Etiopatogenesis

Secara umum, koloboma kelopak mata terletak di bawah ruang kraniofasial cleft.29 Pada tahun 1976, Tessier30 terdaftar 15 jenis sumbing pada wajah dikategorikan ke dalam 4 kelompok murni berdasarkan lokasi anatomi mereka. Sayangnya, klasifikasi Tessier secara ketat sebuah klasifikasi berdasarkan anatomi, menggambarkan baik jaringan lunak dan tulang celah, adalah deskriptif seluruh wajah dan bukan hanya kelopak mata, benar-benar kurang berkaitan dengan coloboma sindrom terkait dengan fitur sistemik, dan yang paling penting adalah lebih umum terkait dengan colobomas kelopak mata bawah dari kelopak mata atas mereka rekan-rekan. Para penulis mencoba untuk mengklasifikasikan kelopak mata atas colobomas secara tradisional berfokus pada CO / FS lebih dari pada GS dan biasanya diabaikan colobomas sederhana (SCS) yang mendustakan setiap klasifikasi schema.29-35Kita bisa meramalkan dalam waktu yang tidak terlalu jauh kategorisasi yang dari coloboma kelopak mata atas berdasarkan genetik atau molekul tanda tangan dari setiap anomali tertentu, tetapi sampai unik dasar genetik ini fenotipe menyesatkan serupa (FS vs GS vs varietas nonsyndromic) benar-benar dipahami, kita akan mengadopsi skema klasifikasi sederhana semata-mata untuk tujuan dari diskusi ini.

Isolated ColobomaA. Koloboma terkait dengan CPA (CO)a. lengkapi. Tidak ada diferensiasi kelopak mata discernable, danmata benar-benar tertutup dengan kulitb. lengkapi. Sebuah lipatan kulit tanpa tarsus mencakup medialaspek dari aperture palpebraii. CPA signifikanaku aku aku. Lebih rendah forniks dan kelopak mata atas lateral yang biasanyaterhindarc. Jenis yang gagal / bawaan symblepharon varian(CSV)i. Koloboma benar ukuran variabel dengan beragamberbagai CPAii. Lebih rendah forniks dan kelopak mata atas lateral yang biasanyaterhindarB. SCa. Atas kelopak mata koloboma dalam isolasi tidak terkaitdengan CPAII. varian sindromA. FSB. GS / spektrum oculoauriculovertebral (GS)C. sindrom Langkaa. Manitoba sindrom oculotrichoanalb. Ablepharon-macrostomia sindromc. Sindrom Nasopalpebral lipoma-kolobomad. Urutan Band ketubane. sindrom Oculoectodermalf. sindrom neurokutaneusi. lipomatosis Encephalocraniocutaneousii. Sindrom Delleman atau oculocerebrocutaneoussindromaiii. Nevus linear sindrom sebaceousg. sindrom charge

Untuk saat ini, jaringan mutasi genetik yang bertanggung jawab untuk coloboma kelopak mata atas sebagian besar tidak diketahui, dan mungkin faktor lingkungan atau peristiwa mekanik selama kehamilan dapat berkontribusi untuk berkembang.

Isolated Coloboma Koloboma Associated Dengan Corneoplapebral Adhesi (CO). Sebagian besar kasus CO yang sporadis dengan etiologi yang tidak diketahui mungkin yang dihasilkan dari mutasi de novo, 36 tetapi kasus familial telah dilaporkan, 36-43 dan kasus dapat dibuat bahwa CO adalah ditangkapbentuk FS didasarkan pada kenyataan bahwa dalam beberapa keluarga dengan FS, ada anggota keluarga dengan terisolasi CO.38 Meskipun Thomas et al.37 keliru menyarankan bahwa kasus familial CO terisolasi adalah warisan dominan, itu baru-baru ini menyatakan bahwa kasus ini mengikuti autosomal resesif Pola inheritance.38 Kemungkinan lain adalah bahwa CO adalah suatu gangguan anomali karena 2 ibu dalam seri kasus kami yang mungkin terkena teratogen pada awal kehamilan: pertama adalah sengaja terkena radiasi x-ray dengan anaknya sulung dan yang kedua adalah teknisi kuku dengan paparan jangka panjang untuk kuku lem dan kuku gel.Simple ColobomaWawasan genetika FS telah sangat meningkat dengan studi dari keluarga tertentu tikus mutan disebut "tikus bleb," karena cacat bersama di kedua kondisi adalah kerugian yang mendalam dari adhesi epidermis untuk membran basal yang mendasari yang menghasilkan normal epidermal terik di embryo.44 tikus Dalam mouse biasa embrio, suatu kelompok protein yang terkait erat disebut fras / Frem keluarga protein secara universal hadir di semua ruang bawah tanah membran seluruh tubuh dan memberikan kontribusi untuk embrio adhesi epitel-mesenchymal integritas dan ketat selama embryogenesis.45-48 Ketika proses yang rumit ini epithelial perdagangan protein mesenchymal terganggu oleh genetik knockout baik eksperimental (Fras1 - / - tikus), atau pada tikus bleb, atau pada manusia dengan kekurangan di kromosom 4q21 atau 13q13.1, yang mengkode FRAS1 atau FREM2, masing-masing, 49 paling fenotipe yang dihasilkan umum terdiri dari anomali ginjal, fusi abnormal angka dan kelopak mata selain lecet hemoragik subkutan pada tikus. Mutasi baik gen resesif autosomal 2 tersebut ditunjukkan dalam 50% pasien dengan FS; Namun, gen lain telah terlibat segera.49-52 Seperti yang akan kita lihat nanti, fitur fenotipik FS adalah sangat bervariasi dan pleiotropic, dan beberapa lainnya yang berbeda sindrom seperti sindrom Manitoba oculotrichoanal dan Sindrom ablepharon-macrostomia mungkin tumpang tindih FS dan mungkin menderita mutasi pada fras / frem kompleks.38,53-56

Goldenhar SyndromeSindrom Goldenhar biasanya sporadis; Namun, kasus familial telah ditunjukkan menunjukkan autosomal dominan atau resesif autosomal inheritance.57 Berbagai kelainan kromosom telah ditemukan di GS seperti trisomi 7, 9, atau 22; mosaicisms; penghapusan i kromosom 18q atau 22q; atau translokasi seimbang antara kromosom 5 dan 8,57-61 Sebuah daftar panjang mungkin faktor teratogenik menyebabkan GS termasuk merokok; penggunaan kokain selama kehamilan; embriopati diabetes; primidone, retinoic asam, atau penggunaan thalidomide selama kehamilan; dan tidak diketahui Penggunaan racun selama perang Teluk., 8,62,63Manifestasi KlinisIsolated ColobomaColoboma Associated With Corneoplapebral Adhesions. Gambaran klinis CO bervariasi dari SC dengan CPA minimal untuk benar-benar "tersembunyi" mata atau CO lengkap. Kami biasanya merasa tidak meyakinkan untuk kategoris merangkul Franois31 subklasifikasi kasus dengan CO menjadi CO lengkap (cryptophthalmie typique), CO lengkap (formes incompletes, atypique, atau partielles), dan CSV (formes gagal), yang semuanya dapat hidup berdampingan di kedua mata pasien yang sama atau di siblings.71 Kami percaya bahwa spektrum klinis CO merupakan kontinum mungkin yang dihasilkan dari cacat genetik yang sama; Namun, untuk tujuan tersebut pembahasan saat ini, kami masih mencoba untuk membedakan berbagai jenis klinis, meskipun kita setuju dengan Gupta dan Sen72 yang CO mungkin tidak seragam meminjamkan dirinya untuk skema klasifikasi klinis kaku di Setidaknya sampai basis genetik didefinisikan dengan baik.

Complete COPada pasien ini, kulit dahi meluas seluruh dunia dan ke pipi tanpa discernable apapun diferensiasi kelopak mata kecuali lesung sesekali mana atau bekas luka terlihat di lokasi dianggap perpaduan dari kedua kelopak mata meskipun seperti yang akan kita bahas nanti, dimpling ini dikaitkan dengan fenotipe berbeda CO.36,73 Struktur mata di CO lengkap biasanya atrofi dan terlalu teratur, tetapi mata mungkin normal dalam ukuran atau bahkan membesar, kadang-kadang dapat hadir sebagai kista, 33,36,73,74 dan kadang-kadang dapat mengekspresikan reaksi untuk light.73 Otot-otot ekstraokular mungkin ukuran normal untuk usia atau mungkin tidak jelas, dengan motilitas okular terbatas, yang bisa terlihat dan merasa dengan palpation.31,74 dunia mungkin tengah, tapi dapat dipindahkan secara horizontal atau vertikal. Alis jarang biasanya dikembangkan, 36 dan lebih umumnya seluruh alis, medial yang 2/3 atau 1/3 lateral, adalah absent.32,73,74 Lidah rambut, yang belum cukup berbeda di lahir, dapat dilihat membentang dari rambut kulit kepala ke lateral 1/3 dari eyebrow.32,74 Dalam pengalaman kami, alopecia alis mungkin terjadi di mana saja dan tidak mengikuti pola tertentu. Dalam CO lengkap, konjungtiva sepenuhnya hadir dan kulit benar-benar melekat pada permukaan anterior sclera dan kornea oleh jaringan fibrosa. Kondisi ini mungkin unilateral atau bilateral.74 Histopatologi, kelopak mata digantikan oleh dibedakan jaringan fibrosa, dengan total ketiadaan tarsus, meibom kelenjar, silia, dan kelenjar lakrimal, 31,33,74 tapi oculi orbicularis dan otot-otot levator biasanya diawetkan, dan ekstraokular yang otot dapat hadir atau absent.31 konjungtiva biasanya absen di bagian histologis, dan kornea biasanya diganti dengan "terjalinnya kolagen bundel" tanpa epitel atau endotel lining.31,74 Sementara segmen anterior mungkin kelainan bentuk, yang koroid, retina, dan saraf optik tampak normal formed.74 Tampaknya ada bentuk yang berbeda dari keluarga (autosomal dominan), CO terisolasi bilateral yang dilaporkan hanya 3 kali dalam literatur disebut autosomal dominan CO.36,39-42 palpebra The fitur yang cukup berbeda dari CO lengkap khas dalam bahwa alis benar-benar normal dan kelopak mata tampak terlalu seolah-olah mereka telah biasanya dikembangkan, namun kemudian menyatu bersama-sama dan seluruh dunia. Selain itu, pasien ini biasanya memiliki Peters anomali, fitur tidak terdokumentasi di klasik CO lengkap.36Incomplete COSebuah subset dari pasien CO memiliki tidak jelas kelopak mata atas atau lipatan kulit yang tidak lengkap tanpa tarsus meliputi hampir seluruh kornea. Kandang ini benar-benar menyatu ke kornea keratin yang mendasari di sepanjang dan lebar flip, dan mungkin atau mungkin tidak memperpanjang bawah untuk sekering dengan kelopak mata bawah. Lipat yang abnormal ini tidak menutupi Seluruh mata; maka, ada sebutan parsial atau tidak lengkap dalam pengamatan klinis Franois. Pasien-pasien ini biasanya memiliki signifikan kelopak mata koloboma atas karena colobomatous bagian kelopak mata sebagian digantikan oleh kulit lipatan.Dalam deskripsi aslinya CO lengkap, Franois31 menggambarkan kehadiran dasar dari struktur kelopak mata lateral yang dan forniks konjungtiva, yang hampir fitur konstan dalam CO lengkap dan CSV bahkan dalam bentuk yang paling parah, 32 dan bertentangan dengan penulis sebelumnya yang menyatakan bahwa tidak ada yang normal jaringan kelopak mata dapat diamati medial untuk koloboma itu, 32,74 kami seri ini telah mengamati 1 pasien di antaranya bibir kecilyang normal kelopak mata atas dasar hadir sengau bersama-sama dengan berfungsi punctum atas dan kanalikuli. Forniks rendah mungkin atau mungkin tidak terhindar tergantung padasejauh rendah dari kulit lipatan abnormal. Kebalikan deskripsi Franois31 pasien yang dengan "CO lengkap" memiliki mata microphthalmic, kami temui pasien denganCO lengkap yang matanya adalah dari ukuran normal echographically. 3 subtipe CO nonsyndromic dalam klasifikasi Franois, CO lengkap atau parsial adalah rarest.75 Dalam semua, 2 dari 3 pasien dengan CO lengkap di seri kami yang ketat sepihak, dan pasien ketiga hanya memiliki signifikan notch dengan CPA minimal di kelopak mata atas kontralateral.Dalam literatur rinci lengkap dan CO lengkap di mana CSV secara khusus dikecualikan, Konrad dan associates75 didokumentasikan hanya 15 kasus yang tidak lengkap CO, 13 di antaranya adalah unilateral. Subramanian dan associates32 juga mendokumentasikan temuan unilateral di 4 dari 5 pasien.Congenital symblepharon variantDalam CSV (juga disebut sebagai CO gagal atau CO parsial), kulit kelopak mata atas kekurangan dan sisa-sisa itu yang tampak patuh terhadap dunia, maka sebutan "symblepharon bawaan." Semakin rendah kelopak mata adalah biasanya terhindar, dan keterlibatan kornea tergantung pada sejauh dan keparahan CPA.32 Subramanian dan associates32 diklasifikasikan CSV ke nilai ringan, sedang, dan berat berdasarkan sejauh dari koloboma dan beratnya CPA. Dalam pengalaman kami, cacat memang dapat berkisar dari lekukan kecil di kelopak mata Margin yang terkait dengan minimal CPA atasnya koloboma yang atau bahkan adhesi terbatas limbus untuk pasien yang ada nyaris total kelopak mata cacat colobomatous dengan luas keterlibatan kornea. CSV istilah sebenarnya adalah peninggalan dari abad kesembilanbelas obat-obatan, 76 dan harus ditinggalkan karena dapat keliru menyiratkan bahwa dalam lainnya 2 varietas (CO lengkap dan tidak lengkap), kornea terhindar atau setidaknya kurang terpengaruh dibandingkan CSV sedangkan sebaliknya sebenarnya benar sebagai tingkat CPA (yang merupakan temuan yang universal di semua 3 jenis yang tanpa diagnosis CO harus disebut dipertanyakan) sebenarnya kurang CSV dibandingkan lengkap atau tidak lengkap CO mana kantung konjungtiva mungkin seluruhnya absent.31,74Simple ColobomaMenurut Mustard, 29 ini "murni colobomas "secara ketat sepihak, tidak sistemik terkaitTemuan, biasanya tidak hadir dengan keratopati signifikan meskipun kornea eksposur, dan forniks atas selalu terbentuk dengan baik dengan kedalaman normal. Bentuk colobomas inibiasanya berbentuk segi empat, 33 tapi kami setuju dengan Van Der Meulen77 bahwa hal itu juga dapat mengasumsikan konfigurasi segitiga, dan untuk alasan diketahui, mereka hampir secara eksklusif terbatas pada persimpangan bagian medial dan tengah eyelid.77 Ukuran sebenarnya cacat sulit untuk memastikan karena ujung-ujungnya ditarik dalam arah yang berlawanan dengan bagian terpisah dari orbicularis yang otot, yang ternyata tertular bebas karena kelopak mata pada pasien ini tidak ditambatkan ke dunia dalam way.77 ini Bahkan mungkin menjelaskan mengapa paparan kornea mungkin kurang terasa dari yang diharapkan bahkan dengan defect29,78 kelopak mata besar.Syndromic VariantsFraser Syndrome. Pada tahun 1962, George Fraser pertama menggambarkan sindrom bantalan namanya, 79 dan di masa yang lebih baru, beberapa ulasan yang sangat baik telah muncul dalam literatur, di mana kriteria untuk mendiagnosis FS didirikan dan klinis luas variabilitas yang demonstrated.37,38,65,68 Pada tahun 1986, Thomas et al.37 dibingkai kriteria diagnostik untuk FS. Mereka didefinisikan 4 besar kriteria dan 8 kriteria minor, dan menyarankan bahwa diagnosis harus dibuat dengan 2 besar dan 1 kriteria minor, atau 1 utama dan 4 kriteria minor. Pada tahun 2007, van Haelst et al.68 menyarankan bahwa FS adalah lebih baik didefinisikan jika 3 kriteria utama dikonfirmasi.Fitur utama dari FS meliputi CO (85-93%), yang dianggap anomali diagnostik yang paling umum tunggal di FS.37,38,65,68 Jika CO yang dikeluarkan, 3 sindrom lainnya bisa berbagifitur yang sama (aplasia kutis-total, Nager acrofacial dysostosis, Pallister-Hall sindrom) 68; Oleh karena itu tanpa proband atau setidaknya anggota keluarga dengan CO, diagnosis FS harusakan dipanggil ke CO Lengkap question.38 adalah subtipe yang paling umumnya terkait dengan FS, dan CSV adalah least.68 A lidah rambut membentang dari kuil ke alis adalah ditemui di sekitar 35% dari pasien FS dan dianggap oleh beberapa penulis menjadi fitur kecil FS.38,68 Kami sesekali mengamati temuan yang sama pada pasien dengan CO terisolasi, dan kami tidak percaya itu adalah khusus untuk FS, karena kelainan ini hanya dianggap sebagai indikator umum pembangunan yang timpang dari atas daerah kelopak mata karena Menekan perkembangan kelopak mata yang normal pertumbuhan rambut di forehead.80

Goldenhar SyndromeDengan etiologi kausal heterogen dan dengan seperti variabilitas macam ekspresi, ia datang sebagai tidak mengherankan bahwa GS dikenakan 16 nama yang berbeda dalam literatur,yang sampai saat ini dianggap mewakili terpisah Sindrom entities.9 Goldenhar adalah kondisi pleiotropic dengan spektrum jantung, ginjal, dan manifestasi skeletal selain anomali wajah dan tulang belakang yang khas. Oleh karena itu, istilah spektrum oculoauriculovertebral disarankan untuk baik deskriptif spektrum anomali di GS karena nama-nama seperti microsomia spasm dan lengkungan branchial pertama sindrom memberikan kesan yang salah bahwa GS kelainanterbatas pada only.9,83 wajah Ada beberapa skema klasifikasi yang saling bertentangan dan tidak ada konsensus umum kriteria untuk diagnosis.84-87 Strmland et al.57 mengusulkan bahwa untuk menegakkan diagnosis, 2 dari 4 kriteria utama mereka menyarankan harus dipenuhi (orocraniofacial, mata, aurikularis, dan vertebra), tetapi Tasse et al.87 dikecualikan manifestasi okular dari kriteria utama GS pada basis statistik.Sebagai sindrom dengan fitur klinis seperti beragam dan laporan yang saling bertentangan dari laterality dan kecenderungan seks, 84-87 itu menarik untuk dicatat bahwa ada fitur wajib dariSindrom yang microtia dan / atau tag preauricular (terdiri dari kulit dan tulang rawan), yang hadir dalam 95% -100% dari pasien dan mungkin bilateral dalam hingga setengah dari pasien bahkan jika lain Manifestasi yang unilateral.57,87 ketat Dalam kasus keluarga, yang diagnosis dianggap bahkan jika tag preauricular adalah satu-satunya manifestasi dari disease.87