Obat Antineoplastik

Klasifikasi AntineoplastikAlkylating agents: cyclophosphamide, ifosfamide, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, dacarbazine.Antimetabolites: methotrexate, pemetrexed (FA analog); 5 FU, capecitabine (analog pyrimidine), gemcitabine, cytarabine (analog cytidine); mercaptopurine (analog purine).Natural products: vinblastine, vincristine, vinorelbine; etoposide, teniposide; irinotecan; actinomycin D, daunorubicin, doxorubicin; epirubicin, bleomycin, mitomycin C; paclitaxel, docetaxel.Hormones & antagonists: prednisone; medroxyprogesterone acetate, megesterol acetate; diethylstilbesterol, ethinyl estradiol; tamoxifene, roloxifene; anastrozole, letrozole, exemestane; flutamide; leuprolide.

Monoclonal Antibodies: rituximab, alemtuzumab, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab.Tyrosine kinase inhibitors: imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib.Lain-lain: hydroxyurea, lenalidomide, thalidomide, bortezomib.

Prinsip Dasar Kemoterapi KankerSatu obat mudah timbulkan resistensi.Berikan kombinasi dua atau lebih dalam dosis bunuh sebanyak mungkin sel kanker, tetapi hindari efek toksik berat/fatal.Pemberian obat berdasarkan interval beberapa minggu, utk pulih dari efek toksik.Terapi harus capai sanctuary site.

Prinsip Kombinasi ObatObat yang berbeda tempat kerja.Obat dengan mekanisme kerja yang berbedaObat yang efek toksiknya tak samaObat yang turunkan resistensiObat yang distribusinya berbeda.Obat yang bekerja pada metabolic pathway yang sama.

Terminologi KemoterapiInduksiKonsolidasiIntensifikasiMaintenanceAdjuvantNeo-adjuvantPalliative

4 Tingkat Objektif KemoterapiTumor regressionTumor remissionImproved quality of lifeNormal life expectancy

ResistensiSebab kegagalan kemoterapi.Primer atau sekunder.Mitosis berlebihan mudah timbulkan mutasi spontan. Kanker terdiri dari populasi sel yang heterogen.Kombinasi kemoterapi perlambat resistensi sekunder.Cell burden yg tinggi (std lanjut), sel makin heterogen, resistensi mudah terjadi.Antar natural products dapat timbul resistensi kolateral.Prioritaskan penggunaan kemoterapi yang paling tinggi responnya.

CyclophosphamideAlkylating agent yg paling luas digunakan.Khasiat sitotoksik: hambat sintesis DNA dan mitosisphase-nonspecific.Sbg obat tunggal mudah resistenselalu dalam kombinasi.Kombinasi dgn doxorubicin dan 5 FU sbg adjuvant therapy pascabedah Ca mammae.Indikasi lain: ALL, CLL, limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, MM, neuroblastoma, ovarium, paru, Wilms tumor, cervix, testis, soft-tissue sarcoma. Eefek toksik: depressi sumsum tulang, mucositis, nausea dan muntah.

IfosfamideAnalog cyclophosphamide.Perlu hydrasi dan mesna utk cegah hematuria.Luas digunakan pada anak utk pengobatan Wilms tumor.Efek neurotoksik dikurangi dgn methylene blue.

CisplatinAlkylating agent paling kuat dari sesama senyawa platinum, phase-nonspecific.Obat dasar utk kanker: testes, ovarium, leher-kepala, kandung kemih, esofagus, paru, colon.rectum, dan anak.Kombinasi dgn bleomycin, etoposide, ifosfamide, atau viblastine sembuhkan 90% kanker testes.Kombinasi dgn paclitaxel hasilkan complete response sebagian besar ca ovarii.Radiosensitizer ca paru lanjut, esofagus, leher-kepala.Hydrasi cegah efek toksik ginjal.Efek toksik lain: tinnitus, nausea dan muntah, depresi ss tl ringan-sedang.

CarboplatinLebih ringan efek sampingnya dari cisplatin, tetapi lebih sering timbulkan trombositopenia.Sama efektifnya dgn cisplatin pd kanker: ovarium, NSCLC, SCLC; tetapi kurang efektif pd kanker: germ cell, kepala-leher, dan esofagus.Merupakan alternatif bila kurang toleran dgn efek sampin cisplatin.Izin FDA: kombinasi dgn paclitaxel atau cyclophosphamide pada kanker ovarium lanjut dan kanker paru lanjut.Dosis ganguan ginjal: AUC X (GFR + 25) mg.

OxaliplatinSpektrum anti tumornya luas dan berbeda dari cisplatin, yang mencakup kanker lambung dan kanker colon.Dikombinasikan dgn 5 FU utk kanker colon lanjut.Efek toksik: neuropati perifer, nausea dan muntah.

DacarbazineMethylating agent, phase-nonspecific.Diindikasikan bersama obat lain utk malignant melanoma, limfoma Hodgkin, soft-tissue carcinoma, glioma, melanoma.Efek toksik: nausea dan muntah >90% penderita, depresi ss tl ringan-sedang, flu-like syndrome, alopecia, dan hepatoksik.

Methotrexate dan PermetrexedAntimetabolit/S-phase-specfic antagonis/analog asam folat.Tonggak keberhasilan antineoplastik pertama kali timbulkan remisi leukemia dan sembuhkan tumor solid choriocarcinoma. Terapi kombinasi utk LLA, sistemik dan intratekal.Terapi dosis tinggi dgn folinic acid rescue utk limfoma SSP, osteogenic sarcoma, dan leukemia.Indikasi lain: ca payudara, kepala-leher, paru, kd kemih.Permetrexed, turunan MTX, utk: mesothelioma, ca paru.Efek toksik: depresi ss tl, mucositis,

5 Fluorouracil (5FU) dan CapecitabineAntimetabolit/S-phase-specific analog/antagonis pyrimidine hambat fungsi DNA dan RNA.Partial response pd 10-20% ca: colon, saluran cerna atas, payudara.Respon naik dgn kombinasi: cyclophosphamide dan MTX sbg adjuvant therapy pd ca payudara; oxaliplatin atau irinotecan sbg terapi standar pd ca colon; cisplatin pd ca leher-kepala.Sbg radiosensitizer pd ca: esofagus, lambung, pankreas, cervix, kepala-leher, dan anus.Efek toksik: mucositis, depressi ss tl, rambut rontok, hand-foot syndrome. Rescue dgn leucovorine. Gemcitabine: analog 5FU, peroral, utk ca payudara metastatik yg tak responsif thd taxanes dan anthracyline dan ca colon. Lebih sering timbulkan hand-foot syndrome.

Cytarabine (Cytosine Arabinoside; Ara-C) dan GemcitabineAntimetabolit/S-phase-specific analog/antagonis cytidine.Terapi dasar AML utk induksi remisi dan maintenance therapy. Terapi intratekal utk leukemia meningeal. Diindikasikan pula pd blast phase ALL, CML.Efek toksik: depresi ss tl berat, mucositis.Gemcitabine utk ca: pankreas metastatik, NSCLC, ovarium, kd kemih, leher-kepala; radiosensitizer kuat, sebaiknya tak dikombinasikan dgn radiotherapy.

Vincristine, Vinblastine, VinorelbineAsal dari alkaloid vinca, antimitotik/M phase--specific.Dgn kortikosteroid merupakan obat terpilih utk induksi remisi LLA anak.Obat standar pd protokol pengobatan limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, Wilms tumor, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma.Efek toksik: neurotoksik, rambut rontok, depresi ss tl sangat ringan.

Vinblastine, VilnorebineBersama bleomycin dan cisplatin utk terapi kuratif tumor testis metastatik; tetapi sekarang sudah digantikan oleh etoposide atau ifosfamide.Bersama dacarbazine, doxorubicine, dan bleomycin sbg obat standar limfoma Hodgkin.Salah satu obat utk sarcoma Kaposi, neuroblastoma, ca. payudara, dan choriocarcinoma.Efek toksik: depresi ss tl, mucositis, rambut rontok.VilnorebineL indikasi sama dgn vinblastine; bersama cisplatin utk NSCLC; granulocytopenia sbg efek toksik utama.

Etoposide dan TeniposideDari tt podophyllum peltatum, antimitotik /M phase -specific.Bersama bleomycin dan cisplatin utk tumor testis; bersama cisplatin dan ifosfamide utk SCLC; juga utk limfoma non-Hodgkin, acute nonlymphocytic leucemia, sarcoma Kaposi.Relatif kurang toksik, eskalasi dosis dapat dilakukan. Efek toksik: alopecia, leukopenia, trombocytopenia.Teniposide: bersama cytarabine utk ALL pd anak; indiksi lain: leukemia monositik pd anak, glioblastoma, neuroblastoma, metastasis otak SCLC; efek toksik: depressi ss tl, mucositis.

Doxorubicin dan Epirubicin;Daunorubicin dan IdarubicinAntibiotik anthracyclin,dari Str paucetius, antineoplastik terkemuka, phase-nonspecific, terutama utk tumor solid: thyroid, paru, kd kemih, lambung, saraf.Bersama cyclophosphamide, vincristine, efektif utk limfoma malignum, adjuvant terapi ca payudara dan SCLC. Indikasi lain utk berbagai sarcoma. Epirubicin: indikasi sama seperti doxorubicin, harga 4 kali lebih mahal.Efek toksik: depressi ss tl, mucositis, cardiomyopathy.Daunorubicin: bersama Ara-C utk AML dan ALL, idarubicin lebih disukai.

IrinotecanAnalog dari camptothecin, ektrak dari Camptotheca acuminata, s-phase-specific.Bersama 5 FU utk ca: colon, ovarium, sclc, paru.Efek toksik: diarrhea dgn/tanpa neutropenia, depresi ss tl, cholinergic syndrome krn hambat aktifitas acetylcholinesterase, mucositis

Actinomycin DAntibiotik dari Streptomyces, phase-nonspecific.Utk rhabdomyosarcoma dan Wilms tumor pd anak bersama vincristine dan cyclophosphamide sbg adjuvant therapy; utk choriocarcinoma lanjut, bersama MTX; sarcoma Kaposi.Efek toksik: mucositis, pancytopenia, alopecia.

BleomycinDari Str verticillus, phase-nonspecific.Utk germ cell tumors testis atau ovarium; utk ca testis bersifat kuratif bersama cisplain dan vinblastine atau bersama cisplatin dan etoposide; utk limfoma non Hodgkin bersama dacarbazine, vinblastine, doxorubicin.Efek toksik: fibrosis paru, depresi ringan ss tl, hiperpigmentasi, hiperkeratosis, mucositis

MitomycinDari Streptococcus caesitosus, phase-nonspecific.Bersama 5FU, cisplatin atau doxorubicin utk ca cervix, lambung, payudara, kd kemih, anus, leher-kepala, dan paru. Penggunannya berkurang, diganti dgn obat yang lebih efektif dan aman.Efek toksik: ektravasasi timbulkan nekrosis; depresi ss tl sbg efek toksik utama, mucositis, fatal hemolytic uremic syndrome, fibrosis paru, gagal jantung.

HydroxyureaHambat nucleoside diphosphate reductase, S-phase-specific.Sbg myelosuppressive agent pada berbagai myeloproliferative syndromes, khususnya CML, policythemia vera, dan essential thrombocytosis.Efek toksik: leukopenia, anemia megaloblastik, thrombocytopenia

Paclitaxel dan DocetaxelDari kulit kayu pinus, hambat mitosis/M- phase-specific.Obat standar terapi ca.: ovarium, payudara, paru, esofagus, kd kemih, kepala-leher. Docetaxel bersama estramustine utk kanker prostat yang refrakter thd hormon.Efek toksik: paclitaxel timbulkan neutropenia, hipersensitifitas, , nyeri otot dan neuropati; docetaxel timbulkan acute and short-lived neutropenia, oedema.

TamoxifenAdalah selective estrogen-receptor modulator: antagonis estrogen pada payudara, agonis estrogen pada jaringan lain.Utk ca payudara metastatik yg ER positif, atau adjuvant therapy bersama obat lain atau sendiri. Sbg adjuvant therapy digunakan maksimal 5 tahun.Efek samping: hot flushes, atrofi vagina, rambut rontok, nausea dan muntah, tromboembolism. Penggunaan >2 thn pascamenopause tingkatkan insiden ca endometrium waspadai perdarahan pervaginam.

Anastrozole dan LetrozoleAdalah penghambat arotamase, enzim pengubah androstenedione dan testosterone menjadi estrogen, estrone, estradiol produksi estrogen turun drastis. Pd menopause enzim ini kerja di jaringan perifer; pd premenopause kerja di ovarium.Utk ca payudara std awal, dgn ER dan PR positif, lebih efektif dari tamoxifen utk cegah kekambuhan.Utk ca payudara std lanjut, PR dan ER positif, dgn time to disease progression yang lebih panjang.Namun harga kedua macam antiestrogen ini puluhan kali lebih mahal, karena masih berada dalam masa paten.

Targeted Therapy: Monoclonal Antibodies, Tyrosine Kinase Inhibitors, and CytokinesStrategi pencarian obat antikanker baru beralih ke penemuan molekul yang berkhasiat menghambat aktifitas molekul yang terlibat dalam mitosis sel kanker, yang meliputi reseptor faktor pertumbuhan sel, signaling pathway intraseluler, DNA repair dan apoptosis, serta angiogenesis.Monoclonal antibodies (MABs), bunuh sel kanker dengan cara mengikat reseptor permukaan, sehingga reseptor itu tak aktif menyalurkan signal mitosis ke dalam sel. Disamping itu kompleks MAB-reseptor akan menarik sel imun dan komplemen, yang ikut berperan mematikan sel kanker itu.

MABs adalah molekul besar (protein) bekerja spesifik pada reseptor di permukaan sel kanker (misalnya epidermal growth factor receptor/EGFR), waktu paroh-nya panjang, pemberian parenteral, dan diberikan intermiten.Molekul kecil dapat masuk ke dalam sel kanker, bekerja pada jalur intraseluler, yaitu menghambat aktifitas enzim yang tak terkendali yang ikut dalam mitosis sel. Enzim yang dimaksud adalah tyrosine kinase; obat yang hambat enzim ini, dikelompokkan sebagai tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Karena molekulnya kecil, TKIs diserap dengan baik pada pemberian peroral, mudah masuk ke dalam sel hati sehingga dimetabolirsmedi sel hati, dan waktu parohnya pendek, sehingga harus diminum setiap hari. Kedua kelompok obat antikanker sintetik ini dikenal dengan akhiran mab untuk keompok MABs dan nib untukkelompok TKIs.

Trastuzumab (Herceptin)Humanized MAB thd HER2/neu (epidermal growth factor), overexpressed sampai 30% ca payudara, resisten thd sitotoksik dan terapi hormon.Timbulkan downregulation HER2/neu, hambat proliferasi dan tingkatkan apoptosis sel kanker payudara.Bersama kemoterapi timbulkan respon sinergistik pda ca payudara yg HRE2/neu positif.Dalam masa paten, harga mahal.

Imatinib (Glivex)Aktifitas protein kinase sangat berlebihan pd sel kanker, rangsang sintesis DNA.Imatinib, salah satu tyrosine kinase inhibitor (TKI), ikat platelet-derived growth factor receptor, hentikan proliferasi sel.Imatinib spesifik hentikan proliferasi sel myeloid monositik yang ekspresikan protein BCR-ABL fusion.Sediaan oral, diminum setiap hari.Dalam masa paten, harga mahal. Hydroxyurea/ busulfan dapat digunakan sebagai alternatif.