Nerve Growth Factor

18
1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Sejumlah protein yang dibutuhkan untuk kehidupan dan pertumbuhan neuron telah banyak ditemukan dan dipelajari. Beberapa diantaranya merupakan  produk yang dihasilkan oleh otot atau struktur lain yang disarafi oleh neuron tersebut, tetapi protein sejenis lainnya dihasilkan oleh sel Schwann dan astrosit. Tidak banyak yang mengetahui tentang jenis-jenis dan fungsi protein, terutama tentang faktor pertumbuhan saraf (  Nerve Growth Factor)  yang merupakan subunit neurotrofin.  Neurotrofin (neurotrophin, neurite outgrowth factor, NT ) adalah kelompok  protein yang sangat dekat dengan protein yang diidentifikasi sebagai  survival  factor  bagi neuron sensori dan simpatetik, dan berperan dalam pemeliharaan,  perkembangan dan fungsi neuron, baik yang terdapat pada  organ maupun otak selain itu juga berperan pada  apoptosis, perkembangan  akson, dendrita, beberapa ekspresi protein dan irisannya, seperti kana lion, enzim transmiter dan transmiter neuropeptida yang penting pada fungsi  saraf normal. 1  Prosaposin (PSAP), Nerve Growth Factor (NGF), Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF),  Neurotrophin-3 (NT-3), dan  Neurotrophin 4/5 (NT-4/5) merupakan sub tipe neurotrofin. Dalam makalah ini penulis akan membahas faktor pertumbuhan saraf yang merupakan subtipe dari neurotrofin. Faktor pertumbuhan saraf ( nerve growth factor, NGF ) merupakan sekresi  protein yang berperan dalam proses tumbuh kembang, pemeliharaan dan daya tahan neuron, selain berfungsi sebagai molekul transduksi sinyal selular, dan sistem kekebalan neuroendokrin . 2 TanpaNGF, neuron akan mengalami  apoptosis. Faktor pertumbuhan saraf ( NGF ) ditemukan 50 tahun yang lalu sebagai molekul yang mempromosikan kelangsungan hidup dan diferensiasi neuron sensorik dan simpatik . NGF berperan dalam perkembangan saraf telah ditandai

description

nerve growth factor

Transcript of Nerve Growth Factor

17

BAB 1PENDAHULUAN1.1 Latar BelakangSejumlah protein yang dibutuhkan untuk kehidupan dan pertumbuhan neuron telah banyak ditemukan dan dipelajari. Beberapa diantaranya merupakan produk yang dihasilkan oleh otot atau struktur lain yang disarafi oleh neuron tersebut, tetapi protein sejenis lainnya dihasilkan oleh sel Schwann dan astrosit. Tidak banyak yang mengetahui tentang jenis-jenis dan fungsi protein, terutama tentang faktor pertumbuhan saraf (Nerve Growth Factor) yang merupakan subunit neurotrofin.Neurotrofin (neurotrophin, neurite outgrowth factor, NT) adalah kelompok protein yang sangat dekat dengan protein yang diidentifikasi sebagai survival factor bagi neuron sensori dan simpatetik, dan berperan dalam pemeliharaan, perkembangan dan fungsi neuron, baik yang terdapat pada organ maupun otak selain itu juga berperan pada apoptosis, perkembangan akson, dendrita, beberapa ekspresi protein dan irisannya, seperti kanalion, enzim transmiter dan transmiter neuropeptida yang penting pada fungsi saraf normal.1 Prosaposin (PSAP), Nerve Growth Factor (NGF), Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), Neurotrophin-3 (NT-3), dan Neurotrophin 4/5 (NT-4/5) merupakan sub tipe neurotrofin. Dalam makalah ini penulis akan membahas faktor pertumbuhan saraf yang merupakan subtipe dari neurotrofin.Faktor pertumbuhan saraf (nerve growth factor, NGF) merupakan sekresi protein yang berperan dalam proses tumbuh kembang, pemeliharaan dan daya tahan neuron, selain berfungsi sebagai molekul transduksi sinyal selular, dan sistem kekebalan neuroendokrin.2 TanpaNGF, neuron akan mengalami apoptosis.Faktor pertumbuhan saraf ( NGF ) ditemukan 50 tahun yang lalu sebagai molekul yang mempromosikan kelangsungan hidup dan diferensiasi neuron sensorik dan simpatik . NGF berperan dalam perkembangan saraf telah ditandai secara luas, namun temuan terbaru menunjukkan keragaman tak terduga dari fungsi NGF dan menunjukkan bahwa efek pembangunan hanya satu aspek biologi.

1.2 TujuanMengetahui definisi, struktur, fungsi, seta aktifitas faktor perumbuhan saraf.

1.3 ManfaatDengan adanya tugas mandiri yang membahas mengenai faktor pertumbuhan saraf (nerve growth factor, NGF) ini diharapkan akan lebih menambah wawasan bagi penulis dan pembaca mengenai faktor pertumbuhan saraf, fungsi, serta aktivitasnya yang semakin berkembang dalam penemuan-penemuan terbaru. Selain untuk pemahaman wawasan yang lebih bagi penulis, manfaat tersebut ditujukan juga untuk masyarakat umum agar mendukung berkembangnya ilmu pengetahuan dan derajat kesehatan.

BAB 2TINJAUAN PUSTAKA2.1 Definisi Faktor Pertumbuhan SarafFaktor pertumbuhan saraf (nerve growth factor-NGF) adalah suatu faktor pertumbuhan protein yang diperlukan untuk pertumbuhan dan memelihara kehidupan saraf simpatis dan beberapa saraf sensorik. Protein terebut terdapat pada sejumlah besar spesies hewan termasuk manusia. Faktor pertumbuhan saraf berbentuk dimer yang terdiri atas 2 subunit , 2 subunit , dan 2 subunit . Subunit , yang masing-masing subunitnya memiliki berat molekul 13.200, memiliki semua aktifitas peningkatan pertumbuhan saraf. Subunit memiliki aktifitas yang menyerupai tripsin, dan subunit merupakan protase-protase serin. Fungsi protase-protase ini belum diketahui. Struktur unit pada NGF menyerupai struktur unit pada insulin.3Gambar 1. Struktur NGF dimer Rita Levi-Monthalcini 4Faktor pertumbuhan saraf mungkin merupakan protototipikal faktor pertumbuhan yang dalam hal ini yang akan pertama kali dijelaskan. Selain faktor pertumbuhan saraf mengacu pada faktor tunggal, faktor pertumbuhan saraf juga mengacu pada kelompok faktor yang dikenal sebagai neurotrofin.4 Subtipe lain dari neurotrofin yang telah diakui antaralain Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF),Neurotrophin-3(NT-3), dan Neurotrophin 4/5(NT-4/5). Masing-masing mempunyai pola neuron yang berbeda, mencegah apoptosis. Di samping itu, sel Schwann dan astrosit menghasilkan faktor neurotrofik siliar (CNTF). Faktor ini membantu penyembuhan saraf medula spinalis embrio dan kemungkinan bermanfaat pada penyakit-penyakit degenerasi saraf motorik manusia. Faktor pertumbuhan fibroblast, IGF-1 dan aktivin serta inhibin juga mempertahankan saraf.Pada tahun 1951 Rita Levi-Montalcini dan Humburger meneliti bahwa implantas sepotong sacroma tikus pada embrio ayam yang berusia 3 hari menyebabkan peningkatan dalam jumlah yang luar biasa pada sel ganglion simpatetik. Hal ini disebabkan penyebaran zat yng disebut NGF. Selanjutnya unsur ini dipisahkan dan dimurnikan. Strutur tersebut sekarang telah dikenali dan dipelajari ekstensif secara in vivo dan in vitro (kultur sel). Jika antiserum untuk NGF diberikan kepada tikus yang baru lahir, maka ganglia simpatik mengalami atrofi. Karena kekurangan NGF menyebabkan kematian neuron dan kelebihan NGF menghasilkan proliferasi, tampak bahwa NGF mengatur jumlah neuron yang bisa bertahan hidup normal hingga dewasa.5 Walaupun demikian, penemuan ini, bersamaan dengan beberapa penemuan subtipe neurotrofin lain, tidak diketahui khalayak luas hingga kedua orang tersebut mendapatkan penghargaan Nobel dibidang Fisiologi atau Medis pada tahun 1986. Gambar 2. NGF menyebabkan penigkatan ganglion pada embrio ayam6Pada tahun 1934,Viktor Hamburgermenjelaskan suatu hipoplasia ganglia dasarpada sisi dorsal, dan kolom motor lateral padaembrioayam. Pada awal tahun 1940, Rita Levi-Montalcini mengulangi percobaan ini diTurindan berpendapat bahwa hipoplasia, bisa jadi, merupakan akibat dari apoptosis yang dialamineuritayang belum menyelesaikan proses diferensiasinya. Setelah lama semenjak penemuan NGF, baru diakui bahwa apoptosis sel saraf dan NGF merupakan hubungan sebab-akibat.7Selama pengembangan, 20-80% neuron di ganglia akar dorsal mati tak lama setelah meng-innerfasi daerah target mereka, menjadi surplus untuk persyaratan perangkat tertentu. Kepadatan persarafan ini diatur oleh jumlah NGF yang hadir dalam mengembangkan kulit, diambil oleh endositosis ke proccess perifer neuron sensorik dan diangkut ke somata.8NGF tidak mempengaruhi pertumbuhan neuron motor terhadap otot. Itu tidak berpengaruh pada regenerasi sensorik menyusul cedera ke saraf dewasa. Investigasi menunjukkan bahwa NGF hanya satu anggota (meskipun yang paling terkenal) dari keluarga faktor pertumbuhan yang mengorganisir pembangunan saraf normal, pematangan dan kelangsungan hidup dalam sistem saraf perifer dan pusat. Diharapkan bahwa penelitian saat ini dan masa depan akan menyebabkan terapi potensial untuk penyakit degeneratif, yang saat ini tidak dapat disembuhkan.Pada tahun 2005,Enzo Emanueledan para rekan dariUniversitas Paviamenemukan bahwa rasio NGF, BDNF, NT-3, NT-4 yang tinggi pada orang yang mengalami jatuh cinta pertama kali, denganwaktu paruhsekitar 1 tahun.92.2 Struktur Faktor Pertumbuhan SarafStruktur dari NGF pertamakali terungkap menggunakan kristalografi sinar X dan dipublikasikan pada tahun 1991 oleh McDonald et al. di alam. Faktor pertumbuhan saraf membentuk simpul sistin yang terdiri dari helai beta yang melilit satu sama lain dan dihubungkan oleh ikatan disulfida. Kebanyakan struktur berbentuk dimer. Sebelumnya belum pernah ada yang melihat struktur ini pada saat dipecahkan. Oleh karena itu NGF adalah bagian dari anggota kelompok faktor pertumbuhan saraf protein struktural yang dikembangkan.10Faktor pertumbuhan saraf berbentuk dimer yang terdiri atas 2 subunit , 2 subunit , dan 2 subunit . Subunit , yang masing-masing subunitnya memiliki berat molekul 13.200, memiliki semua aktifitas peningkatan pertumbuhan saraf. Subunit memiliki aktifitas yang menyerupai tripsin, dan subunit merupakan protase-protase serin. Fungsi protase-protase ini belum diketahui. Struktur unit pada NGF menyerupai struktur unit pada insulin. Reseptor NGF tersusun dari 2 protein yang bila mengalami dimerisasi akan memiliki aktifitas tirosin kinase. Salah satunya, protein 75K yang berafinitas renda, tidak memiliki siaft protein kinase. Protein 140K yang mengalami dimerisasi untuk membentuk reseptor berafinitas tinggi mempunyai domain tirosin kinase sitoplasmik dan dikodekan oleh trk proto-oncogene.3

2.3 Fungsi Faktor Pertumbuhan SarafNGF sangat penting untuk kelangsungan hidup dan pemeliharaan neuron simpatik dan sensorik. Tanpa itu, neuron ini mengalami apoptosis.11 Faktor pertumbuhan saraf menyebabkan pertumbuhan aksonal. Penelitian telah menunjukkan bahwa hal itu menyebabkan aksonal bercabang dan mengalami sedikit perpanjangan.12 NGF berikatan dengan setidaknya dua kelas reseptor yaitu p75 LNGFR (untuk afinitas rendah reseptor faktor pertumbuhan saraf) reseptor neurotrophin (p75 (NTR)) dan TrkA, transmembran tirosin kinase. Keduanya berhubungan dengan gangguan neurodegenerative.Gambar 3. NGF diperlukan neuron untuk bertahan hidup 11NGF berikatan dengan tirosin kinase reseptor TrkA afinitas tinggi. TrkA berdimerisasi dan mengalami autophosphorilasi segmen tirosin kinase, yang menyebabkan aktivasi dari PI 3-kinase, ras, dan sinyal jalur PLC. Atau cara lainnya, reseptor p75NTR dapat membentuk heterodimer dengan TrkA yang memiliki afinitas yang lebih tinggi dan spesifisitas untuk NGF. Ada bukti bahwa NGF beredar ke seluruh tubuh dan penting untuk mempertahankan homeostasis.132.3.1 Jalur Utama Kelangsungan Hidup Neuron Diperantarai oleh Sinyal NGFInteraksi yang mengikat antara NGF dan reseptor TrkA mempermudah dimerisasi reseptor dan residu fosforilasi tirosin ekor sitoplasma oleh reseptor TrkA yang berdekatan.14 Ketika protein adaptor sitoplasma (Shc) difosforilasi oleh reseptor sitoplasma ekor, kelangsungan hidup sel diawali melalui beberapa jalur intraseluler.Salah satu jalur utama mengarah pada aktivasi serin / treonin kinase, Akt. Jalur ini dimulai dengan perekrutan reseptor Trk kompleks dari protein adaptor kedua yang disebut faktor pertumbuhan-ikatan reseptor protein-2 (growth factor-receptor bound protein-2,Grb2) bersama dengan protein docking yang disebut Grb2 terkait Binder-1. Selanjutnya, phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) diaktifkan, sehingga Akt kinase mengalami pengaktifan.15 Hasil penelitian telah menunjukkan bahwa penghambatan PI3K atau hasil aktivitas Akt dalam kematian neuron simpatik pada kultur, terjadi karena tidak adanya NGF. Namun jika salah satu kinase aktif secara konstitusional, neuron dapat tetap bertahan bahkan tanpa NGF.16 Gambar 4. Jalur kelangsungan hidup saraf yang disebabkan oleh pengikatan NGF ke TrkA reseptornya14Jalur kedua berkontribusi terhadap kelangsungan hidup sel terjadi melalui aktivasi mitogen-diaktifkan protein kinase (MAPK). Pada jalur ini, perekrutan faktor pertukaran nukleotida guanin oleh adaptor dan docking protein menyebabkan aktivasi dari membran terkait G-protein yang dikenal sebagai Ras. Guanin nukleotida faktor penghubung pertukaran aktivasi Ras melalui proses pertukaran PDB-GTP. Protein Ras yang aktif memfosforilasi berbagai protein, bersama dengan serin / treonin kinase, Raf. Raf, mengaktivasi kaskade MAPK untuk memfasilitasi ribosom s6 kinase (RSK) aktivasi dan regulasi transkripsi.Kedua Akt dan RSK, komponen PI3K-Akt dan MAPK masing-masing jalur, bertindak untuk fosforilasi siklik AMP respon elemen yang mengikat protein (CREB) faktor transkripsi. CREB yang terfosforilasi bertranslokasi ke dalam inti dan memediasi peningkatan ekspresi protein anti-apoptosis, sehingga meningkatkan NGF-diperantarai ketahanan sel.

2.3.1.1 Peran ProNGF dalam kelangsungan hidup dan kematian neuronTerdapat bukti yang menunjukkan bahwa prekursor NGF, pro-NGF, mungkin juga memainkan peran penting karena jumlahnya yang berlimpah. Ini termasuk sifat apoptosis dari neurotropik.17 Pro-NGF tidak dapat terpisahkan, bentuk protein prekursor dari bentuk peptida aktif NGF. Pro-NGF prekursor secara biologis tidak aktif, karena tidak mengalami modifikasi pasca-transkripsi. Pro-NGF bertindak dengan koreseptor, sortilin, untuk mengikat reseptor neurotrophin 75kD yang dikenal sebagai p75NTR (bagian dari faktor nekrosis tumor). Afinitas tinggi yang mengikat antara Pro-NGF, sortilin, dan p75NTR dapat mengakibatkan daya ketahan hidup yang baik atau kematian sel terprogram (PCD). Hasil penelitian menunjukkan bahwa servikal neuron ganglia superior mengekspresikan kematian kedua p75NTR dan TrkA ketika diberi perlakuan dengan proNGF, dimana dengan pengobatan NGF dari hasil neuron yang sama dalam kelangsungan hidup dan pertumbuhan aksonal.18 Pertahanan dan mekanisme PCD dihubungkan melalui adaptor protein yang mengikat ke domain kematian ekor sitoplasma p75NTR. Ketahanan hidup terjadi ketika merekrut protein adaptor sitoplasma memfasilitasi transduksi sinyal melalui reseptor faktor nekrosis anggota tumor seperti TRAF6, yang menghasilkan pelepasan faktor nuklir kB (NF-kB) transkripsi aktivator. NF-kB mengatur transkripsi gen nuklir untuk mempromosikan kelangsungan hidup sel. Atau, PCD terjadi ketika TRAF6 dan faktor neurotrophin reseptor berinteraksi (NRIF) keduanya direkrut untuk mengaktifkan c-Jun N-terminal kinase (JNK); yang phosphorylates c-Jun. Faktor transkripsi c-Jun diaktifkan untuk mengatur transkripsi nuklir untuk meningkatkan transkripsi gen proapoptotik.

2.3.2 OvulasiNGF yang sangat berlimpah terdapat pada plasma mani. Penelitian terbaru telah menemukan bahwa NGF menginduksi ovulasi pada beberapa mamalia misalnya "Diinduksi" ovulators, seperti llama. Anehnya, penelitian menunjukkan bahwa hewan-hewan diinduksi juga akan berovulasi ketika semen dari dijadwal atau ovulators "spontan", seperti yang digunakan sapi. Signifikansi pada manusia saat ini tidak diketahui. Sebelumnya NGF tersebut dijuluki faktor ovulasi-inducing (OIF) dalam air mani sebelum akhrnya diidentifikasi sebagai -NGF pada tahun 2012.192.3.3 Penyembuhan pada Beberapa Penyakit NGF mencegah atau mengurangi degenerasi saraf pada hewan model penyakit neurodegenerative dan hasil yang menggembirakan pada hewan ini telah menyebabkan beberapa uji klinis pada manusia. NGF juga telah terbukti dapat meningkatkan regenerasi saraf perifer pada tikus.20 Kemunculan dari NGF meningkat pada penyakit peradangan di mana ia menekan inflamasi. Selain itu, NGF akan muncul untuk mendorong perbaikan myelin. Oleh karena itu NGF mungkin berguna untuk pengobatan multipel sklerosis. NGF juga bisa terlibat dalam berbagai gangguan kejiwaan seperti demensia, depresi, skizofrenia, autisme, sindrom Rett, anoreksia nervosa, dan bulimia nervosa.21 Disregulasi pensinyalan NGF juga telah dikaitkan dengan penyakit Alzheimer.Neurotrophins, termasuk Nerve Growth Factor (NGF), telah terbukti banyak memengaruhi daerah otak, termasuk daerah yang berhubungan dengan sindrom Rett, Bipolar Disorder, dan penyakit Alzheimer. Stres dan/atau kecemasan biasanya merupakan faktor pemicu dalam gangguan ini dan mempengaruhi tingkat NGF, yang menyebabkan gangguan fungsi kognitif.Gangguan fungsi kognitif ini dapat terlihat pada pasien penderita Skizofrenia. Dalam pengobatan skizofrenia, kadar NGF meningkat pada pasien yang menggunakan obat antipsikotik atipkial, tetapi tidak pada pasien yang menggunakan obat antipsikotik tipikal. Pasien yang menggunakan obat atipikal biasanya dilaporkan mengalami peningkatan kinerja kognitif dibandingkan dengan mereka yang menggunakan antipsikotik tipikal. Selain itu, pada level tersebut NGF lebih tinggi dari obat antipsikotik atipikal sehingga menyebabkan penurunan gejala negatif skizofrenia.22Sindrom Rett dan Autisme sering menunjukkan tanda-tanda yang sama pada awal kehidupan, seperti memperlambat perkembangan dan cacat intelektual. Sindrom Rett dan Autisme sering menunjukkan tanda-tanda yang sama pada awal kehidupan, seperti memperlambat perkembangan dan cacat intelektual. Salah satu faktor yang membedakan adalah bahwa rendahnya tingkat NGF telah ditemukan dalam cairan tulang belakang otak dari mereka penderita Rett Syndrome dibandingkan dengan anak penderita autisme yang relatif normal hingga tingkat tinggi.23 Terapi Farmasi dengan NGF seperti aktivitas bisa efektif dalam mengobati Sindrom Rett, termasuk peningkatan fungsi motorik dan kortikal serta komunikasi sosial lebih baik.Penurunan neuroplastisitas dan perubahan tingkat neuro-trophins terlibat dalam Gangguan Bipolar (Bipolar Disorder). NGF telah ditemukan akan menurun secara menyeluruh pada pasien Bipolar Disorder. Secara lebih spesifik, di negara manik NGF sangat rendah. Hal ini menyebabkan suasana hati meningkat atau mudah marah dengan peningkatan energi dan penurunan kebutuhan untuk tidur sementara dalam keadaan manik. Penurunan NGF ini dapat berfungsi sebagai penanda biologis ketika menilai kondisi pasien Bipolar Disorder saat ini.24 Ketika Bipolar Disorder pasien diobati dengan lithium, konsentrasi NGF mereka meningkat pada korteks bagian depan, otak depan limbik, hipokampus, dan amigdala.25Peningkatan kortikal dan subkortikal NGF telah ditemukan pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Alzheimer adalah penyakit neurodegeneratif yang mengalami disregulasi pensinyalan NGF juga telah dikaitkan, menyebabkan gangguan transportasi retrograd NGF ke daerah-daerah tertentu dari otak. Penurunan ini mungkin disebabkan oleh produksi atipikal atau penggunaan reseptor di otak.26 Sebuah pengobatan baru untuk Alzheimer menyediakan perangsang reseptor NGF melalui infus NGF telah ditunjukkan untuk meningkatkan aliran darah dan memori episodik verbal. Perbaikan ini telah lebih tahan lama dibandingkan perawatan lain untuk Alzheimer.Gambar 5. Mekanisme proNGF menginduksi degenerasi saraf pada pnyakit Alzheimer 27Selain itu, NGF telah terbukti dapat berperan dalam sejumlah penyakit kardiovaskuler, seperti aterosklerosis koroner, obesitas, diabetes tipe 2, dan sindrom metabolik.28 Mengurangi tingkat plasma NGF dan BDNF telah dihubungkan dengan sindrom koroner akut dan sindrom metabolik. NGF dikenal memiliki insulinotropic, angiogenik, dan sifat antioksidan. NGF menekan asupan makanan. NGF juga telah terbukti berguna untuk mempercepat penyembuhan luka. Ada bukti bahwa hal itu dapat berguna dalam pengobatan ulkus kulit dan ulkus kornea.29 Dalam beberapa penyakit ginekologi, sebuah prostaglandin E2 meningkat diperkirakan untuk merangsang produksi NGF yang berkontribusi pada persepsi nyeri dan peningkatan peradangan pada endometriosis.302.4 Aktifitas Faktor Pertumbuhan SarafAktivitas NGF diteruskan oleh dua kelas pencerap yaitu: p75 pencerap neurotrofin (p75-NTR), sebuah glikoprotein dengan massa 75 kDa yang tergolong dalam pencerap sitokina, termasuk pencerap TNF tirosina kinasetransmembran (TrkA) dengan massa 140 kDa.Kedua pencerap ini berperan dalam kelainan saraf, penurunan imunitas dan mekanisme neuroendokrin, termasuk mekanisme adipoendokrin. Beberapa studi menunjukkan bahwa defisiensi sistem saraf yang terjadi selama penyakit berlangsung dan pada masa tua, terkait dengan menurunnya dukungan neurotrofis.31 Protein prekursor dari NGF, disebut proNGF, ditemukan dalam rasio tinggi pada otak orang dewasa dan penderita penyakit Alzheimer.proNGF disintesis sebagai isoform25 hingga 32 kDa yang kemudian mengalami glikosilasiguna membentuksenyawa40 kDa. proNGF 40 kDA kemudian disekresisebagai respon terhadap stimulasi saraf, bersama dengan beberapaenzim proteaseyang diperlukan untuk mengirisnya menjadi mNGF (mature beta-form of nerve growth factor) dengan massa13 kDa, dan mendegradasi irisan peptida lainnya. proNGF 40 kDa menunjukkan sifat neurotoksis saat terikat bersama pencerap p75 dan pencerapsortilin(seperti NTS3, pencerapneurotensin) dan membentuk kompleks heterotrimer.32 Di sisi yang lain, terjadi peningkatan rasio sortilin pada sel saraf pusat dan yang terletak pada semua organ tubuh, sejalan dengan pertambahan usia. Sinergi antara peningkatan rasio proNGF 40 kDa dan rasio sortilin akan membuatneuronsemakin mudah mengalami defisiensi pada usia lanjut.Pada modelin vitro, proNGF terbukti bersifat neurotoksis pada neuron dewasa, tetapi tidak pada neuron belia. Hal ini disebabkan oleh sebuah respon NGF dari neuron simpatetis danotak depanbasal yang menghambat sortilin serta mencegah induksi apoptosis yang dapat dilakukan oleh proNGF.NGF diambil oleh neuron-neuron di organ ekstraserebral yang disarafinya dan diangkut ke arah yang berlawanan (retrograd) dari ujung-jung saraf ke badan sel. NGF juga terdapat dalam otak dan tampaknya berperan dalam pertumbuhan dan pemeliharaan saraf kolinegrik di basal otak depan dan striatum. Penyuntikan antiserum terhadap NGF pada hewan yang baru lahir hampir menimbulkan kerusakan total hampir padal ganglia simpatis; jadi antiserum NGF mengakibatkan imunosimpatektomi. Terdapat bukti bahwa efek pemeliharaan neuron oleh NGF terjadi karena penurunan apoptosis.3Pada tahun 2005, Enzo Emanuele dan rekan kerjanya di Universitas Pavia menemukan bahwa faktor pertumbuhan saraf (NGF) meningkat sangat pesat ketika orang pertama kali jatuh cinta, tetapi level tersebut kembali seperti semula setelah satu tahun. Untuk lebih spesifik, empat tingkat neurotrophin, yaitu, NGF, BDNF, NT-3, dan NT-4, dari 58 subyek yang baru saja jatuh cinta dibandingkan dengan tingkat pada kelompok kontrol orang yang benar-benar sendiri atau sudah terlibat dalam hubungan jangka panjang. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar NGF secara signifikan lebih tinggi pada subyek yang jatuh cinta jika dibandingkan dengan kelompok kontrol lain.9 Faktor pertumbuhan saraf dapat menyebabkan peningkatan umur panjang dan kapasitas mental. Centenarian Rita Levi-Montalcini mengambil solusi dalam bentuk tetes mata harian, dan telah menyatakan bahwa otaknya sekarang lebih aktif daripada empat dekade yang lalu.33

BAB 3PENUTUP3.1 KesimpulanFaktor pertumbuhan saraf (nerve growth factor, NGF) merupakan sekresi protein yang berperan dalam proses tumbuh kembang, pemeliharaan dan daya tahan neuron, selain berfungsi sebagai molekul transduksi sinyal selular, dan sistem kekebalan neuroendokrin. NGF diperlukan untuk pertumbuhan dan memelihara kehidupan saraf simpatis dan beberapa saraf sensorik. NGF beredar ke seluruh tubuh dan penting untuk mempertahankan homeostasis. Tanpa NGF, neuron akan mengalami apoptosis. Faktor pertumbuhan saraf berbentuk dimer yang terdiri atas 2 subunit , 2 subunit , dan 2 subunit . p75 dan TrkA berhubungan dengan gangguan neurodegenerative, berperan dalam kelainan saraf, penurunan imunitas dan mekanisme neuroendokrin, termasuk mekanisme adipoendokrin. Neurotrophins, termasuk Nerve Growth Factor (NGF), telah terbukti banyak memengaruhi daerah otak, termasuk daerah yang berhubungan dengan sindrom Rett, Bipolar Disorder, dan penyakit Alzheimer. Stres dan / atau kecemasan biasanya merupakan faktor pemicu dalam gangguan ini dan mempengaruhi tingkat NGF, yang menyebabkan gangguan fungsi kognitif. 3.2 SaranAdanya penelitian yang lebih lanjut akan lebih bermanfaat seperti pengembangan penelitian tentang bagaimana cara peningkatan produksi NGF dan memelihara keseimbangan kadar NGF serta penemuan-penemuan terbaru. Dengan adanya penelitian lebih lanjut dapat bermanfaat bagi kita agar dapat terhindar dari apoptosis dan berbgai gangguan fungsi kognitif.

DAFTAR PUSTAKA1. Reichardt LF (September 2006)."Neurotrophin-regulated signalling pathways".Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci.361(1473): 154564.doi:10.1098/rstb.2006.1894.PMC1664664.PMID16939974.2. Fiore M, Chaldakov GN, Aloe L (2009). "Nerve growth factor as a signaling molecule for nerve cells and also for the neuroendocrine-immune systems".Rev Neurosci20(2): 13345.PMID19774790.3. Ganong, William F.2001.Buku ajar: Fisiologi Kedokteran. Edisi 20.Jakarta.Penerbit Buku Kedokteran EGC: p 59-604. Nerve Growth Factorat the US National Library of MedicineMedical Subject Headings(MeSH)5. Wilkison, J.L (1992). Neuroanatomy for Medical Students. 2th ed.Jordan Hill,Oxford.Butterworth-Heinemann: p 506. Levi-Montalcini R (2004). "The nerve growth factor and the neuroscience chess board".Prog. Brain Res.146: 5257.PMID14699984.7. "History of the discovery of neuronal death in embryos".Department of Biology, Washington University; Viktor Hamburger.8. Davies A.M. and Lumsden A. (1990) Ontogeni of the somatosensory system: origins and early development of primary sensory neurons. Annu. Rev. Neurosci. 13, pp 61-739. Emanuele E, Politi P, Bianchi M, Minoretti P, Bertona M, Geroldi D (April 2006). "Raised plasma nerve growth factor levels associated with early-stage romantic love".Psychoneuroendocrinology31(3): 28894.doi:10.1016/j.psyneuen.2005.09.002.PMID1628936110. PDB1bet;McDonald NQ, Lapatto R, Murray-Rust J, Gunning J, Wlodawer A, Blundell TL (December 1991). "New protein fold revealed by a 2.3-A resolution crystal structure of nerve growth factor".Nature354(6352): 4114.doi:10.1038/354411a0.PMID1956407.11. Freeman RS, Burch RL, Crowder RJ, Lomb DJ, Schoell MC, Straub JA, Xie L (2004).NGF deprivation-induced gene expression: after ten years, where do we stand?. "NGF and Related Molecules in Health and Disease".Prog. Brain Res. Progress in Brain Research146: 11126.doi:10.1016/S0079-6123(03)46008-1.ISBN978-0-444-51472-1.PMID14699960.12. Madduri S, Papalozos M, Gander B (September 2009). "Synergistic effect of GDNF and NGF on axonal branching and elongation in vitro". Neurosci. Res. 65 (1): 88-97. doi: 10.1016/j.neures.2009.06.003.PMID 19523996.13. Kaplan DR, Martin-Zanca D, Parada LF (March 1991). "Tyrosine phosphorylation and tyrosine kinase activity of the trk proto-oncogene product induced by NGF".Nature350(6314): 15860.doi:10.1038/350158a0.PMID1706478.14. Sanes DH, Thomas AR, Harris WA (2011). "Naturally-occurring neuron death".Development of the Nervous System, Third Edition. Boston: Academic Press. pp.171208.ISBN0-12-374539-X.15. Crowder RJ, Freeman RS (April 1998). "Phosphatidylinositol 3-kinase and Akt protein kinase are necessary and sufficient for the survival of nerve growth factor-dependent sympathetic neurons".J. Neurosci.18(8): 293343.PMID9526010.16. Fahnestock M, Yu G, Coughlin MD (2004).ProNGF: a neurotrophic or an apoptotic molecule?. "NGF and Related Molecules in Health and Disease".Prog. Brain Res. Progress in Brain Research146: 10110.doi:10.1016/S0079-6123(03)46007-X.ISBN978-0-444-51472-1.PMID14699959.17. Junying Yuan and Bruce A. Yankner (12 October 2000) Apoptosis in the nervous system.Nature407, 802-80918. Lee R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL (November001). Regulation of cell survival by secreted proneurotrophins. Science 294 (5548): 19458.doi:10.1126/science.1065057. PMID 11729324.19. Ratto MH, Leduc YA, Valderrama XP, van Straaten KE, Delbaere LT, Pierson RA, Adams GP (September 2012). "The nerve of ovulation-inducing factor in semen".Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.109(37): 150427.doi:10.1073/pnas.1206273109.PMID22908303.Lay summarysciencenews.org.20. Tuszynski MH, Blesch A (2004). "Nerve growth factor: from animal models of cholinergic neuronal degeneration to gene therapy in Alzheimer's disease".Prog. Brain Res.146: 4419.PMID14699979.21. Allen SJ, Dawbarn D (February 2006). "Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors".Clin. Sci.110(2): 17591.doi:10.1042/CS20050161.PMID16411894.22. Parikh, V., Evans, D. R., Khan, M. M., & Mahadik, S. P. (2003). Nerve growth factor in never-medicated first-episode psychotic and medicated chronic schizophrenic patients: possible implications for treatment outcome. Schizophrenia Research, 60(2-3), 117-123.23. Riikonen, R., & Vanhala, R. (1999). Levels of cerebrospinal fluid nerve-growth factor differ in infantile autism and Rett syndrome. Developmental Medicine and Child Neurology, 41(3), 148-152.24. Barbosa, I. G., Huguet, R. B., Neves, F. S., Reis, H. J., Bauer, M. E., Janka, Z., . . . Teixeira, A. L. (2011). Impaired nerve growth factor homeostasis in patients with bipolar disorder. World Journal of Biological Psychiatry, 12(3), 228-232.25. Machado-Vieira, R., Manji, H., & Zarate, C. (2009). The role of lithium in the treatment of bipolar disorder: convergent evidence for neurotrophic effects as a unifying hypothesis. Bipolar Disorders, 11, 92-109.26. Scott, S. A., Mufson, E. J., Weingartner, J. A., Skau, K. A., & Crutcher, K. A. (1995). Nerve growth-factor in Alzheimers-disease increased levels throughout the brain coupled with declines in nucleus basalis"Journal of Neuroscience15(9).27. Ashley M. Fortress,Mona Buhusi,Kris L. Helke, andAnn-Charlotte E. Granholm. Cholinergic Degeneration and Alterations in the TrkA and p75NTR Balance as a Result of Pro-NGF Injection into Aged Rats. Journal of Aging Research Volume2011(2011), Article ID460543, p 228. Chaldakov GN, Fiore M, Stankulov IS, Manni L, Hristova MG, Antonelli A, Ghenev PI, Aloe L (2004). "Neurotrophin presence in human coronary atherosclerosis and metabolic syndrome: a role for NGF and BDNF in cardiovascular disease?".Prog. Brain Res.146: 27989.doi:10.1016/S0079-6123(03)46018-4.PMID14699970 29. Kawamoto K, Matsuda H (2004). "Nerve growth factor and wound healing".Prog. Brain Res.146: 36984.doi:10.1016/S0079-6123(03)46023-8.PMID14699974.30. Giudice LC (June 2010). "Clinical practice. Endometriosis".N. Engl. J. Med.362(25):238998.doi:10.1056/NEJMcp1000274.PMC3108065.PMID20573927.31. "ProNGF, sortilin, and age-related neurodegeneration".Centre for Biomedical Sciences, University College London; Al-Shawi R, Hafner A, Chun S, Raza S, Crutcher K, Thrasivoulou C, Simons P, Cowen T. Diakses 2013-11-16.32. Al-Shawi R, Hafner A, Olsen J, Chun S, Raza S, Thrasivoulou C, Lovestone S, Killick R, Simons P, Cowen T."Neurotoxic and neurotrophic roles of proNGF and the receptor sortilin in the adult and ageing nervous system".Centre for Biomedical Sciences, University College London; Diakses 2013-11-16.33. Popham P (2009-04-25)."Is this the secret of eternal life? - Science - News - The Independent". The Independent. Retrieved 2012-03-02.