanturi usoare de Ig monoclonale (= 80%)M.E.

    Depozite dense, granulare, fine sau grosiere

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    69/114

    This slide shows the biopsy of a patient with a kappa light chain deposition disease. Lesions are characterised by amarked thickening of the tubule basement membrane, a constant feature of light chain deposition disease, and by amarked interstitial fibrosis (upper left). These lesions are associated with nodular glomerulosclerosis, characterisedby dramatic accumulation of extracellular matrix resembling diabetic glomerulosclerosis (upper right). Such nodularglomerular lesions are found in approximately 60% of patients with LCDD. By immunofluorescence, both the tubularbasement membrane (lower left) and the glomerular nodules (lower right) are brightly stained with anti-kappa light

    chain antibody, the kappa light chain isotype being twice more frequent than the lambda light chain isotype.

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    70/114

    This photo-micrograph, which is from a patient whose biopsy is affected by an abnormal kappa light chain, reallysummarises the findings quite well. There is linearor continuous staining in most but not all basement membranesof the glomerular capillaries. There is, in this particular instance and we will soon see why, also binding of theabnormal light chain to mesangial matrix, to the basement membrane of Bowman's capsule, to tubular basementmembrane, to peritubular capillary membranes, and here in an arteriole, to basement membranes surrounding all

    of these smooth muscle cells.

    BOALA DEPOZITELOR DE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    71/114

    BOALA DEPOZITELOR DE

    LANTURI USOARE

    Afectare glomerulara polimorfa:

    Noduli mezangiali/scleroza

    Proliferare mezangiala difuza

    Scleroza segmentara Aspect de GNMP tip I

    Crescents

    Glomeruli normali

    IF cu Ac anti- / pe orice biopsie renala

    Dg. de BDLU nu se poate baza pe istoric,

    manifestari clinice ori aspectul glomerulilor in M.O.

    BOALA DEPOZITELOR DE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    72/114

    LANTURI USOARE

    Manifestari clinice renale

    Proteinurie variabila Sdr nefrotic in 23-67%

    Proteinurie < 1 g/24 h (tubulara) in 25%

    Frecvent, hematuriesi HTA

    Insuficienta renala frecventa, precoce si cu evolutierapida

    Manifestari extrarenale Hepatice: de obicei usoare/moderatehepatomegalie,

    teste functionale alterate; rarinsuficienta hepatica, HTP

    Cardiace: cardiomegalie, insuficienta cardiaca, tulburaride ritm/de conducere

    Altele: SNC/P, adenopatii, tub digestiv, pancreas, tiroida,suprarenale

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    73/114

    Here is a patient who has a biopsy with a typical nodular lesion, and here is patient who had a nephrotic range

    proteinuria with some degree of renal insufficiency and glomeruli with very mild mesangial abnormalities. This is

    what all the glomeruli in this biopsy look like, and this what all the glomeruli look like in this one. So, the light

    microscopy and all the different stains that we talked about don't, in my experience, do the trick

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    74/114

    here in the glomerular basement membrane we could see this linear or continuous

    density with either side of it

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    75/114

    Here is the tubular cell, tubular basement membrane external to it is this verythick dense granular material that corresponds to the abnormal light chain.

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    76/114

    By electron microscopy, lesions are characterized by electron-dense, non-fibrillary smallgranulesin the mesangium (see above) and in the glomerular and tubular basement

    membranes

    BOALA DEPOZITELOR DE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    77/114

    BOALA DEPOZITELOR DE

    LANTURI USOARE

    PROGNOSTIC Supravietuire variabila: 1 luna10 ani; la 5 ani ~

    70%

    TRATAMENT MMCHT

    In absenta malignitatii - ? IR moderataCHT (pt prevenirea/ incetinirea evolutiei

    IR)

    IR severaCHT doar in prezenta manifestarilorextrarenale

    Transplant renalcateva cazuri; recidiva bolii perinichiul transplantat este regula

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    78/114

    BOALA DEPOZITELOR DE

    LANTURI GRELE

    Depozite de lanturi grele in toate MB renale

    Glomerulopatie nodularaIgG cel mai frecvent (in special IgG3) Deletia domeniului CH1 a regiunii constante a

    lantului greu gama

    Hipocomplementemie

    Proteinurie importanta, insuficienta renala

    BOALA DEPOZITELOR DE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    79/114

    BOALA DEPOZITELOR DE

    LANTURI GRELE

    . A fascinating finding in all patients with heavy chain deposition disease studied so far is the deletion of

    the first constant domain.

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    80/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    81/114

    This slide shows typical nodular glomerular sclerosisin a patient with gamma heavy chain deposition disease(upperleft). The nodules are brightly stained with the anti-gamma heavy chain antibody(upper right), as are the tubularbasement membranes (lower left). No staining is observed with either anti-immunoglobulin light chain antibody

    (lower right).

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    82/114

    The above biopsy was taken from a patient with a gamma 1 heavy chain deposition diseas (lower right). When the biopsy specimen wasanalysed with monoclonal antibodies specific for the 3 constant domains of the gamma 1 heavy chain, it turned out that CH1 epitopescould not be demonstrated in the biopsy (upper left), whereas a bright staining was observed with antibodies specific for the secondconstant domain (upper right) and the third constant domain (lower left). In this peculiar case, the deletion of the CH1 could be confirmed

    by molecular biology analysis of the messenger RNA isolated from the plasma cells.

    AMILOIDOZA

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    83/114

    Depozite extracelulare de proteine insolubile: amiloidul

    Distributie tisulara foarte variataCaracteristici:

    In M.O.

    Substanta extracelulara, omogena si eozinofila

    Puternica afinitate pentru colorantul rosu de Congo Dupa impregnare cu rosu de Congo rezulta o birefringenta

    dicromica galben-verde in lumina polarizata (patognomonica)

    In M.E.

    Fibrile cu diametrul de 10-15 nm, de lungime variabila, cu aspect

    dezorganizat, formate din lanturi polipeptidice cu conformatie -plsata

    Structura chimica

    Un precursorvariabil, polimerizat si rezistent la proteoliza

    Un component glicoproteic comun (componentul P)

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    84/114

    This slide shows abundant congophilic deposits, in the glomerulus and also in the vascular walls(upper left).Typically, these deposits give an apple green fluorescence when examined by polarised light microscopy(upperright). The deposits are stained with the anti-lambda light chain antibodyin 2/3 of the patients (lower left), and bythe anti-kappa light chain antibody in the remaining third. Randomly oriented fibrils, spreading from themesangium, are usually easily detectable by electron microscopy (lower right). They can also be found in the

    glomerular basement membrane.

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    85/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    86/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    87/114

    AMILOIDOZA

    Amilodoza AL

    Amiloidoza AAAmiloidozele ereditare

    Amiloidoza 2-microglobulinica

    AMILOIDOZA AL

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    88/114

    Amiloidoza imunoglobulinica

    Precursorii = lanturi usoare de Ig (intregi sau fragmente)

    > (2-3/1)

    Foarte rarlanturi grele (amiloidoza AH)

    Etiologie

    MM(5-10% dintre pacientii cu MM) B. Waldenstrom, LLC, limfoame Brar

    primitivafara proliferare plasmocitara maligna detectabilacel

    mai frecvent

    Clinic

    afectare renalasi cardiacapredominante

    Altele: tub digestiv, piele, aparat respirator, nervi periferici, canal

    carpian, limba, aparat osteo-articular, ficat, splina

    Supravietuire medie = 415 luni

    AMILOIDOZA RENALA

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    89/114

    Histologie

    Depozite predominant glomerulare

    In mezangiudepozite amorfe noduli In peretele capilarobliterarea progresiva a glomerulilor

    Depozite tubulare (MBT), interstitiale, vasculare

    Clinica

    Proteinurie non-selectiva sdr nefrotic Fara hematurie

    HTA moderata

    Frecventtromboza venelor renale

    Evolutie spre IRCTin cateva luniani

    Particularitati ale IRCT

    Persistenta unei proteinurii importante (chiar nefrotice)

    Rinichii raman de dimensiuni normale/mari

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    90/114

    Here in periodic acid-Schiff (PAS) and trichrome stain of glomeruli, you can see the PAS-positive basementmembranes that are devoid of amyloid, and the mesangium here, which is infiltrated by slightly PAS positive, butcertainly not the same degree of positivity of the normal basement membrane replacing and infiltrating themesangium. Here the peculiar staining with trichrome stain, not the deep blue that normal extracellular matrix atthe glomerulus usually stains, but this muddy blue/orange color.

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    91/114

    Of course, amyloid is defined by its congo red positivitywith very characteristic but very pain in the neck todocument apple-green birefringence with polarised optics. We can see amyloid here in the glomerular mesangium

    here, basement membrane and the wall of this arterioleas well.

    AMILOIDOZA RENALA

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    92/114

    AMILOIDOZA RENALA

    Diagnostic: histologic

    Biopsie

    Organe accesibile(rect, gingii, glande salivare, grasimea s.c.

    abdominala, stomac)

    Rinichirisc hemoragic; PBR pozitiva in 90-100%

    M.O., I.F. (lanturi usoare > )

    Tratament

    Tratamentul MM etc

    CHT M/P a fost propusa si in amiloidoza AL primitiva

    In IRCT:

    HD - prost tolerata din cauza afectarii cardiace si/sau aneuropatiei autonome

    DP

    Transplant: risc de recurenta 30%

    GLOMERULOPATIILE CU

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    93/114

    GLOMERULOPATIILE CU

    DEPOZITE ORGANIZATE

    MONOTIPICEGN caracterizate prin depozite fibrilare saumicrotubulare non-amiloidein mezangiu si inperetii capilarelor glomerulare

    GN fibrilarefibrile reticulare, de 12-20 nm GN imunotactoidemicrotubule paralele, de 30-

    50 nm

    Difera de amiloidoza prin

    lungimea mai mare a fibrilelor absenta structurii -plisate rosu de Congo negative

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    94/114GLOMERULONEFRITELE

    FIBRILARE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    95/114

    FIBRILARE

    Rare(1% din biopsiile renale)

    Rareori asociate unei maladii limfoproliferative

    Histologie

    M.O.: depozite mezangiale, hipercelularitate mezangiala, ingrosarea

    peretilor capilarelor glomerulare, MBG ingrosata si/sau cu dublu contur

    I.F.: depozite liniare sau granulare de IgG si C3 in mezangiu si in MBG;

    foarte rar, depozitele sunt constituite din lanturi usoare monoclonale () M.E.:depozitele sunt constituite din fibrile de 12-20 nm, cu dispozitie

    dezordonata, reticulara

    Clinica

    Proteinurie adesea nefrotica

    hematurie, HTA IRCT in 50%

    Recurenta pe rinichiul transplantat

    Foarte rarafectare extraglomerulara: tubulara sau extrarenala (ficat,

    plamani, piele)

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    96/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    97/114

    Here is a typical glomerulus with some mesangial wideningand a similar glomerulus from the same biopsy

    shows that some of the capillary walls have single contours but quite a number of them have double

    contoursand widened mesangium

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    98/114

    It's in the mesangium, and here we have something in capillary walls - it is reallycontinuous but it is also really granular.

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    99/114

    GLOMERULONEFRITELE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    100/114

    GLOMERULONEFRITELE

    IMUNOTACTOIDE

    Asociate adesea cu o maladie limfoproliferativa (LLC sau limfom

    B)

    Histologie:

    M.O.: depozite mezangiale, hipercelularitate mezangiala,

    ingrosarea peretilor capilari

    I.F.: depozite granulare de IgG si C3, subendoteliale sau

    subepiteliale si in mezangiu; Ig sunt cel mai adesea monoclonale

    M.E.: depozite cu structura microtubulara (diametru mult mai mare

    decat al fibrilelor, de 20-80 nm), cu dispozitie paralela

    Clinica: Proteinurie masiva, nefrotica

    Microhematurie, HTA, insuficienta renala

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    101/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    102/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    103/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    104/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    105/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    106/114

    ALTE GLOMERULONEFRITE

    Cateva cazuri izolate:

    GN extracapilare

    GN membrano-proliferative GN cu leziuni minime etc

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    107/114

    AFECTARI ASOCIATE

    In general, rare:

    Tubulopatie + BDLU sau tubulopatie +

    amiloidoza (mai rar) Sdr Fanconi + amiloidoza (exceptional)

    BDLU + amiloidoza (7% din cazurile de

    BDLU)

    Tubulopatie + sdr Fanconi (exceptional)

    GLOMERULONEFRITA CU

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    108/114

    DEPOZITE INTRACAPILARE DE

    IgMSpecifica bolii Waldenstrom

    Cea mai frecventa forma de afectare renala in

    aceasta boala, alaturi de amiloidoza

    Depozite subendoteliale constituite dintr-un materialamorf, PAS + si rosu Congointr-un numar variabil

    de capilare

    In IF: IgM

    Uneori depozitele sunt foarte abundente sivoluminoase, formand trombi ce obstrueaza

    lumenele capilare

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    109/114

    CRIOGLOBULINEMIILE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    110/114

    CRIOGLOBULINEMIILE

    Crioglobulinele = Ig care precipita la rece3 tipuri

    In gamapatiile monoclonale: tipul I si II

    MM (5-10%)

    B. Waldenstrom (15-20%) LLC si limfoame B

    Tipul I = crioglobulinemia monoclonala pura

    Ig completa

    Lanturi usoare

    Tipul II = crioglobulinemia mixta, cu:

    Un component monoclonal: IgM IgG sau IgA (Factor reumatoid)

    Un component policlonal: IgG

    CRIOGLOBULINEMIILE

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    111/114

    AFECTAREA RENALA

    M.O.: GNMP sau GN endocapilara Infiltrat mononuclear Depozite de-a lungul MBG si intraluminali

    Ingrosarea MBG

    Proliferare extracapilara foarte discreta

    vascularita a vaselor miciin tipul II

    I.F. Tipul I: depozite constituite din Ig monoclonale

    Tipul II: depozite de IgM, IgG si C3

    M.E.: depozitele = structuri organizate sau cristaline

    Tipul I: fibrile, tubuli sau cristale Tipul II: structuri tubulare sau anulare

    Clinic: Proteinurie/ sdr nefrotic

    HTA, microhematurie, insuficienta renala

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    112/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    113/114

  • 5/22/2018 Para Protein Emi i

    114/114