OBAT ANTI NEOPLASMA

Kanker adalah suatu penyakit sel dengan ciri gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur multiplikasi dan fungsi

homeostasis lainnya pada organisme multiseluler.

Sifat umum dari kanker adalah :

1. Pertumbuhan berlebihan (tumor)

2. Gangguan diferensiasi dari sel dan jaringan

3. Bersifat invasif

4. Bersifat metastatik

5. Memiliki heriditas bawaan

6. Pergeseran metabolisme serta peningkatan katabolisme karbohidrat

Selain itu sel kanker dapat menyebabkan :

1. Desakan akibat pertumbuhan tumor

2. Penghancuran jaringan tempat tumor berkembang

3. Gangguan sistemik lain sebagai akibat sekunder dari pertumbuhan sel kanker

Di negara yang telah maju, kanker merupakan penyebab kematian kedua setelah penyakit kardiovaskular.

Diagnosa dini → - tingkat penyembuhan makin meningkat

- pembedahan dan kemoterapi

Berhasil bila → dapat mematikan sel tumor yang ganas dan tidak

terlalu mengganggu sel normal yang berproliferasi

Obat antikanker → obat spesialistik

Agen-agen Kemoterapi Yang Berguna Untuk Penyakit Neoplastik

KELAS TIPE AGEN NAMA GENERIK

(NAMA LAIN)

PENYAKIT*

Alkylating Agents

Nitrogen Mustard

Mechloretamine Penyakit Hodgkin, limfoma non-

Hodgkin

Cyclophosphamide

Ifosfamide

Leukemia limfositik akut dan kronik;

penyakit Hodgkin; limfoma non-

Hodgkin; mieloma multipel;

neuroblastoma; kanker payudara, paru,

ovarium; tumor Wilm; kanker serviks,

testis; sarkoma jaringan lunak

Mieloma multipel; kanker payudara,

ovarium

1

Melphalan

(L-sarcolysin)

Chlorambucil Leukemia limfositik kronik,

makroglobulinemia primer, penyakit

Hodgkin, limfoma non-Hodgkin

Ethylenimine dan

Methylmelamine

Hexamethylmelamine Kanker ovarium

Thiotepa Kanker kandung kemih, payudara,

ovarium

Alkyl Sulfonate Busulfan Leukemia granulositik kronik

Nitrosourea

Carmustine (BCNU) Penyakit Hodgkin, limfoma non-

Hodgkin, tumor-tumor otak primer,

mieloma multipel, melanoma maligna

Streptozocin (streptozotocin) Insulinoma pankreatik maligna,

karsinoid maligna

Triazene

Dacarbazine (DTIC;

dimethyltriazenoimid-

azolecarboxamide)

Melanoma maligna, penyakit Hodgkin,

sarkoma jaringan lunak

Temozolomide Glioma, melanoma maligna

Antimetabolit Analog-analog asam

Folat

Metothrexate (amethopterin) Leukemia limfositik akut;

koriokarsinoma; mycosis fungoides;

kanker payudara, kepala dan leher,

paru; sarkoma osteogenik

Analog-analog pirimidin Fluorouracil (5-fluorouracil; 5-

FU)

Floxuridine

(fluorodeoxyuridine; FudR)

Kanker payudara, kolon, lambung,

pankreas, ovarium, kepala dan leher;

lesi-lesi kulit premalignan (topikal)

Cytarabine (cytosine

arabinoside)

Leukemia granulositik kronik dan

limfositik akut

2

Produk-produk

alami

Gemcitabine Kanker pankreas, kanker ovarium

Analog-analog purin

dan penghambat-

penghambat yang

berkaitan

Mercaptopurine (6-

mercaptopurine; 6-MP)

Leukemia limfositik akut, granulositik

akut, dan granulositik kronik

Thioguanine (6-thioguanine;

TG)

Leukemia granulositik akut, limfositik

akut, granulositik kronik

Pentostatin (2-

deoxycoformycin)

Cladribine

Fludarabine

Leukemia sel berambut, mycosis

fungoides, leukemia limfositik kronik,

limfoma sel kecil

Alkaloid-alkaloid Vinca Vinblastine (VLB) Penyakit Hodgkin, limfoma non-

Hodgkin, kanker payudara dan testis

Vincristine Leukemia limfositik akut,

neuroblastoma, tumor Wilm,

rhabdomyosarkoma, penyakit Hodgkin,

limfoma non-Hodgkin, kanker paru sel

kecil

Taxane Paclitaxel, Docetaxel Kanker ovarium, payudara, paru,

kepala dan leher

Epipodophylotoxin Etoposide

Teniposide

Kanker testis, kanker paru sel kecil dan

kanker paru lainnya, payudara;

penyakit Hodgkin, limfoma non

Hodgkin, leukemia granulositik akut,

sarkoma Kaposi

Camptothecins Topotecan

Irinotecan

Kanker ovarium, kanker paru sel kecil,

kanker kolon

3

Antibiotika Dactynomycin (actinomycin D) Koriokarsinoma, tumor Wilm,

rabdomiosarkoma, kanker testis,

sarkoma Kaposi

Daunorubicin (daunomycin;

rubinomycin)

Leukemia granulositik akut dan

limfositik akut

Doxorubicin Sarkoma jaringan halus (soft tissue),

osteogenik dan lainnya; penyakit

Hodgkin, limfoma non-Hodgkin;

leukemia akut; kanker payudara,

genitourinarius, tiroid, paru, lambung;

neuroblastoma

Bleomycin Kanker testis, kepala dan leher, kulit,

esofagus, paru dan saluran kencing;

penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin

Mitomycin (mitomycin C) Kanker lambung, serviks, kolon,

payudara, pankreas, kandung kemih,

kepala dan leher

Enzim-enzim L-Asparaginase Leukemia limfositik akut

4

Pemodifikasi respons

biologis

Interferon-alfa

Interleukin 2

Leukemia sel berambut, sarkoma

Kaposi, melanoma, karsinoid, sel renal,

ovarium, kandung kemih, limfoma non-

Hodgkin, mycosis fungoides, myeloma

multipel, leukemia granulositik kronik

Melanoma maligna, kanker sel ginjal

Agen-agen

Lainnya

Kompleks-kompleks

Koordinasi Platinum

Cisplatin (cis-DDP)

Carboplatin

Kanker testis, ovarium, kandung kemih,

kepala dan leher, paru, tiroid, serviks

dan endometrium; neuroblastoma,

sarkoma osteogenik

Anthracenedione Mitoxantrone Leukemia granulositik akut, kanker

payudara dan prostat

Urea terganti Hydroxyurea Leukemia granulositik kronim,

polisitemia vera, trombositosis esensial,

melanoma maligna

Derivatif

Methylhydrazine

Procarbazine (N-

methylhydrazine, MIH)

Penyakit Hodgkin

Penekan Adrenokortikal Mitotane (o,p’-DDD) Kanker korteks adrenal

Aminoglutethimide Kanker payudara

Penghambat tirosin

kinase

Imatinib Leukemia mielositik kronik

Hormon-hormon

dan Antagonis-

antagonis

Adrenokortiko-

steroid

Prednison Leukemia limfositik akut dan kronik,

limfoma non-Hodgkin, penyakit

Hodgkin, kanker payudara

5

Progestin Hydroxyprogesteron caproate

Medroxyprogesterone acetate

Megestrol acetate

Kanker endometrium, payudara

Estrogen-estrogen Diethylstilbestrol

Ethynil estradiol

Kanker payudara, prostat

Antiestrogen Tamoxifen, Anastrozole Kanker payudara

Androgen-androgen Testosterone propionate

Fluoxymesterone

Kanker payudara

Antiandrogen Flutamide Kanker prostat

Analog Hormon

Pelepasan

Gonadotropin (GnRH)

Leuprolide Kanker prostat

SIKLUS SEL

Sel tumor berada dalam 3 keadaan, yaitu :

1. Siklus proliferatif (sedang membelah) terdiri dari :

- Fase mitosis (M)

- Fase pascamitosis (G1)

- Fase sintesis DNA (S)

- Fase pramitosis (G2)

2. Keadaan istirahat (tidak membelah) → G0

3. Secara permanen tidak membelah

6

Ditinjau dari siklus sel, obat dapat dibagi dalam 2 golongan :

1. Cell cycle specific (CCS)

Obat-obat yang memperlihatkan toksisitas selektif terhadap fase-fase tertentu dari siklus sel. Misalnya : vinkristin,

vinblastin, merkaptopurin, hidroksiurea, metotreksat dan asparaginase.

2. Cell cycle nonspecific (CCNS)

Misalnya : alkilator, antibiotik antikanker (daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, plikamisin, mitomisin),

sisplatin, prokarbasin dan nitrosourea.

S

G0 G1 G2

M

Gambar Fase Sel Kanker

Kerja Antikanker Pada Proses Dalam Sel

1. Alkilator (mustar nitrogen)

Berikatan kovalen dengan 2 gugus asam nukleat pada rantai yang berbeda membentuk cross linking sehingga

terjadi kerusakan fungsi DNA (sifat sitotoksik dan mutagenik dari alkilator).

2. Antimetabolit

Antipurin dan antipirimidin

Mengambil tempat purin dan pirimidin dalam pembentukan nukleosida sehingga mengganggu berbagai

reaksi penting dalam tubuh (menghambat sintesis DNA sel kanker).

Antagonis folat

Membasmi sel dalam fase S, terutama pada fase pertumbuhan yang pesat. Efek penghambatan terhadap

sintesis RNA dan protein.

3. Alkaloid Vinka

Berikatan dengan tubulin, komponen protein mikrotubulus, spindel mitotik dan memblok polimerisasinya

sehingga sel terhenti dalam metafase.

4. Antibiotik

Antrasiklin

- Berinterkalasi dengan DNA sehingga fungsi DNA terganggu dan pita DNA putus.

- Bereaksi dengan sitokrom P450 reduktase membentuk zat perantara yang bereaksi dengan oksigen

menghasilkan radikal bebas yang menghancurkan sel.

Aktinomisin

- Memblok polimerase RNA.

- Menyebabkan putusnya rantai tunggal DNA.

Bleomisin

- Memecahkan DNA.

7

- Invitro : menyebabkan akumulasi sel pada fase G2, aberasi kromosom, fragmentasi dan translokasi

kromatid.

Asparaginase

- Menghidrolisis asparagin menjadi asam aspartat dan amonia → kematian sel.

Efek Nonterapi

- Sistem hemopoetik : anemia, leukopenia, trombositopenia.

- Sistem gastrointestinal : anoreksia ringan, mual, muntah, diare dan stomatitis, ulserasi oral dan intestinal,

perforasi, diare hemoragik.

- Reaksi kulit : eritema, urtikaria, erupsi makulopapuler sampai sindrom Stevens-Johnson.

- Sifat teratogenik : efek toksik pada janin yaitu pada sistem hemopoeitik, hati dan ginjal.

Efek nonterapi khusus dari beberapa antikanker

Alkilator

- Depresi hemopoetik yang irreversibel terutama bila diberikan setelah pengobatan anti kanker lain atau setelah

radiasi.

Antimetabolit

- Depresi hemopoetik & gangguan saluran cerna menyebabkan stomatitis aftosa.

Asparaginase

- Toksik terhadap hati, ginjal, pankreas, SSP dan mekanisme pembekuan darah. Dapat menekan sistem imun

dan bersifat antigenik; reaksi alergi ringan sampai anafilaksis.

PRINSIP KEMOTERAPI KANKER

Suatu tumor ganas harus dianggap sebagai sejumlah sel yang seluruhnya harus dibasmi (total cell-killed).

Hal-hal di bawah ini perlu dipertimbangkan dalam perencanaan pengobatan :

1. Kanker baru dapat dideteksi bila jumlah sel kanker kira-kira 109.

Jumlah yang dapat dibasmi diperkirakan 99,9%, jadi sel kanker yang tersisa sekurang-kurangnya 106 sel.

2. Adanya hubungan dosis respons yang jelas.

Berkurangnya sel kanker ternyata berbanding lurus dengan dosis. Efek non terapi juga berbanding lurus dengan

dosis.

3. Diperlukan jadwal pengobatan yang tepat.

Untuk dosis total yang sama pemberian dosis besar secara intermiten memberikan hasil yang lebih baik dan

imunosupresi yang lebih ringan dibandingkan dengan pemberian dosis kecil setiap hari.

4. Kemoterapi harus dimulai sedini mungkin..

Hal ini didasarkan atas kenyataan bahwa pada keadaan dini jumlah sel kanker lebih sedikit dan fraksi sel

kanker yang dalam pertumbuhan (sensitif terhadap obat) lebih besar.

Selain itu kemungkinan terdapatnya klonus resisten terhadap obat (drug resistant clonus) lebih kecil; obat lebih

sukar mencapai bagian dalam tumor yang besar karena karena vaskularisasi; dan pasien dengan tumor yang

8

kecil umumnya masih berada dalam kondisi umum yang baik sehingga lebih tahan terhadap efek samping

kemoterapi dan sistem pertahanan tubuhnya masih utuh.

5. Kemoterapi harus tertuju pada sel kanker tanpa menyebabkan

gangguan menetap pada jaringan normal. Obat kanker yang ada saat ini umumnya bersifat sitotoksik baik

terhadap sel normal maupun sel kanker. Sel sistem imun yang rusak akibat kemoterapi menyebabkan infeksi lebih

mudah terjadi dan juga memberi peluang untuk pertumbuhan tumor. Respons imun selular memegang peranan

penting penting dalam pertahanan tubuh terhadap kanker.

6. Sifat pertumbuhan tumor ganas harus menjadi pertimbangan.

Pertumbuhan tumor mengikuti fungsi Gompertzian, mula-mula bersifat eksponensial kemudian bersifat lambat

(banyak sel berada dalam G0).

7. Terapi kombinasi.

Dasar pemberian dua atau lebih antikanker ialah untuk mendapatkan sinergisme tanpa menambah toksisitas. Selain

meningkatkan indeks terapi, kemoterapi kombinasi mungkin juga dapat mencegah atau menunda terjadinya

resistensi terhadap obat-obat tersebut.

Untuk mencapai hasil yang baik terapi kombinasi harus memenuhi syarat-syarat sebagai berikut:

- Masing-masing obat harus memiliki mekanisme kerja yang berbeda

- Efek toksik masing-masing obat harus berbeda

- Masing-masing obat harus diberikan pada masa siklus sel dimana obatnya paling efektif.

Dosis masing-masing obat pada terapi kombinasi harus ditentukan melalui penelitian atau pengalaman yang

disertai pengetahuan mendalam mengenai farmakologi obat maupun penyakitnya.

9