Bagian Farmakologi Klinik Referrat

Fakultas Kedokteran

Universitas Mulawarman

OLMESARTAN

oleh:

Solikin

NIM. 06.55387.00330.09

Pembimbing

Dra. Khemasili Kosala, Apt., Sp.FRS

Lab/SMF Farmakologi Klinik RSUD A. Wahab Sjahranie

Fakultas Kedokteran

Universitas Mulawarman

SAMARINDA

2011

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Hipertensi didefinisikan dengan meningkatnya tekanan darah arteri yang

persisten. The Seventh Joint National Committee VII (JNC VII) telah mengklasifikasikan

tekanan darah pada orang dewasa. Hipertensi sendiri merupakan penyakit heterogen yang

dapat disebabkan oleh penyebab yang spesifik (hipertensi sekunder) atau mekanisme

patofisiologi yang tidak diketahui penyebabnya (hipertensi primer atau esensial).

Tujuan penanganan pasien hipertensi adalah untuk mencegah morbiditas dan

mortalitas yang berkaitan dengan tingginya tekanan darah. Tekanan darah diharapkan

dapat dipertahankan di bawah 140/90 mmHg.

Selain dengan modifikasi gaya hidup, pasien hipertensi juga ditangani dengan

pemberian obat anti hipertensi. Penggunaan obat anti hipertensi memberikan keuntungan

antara lain seperti yang disebutkan dalam sebuah penelitian klinik yang dilakukan

Whelton, penggunaan obat anti hipertensi ini berhubungan dengan penurunan insidensi

stroke rata-rata 35-40%, infark miokard 20-25%, dan gagal jantung >50%.

Saat ini telah berkembang berbagai jenis obat anti hipertensi, dan salah satu

diantaranya adalah golongan penghambat reseptor angiotensin II (ARB) yakni

olmesartan.

1.2 Tujuan

Mengetahui sejarah, indikasi, morfologi obat, farmakokinetik, farmakodinamik,

dosis, efek samping obat, interaksi obat, kontraindikasi, dan perhatian olmesartan.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Sejarah

Blokade dari sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) oleh angiotensin-

converting enzyme (ACE) inhibitor telah terbukti efektif dalam mengobati kondisi

kardiovaskular dan diabetes, termasuk hipertensi, nefropati diabetik dan gagal jantung,

tetapi ACE sendiri menimbulkan efek samping melalui metabolisme bradikinin yang

dihasilkan. Efek samping ini, terutama batuk, yang dapat membatasi kepatuhan dan

kadang-kadang dapat mengancam jiwa. Sehingga dilakukan sebuah penelitian untuk

menghambat kerja angiotensin II pada sistem reseptornya atau lebih dikenal Angiotensin

II Reseptor Bloker (ARB). Alternatif dalam memblokir RAAS ini telah digunakan dalam

praktek klinis sejak tahun 1995.(1)

Beberapa studi terkontrol acak telah menunjukkan keberhasilan obat ini bila

dibandingkan obat antihipertensi lain, dengan tolerabilitas yang sangat baik. Saat ini

terdapat tujuh ARB berbeda yang digunakan dalam pengobatan hipertensi, gagal jantung

dan nefropati diabetik. Agen terbaru dalan ARB adalah olmesartan medoxomil, yang

dipasarkan sebagai Olmetec ® di Inggris.(1)

Olmesartan medoxomil (nama dagang Benicar (AS), Olmetec (Uni Eropa dan

Kanada)) adalah antagonis reseptor angiotensin II digunakan untuk mengobati tekanan

darah tinggi. Prodrug medoxomil olmesartan dipasarkan di seluruh dunia oleh Daiichi

Sankyo dan di India dengan Zydus Cadila di bawah nama dagang Olmy dan dengan

Ranbaxy Laboratorium Ltd bawah perdagangan nama Olvance dan di Kanada oleh

Schering-Plough sebagai Olmetec.(2)

2.2 Indikasi

Olmesartan diindikasikan untuk pengobatan hipertensi. Dimana olmesartan dapat

digunakan secara tunggal ataupun dikombinasikan dengan agen antihipertensi lainnya.

Food and Drug Administration (FDA) telah menetapkan bahwa manfaat dari olmesartan

terus melebihi potensi risiko bila digunakan untuk pengobatan pasien dengan tekanan

darah tinggi. Olmesartan sangat efektif menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi

dengan kadar renin yang tinggi seperti hipertensi renovaskular dan hipertensi esensial.(2)

2.3 Morfologi Obat

Olmesartan medoxomil memiliki rumus kimia (5-metil-2-oxo-2 H -1,3-dioxol-4-

il) metil 4 - (2-hydroxypropan-2-il)-2-propil-1-({4 - 2 [- (2 H -1,2,3,4-tetrazol-5-il) metil

fenil]} fenil) -1 H-imidazol-5-karboksilat. Molekul olmesartan mencakup satu kelompok

tetrazola (a 5-anggota heterosiklik cincin empat nitrogen dan satu karbon atom) dan satu

kelompok imidazol (a 5-beranggota planar heterosiklik aromatik cincin dua nitrogen dan

tiga atom karbon, dikelompokkan sebagai alkaloid ). Dengan struktur rantai karbon

CCCC1 = NC (= C (N1CC1 = CC = C (C = C1) C1 = C (C = CC = C1) C1 = NNN = N1)

C (= O) OCC1 = C (C) OC (= O) O1 ) C (C) (C). (3)

Nama IUPAC (sistematis) (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il) metil 5 - (2-hydroxypropan-

2-il)-2-propil-3-[[4 - [2 - (2H-tetrazola- 5-il)] fenil metil

fenil]] imidazol-4-karboksilat Pengidentifikasi CAS 144689-63-4 ATC C09 CA08 PubChem 130881 DrugBank APRD00223 Informasi kimia

Formula molekul C 29 H 30 N 6 The 6  

Massa molar 558.585 g / mol Titik Lebur dan penguraian

180 º C

Farmakokinetik Bioavailabilitas 26% (olmesartan

medoxomil) Metabolisme Hepatica (tidak bisa

dihapus oleh dialisis) kehidupan Setengah

13 jam

Pengeluaran Ginjal 40%, empedu 60%

Terapi pertimbangan DL 50 ? Pemberian oralKlirens ginjal 0,6 L/jam

2.4 Farmakokinetik

Absorbsi, Obat ini diberikan secara oral sebagai prodrug, dimana akan mengalami

bioactivation cepat melalui hidrolisis ester oleh enzim arylesterase dan diabsorbsi dengan

baik melalui saluran cerna dengan bioavailabilitas sekitar 26%. Olmesartan tidak

terpengaruh oleh konsumsi makanan atau pengobatan bersamaan dengan digoksin,

warfarin atau berbasis antasida aluminium. Distribusi, Sekali dalam aliran darah

olmesartan sangat terikat (99%) menjadi protein plasma. Median konsentrasi puncak

(Cmax) terjadi pada dua jam dan eliminasi rata-rata (waktu paruh) adalah sekitar 14-16

jam, dengan durasinya hingga 24 jam. Metabolisme, Olmesartan tidak dimetabolisme

melalui sistem enzim sitokrom P450 dan tidak terpengaruh obat yang dimetabolisme

melalui mekanisme ini, termasuk beberapa obat kardiovaskular umum. Olmesartan juga

tidak bisa dibersihkan melalui dialysis. Ekskresi, Mayoritas olmesartan dihapuskan

dalam tinja (60%), sedangkan 40% sisanya diekskresikan oleh ginjal.(1,4)

2.5 Farmakodinamik

Tingkat plasma angiotensin I, angiotensin II, dan aktivitas renin plasma (PRA)

meningkat setelah dosis tunggal dari olmesartan medoxomil pada kedua subjek sehat dan

hipertensi. Dosis berulang hingga 80 mg memiliki pengaruh minimal pada tingkat

Atom Obligasi Alternatif Sudut Molekul Permukaan

aldosteron plasma. ARB yang selektif terhadap blok AT1R, memiliki afinitas beberapa

kali lipat lebih besar dibandingkan AT2R. Hal ini membuktikan bahwa blokade spesifik

AT1R dapat mengurangi efek samping, meningkatkan toleransi dan mungkin memiliki

efek menguntungkan dengan meninggalkan 'open' AT2R. Afinitas untuk AT1R bervariasi

antara ARB dan perbandingan tersebut adalah sebagai berikut valsartan> medoxomil

olmesartan> candesartan> irbesartan> telmisartan> losartan> eprosartan. Studi pada

pasien dengan kerusakan ginjal menunjukkan bahwa tidak ada pengurangan dosis

(bersihan kreatinin> 30 ml/menit) tetapi harus dipertimbangkan pada pasien dengan

penyakit ginjal lebih lanjut. Pengurangan dosis juga diperlukan untuk pasien dengan

gangguan hati sedang.(5)

Olmesartan bekerja dengan mencegah aksi hormon dalam tubuh yang disebut

angiotensin II. Olmesartan menghalangi pengikatan angiotensin II pada reseptor AT 1

dalam otot vaskuler, yang karena itu independen dari sintesis jalur angiotensin II, seperti

inhibitor ACE. Dengan ini membuat penghambatan umpan balik negatif pada sekresi

renin. sehingga olmesartan mengurangi vasokonstriksi dan sekresi aldosteron dan hal ini

akan menurunkan tekanan darah dengan menghasilkan vasodilatasi, dan penurunan

resistensi perifer. Olmesartan juga dapat digunakan dalam kombinasi dengan obat lain

yang digunakan untuk mengurangi tekanan darah, seperti amlodipine atau

hydrochlorothiazide.(2,5)

2.6 Dosis

Dosis Dewasa untuk Hipertensi

Dosis awal 20 mg oral sekali sehari, kemudian dapat ditingkatkan hingga 40 mg/hari jika

diperlukan penurunan tekanan darah lebih lanjut setelah 2 minggu. Diuretik atau agen

antihipertensi lainnya dapat ditambahkan.(6)

Dosis anak untuk Hipertensi:

Usia 6 sampai 16 tahun : 20-34 kg (44-77 pon). Dosis awal 10 mg oral sekali sehari;

Maksimum jika respon awal tidak mencukupi setelah 2 minggu, dosis dapat ditingkatkan

sampai maksimum 20 mg/hari. ≥ 35 kg (≥ 77 pon). Dosis awal 20 mg oral sekali sehari;

Untuk pasien anak yang tidak bisa menelan tablet, dosis yang sama dapat diberikan

menggunakan suspensi (untuk 200 mL 2 mg/4mL), tambahkan 50 mL air murni ke

polyethylene terephthalate kuning (PET) botol yang berisi 20 mg olmesartan. Kocok

wadah minimal 1 menit dan memungkinkan suspensi untuk tercampur selama 1 menit.

Ulangi 1 menit gemetar dan 1-menit berdiri selama empat kali tambahan. Tambahkan

100 mL Ora-Sweet (R) dan 50 mL Ora-Plus (R) untuk suspensi dan kocok dengan baik

selama minimal 1 menit. Suspensi harus didinginkan pada 2 -8°C (36-46° F) dan dapat

disimpan sampai 4 minggu. Kocok dengan baik sebelum digunakan suspensi masing-

masing dan segera kembalikan ke lemari es. Sediaan yang terdapat di Indonesia Olmetec

dari Pfizer dengan komposisi Olmesartan medoxomil, tablet salut selaput 20 mg x 30 (Rp

268.520,-) dan 40 mg x 30 (Rp 328.615,-). (6,7,8)

2.7 Efek Samping Obat

Susunan saraf. efek sistem saraf samping telah menyertakan pusing (3% vs 1%

dengan plasebo), vertigo (0,5% menjadi 1% dengan plasebo), dan insomnia (0,5%

menjadi 1% dengan plasebo). Asthenia telah dilaporkan dalam pengalaman

pascapemasaran.(6)

Pernapasan. efek samping Pernapasan telah menyertakan batuk (0,9% vs 0,7%

dengan plasebo), bronkitis, rinitis, faringitis, sinusitis, dan infeksi saluran

pernapasan atas.(6)

Gastrointestinal. efek samping gastrointestinal termasuk sakit perut, dispepsia,

gastroenteritis, dan mual telah dilaporkan dalam 0,5% menjadi 1% dari pasien.

Muntah telah dilaporkan pasca pemasaran. Diare juga dilaporkan lebih dari 1%

pasien tetapi pada kejadian yang sama atau lebih besar dari placebo.(6)

Kardiovaskular. efek samping kardiovaskular termasuk takikardia, nyeri dada,

dan edema perifer telah dilaporkan pada 0,5% sampai 1% dari pasien. Setidaknya

5 kasus edema wajah dan setidaknya satu kasus olmesartan-angioedema diinduksi

pada pemakaian olmesartan 7 sampai 10 hari.(6)

Metabolik. efek samping metabolik telah termasuk hiperglikemia dan

hipertrigliseridemia. Hiperkalemia telah dilaporkan dalam pengalaman pasca

pemasaran.(6)

Muskuloskeletal. efek samping otot termasuk arthralgia, arthritis, mialgia, dan

nyeri tulang telah dilaporkan pada 0,5% sampai 1% dari pasien. Rhabdomyolysis

telah dilaporkan selama pengalaman pascapemasaran pada pasien yang menerima

penghambat reseptor angiotensin II.(6)

Kulit. efek samping pada kulit telah menyertakan ruam (0,5% menjadi 1%),

alopecia, pruritus, dan urtikaria.(6)

Genitourinari. efek samping kemih termasuk infeksi saluran kemih telah

dilaporkan di 0,5% sampai 1% dari pasien. Hematuria telah dilaporkan dalam

lebih dari 1% dari pasien tetapi pada kejadian yang sama atau lebih besar dari

placebo.(6)

Hematologi. efek samping hematologi telah mencakup hemoglobin menurun dan

hematokrit.(6)

Hati. efek samping hati jarang termasuk enzim hati dan peningkatan serum

bilirubin.(6)

Ginjal. efek samping ginjal yang berhubungan dengan penghambat ACE telah

memasukkan peningkatan kreatinin serum atau BUN pada pasien dengan stenosis

arteri ginjal. Akut gagal ginjal dan peningkatan kreatinin serum telah dilaporkan

dalam pengalaman pascapemasaran.(6)

Hipersensitivitas. efek samping Hipersensitivitas termasuk kasus yang jarang

dari angioedema telah dilaporkan pada pasien yang menerima olmesartan.(6)

Lainnya.efek samping lainnya termasuk sakit punggung, meningkat

phosphokinase creatine, sakit kepala, mencederai, gejala seperti influenza, dan

telah dilaporkan dalam lebih dari 1% dari pasien tetapi pada kejadian yang sama

atau lebih besar dari plasebo. Kelelahan dan sakit telah dilaporkan pada 0,5%

sampai 1% dari pasien.(1,7)

2.8 Interaksi Obat

Pada orang yang memakai obat-obatan antihipertensi dapat menyebabkan

penurunan yang besar dalam tekanan darah dengan dosis pertama atau setelah setiap

kenaikan dosis, khususnya pada orang yang memakai dosis tinggi obat-obatan diuretik

seperti furosemide. Hal ini dapat menyebabkan pusing, yang biasanya dapat dikurangi

dengan berbaring. obat lain yang dapat menurunkan tekanan darah meliput alpha-blocker

seperti prazosin (juga digunakan untuk mengobati kelenjar prostat membesar); beta-

blocker seperti propanolol; kalsium channel blocker seperti verapamil, nifedipin;

clonidine; diuretik bendroflumethiazide, misalnya furosemid; nitrat, misalnya gliseril

trinitrat; antidepresan; antipsikotik; alprostadil; baclofen; benzodiazepin, misalnya

temazepam.(6)

Mungkin ada risiko peningkatan kalium dalam darah (hiperkalemia) jika salah

satu obat berikut ini diberikan bersama olmesartan, sehingga tidak disarankan untuk

digunakan dalam kombinasi dengan obat ini, diantaranya ACE inhibitor (misalnya

captopril); potassium-sparing diuretic (misalnya spironolactone, triamterene, amiloride);

garam kalium, misalnya potassium citrate; suplemen kalium; kalium-mengandung

pengganti garam (misalnya Lo-Salt); ciclosporin; heparin.(1,6)

Jika obat ini diberikan dengan obat anti-inflamasi non-steroid (NSAIDs, misalnya

ibuprofen, diklofenak, indometasin) mungkin ada peningkatan risiko efek samping pada

ginjal sehingga fungsi ginjal harus dipantau. NSAID juga dapat menurunkan efek

olmesartan. Obat ini dapat meningkatkan lithium pada darah.(6)

2.9 Kontra Indikasi(6,9)

Lansia.

Orang dengan volume cairan atau kadar garam yang rendah dalam tubuh,

misalnya akibat terapi diuretik, diet rendah sodium, diare atau muntah.

Penurunan fungsi hati.

Penurunan fungsi ginjal.

Penyakit ginjal.

Penyempitan pembuluh darah yang memasok darah ke ginjal (stenosis arteri

ginjal).

Penyempitan pembuluh darah di jantung atau otak (aterosklerosis) .

Penyempitan arteri utama yang meninggalkan jantung untuk memasok darah

ke tubuh (stenosis aorta).

Penyempitan salah satu katup di jantung (stenosis katup mitral) .

Penyakit Jantung yang ditandai dengan penebalan dari otot jantung internal

dan penyumbatan di dalam jantung (kardiomiopati obstruktif hipertrofik).

Gagal jantung .

2.10 Perhatian

Olmesartan telah ditetapkan kategori C (trimester pertama) dan D (trimester

kedua dan ketiga) oleh FDA. Obat yang bekerja langsung pada sistem renin-angiotensin

ini dapat menyebabkan morbiditas janin dan neonatal dan kematian bila diberikan selama

kehamilan. Sebuah komite dari Institut Kesehatan Nasional telah merekomendasikan

bahwa obat-obatan ini harus dihindari selama kehamilan. Ketika kehamilan terdeteksi

atau diharapkan, olmesartan harus dihentikan sesegera mungkin. Penggunaan obat-obatan

yang bekerja langsung pada sistem renin-angiotensin selama trimester kedua dan ketiga

kehamilan telah dikaitkan dengan cedera janin dan bayi, termasuk hipotensi, hipoplasia

tengkorak neonatus, anuria, gagal ginjal reversibel atau ireversibel, dan kematian.

Oligohydramnios juga telah dilaporkan, diduga akibat penurunan fungsi ginjal janin;

Oligohydramnios dalam pengaturan ini telah dikaitkan dengan tungkai janin kontraktur,

deformasi kraniofasial, dan pengembangan hipoplasia paru. Prematur, retardasi

pertumbuhan intrauterin, dan paten ductus arteriosus juga telah dilaporkan, meskipun

tidak jelas apakah kejadian itu disebabkan paparan terhadap obat tersebut. Ini efek

samping tidak tampak telah dihasilkan dari paparan obat kontrasepsi yang telah terbatas

pada trimester pertama. Hewan data telah gagal untuk mengungkapkan bukti

teratogenisitas ketika olmesartan diberikan kepada tikus hamil pada dosis oral sampai

dengan 1000 mg / kg / hari dan untuk kelinci hamil pada dosis oral sampai dengan 1 mg /

kg / hari. Namun, penurunan yang signifikan dalam berat fetus, berat anak anjing lahir,

penundaan dalam tahap perkembangan, dan meningkatkan dosis-tergantung dalam

insiden pelebaran pelvis ginjal diamati dalam studi di mana tikus dengan olmesartan pada

dosis lebih besar dari 8 mg / kg / hari.(1,2,6)

Tidak ada data tentang ekskresi olmesartan ke dalam susu manusia. konsentrasi

rendah diekskresikan ke dalam susu menyusui tikus. Karena potensi efek samping yang

serius pada bayi menyusui, pabrikan merekomendasikan bahwa keputusan harus

dilakukan untuk menghentikan menyusui atau menghentikan obat, dengan

mempertimbangkan pentingnya obat untuk ibu.(2,6)

BAB III

KESIMPULAN

ARB telah terbukti dapat ditoleransi dengan baik dan efektif dalam mengobati

hipertensi. Olmesartan medoxomil adalah anggota terbaru dari keluarga ARB.

Olmesartan medoxomil merupakan agen antihipertensi yang efektif, memiliki

bioavailabilitas oral baik, tidak dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 jalur, dan

memiliki afinitas tinggi untuk AT 1 R. Sampai sekarang, tidak banyak efek samping fatal

yang dilaporkan pada penggunaan obat ini. Penggunaan ARB sebagai first line anti-

hipertensi kemungkinan akan meningkat seiring berjalannya waktu.

DAFTAR PUSTAKA

1. Whittaker, Andrew.British Journal of Cardiology.A Review of Olmesartan

Medoxomil -- A New Angiotensin II Receptor Blocker (diakses tanggal 6 Juni

2011).2005.Cardiol J Br. 2005; 12 (2) :125-129. © 2005 Sherborne Gibbs Ltd

2. Olmesartan.http://en.wikipedia.org/wiki/Olmesartan.html. (diakses tanggal 6 Juni

2011).2010

3. Benicar.http://hypertension.emedtv.com/olmesartan/olmesatan.html. (diakses

tanggal 6 Juni 2011). 2010

4. Syarif, Amir.dkk. Farmakologi dan Terapi. Edisi V. 2008.Jakarta: Balai Penerbit

FKUI.

5. Blaney, Greg.Benicar.http://mpkb.org/home/mp/olmesartan. (diakses tanggal 6

Juni 2011). 2010

6. Olmesartan.http://www.drugs.com/mtm/olmesartan.html. (diakses tanggal 6 Juni

2011).2011

7. Olmesartan.http://kidshealth.org/parent/medications/olmesartan.html. (diakses

tanggal 6 Juni 2011).2010

8. MIMS.MIMS edisi Bahasa Indonesia, volume 10. Penerbit PT Bhuana ilmu

popular (kelompok Gramedia).2008.Jakarta.

9. Benicar. http://www.patient.co.uk/medicine/Olmesartan.html. (diakses tanggal 6

Juni 2011). 2009