ABDUL MAJID

Pengembangan obat anti virus utk pencegahan atau pengobatan belum mencapai hasil spt yg diinginkan, krn obatanti virus yg dpt menghambat atau membunuh virus juga akan merusak sel hospes dimana virus itu berada.

Siklus replikasi virus yg dianggap sangat mirip dgn metabolisme normal manusia menyebabkan setiap usaha untuk menekan reproduksi virus juga dpt membahayakan sel yg terinfeksi.

Ukuran : sangat kecil (20-300 nm)50 x lebih kecil dari bakteriTdk dpt dilihat dgn mikroskop biasa, tp dg mikroskop elektronVirus hanya mempunyai DNA dan RNAMampu meperbanyak diri, tetapi hanya dalam sel hidup (host)Dlm Host, dpt bersifat mematikan atau inaktifMenggunakan DNA atau RNA nya sendiri utk menginstruksikan sel host membuat salinan2 baru Virus bukan selTidak mampu mensintesis protein dan membentuk ATP

*

Virus

Klasifikasi Obat Antivirus 1. AntinonretrovirusAntivirus untuk herpesAntivirus untuk influenzaAntivirus untuk HBV dan HCV AntiretrovirusNucleoside reverse transcriptase inhibitor ( NRTI )Nucleotide reverse transcriptase inhibitor ( NtRTI )Non nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)Protease inhibitor (PI)Viral entry inhibitor

Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)Nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI)Non- Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)Protease inhibitor (PI)*

ANTI NONRETROVIRUSA.Antivirus untuk herpesObat 2 yg aktif thd virus herpes umumnya merupakan antimetabolit yg mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel hospes atau virus untuk membentuk senyawa yg dpt menghambat DNA polimerase virus ..

1.AsiklovirAsiklovir mrpkn obat antivirus yg paling banyak digunakan krn efektif thd virus herves.

Mekanisme Kerjadimetabolisme mjd asiklovir trifosfat melalui 3 tahap fosforilase, yg akan menghambat DNA polimerase virus.

Resistensi : Disebabkan oleh mutasi pd gen timidin kinase virus atau pada gen DNA polimerase.

DOSISHerpes genital : 5 x sehari 200mg tablet,Herpes zoster : 4x400mg sehari.penggunaan topical untuk keratitis herpetic adalah dalam bentuk krim ophthalmic 3% dank rim 5% untuk herpes labialis. Herpes ensefalitis, HSV berat lain nya dan infeksi HZV digunakan asiklovir intravena 30mg/kgBB perhari

IndikasiInfeksi HSV-1 dan HSV-2 baik lokal maupun sistemik (termasuk keratitis herpetik , herpetik ensefalitis, herpes genitalia,herpes neonatal dan herpes labialis ) dan infeksi VZV ( varisela dan herpes zoster ).

Efek samping Mual, muntah dan pusing , namun Asiklovir pd umumnya dpt ditoleransi dgn baik. Pemberian selama kehamilan tidak dianjurkan

GansiklovirGansiklovir berbeda dari asiklovir dgn adanya penambahan gugus hidroksimetil pada posisi 3 rantai samping asikliknya.Metabolisme dan mekanisme kerjanya sama dengan asiklovir.

Mekanisme kerja : Gansiklovir diubah mjd ansiklovir monofosfat oleh enzim fospotranverase yg dihasilkan oleh sel yg terinfeksi sitomegalovirus (CMV).Gansiklovirmonofospat sitrat fosfotranverase yg lebih baik dibandingkan dgn asiklovir. Waktu paruh eliminasi gangsiklovir sedikitnya 12 jam, sedangkan asiklovir hanya 1-2 jam. Perbedaan ini yg menjelaskan mengapa gansiklovi lebih superior dibandingkan dgn asiklovir utk terapi peny yg disebabkan oleh CMV

Indikasi : Infeksi CMV, terutama CMV retinitis pd pasien immunocompromised (misalnya : AIDS ), baik utk terapi atau pencegahan.Sediaan dan Dosis : Untuk induksi diberikan IV 10 mg/kg per hari (2 x 5 mg/kg, setiap 12 jam) selama 14-21 hari,Dilanjutkan dgn pemberian maintenance peroral 3000 mg per hari ( 3 X sehari 4 kapsul @ 250 mg ). Inplantsi intraocular ( intravitreal ) 4,5 mg gnsiklovir sebagai terapi local CMV retinitis

Efek samping : Mielosupresi. Netropenia tjd pd 15-40 % pasienTrombositopenia terjadi pada 5-20 %. Zidovudin dan obat sitotoksik lain dpt meningkatkan resiko mielotoksisitas gansiklovir. Obat2 nefrotoksik dpt mengganggu ekskresi gansiklovir. Probenesit dan asiklovir dpt mengurangi klirens renal gansiklovir.

2. VALASIKLOVIR

Mekanisme Kerja : sama dengan asiklovirResistensi : sama dengan asiklovir Indikasi Efekif utk terapi infeksi yg disebabkan oleh HSV, HZV dan sbg profilaksis thd peny yg disebabkan CMV. Efek samping : sama dengan asiklovir

B. Antivirus Untuk InfluenzaContoh: Amantadin dan Rimantadin

Mekanisme KerjaMerupakan antivirus yg bekerja pd protein M2 virus , suatu kanal ion transmembran yg diaktivasi oleh pH Absorbsi saluran cerna baik, tidak dimetabolisme dihati dan ekskresi dalam bentuk utuh, t 16 jam

ResistensiTerjadi nya mutasi pada domain transmembran protein M2 virus .

IndikasiPencegahan dan terapi awal infeksi virus influenza A . Juga diindikasikan utu terapi peny parkinson Dosis: 2 x 100 mg

Efek sampingYg tersering adl gg GI ringan yg tgt dosis .Efek samping pada SSP spt kegelisahan , kesulitan berkonsentrasi, insomnia, hilang nafsu makan, kejang bahkan koma.

FarmakokinetikKedua obat mudah diabsorbsi oral.Amantadin tersebar ke seluruh tubuh & mudah menembus ke SSP. Rimantadin tdk dpt melintasi sawar darah-otak sejumlah yg sama. Amantadin tdk dimetabolisme scr luas. Dikeluarkan melalui urine & dpt menumpuk sampai batas toksik pd pasien gagal ginjal. Rimantadin dimetabolisme seluruhnya oleh hati. Metabolit & obat asli dikeluarkan oleh ginjal

DosisAmantadin dan rimantadin tersedia dalam bentuk tablet dan sirup untuk penggunaan oral. Dosis Amantadin 200 mg per hari (2 x 100 mg kapsul ). Dosis Rimantadin 300 mg per hari (2 x sehari 150 mg tablet ). Dosis amantadin harus diturunkan pd pasien dgn insufisiensi renal, namun rimantadin hanya perlu diturunkan pd pasien dgn klirens kreatinin 10 ml/menit

C. Antivirus untuk HBV (Hepatitis B Virus) dan HCV (Hepatitis C Virus1.LamivudinLamivudin merupakan L-enantiomer analog deoksisitidin . Lamivudin bekerja dengan cara menghentikan sintesis DNA , secara kompetitif menghambat polimerase virus ( reverse transcriptase , RT ) .

ResistensiResistensi terhadap lamivudin disebabkan oleh mutasi pada DNA polimerase virus

IndikasiInfeksi HBV

Efek samping Umumnya dapat ditoleransi dengan baik . Efek samping yang terjadi : fatigue, sakit kepala dan mual., peningkatan kadar ALT dan AST dpt tjd pd 30-40% pasien

FarmakokinetikBioavailabilitas oral lamivudin adalah 80% tercapai dlm 0,5-1,5 jam stlh pemberianLamivudin didistribusikan scr luas sesuai dgn volume cairan tubuh. Waktu paruh plasmanya sekitar 9 jam dan sekitar 70% dosis diekskresikan dlm bentuk utuh di urine. Sekitar 5% lamivudin dimetabolisme mjd bentuk tidak aktif. Dibutuhkan penurunan dosis untuk insufisiensi ginjal sedang ( CLcr

DosisDewasa 100 mg PO/hari.Anak2 1 mg/kg yg bila perlu ditingkatkan hingga 100mg/hari. Lama terapi yg dianjurkan : 1 tahun pada pasien HBeAg (-) dan lebih dari 1 tahun pd pasien yg HBe(+).

2. ADEFOVIR

Mekanisme kerja dan resistensiAdefovir merupakan analog nukleotida asiklik. merupakan penghambat replikasi HBV sangat kuat yang bekerja tidak hanya sebagai DNA chain terminator , namun juga meningkatkan aktivitas sel NK dan menginduksi produksi interferon endogen.

Indikasi Efektif dalam terapi infeksi HBV yang resisten tehadap lamivudin.

Efek Samping Adefovir 10mg/hari dpt ditoleransi dga baik. Stlh terapi selama 48 mgg tjd peningkatan kreatinin serum 0,5 mg/dL di atas baseline pada 13% pasien yang umumnya memiliki factor resiko disfungsi renal sejak awal terapi..

FarmakokinetikAdefovir sulit diabsorbsi, namun bentuk dipivoxil prodrugnya diabsorbsi scr cepat dan metabolisme oleh esterase di mukosa usus mjd adefovir dgn bioavailibilitas sebesar 50%.Waktu paruh eliminasi setelah pemberian oral adefovir dipivoxil sekitar 5-7 jam. Adefovir dieliminasi dlm keadaan tdk berubah oleh ginjal melalui sekresi tubulus aktif.Dosis : dosis tunggal 10 mg PO/hari

ANTIRETROVIRUSA. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI )Antivirus gol ini bekerja pd tahap awal replikasi HIV, dgn menghambat tjdnya infeksi akut sel yg rentan, tapi hanya sedikit berefek pd sel yg telah terinfeksi HIV

Utk dpt bekerja, semua obat gol NRTI hrs mengalami fosforilasi oleh enzim sel hospes di sitoplasma . Karena NRTI tidak memiliki gugus 3`-hidroksil , inkorporasi NRTI ke DNA akan menghentikan perpanjangan rantai.

1. ZIDOVUDINMekanisme Kerja Target zidovudin adalah enzim reverse transcriptase (RT) HIV. Bekerja dgn menghambat enzim RT virus, setelah ggs azidotimidin (AZT) pd zidovudin mengalami fosforilasi.Resistensi : resistensi disebabkan oleh mutasi pada enzim RT.IndikasiInfeksi HIV, dlm kombinasi dgn anti HIV lainnya spt lamivudin dan abakavir Efek SampingGranulositopenia dan Anemia setelah 2-6 minggu terapi (periksa darah lengkap setelah 1-2 minggu pemakaian) sakit kepala, mual, insomnia.

FarmakokinetikObat mudah diabsorpsi stlh pemasukan oral dan jika diminum bersama makanan, kadar puncak lebih lambat, tetapi jumlah total obat yg diabsorpsi tidak terpengaruh. Penetrasi melewati sawar otak darah sangat baik dan obat mempunyai waktu paruh 1 jam.Sebagian besar AZT mengalami glukuronidasi dlm hati dan kmd dikeluarkan dlm urine.Dosis Zidovudin tersedia dlm bentuk kapsul 100 mg, tablet 300 mg dan sirup 5 mg /5ml Dosis peroral 600 mg / hari

2. DIDANOSIN

Mekanisme KerjaObat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virusResistensi Disebabkan oleh mutasi pada RT.IndikasiInfeksi HIV , terutama infeksi HIV tingkat lanjut , dalam kombinasi dengan anti-HIV lainnya .Efek sampingDiare, pankreatitis, neuropati perifer.

FarmakokinetikKarena sifat asamnya, didanosin diberikan sbg tablet kunyah.Absorpsi cukup baik jika diminum dlm keadaan puasa; makanan menyebabkan absorpsi kurang. Obat masuk SSP tetapi kurang dari AZT. Sekitar 55% obat diekskresi dalam urin.Dosis tablet & kapsul salut enteric peroral 400 mg / hari dalam dosis tunggal atau terbagi.

ZalsitabinMekanisme kerja : Obat ini bekerja pd HIV RT dgn cara menghentikan pembtkan rantai DNA virusResistensi : disebakan oleh mutasi pada reverse transcriptase.Spektrum aktivitas : HIVIndikasi : Infeksi HIV, terutama pd pasien HIV dewasa tingkat lanjut yg tdk responsive thd zidovudin dlm kombinasi dgn anti HIV lainnya (bukan zidanudin).

FarmakokinetikZalsitabin mudah diabsorpsi PO, tetapi makanan akan menghambat absorpsi didistribusi obat ke seluruh tubuh tetapi penetrasi ke ssp lebih rendah dari yg diperoleh dari AZT. Eliminasi urinDosis : Diberikan peroral 2,25 mg / hari (1 tablet 0,75 mg tiap 8 jam).Efek samping : Neuropati perifer, stomatitis, ruam dan pancreatitis.

StavudinMekanisme kerja : bekerja pd HIV RT dgn cara menghentikan pembentukkan rantai DNA virus.Resistensi : disebabkan oleh mutasi pd RT.Spektrum aktivitas : HIV Indikasi : Infeksi HIV terutama HIV tingkat lanjut, dikombinasikan dgn antiHIV lainnya.

FarmakokinetikStavudin adalah analog timidin dengan ikatan rangkap antara karbon 2 dan 3 dari gula.Stavudin hrs diubah oleh kinase intraselular menjadi triposfat yg menghambat transcriptase reverse dan menghentikan rantai DNA.Dosis : Per oral 80 mg/hari (1 kapsul 40 mg, setiap 12 jam).Efek samping : Neuropati perifer, sakit kepala, mual, ruam.

LamivudinMekanisme kerja : bekerja pd HIV RT dan HBV RT dgn cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus.Resistensi : disebabkan pd RT. Terdapat laporan adanya resistensi silang dgn didanosin dan zalsitabin.Indikasi : Infeksi HIV dan HBV, untuk infeksi HIV, dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya (seperti zidovudin,abakavir)

FarmakokinetikKetersediaan lamivudin per oral cukup baik dan bergantung pada ekskresi ginjal.Dosis Per oral 300 mg/ hari ( 1 tablet 150 mg, 2x sehari atau 1 tablet 300 mg 1x sehari ). Untuk terapi HIV lamivudin, dpt dikombinasi dgn zidovudin atau abakavir.Efek samping Sakit kepala dan mual

B. NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR (NtRTI)Tenofovir disoproksil fumarat merupakan NtRTI pertama untuk terapi infeksi HIV -1 . Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan obat anti retrovirus lainnya.

Tidak seperti NRTI yang harus melalui 3 tahap fosforilase intraseluler untuk menjadi bentuk aktif , NtRTI hanya butuh 2 tahap fosforilasi saja . Dengan berkurangnya satu tahap fosforilasi , obat dapat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurna .

TENOFOVIR DISOPROKSIL

Mekanisme Kerjabekerja pada HIV RT ( dan HBV RT ) dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus.Resistensi Disebabkan oleh mutasi RT kodon 65 IndikasiInfeksi HIV dalam kombinasi dengan evafirenz , tidak boleh dikombinasikan dengan lamivudin dan abakavir Dosis : Per oral sehari 300 mg tabletEfek Sampingmual, muntah , flatulens , diare

C. NON NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR (NNRTI) NNRTI merupakan kelas obat yang menghambat aktivitas enzim RT dengan cara berikatan di tempat yang dekat dengan tempat aktif enzim dan menginduksi perubahan konformasi pada situs aktif ini.

NEVIRAPINMekanisme kerjabekerja pada situs alosterik tempat ikatan non subtrat HIV -1 RTResistensiresistensi disebabkan oleh mutasi pada RTIndikasiinfeksi HIV -1 , dalam kombinasi dengan anti-HIV lainnya , terutama NRTIEfek Sampingruam, demam, fatigue, sakit kepala,somnolens, mual, dan peningkatan enzim hati.

2. DELAVIRDIN

Mekanisme kerjasama dengan nevirapinResistensiDisebabkan oleh mutasi pada RTIndikasi infeksi HIV -1 , dikombinasikan dengan anti HIV lainnya terutama NRTIEfek Sampingruam, peningkatan tes fungsi hati . Pernah di laporkan menyebabkan neutropenia

D. PROTEASE INHIBITOR ( PI )Semua PI bekerja dengan cara berikatan secara reversibel dengan situs aktif HIV- protease. HIV-protease sangat penting untuk infektifitas virus dan penglepasan poliprotein virus .Ini menyebabkan terhambatnya penglepasan polipeptida prekusor virus oleh enzim protease sehingga menghambat maturasi virus , maka sel akan menghasilkan partikel virus yang imatur dan tidak virulen.

Resistensi terhadap PI secara umum berlangsung lewat akumulasi mutasi gen protease

SAKUINAVIRMekanisme KerjaSakuinavir bekerja pada tahap transisi , merupakan HIV protease peptidomimetic inhibitorResistensiDisebabkan oleh mutasi pada enzim protease .terjadi resistensi silang dengan PI lainnyaIndikasiinfeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV lain ( NRTI dan beberapa PI seperti ritonavir )Efek SampingDiare, mual, nyeri abdomen .

2. INDINAVIR

Mekanisme Kerjasama dengan sakuinavirIndikasiInfeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya seperti NRTIEfek SampingMual, hiperbilirubinemia, batu ginjal

E. VIRAL ENTRY INHIBITOR Enfuvirtid merupakan obat pertama golongan viral entry inhibitor . Obat golongan ini bekerja dengan menghambat fusi virus ke sel. Selain enfurtid bisikla saat ini sedang dalam study klinis , dimana obat ini bekerja dengan cara menghambat masukan HIV ke sel melalui reseptor CXCR4

1.ENFUVIRTID Mekanisme KerjaEnfuvirtid menghambat masuknya HIV-1 ke dalam sel dengan cara menghambat fusi virus ke membran sel. Enfuvirtid berikatan dengan bagian HR-1 ( first heptad-reat)pada sub unit gp41 envelope glikoprotein virus serta menghambat terjadinya perubahan konformasi yang dibutuhkan untuk fusi virus ke membran sel

Resistensiperubahan genotip pada gp41 asam amino 36-45 menyebabkan resistensi terhadap enfuvirtid

Indikasiterapi infeksi HIV -1 dalam kombinasi dengan anti - HIV lainnya.

Efek Sampingefek samping yang tersering adalah reaksi lokal seperti nyeri, eritema, pruntus, iritasi, dan nodul atau kista

PENGGUNAAN KLINIS OBAT ANTIVIRUSTujuan utama terapi antivirus pada pasien imunokompeten adalah menurunkan tingkat keparahan penyakit dan komplikasinya , serta menurunkan kecepatan transmisi virus .

Sedangkan pada pasien dengan infeksi virus kronik , tujuan terapi antivirus adalah mencegah kerusakan oleh virus ke organ viseral , terutama hati , paru, saluran cerna dan sistem saraf pusat.

Beberapa hal yang perlu di pertimbangkan dalam penggunaan obat antivirus: Lama terapiPemberian terapi tunggal atau kombinasiInteraksi obatKemungkinan terjadinya resistensi

Pemilihan obat anti virus1. Infeksi HIV atau AIDS

Pengobatan anti-virus pada dasarnya menyerang virus HIV di salah satu dari dua tempat berikut :i. menjaga virus tetap berada di luar sel-T yang sehat;ii. mencegah sel-T yang terinfeksi untuk melepaskan sel virus baru.

Perawatan lain termasuk meningkatkan sistem kekebalan alami, supaya bisa melawan HIV. Ini disebut 'modulasi kekebalan.

Gejala HIV tidak muncul selama beberapa tahun, karena sistem kekebalan alami tubuh melawan HIV. Obat-obat anti-virus terutama diperuntukkan bagi mereka yang sistem kekebalannya sudah kurang terhadap virus.

Obat anti virus untuk HIV atau AIDS terbagi 4 Penghambat Fusi seperti Enfuvirtide

Penghambat Nukleosida pengubah transcriptase seperti Didanosine, Lamivudine, Stavudine, Zidovudine

Penghambat HIV Protease seperti Ritonavir

Penghambat Non-Nukleosida pengubah Transciptase seperti Nevirapine

2. Infeksi virus HerpesInfeksi HSV 1 : Asiklovir memberikan hasil yang baik untuk infeksi oral-labial. Pada HSV ensefalitis, pemberi an asiklovir iv dapat meningkatkan survival rate. Untuk HSV 1 yang menimbulkan kerato-konjungtivitis, dapat diberikan anti virus lokal pada mata seperti idoksuridin 0.1%.

2.Infeksi HSV 2 ; tipe ini biasanya menimbulkan herpes genitalis. Bentuk primer dari herpse genitalis dapat diobati dengan asiklovir yang menghasilkan penyembuhan dan hilangnya rasa nyeri lebih cepat.Bentuk herpes genitalis rekuren tidak dapat dihambat oleh obat asilkovir. Pemberian oral memberikan efek sedang. Topikal tidak efektif

3. Infeksi virus Varicella-zoster (VZV)Gejala pada anak-anak biasanya ringan dan tidak membutuhkan obat anti virus. Ada kalanya penyakit memberat, tertutama pada pasien yang disertai defisiensi imunologis. Untuk ini diberikan asiklovir atau vidarabin secara I v selama 5-7 hari.

4. Infeksi Cytomegalovirus (CMV) Retinitis karena CMV pada pasien AIDS diberi gansiklovir, tetapi obat ini menimbulkan banyak efek samping .

5.HepatitisUntuk infeksi hepatitis B kronis dapat digunakan anti virus Entecavir

Untuk infeksi kronis aktif hepatitis C dapat diterapi dengan interferon-a. .

*****