OBAT ANTIANEMIA

Dr.P. Mona Wowor MKes, SpFK

ANTIANEMIA DEFISIENSI DAN ERITROPOIETIN

• Antianemia defisiensi: 1. Besi ( Fe ) dan garam-garamnya 2. Vitamin B12 3. Asam Folat 4. Obat Lain : Riboflavin, Piridoksin, Kobal dan Tembaga

• Eritropoietin

• Obat penting untuk eritropoiesis normal : zat besi (Fe), vitamin B12 dan asam folat

terapi anemia (HEMATINIK)

• ERITROPOIETIN faktor pertumbuhan sel darah merah dibentuk oleh ginjal sbg regulator proliferasi eritrosit - Bila terganggu anemia berat

ANTIANEMIA DEFISIENSI• Besi (Fe) dan garam-garamnya : - dibutuhkan untuk produksi hemoglobin - defisiensi terbentuk sel darah merah yang lebih kecil dengan kandungan Hb yang rendah ; menimbulkan anemia hipokromik mikrositer

Distribusi dalam tubuh:• Tubuh sehat mengandung ± 3,5 g Fe ( bentuk

ikatan kompleks dengan protein) - 70% Fe esensial / fungsional - 30% Fe non esensial• Fe esensial :1. hemoglobin ± 66% 2. mioglobin 3% 3. ensim berfungsi transfer elektron ( sitokromoksidase; suksinil dehidro genase; xantin oksidase ) 0,5% 4. transferin 0,1%

• Fe non esensial: - cadangan dlm bentuk feritin & hemosiderin (25%) - parenkim jaringan kira-kira 5%

• Cadangan Fe pada wanita : 200-400 mg pada laki-laki ± 1 gram

FARMAKOKINETIK• Absorbsi saluran cerna (duodenum& jejunum

proksimal); makin distal absorbsi berkurang• Lebih mudah diabsorbsi dalam bentuk fero• Transport melalui sel mukosa usus secara

transport aktif• Ion fero yang diabsorbsi diubah menjadi ion

feri masuk dalam sel mukosa plasma dengan perantara transferin, atau diubah menjadi feritin disimpan dalam sel mukosa usus

• Bila cadangan dalam tubuh tinggi & kebutuhan Fe rendah lebih banyak Fe dirubah menjadi feritin

• Cadangan rendah, kebutuhan meningkat Fe yang baru diserap segera diangkut dari sel mukosa ke sumsum tulang utk eritropoiesis

• Individu normal tanpa defisiensi Fe jumlah Fe yang diabsorbsi 5-10% (0,5-1mg/hari)

• Absorbsi Fe meningkat bila cadangan rendah atau kebutuhan Fe meningkat

- pada wanita hamil meningkat menjadi 3-4 mg/hari - pada wanita mentruasi menjadi 1-2 mg/hari - kebutuhan Fe bayi dan remaja juga meningkat• Absorbsi dapat ditingkatkan oleh: kobal, inosin, etionin, vitamin C, HCl, suksinat dan senyawa asam lain• Absorbsi Fe akan menurun : bila terdapat

fosfat atau antasida

• Fe makanan hewani (daging) diabsorbsi lebih mudah dibandingkan makanan nabati (absorbsi dalam bentuk utuh; tidak perlu pemecahan menjadi elemen Fe)

• Kadar Fe dalam plasma mengatur absorbsi Fe

• Absorbsi meningkat : - pada keadaan defisiensi Fe - berkurangnya depot Fe - meningkatnya eritropoiesis• Fe sebagai obat btk sediaan, dosis dan

jumlah serta jenis makanan mpgrhi absorbsi

• DISTRIBUSI: - setelah absorbsi Fe masuk dalam darah diikat

oleh transferin (siderofilin) : beta 1-globulin glikoprotein diangkut ke berbagai jaringan ( terutama sumsum tulang dan depot Fe)

kapasitas pengikatan total Fe dalam plasma ≈ jumlah total transferin plasma

jumlah Fe dalam plasma tidak selalu ≈ kapasitas pengikatan total Fe

- sel retikulum dapat juga mengangkut Fe untuk keperluan eritropoiesis ; berfungsi sebagai gudang Fe.

• METABOLISME: - bila tdk digunakan dlam eritropoiesis Fe

mengikat protein apoferitin membentuk feritin

- Fe disimpan dlm sel mukosa usus halus dan sel-sel retikuloendotelial (di hati, limpa dan sumsum tlg)

-Fe di parekim jaringan tidak digunakan utk eritropoiesis

• Fe IV cepat diikat oleh apoferitin dan terutama disimpan di hati

• Fe oral disimpan di limpa dan sumsum tulang

• Penimbunan Fe dalam jumlah abnormal terjadi akibat:

- transfusi darah yang ber-ulang2 - penggunaan preparat Fe berlebihan diikuti absorbsi yang berlebihan pula

EKSKRESI: - jumlah Fe yang diekskresi tiap hari sedikit

sekali ± 0,5-1 mg sehari - ekskresi terutama berlangsung di sel epitel

kulit dan saluran cerna yang terkelupas - juga melalui keringat, usus, feses, kuku dan

rambut yang dipotong - wanita usia subur (siklus haid 28 hari)

jumlah Fe yang diekskresikan berhubung dengan haid ± 0,5-1 mg sehari

• KEBUTUHAN BESI: - dipengaruhi oleh : umur, jenis kelamin

( kehamilan dan laktasi pada wanita ) - jumlah darah dalam badan ( Hb ) - depot Fe• Normal laki-laki dewasa perlu asupan 10 mg

dan wanita perlu asupan 12 mg utk memenuhi ambilan sebesar masing 1 mg dan 1,2 mg

• Utk wanita hamil dan menyusui perlu tambahan asupan sebesar 5 mg sehari

• EFEK SAMPING: - Intoleransia sediaan oral (paling sering): gejala : mual, nyeri lambung, kontipasi, diarea, kolik• IM -> REAKSI LOKAL TEMPAT SUNTIK ( rasa sakit;

warna coklat tempat suntikan; peradangan lokal dan pembesaran kel.inguinal )

• IV Reaksi sistemik ( 10 menit setelah suntikan) : sakit kepala, nyeri otot dan sendi, hemolisis, takikardi, flusing, berkeringat, mual muntah, bronkospasme, hipotensi, pusing, kolaps sirkulasi

• ½ - 24 jam setelah suntikan: sinkop, demam, menggigil, rash, urtikaria, nyeri

dada, sakit seluruh badan dan ensefalopati• Intoksikasi akut ( jarang pada dewasa anak2

krn menelan banyak tablet FeSO4 mirip gula-gula setelah menelan Fe sebanyak 1 g.

Keluhan utama : saluran cerna ( iritasi, korosi spi terjadi nekrosis)

• Terjadi 30 menit – beberapa jam setelah minum obat

• PENANGANAN: - usahakan penderita muntah - diberi susu/telur utk mengikat Fe sebagai kompleks protein Fe - bila minum kurang 1 jam bilas lambung dengan lar. Na bikarbonat 1 % - bila minum lebih dari 1 jam bisa terjadi nekrosis shg bilas lambung perforasi - atasi juga syok, dehidrasi, asidosis

• Beri deferoksamin kelator (chelating agent)

untuk besi efektif mengatasi efek toksik sistemik/lokal

SEDIAAN, DOSIS : - Oral : beri dalam bentuk fero paling mudah diabsorbsi

PREPARAT TABLET ELEMEN BESI TIAP TABLET

DOSISI LAZIM UTK DEWASA ( JUMLAH TAB/HARI

FERO SULFAT (HIDRAT)

325 mg 65 mg 3 - 4

FERO GLUKONAT

325 mg 36 mg 3 - 4

FERO FUMARATFERO FUMARAT

200 mg325 mg

66 mg106 mg

3 – 4 2 - 3

• Ke-3 preparat umumnya efektif dan tidak mahal

• Tidak ada perbedaan absorbsi; kl ada mungkin perbedaan kelarutan dalam asam lambung dan perbedaan jumlah elemen besi

• Untuk mengatasi defisiensi Fe dengan cepat butuh 200-400 elemen besi selama kurang lebih 3-6 bulan

• Terdapat juga sediaan Fe lepas lambat dan salut entrik bioavailabitas kurang baik

• Sediaan Parenteral : IM/IV bila oral tidak mungkin o.k intoleran thd

sediaan oral atau pemberian oral tidak berespons terapetik

* IRON-DEXTRAN ( IMFERON) : mengandung 50 mg Fe setiap ml ( larutan 5%) * Dosis total perlu: 250 mg Fe untuk setiap gram kekurangan Hb ( berdasarkan berat anemia) * Hari I : 50 mg, selanjutnya 100-250 mg setiap hari atau beberapa hari sekali pada kuadran atas m. gluteus secara dalam. Suntikan secara perlahan- lahan 25-50 mg/menit

* IRON- SUCROSE dan IRON SODIUM-GLUCONATE

VITAMIN B 12 ( SIANOKOBALAMIN• Fungsi Metabolik : - bersama asam folat penting utk metabolisme intrasel perlu untuk sintesis DNA yang normal - defisiensi salah satu vitamin ini gangguan produksi dan maturasi eritrosit mbrkan gambaran ANEMIA MEGALOBLASTIK - defisiensi B12 kelainan neurologi ( berbeda dengan asam folat )

FARMAKOKINETIK• Diabsorbsi secara cepat dan baik ( IM dan SK)• Kadar puncak dalam plasma dalam waktu 1 jam

stlh IM• Hidroksokobalamin dan koensim B12 lebih

lambat diabsorbsi ( ikatannya yg lbh kuat dgn protein)

• Absorbsi per oral berlangsung lambat di ileum• Kadar puncak dicapai 8-12 jam setelah

pemberian 3 ug• Absorbsi berlangsung 2 mekanisme yaitu dengan

perantaraan faktor intrinsik Castle (FIC) dan absorbsi secara langsung

• Distribusi , metabolisme & ekskresi: hampir semua vit B12 dalam darah terikat dengan protein plasma

• Sebgn besar terikat pada beta globulin (transkobalamin II), sisanya pada alfa- glikoprotein (transkobalamin I) dan inter-alfa- glikoprotein ( transkobalamin III)

• Sianokobalamin dan hidroksokobalamin dalam darah dan jaringan terikat oleh protein

• Kadar normal B12 dalam plasma 200-900pg /ml dengan simpanan 1-10 mg dalam hati

• Ekskresi melalui urin• Dapat lewat sawar uri dan masuk dalam sirkulasi

bayi

ASAM FOLAT ( asam pteroilmonoglutamat, PmGA)

• PmGA prekursor inaktive dari beberapa koensim yang berfungsi pada transfer unit karbon tunggal

• Kebutuhan tubuh akan folat 50 ug sehari, dalam bentuk PmGA.

• DEFISIENSI : 1. Gangguan diusus kecil, 2. alkoholisme yg mnybbkan asupan makanan buruk, 3.efek toksik alkohol pada sel hepar, 4. anemia hemolitik

• Metotreksat dan Trimetoprim ( menghambat ensim dihidrofolat reduktase)

• Fenitoin, beberapa antikonvulsan, kontrasepsi oral ( mengadakan interaksi pada absorbsi dan penyimpanan folat)

• Obat-obat tsb diatas menurunkan kadar asam folat plasma Anemia megaloblastik

• Gejala klinik paling menonjol : hematopoiesis megaloblastik ( menyerupai vitamin B12) : glositis, diare dan penurunan BB

FARMAKOKINETIK

• Absorbsi oral baik terutama di 1/3 proksimal usus halus.

• 2/3 asam folat yang terdapat dalam plasma darah terikat dgn protein yg tidak difiltrasi ginjal

• Distribusi merata disemua jaringan dan terjadi penumpukan dalam cairan cerebrospinal

• Ekskresi melalui ginjal ( sebagian besar dalam bentuk metabolit.

• Penggunaan folat yang rasional yaitu untuk pencegahan dan pengobatan defisiensi folat

• Kebthan asam folat meningkat pada wanita hamil

• Penelitian ada hub kuat antara defisiensi asam folat pada ibu dengan insidens defek neural tube ( spina bifida; anensefalus)

• Dosis tergantung beratnya anemia dan komplikasi yang ada

• Asam folat tersedia dlm bentuk tablet dan larutan injeksi

OBAT LAIN :• RIBOFLAVIN ( VIT.B2) dalam bentuk FMN

(flavin mononuleotida) dan FAD ( flavin adenin dinukleotida koensim dlm metabolisme flavo-protein dalam pernafasan sel

• Riboflavin dapat memperbaiki anemia normokromik- normositik

• Banyak terdapat : pada malnutrisi protein-kalori

• Dosis cukup 10 mg sehari per oral atau IM

PIRIDOKSIN• VITAMIN B6 : berfungsi sbg koensim yang

merangsang pertumbuhan heme• Defisiensi vitamin ini anemia mikrositik

hipokromik

KOBAL: • Kobal meningkatkan jumlah hematokrit, Hb

dan eritrosit pada pasien dengan anemia yang refrakter spt : talasemia, infeksi kronik atau penyakit ginjal

• Kobal merangsang pembentukan eritropoietin, berguna utk meningkatkan ambilan Fe dalam sumsum tulang

SEDIAAN DAN POSOLOGI:• Tersedia dalam bentuk tablet – oral dan

larutan untuk suntikan• 3 jenis suntikan vitamin B12 : 1. larutan

sianokobalamin yg berkekuatan 10-1000 ug/ml, 2. Larutan ekstrak hati dalam air dan 3. suntikan depot vitamin B12

• Suntikan larutan sianokobalamin jarang sekali reaksi alergi dan iritasi tempat suntikan

• Kl terjadi alergi sediaan tidak murni

• TEMBAGA : Ada sangkut paut antara metabolisme tembaga dan Fe

• Ke-2 unsur ini terdapat dalam sitokrom oksidase

2. ERITROPOIETIN - adalah suatu glikoprotein dengan BM 34-39 DA

merupakan faktor pertumbuhan hematopoietik yang pertama kali diisolasi

- merupakan faktor pertumbuhan sel darah merah yang diproduksi utama oleh ginjal dalam sel peritubuler dan tubulus proksimalis

- dalam jumlah kecil diproduksi oleh hati

• Farmakodinamik: - eritropoietin berinteraksi dengan reseptor

eritropoietin pada permukaan sel induk sel darah merah, menstimulasi proliferasi dan diferensiasi eritroid.

- menginduksi penglepasan retikulosit dari sumsum tulang.

• Farmakokinetik: - setelah IV masa paruh eritropoietin pada

pasien gagal ginjal kronik, sekitar 4-13 jam.• Eritropoietin tidak dikeluarkan melalui dialisis• DARBOPOIETIN ALFA eritropoietin bentuk

glikosilasi wkt paruh 2-3 x eritropoietin

• INDIKASI: - anemia pada pasien gagal ginjal kronik - meningkatkan kadar hematokrit dan hemoglobin dan - mengurangi/menghindarkan kebutuhan transfusi• EFEK SAMPING: - bertambah beratnya hipertensi - peningkatan tendensi trombosis pada pasien dialisis (?)