THALIDOMIDE

Obat thalidomide dipasarkan di Eropa pada tahun 60-an. Thalidomide dipasarkan sebagai obat

penenang. Akan tetapi efek klinisnya berbeda saat dikonsumsi oleh ibu hamil. Bayi yang kelak

dilahirkannya akan mengalami cacat akibat pertumbuhan janinnya terganggu. Saat itu ditemukan

sedikitnya 2000 kasus bayi cacat akibat ibunya mengkonsumsi obat ini di masa kehamilan. Efek klinis

yang terjadi pada ibu hamil yang mengkonsumsi Thalidomide bukanlah merupakan efek samping dari

obat. Hal ini terjadi karena senyawa Thalidomide memiliki dua enantiomer yaitu (R)-Thalidomide

yang memiliki efek klinis sebagai obat penenang dan (S)-Thaidomide yang memiliki efek klinis

mengganggu pertumbuhan janin.

Stereokimia

Stereokimia adalah studi mengenai molekul-molekul dalam ruang tiga dimensi, yakni bagaimana

atom-atom dalam sebuah molekul ditata dalam ruangan satu relatif terhadap yang lain.

Stereoisomer adalah senyawa berlainan yang mempunyai struktur sama, berbeda hanya dalam hal

penataan atom-atom dalam ruangan. Stereoisomer atau isomer optis merupakan isomer yang

diakibatkan oleh keberadaan atom C kiral (atom C yang mengikat empat gugus yang berbeda) dalam

suatu senyawa.

Achmad Fauzi / 1206238135 / Teknik Kimia UI

Isomer

Isomer Struktur Isomer Ruang

Rangka Posisi Fungsi Geometri Optis

Dalam stereoisomer, atom yang menghasilkan isomer berada pada posisi yang sama namun memiliki

pengaturan keruangan yang berbeda. Isomer geometrik adalah salah satu contoh dari stereoisomer.

Dinamakan isomer optikal karena efek yang terjadi pada polarisasi sinar. Substansi sederhana yang

menghasilkan isomer optikal dikenal sebagai enansiomer.

Sebuah larutan mempolarisasi sinar datar sehingga berputar searah jarum jam. Enasiomer ini

dikenal sebagai d atau bentuk (+) . ( d merupakan singkatan dari dextrorotatory.)Sebagai

contoh, salah satu isomer optikal (enansiomer) dari asam amino alanin dikenal sebagai

(+)alanin.

Sebuah larutan mempolarisasi sinar datar sehingga berputar berlawanan arah dengan jarum

jam. Enansiomer ini dikenal sebagail atau bentuk (-). (l merupakan singkatan dari

laevorotatory.) Enansiomer lain dari alanin dikenal sebagail-alanin atau (-)alanin.

Jika konsentrasi larutan seimbang maka putaran serah dan berlawanan jarum jam saling

meniadakan.

Saat subtansi aktif optikal dibuat di laboratorium, biasanya dibuat dari campuran 50/50 dari

kedua enasiomer yang tidak memiliki pengaruh terhadap polarisasi sinar.

Chan-Ingold-Prelog membuat sistem tata nama untuk stereoisomer dengan menglasifikasikan atom C

kiral sebagai R atau S yang disebut juga sebagai konfigurasi absolut. Konfigurasi R dan S ini tidak

ada hubungannya dengan kemampuan senyawa tersebut untuk memutar bidang cahaya terpolarisasi

ke kanan atau ke kiri. Konfigurasi ini menunjukan urutan prioritas gugus dari prioritas tinggi ke

prioritas rendah, dimana gugus dengan prioritas terendah (biasanya atom H) disimpan di belakang

atom C dengan struktur ruang tertutup oleh atom C. Sepasang enantiomer mempunyai konfigurasi

yang berlawanan. Jika urutan prioritas gugus ini searah jarum jam maka dinamakan konfigurasi R dan

jika sebaliknya dinamakan konfigurasi S; R= rectus = kanan, S= sinister = kiri.

Cara menentukan konfigurasi R/S

1. Urutkan keempat gugus atau atom yang terikat pada atom C kiral, sesuai urutan prioritas atura n

deret Chan-Ingold-Prelog

2. Proyeksikan molekul itu sedemikian sehingga gugus yang berprioritas rendah berarah ke

belakang

3. Pilih gugus dengan prioritas tertinggi dan tariklah suatu anak panah bengkok ke gugus dengan

prioritas tertinggi berikutnya

4. Jika panah ini se arah jarum jam, maka konfigurasinya adalah R, jika berlawanan arah

konfigurasi S.

Dalam kasus obat Thalidomide, kedua enantiomer Thalidomide bercampur sebagai campuran rasemik

yaitu campuran yang mengandung sepasang enantiomer dalam jumlah yang sama yaitu (R)-

Thalidomide yang memiliki efek klinis sebagai obat penenang dan (S)-Thaidomide yang memiliki

efek klinis mengganggu pertumbuhan janin. Akibatnya orang yang mengkonsumsi Thalidomide bisa

merasakan dua efek klinis secara bersamaan.

Sulit sekali menghasilkan suatu enantiomer atau diastereoisomer murni. Bahkan 90 persen obat-obat

sintetik yang mengandung senyawa kiral masih dipasarkan dalam kondisi rasemik sampai awal 1990-

an.

Lalu bagaimana caranya memperoleh suatu enantiomer dengan enantiomeric excess (EE) yang tinggi?

Enantiomeric excess artinya persentase suatu enantiomer yang berkonfigurasi R dikurangi persentase

enantiomer pasangannya yang berkonfigurasi S dalam suatu campuran atau sebaliknya. Sebelum

menjawab pertanyaan tersebut, harus diingat dua prinsip dasar isomer optik yaitu:

1. Enantiomer adalah salah satu bentuk stereoisomer yang memiliki sifat-sifat fisika (titik didih,

kelarutan, dan lain-lain) yang sama tetapi berbeda dalam arah rotasi polarimeter dan interaksi

dengan zat kiral lainnya

2. Sepasang diastereoisomer memiliki sifat-sifat fisika dan sudut rotasi polarimeter yang

berbeda satu sama lain. Bahkan sering dalam bereaksi mengambil cara yang berlainan.

Artinya kita bisa memisahkan campuran dua diastereoisomer dengan cara-cara fisika

(destilasi, kristalisasi, dan lain-lain). Akan tetapi tidak bisa memisahkan campuran dua

enantiomer dengan cara-cara fisika, karena sepasang enantiomer memiliki properti fisika yang

sama. Kesimpulannya, kita dapat dengan mudah memisahkan campuran dua diastereoisomer,

tapi akan kesulitan memisahkan campuran dua enantiomer.

Louis Pasteur dikisahkan pernah memisahkan dua enantiomer Natrium Amoium Tartarat

menggunakan pinset. Hal ini dapat terjadi karena dua enantiomer itu mengkristal secara terpisah.

Cara ini sering disebut cara resolusi. Cara ini kurang efektif karena tidak semua enantiomer

mengkristal secara terpisah.

Jadi resolusi tidak dapat dianggap sebagai teknik yang umum. Cara lain yang sering ditempuh para

ahli kimia adalah rute biokimia dengan memakai enzim atau mikroorganisme untuk memproduksi

enantiomer murni. Sebagai contoh (R)-Nikotina dapat diperoleh dengan cara menginkubasi

campuran rasemik (R)-Nikotina dan (S)-Nikotina dalam wadah berisi bakteri Pseudomonas putida.

Bakteri tersebut hanya akan mengoksidasi (S)-Nikotina, sedangkan (R)-Nikotina akan tersisa dalam

wadah tersebut. Beberapa produk lain dari rute biokimia yaitu Monosodium L-Glutamat, L-Lysine

dan L-Mentol. Sistem tata nama D dan L dinamakan konfigurasi relatif. Sistem ini sering

dipergunakan dalam penamaan asam amino dan karbohidrat.

Sayangnya tidak semua enantiomer dapat diproduksi dengan ee yang tinggi melalui rute biokimia ini.

Hal ini dikarenakan kespesifikan enzim dan mikroorganisme. Sebagai contoh bakteri Pseudomonas

putida belum tentu dapat digunakan untuk memisahkan (+)-Mentol dengan (-)-Mentol.

Para ahli kimia organik seperti Ryoji Noyori dan William S. Knowles terus berusaha dalam

menyelesaikan permasalahan ini. William S. Knowles berhasil mensintesis senyawa yang disebut

(R,R)-DiPAMP. Ia menggunakan (R,R)-DiPAMP sebagai ligan untuk membentuk senyawa

kompleks dengan logam Rh. Senyawa kompleks ini sangat bermanfaat dalam proses hidrogenasi

asimetrik gugus enamida. Dengan senyawa kompleks ini, ia berhasil mensintesis L-DOPA yang

sangat berguna dalam terapi penyakit Parkinson dengan kemurnian 95 persen ee.

Selain L-DOPA, senyawa kompleks ini juga sering dipergunakan untuk mensintesis asam? alfa-

amino dengan ee yang tinggi, contoh L-Phenilalanin, L-Trytophan, L-Alanin, L-Lysin, dan lain-lain,

kecuali asam aspartat karena memiliki dua gugus karboksilat yang berdekatan.

Di lain pihak, Ryoji Noyori menyintesis senyawa yang diberi nama BINAP. Ia mempergunakan

BINAP sebagai salah satu ligan untuk membentuk senyawa kompleks dengan logam Ru. Senyawa

kompleks ini sangat fleksibel, karena dapat digunakan untuk hidrogenasi asimetrik alkena, dan

reduksi keton secara enantioselective. Sebenarnya proses reduksi keton secara enantioselective

bukanlah hal baru, tetapi penggunaan logam transisi sebagai katalis untuk proses reduksi keton

biasanya sulit dan tidak bersifat enantioselective. Enantioselective artinya suatu reaksi yang

menghasilkan dua enantiomer, di mana salah satu enantiomer dihasilkan dalam jumlah yang lebih

banyak dibandingkan dengan enantiomer pasangannya.

Khusus untuk reduksi keton, Ryoji Noyori mensintesis (S)-BINAP/(S)-diamine Ru(II) catalyst.

Dengan senyawa kompleks ini sudah banyak diproduksi obat-obat kiral dengan biaya produksi yang

rendah dan kemurnian yang tinggi. Sebagai contoh L-DOPS, Levofloxacin, Neobenodine,

Fosfomycin, Fluoxetine hydrochloride, Naproxen, dan lain-lain. Sebagai catatan L-DOPS adalah

prekursor dari Norepinephrine. Norepinephrine adalah neurotransmitter untuk mengirim sinyal ke

jantung dan pembuluh darah.

Kedua penemuan ini telah membuka cakrawala baru dalam ilmu pengetahuan dan teknologi.

Menurut laporan, sampai tahun 2000, penjualan obat kiral dalam bentuk enantiomer murni di dunia

telah mencapai 123 miliar dolar AS.

Berdasarkan kasus obat Thalidomide, maka dikembangkanlah metode untuk memisahkan enantiomer

dalam suatu campuran rasemik. Berdasarkan penjelasan diatas cara yang cocok digunakan adalah

teknik resolusi (pemisahan dengan pengkristalan) dan penggunaan reaksi enzimatis atau

menggunakan mikroorganisme. Dengan adanya metode pemisahan ini maka enantiomer yang

diinginkan akan diperoleh dan memperkecil tragedi efek klinis ganda jika enantiomer itu digunakan

sebagai obat.

Dengan contoh kasus Thalomide di atas maka penting untuk memperhitungkan stereokimia dari

senyawa dalam reaksi biologis makhluk hidup.

Formal Charge =

DAFTAR PUSTAKA:

http://www.chem-is-try.org/materi_kimia/kimia_organik_dasar/isomer_pada_senyawa_organik http://www.kimianet.lipi.go.id/utama.cgi?artikel&1111012990 http://www.news-medical.net/health/Thalidomide-Uses-%28Indonesian%29.aspxhttp://www.chem-is-try.org/artikel_kimia/biokimia/thalidomide-yang-mengikat-protein-telah-terungkap/http://www.kimianet.lipi.go.id/utama.cgi?cetakartikel&1111012990 http://www.scribd.com/doc/39734262/Bab-2-Organik-Lanjut

Jumlah elektron valensi dalam atom netral

Jumlah elektron valensi yang tidak terpakai

Jumlah elektron valensi yang tidak terpakai