OBAT YANG DAPAT

MENGINDUKSI GANGGUAN

FUNGSI GINJAL

Dr. Henoch Awaloei, MSc., SpFKDr. Jimmy Posangi, MSc., PhD, SpFK

Bagian Farmakologi dan TerapiFakultas Kedokteran UNSRAT

Manado

GINJALGINJAL

Obat dapat menginduksi gangguan fungsi Obat dapat menginduksi gangguan fungsi ginjal dgn 2 cara:ginjal dgn 2 cara:

1.1. Kerusakan langsung pada ginjalKerusakan langsung pada ginjal

2.2. Kerusakan tidak secara langsung, melalui Kerusakan tidak secara langsung, melalui efek pada aliran darah ginjal.efek pada aliran darah ginjal.

Fungsi ginjal:Fungsi ginjal:- Homeostatis elekrolitHomeostatis elekrolit- Ekskresi zat racun/metabolitEkskresi zat racun/metabolit

Volume darah ke ginjal dalam jumlah besar.Volume darah ke ginjal dalam jumlah besar.

Dalam melaksanakan fungsinya : Ginjal Dalam melaksanakan fungsinya : Ginjal

terpapar : berbagai bahan kimia termasukterpapar : berbagai bahan kimia termasuk

- hormon endogen, protein, zat nefrotoksik.- hormon endogen, protein, zat nefrotoksik.

Aliran darah Ginjal :Aliran darah Ginjal :

- 650 ml/menit, - 650 ml/menit, paparan zat toksik paparan zat toksik - 20 % di filtrasi di glomerulus - 20 % di filtrasi di glomerulus

tubulustubulus

paparan ZAT TOKSIK glomerulus paparan ZAT TOKSIK glomerulus

TubulusTubulus reabsorpsi reabsorpsi filtrat 10X filtrat 10X [plasma] [plasma]

efek toksik pada tubulus sel tubulus efek toksik pada tubulus sel tubulus

Ginjal Ginjal

- mempunyai kapasitas cadangan - mempunyai kapasitas cadangan

Penurunan Kapasitas Cadangan :Penurunan Kapasitas Cadangan :

- Peny yg diderita: Diare, muntah - Peny yg diderita: Diare, muntah dehidrasi dehidrasi

- usia lanjut.- usia lanjut.

Efek toksik menurut Lokasi;Efek toksik menurut Lokasi;

1.Pre-Renal : 1.Pre-Renal : Ggg. Hemodinamik Ggg. Hemodinamik

Kerusakan tipe iskemikKerusakan tipe iskemik

OAINS, Siklosporin AOAINS, Siklosporin A

2.2. Renal : Renal : Tubular Toksisitas Tubular Toksisitas

Aminoglikosida, Ciplastin,Aminoglikosida, Ciplastin,

Radio Kontras, OAINSRadio Kontras, OAINS

3. Post Renal 3. Post Renal Aliran Urine terggangu Aliran Urine terggangu

Endapan pada tubulus :Endapan pada tubulus :

- MTX- MTX

- Asam Urat- Asam Urat

- Oxalat- Oxalat

OAINS :OAINS :- Insufisiensi Ginjal AkutInsufisiensi Ginjal Akut- Nefritis Interstitial AlergikaNefritis Interstitial Alergika- HiperkalemiaHiperkalemia- Nekrosis Tubular ( mis. Asetaminofen)Nekrosis Tubular ( mis. Asetaminofen)

OAINS :OAINS : Insufisiensi Ginjal Akut Insufisiensi Ginjal Akut

Semua Gol. Tut :Semua Gol. Tut :- FenoprofenFenoprofen - Naproxen- Naproxen - Ibuprofen- Ibuprofen- IndometazinIndometazin - Sulindac- Sulindac - Tolmiten- Tolmiten- ZomepiracZomepirac - Mefenamic Acid- Mefenamic Acid- KetoprofenKetoprofen - Piroxicam- Piroxicam

Obat AINS :Obat AINS :

Hambat sintesa PG ( efek vasodilatasi)Hambat sintesa PG ( efek vasodilatasi)

VasokonstriksiVasokonstriksi

GFR GFR

ISKEMIAISKEMIA

Renal insufisiensiRenal insufisiensi

Gagal Ginjal Akut e.c. OAINS :Gagal Ginjal Akut e.c. OAINS :

- Produksi Urine - Produksi Urine Oliguria Oliguria

- Berat badan - Berat badan - Urea Darah- Urea Darah - Kreatinin Serum - Kreatinin Serum - Retensi Na dan K - Retensi Na dan K

NSAIDs INHIBIT SYNTHESIS OF VASODILATORY PGE-2

Vol Plasma Efektif Fungsi Ginjal

Angiotensin II Vasopresin Norepinefrin

Vasokonstriksi p.d. Ginjal

OAINS

GFR, ISKEMIA PELEPASAN PGE-2

VASODILATASI

Faktor-faktor yang Faktor-faktor yang Nefrotoksik OAINS: Nefrotoksik OAINS:- Penurunan Vol. Plasma : - Penurunan Vol. Plasma : - Blood lossBlood loss

- Diuretik, muntah- Diuretik, muntah - Ascites, Sirosis hati- Ascites, Sirosis hati - Cong. Heart Failure- Cong. Heart Failure - DM- DM

- Penurunan Fungsi GinjalPenurunan Fungsi Ginjal- HidronefrosisHidronefrosis- Obstruksi UreteralObstruksi Ureteral- Sindroma Bartter Sindroma Bartter (hipokalemi, alkalosis metabolik, (hipokalemi, alkalosis metabolik,

Tensi rendah atau Tensi rendah atau normal)normal)

- Hipertensi RenovaskularHipertensi Renovaskular

NEFROTOKSIK ANALGESIK (NA):NEFROTOKSIK ANALGESIK (NA):- Aspirin- Aspirin - Salisilat- Salisilat- Fenacetin- Fenacetin - Meklofenamat- Meklofenamat- Asetaminofen- Asetaminofen- Ibuprofen- Ibuprofen- Kaffein- Kaffein - Fenilbutazon- Fenilbutazon

WanitaWanita Lebih sering alami NA Lebih sering alami NA

Nefrotoksik analgesik :- Urea darah - Kreatinin serum - Asidosis tubular - Kepekatan urine - Nekrosis papila *- Nefritis Interstitial * * = gejala klasik NA

NA : NA :

- Akumulasi metabolit toksik dalam papila- Akumulasi metabolit toksik dalam papila

- Sistim Imun selular - Sistim Imun selular Dehidrasi Dehidrasi metabolit di papila metabolit di papila NA NA

TOKSISITAS GINJAL AKIBAT ANTIBIOTIKA TOKSISITAS GINJAL AKIBAT ANTIBIOTIKA

- Aminoglikosida - Aminoglikosida Gentamisin Gentamisin

ABc ABc 5 – 30 % gagal ginjal 5 – 30 % gagal ginjal

Terjadi bbrp hari/minggu setelah Tx Terjadi bbrp hari/minggu setelah Tx GentamisinGentamisin- Proteinuria, Beta-2 Mikroalbuminuria, GFR Proteinuria, Beta-2 Mikroalbuminuria, GFR Akumulasi GentamisinAkumulasi Gentamisin

Faktor-faktor penambah efek NT GentamisinFaktor-faktor penambah efek NT Gentamisin- Dosis Total Dosis Total - Hipokalsemia- Hipokalsemia- Peny. PenyertaPeny. Penyerta - Tx Diuretika- Tx Diuretika- Peny. Hati Peny. Hati - Asidosis metabolik- Asidosis metabolik- WanitaWanita - Usia Lanjut- Usia Lanjut- Sakit Berat Sakit Berat - Pemakaian bersama :Pemakaian bersama :

- COX-inhibitor- COX-inhibitor

- Obat nefrotoksik lainnya- Obat nefrotoksik lainnya

- Furosemida- Furosemida

NEFROTOKSIK SEFALOSPORINNEFROTOKSIK SEFALOSPORINDosis tinggi atau Fungsi Ginjal Dosis tinggi atau Fungsi Ginjal

- Cephaloridine- Cephaloridine most toxic most toxic

- Cephalotine- Cephalotine

- Cephalexin- Cephalexin

- Cephamandole- Cephamandole

SIKLOSPORIN A : ImunosupresanSIKLOSPORIN A : Imunosupresan

selektif Limfosit Tselektif Limfosit T

- - infeksi lebih jarang dan ringan infeksi lebih jarang dan ringan (dibanding (dibanding nimunosupresan broad spectrum yl.)nimunosupresan broad spectrum yl.)

- Lebih efektif dalam pencegahan RejeksiLebih efektif dalam pencegahan Rejeksi

Keberhasilan Transplantasi Keberhasilan Transplantasi Ginjal, Cor, SUTUL, HatiGinjal, Cor, SUTUL, Hati

Gagal G.Akut pada Transpl Ginjal :Gagal G.Akut pada Transpl Ginjal :

- Ggg Hemodinamik ok. Pembedahan- Ggg Hemodinamik ok. Pembedahan

- Penolakan alograf ginjal- Penolakan alograf ginjal

- Nefrotoksik Siklosporin - Nefrotoksik Siklosporin > 800 nG/ml > 800 nG/ml

Nefrotoksik Siklosporin Nefrotoksik Siklosporin akibat Deposit akibat Deposit Sikosporin pada Tubulus Ginjal.Sikosporin pada Tubulus Ginjal.

Toksisitas Kronik : terjadi setelah > 6 bulan Toksisitas Kronik : terjadi setelah > 6 bulan pemberian Siklosporinpemberian Siklosporin

NT akibat Obat Anti Kanker:NT akibat Obat Anti Kanker:- Sisplatin Sisplatin antineoplasma terutama : antineoplasma terutama :

tumor solid, kepala, leher, VU, Cervix, tumor solid, kepala, leher, VU, Cervix, testis, ovarium testis, ovarium

Sisplatin :Sisplatin :

- Anion Superoksida- Anion Superoksida

- Radikal Superoksida - Radikal Superoksida Kerusakan jaringanKerusakan jaringan

Nefrotoksik : hari ke- 2- 7Nefrotoksik : hari ke- 2- 7- Urea darah Urea darah , Serum kreatinin , Serum kreatinin , , - Nekrosis Tubular Akut Nekrosis Tubular Akut brush broder MV brush broder MV- Nekrosis segmental Nekrosis segmental prox-distal tubulus prox-distal tubulus

NITROSO UREA COMPOUND- Streptozocin- Carmustin- Lomustin- Semustin obat2 ini u/ Tx. Kanker pankreas

Efek Toksik Ginjal :- 1. (Segera) Awal Tx : - Streptozocin

- 30 - 60 % penderita - - Fancony Synd.- Cl Creat : - Urea, Creat - proteinuria, Glukosuria, P-uria- Hipofosfatemia Osteomalasia

2.Efek lambat : - beberapa bulan- tahun

- Carmustin

- Lomustin

- SemustinDosis kumulatif > 1,4 gram /M2 Toksik

Nefro-toksik akibat ZAT RADIOKONTRASNefro-toksik akibat ZAT RADIOKONTRASBahan Kontras (IV) : Bahan Kontras (IV) : - Urografi- Urografi

- Tomografi- Tomografi- Angiografi- Angiografi

Gagal ginjal akut.Gagal ginjal akut. Hospital aquired Renal InsuficiencyHospital aquired Renal Insuficiency

Faktor-faktor Faktor-faktor NT Zat Radio Kontras : NT Zat Radio Kontras :- DehidrasiDehidrasi - Tx. Diuretika- Tx. Diuretika- DMDM - Ggg Fungsi Ginjal- Ggg Fungsi Ginjal- MMMM - Hiperurisemia- Hiperurisemia- Usia lanjutUsia lanjut - Proteinuria- Proteinuria- HepatopatiHepatopati - Dosis besar RK- Dosis besar RK

- - Radio Kontras ulangan < 24 jam Radio Kontras ulangan < 24 jam

Preventif:Preventif:- Pemeriksaan Ulangan RK : Pemeriksaan Ulangan RK : > 3 hari kmdn > 3 hari kmdn- HidrasiHidrasi- Dosis Dosis Zat RK dihindari. Zat RK dihindari.

Zat Radio Kontras Kurang Toksik:Zat Radio Kontras Kurang Toksik:- IohexolIohexol- IopamidolIopamidol- IopromideIopromide

PRINSIP FARMAKOKINETIK DALAM PRINSIP FARMAKOKINETIK DALAM MENENTUKAN DOSIS OBAT PADA RFMENENTUKAN DOSIS OBAT PADA RF

1. Loading dose : tidak berobah, Kecuali 1. Loading dose : tidak berobah, Kecuali Volume Distribusi berobahVolume Distribusi berobah

2. Dosis pemeliharaan harus dikurangi2. Dosis pemeliharaan harus dikurangi

- dosis sekali pemberian,- dosis sekali pemberian,

- dosis perhari, atau keduanya.- dosis perhari, atau keduanya.

3. Waktu mencapai untuk steady state 3. Waktu mencapai untuk steady state oleh karena oleh karena t ½ t ½ 4. Ikatan Protein-Obat lebih 4. Ikatan Protein-Obat lebih perobahan perobahan

sifat fisiko-kimia plasma albumin sifat fisiko-kimia plasma albumin

Pada gagal Ginjal :Pada gagal Ginjal :

1. Dosis Obat Perlu dikurangi:1. Dosis Obat Perlu dikurangi:- Sefalosporin, Etambutol, Vankomisin, Sefalosporin, Etambutol, Vankomisin,

Metronidazol, Co-Trimoxazole, Beta-lactamMetronidazol, Co-Trimoxazole, Beta-lactam

2. Obat Harus dihindari :2. Obat Harus dihindari :- Tetrasiklin (kec. Doksisiklin)Tetrasiklin (kec. Doksisiklin)- NitrofurantoinNitrofurantoin- Nalidixic AcidNalidixic Acid

Pada gagal Ginjal, Otak menjadi lebih sensitif Pada gagal Ginjal, Otak menjadi lebih sensitif terhadap :terhadap :

- CNS Depresan, Tranqulizer- CNS Depresan, Tranqulizer

- Sedativa, Analgesik Opioid- Sedativa, Analgesik Opioid

Gagal Ginjal :Gagal Ginjal :Gangguan Vol.Cairan Tubuh Gangguan Vol.Cairan Tubuh HipovolumeHipovolume

Sensitif terhadap :Sensitif terhadap :

1. Obat Antihipertensi : 1. Obat Antihipertensi :

- alfa-adrenoceptor antagonist, - alfa-adrenoceptor antagonist,

- ACE-inhibitor- ACE-inhibitor

2. Obat AINS, Aspirin 2. Obat AINS, Aspirin perdarahan GIT perdarahan GIT

- Retensi Na,- Retensi Na, Fluid overload Fluid overload Edema Edema Cardiac Failure. Cardiac Failure.

ABc yang dapat menyebabkan RF dan Tipe Kerusakan

Jenis Obat Tipe Kerusakan

Aminoglikosida Nekrosis tubular

Amphotericin-B Nekrosis tubular

Nitrofurantoin Nekrosis tubular

Penisilin Nefritis Intersisial

Quinolone Obstruksi Tubular

Sulfonamida Obstruksi Tubular

Nefritis Intersisial

Vankomisin Nefritis intersisial

RF - Obat Perlu dihindari/kurangi dosis

Jenis Obat Bahaya Akumulasi

ACE-Inhibitor Hiperkalemia

P-Aminosalisilic Acid Asidosis, perdarahan GIT

Chlorpropamide Hipokalemik

Fenformin Ketosis, Asidosis laktat, Hiperurisemia

Potasium Hiperkalemia

Diuretik hemat K Hiperkalemia

Obat AINS GFR

Farmakologi : Dr. Henoch Awaloei, MSc., SpFK. Prof. Dr. Jimmy Posangi, MSc., PhD., SpFK. Judul : OBAT YANG DAPAT MENGINDUKSI GANGGUAN

FUNGSI GINJAL

A. TUJUAN INSTRUKSIONAL UMUM (TIU): Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa diharapkan dapat : Menjelaskan tentang obat-obat atau zat yang dapat menyebabkan

ganguan fungsi ginjal. B. TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS (TIK): Mahasiswa dapat menjelaskan Farmakokinetika dan Farmakodinamika obat

atau zat lainnya yang dapat menyebakan efek toksik ginjal. - Efek toksik obat pada ginjal menurut lokasi, akibat pemberian

obat. - Golongan-golongan obat yang menyebabkan kerusakan ginjal. - Mekanisme kerja obat serta lokasi kerusakan pada ginjal akibat

obat. Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip farmakokinetika dalam menentukan

dosis obat pada gangguan fungsi ginjal. - Obat-obat yang harus dikurangi dosisnya atau dihindari

Referensi : Principles of Pharmacology, Basic Concepts & Clinical Applications Paul L. Munson, Robert Mueller, George R.

Breese Chapman & Hall, An International

Thompson publishing Inc. 1995, pgs. 685-694. Pharmacotherapy, A pathophysiologic Approach Fift Edition Joseph T.DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C.

Yee, Gary R. Matzke, Barbara Wells, L. Michael Posey

McGraw-Hill Comp. Inc. 2002, pgs 889-910