Neonatal Necrotizing Enterocolitis1Neonatal Necrotizing EnterocolitisPendahuluan Necrotizing enterocolitis (NEC ) merupakan penyebab tertinggi dari angka kematian danangka kecacatan di Neonatal Intensive Care Unit ( NICU) di sepenjuru dunia. Kemajuan dalam perawatan perinatal dan neonatal telah memberikan kontribusi dalam pertumbuhan populasi bayi prematur yang berisiko NEC.(1)  Neonatal Necrotizing Enterocolitis (NEC) merupakan keadaan darurat yang mengancamkehidupan di traktus gastrointestinal pada periode bayi baru lahir. Penyakit ini di gambarkandengan nekrosis pada mukosa saluran cerna. Penyebab dari NEC masih belum jelas, namundiduga penyebabnya multi faktoral. Angka kejadian dan angka kematian meningkat pada bayiyang lahir dengan berat badan rendah atau premature. Penyakit ini jarang ditemukan pada bayiyang cukup bulan.(1) Insidens pasti dari NEC tidak diketahui. Hal ini signifikan sangat bervariasi di berbagai Negara. Angka NEC sekitar 1%-7% dari semua NICU di Amerika Serikat, atau 1 sampai 3kasus dari 1000 angka kelahiran. Pada bayi yang lahir dengan berat badan lahir rendah (BBLR,<1500 gr ), NEC terjadi sekitar 10-12%. Di berbagai Negara, angka kejadian NEC dengan bayiBBLR bervariasi antara 1%-2% di Jepang, 7% di Austria, 10% di Yunani, 14% di Argentina, dan28% di Hong Kong.(2)

Epidemiologi1. Usia dan maturitas NEC merupakan penyakit yang dominan terdapat pada bayi premature dengan berat badan lahir rendah di bandingkan pada bayi yang kecil selama usia kehamilan. Kliegman danFanaroff melaporkan rata-rata usia kehamilan dari 123 pasien dengan NEC yaitu 31 minggu ( berat badan lahir rata-rata 1460 gr). Bayi dengan berat badan sangat rendah (<1000 gr) dan usiakehamilan 28 minggu merupakan faktor terbesar terjadinya NEC. Lemons dkk menunjukkansuatu hubungan terbalik antara angka kejadian NEC dan berat badan lahir. Angka kejadian NECterbesar terjadi pada bayi dengan berat badan lahir antara 501-750gr (14%) dan kemudian angkakejadian menurun dengan bertambahnya berat badan: 751-1000gr (9%), 1001-1250gr (5%),1251-1500gr(3%).(2,3) Tesdale dkk. melaporkan hubungan terbalik antara usia kejadian NEC dan usia selamadalam kandungan. Bayi dengan NEC di usia kurang dari 1 minggu biasanya lebih matang ( rata-rata usia selama dalam kandungan 36,1 minggu) dibandingkan bayi dengan NEC di usia lebihdari 1 minggu ( rata-rata usia selama dalam kandungan 33,4 minggu ). Komplikasi dan angkakematian lebih sering pada pasien dengan kejadian NEC lebih awal. Ostlie dkk menunjukkanhubungan terbalik antara usia dalam kandungan dan waktu kejadian NEC. Bayi aterm ( >38minggu ) memiliki waktu kejadian lebih cepat ( 4,9 hari ) di bandingkan bayi preterm ( <38minggu ) ( 13 hari ).(2,3) Wilson dkk menghitung jumlah berat badan lahir spesifik dengan angka serangan pada pasien NEC. Periode risiko bagi NEC menurun dengan meningkat angka berat badan lahir.Wilson

menduga bahwa kematangan fungsi gastrointestinal memainkan peranan penting dalammenentukan risiko NEC.(2,3) 2. Makanan NEC terjadi pada sekitar 90% bayi yang telah mendapatkan asupan makanan, sebaliknyahanya sekitar 10% bayi dengan NEC yang terjadi sebelum mendapatkan asupan makanan.Brown dan Sweet mengusulkan bahwa protocol pemberian makanan yang agresif merupakan pathogenesis dari NEC. Mereka menemukan bahwa sebelum mereka merubah protocol

   Neonatal Necrotizing Enterocolitis19Managemen Operasi NEC yang lebih lanjut memerlukan intervensi operasi. Tujuan utama dari operasi yaituuntuk membuang jaringan usus yang nekrotik dan mempertahankan ukuran usus.Kondisi umum pasien harus dioptimalkan terlebih dahulu sebelum di operasi dengandukungan ventilator, penanganan syok, pemberian antibiotik spektrum luas, dan koreksi anemiadan koagulopati. Produksi urine minimal 1mL/kgBB/jam.(2) Jenis operasi yang biasa dilakukan dalam menangani NEC yaitu:1. Drainase peritoneum primer Pada tahun 1977 dilaporkan penggunaan drainase peritoneum yang bermanfaatmenstabilkan dan memperbaiki status bayi premature yang mengalami perforasi sebelummenjalani operasi laparatomy. Sejak itu, penanganan pertama dengan drainase peritoneum telah banyak digunakan dengan berbagai macam variasi, dan beberapa praktisi menyarankan sebagaisebagai terapi definitive.(2) 2. LaparatomyPada laparatomi, panjang usus yang mengalami nekrosis diklasifikasikan menjadi :a. Focal disease b. Multifocal disease (>50% viable )c. Pan-intestinal ( NEC totalis, < 25% viable )Tergantung dari penyakit dan karakteristik pasien pada saat operasi, sejumlah pilihanoperasi dapat diambil, seperti reseksi dengan enterostomy, reseksi dengan anastomosis, proximalenterostomy, teknik  clip and drop dan teknik  patch, drain and wait . Abdomen diinsisi secaratransversal pada supraumblikal kanan. Insisi dilakukan dengan hati-hati jangan sampai melukaihati. Contoh cairan peritoneal di ambil untuk dikultur organisme aerobik, anaerobik dan jamur.Seluruh traktus gastrointestinal secara sistemik diperiksa untuk menilai panjang penyakit dan berapa panjang usus yang masih dapat dipertahankan.(2)  pemberian makanan secara lambat pada July 1974, 14 kasus NEC terjadi pada 1745 bayi dengan berat badan lahir rendah. Dari Juli 1974 sampai Juni 1978, ketika pendekatan secara hati-hatidalam pemberian makanan dipraktekkan, hanya 1 kasus terjadi pada 932 bayi dengan berat badan lahir rendah.

(2,3) 3. Hiperosmolar Hiperosmolar dan komposisi makanan juga berhubungan dengan meningkatnya angkakejadian NEC. Susu Formula dengan osmolaritas yang tinggi menunjukkan tingginya angkakejadian NEC dimana menyebabkan cedera pada mukosa saluran pencernaan pada binatang percobaan.(2,3) Banyak obat oral, seperti preparat vitamin, memiliki hiperosmolar yang potensialmenyebabkan cedera pada mukosa intestinal. Willis dkk melaporkan secara signifikan angkakejadian NEC yang tinggi pada bayi yang di beri kalsium laktat murni dibandingkan bayi yangtidak di beri kalsium atau kalsium laktat yang dicampur air maupun susu formula.(2) 4. Agen FarmakologiDerivate Xantin ( theophilline, aminophylline ) dimana diketahui menurun motilitassaluran cerna dan menghasilkan radikal bebas selama di metabolism, telah di laporkan memilikihubungan dengan NEC.(2,3) Pemberian vitamin E pada bayi juga terkait dengan peningkatan NEC. Peningkatan NEChanya terjadi jika pemberian diberikan dalam bentuk oral atau dengan preparat hiperosmolar.(2) PatogenesisMeskipun etiologi yang tepat belum di ketahui, para peneliti menunjukkan hal ini disebabkan oleh multifaktor seperti iskemik atau cedera pada saluran cerna, serta di perburuk dengan pro inflamasi pada jaringan intraselular dan mungkin memainkan peranan penting dalamterjadinya NEC. Kasus-kasus berdasarkan epidemiologi menyarankan etiologi infeksi. Hal ini berdasarkan hasil temuan bakteri gram negatif dan bakteri gram positif, jamur, virus yang telahterisolasi dari bayi yang terkena dampak NEC, namun, banyak bayi menunjukkan hasil kultur yang negatif.(2,3)

  Neonatal Necrotizing Enterocolitis4Gambar 1. Pathogenesis necrotizing enterocolitis.(dikutip dari kepustakaan 3) Selain itu, organisme yang sama berhasil di isolasi dari kultur tinja bayi yang terkena NEC dengan organism pada kultur tinja bayi sehat. Eksperimental yang panjang terhadap hewan percobaan menunjukkan translokasi flora usus melintasi barier mukosa intestinal lebih rentanmenyebabkan iskemia intestinal, selain itu sistem imun yang belum matang dan disfungsiimunologi mungkin memainkan peranan penting dalam patogenesis penyakit ini sehinggamemicu keterlibatan sistemik. Mekanisme tersebut dapat menjelaskan pelindungan pada bayiyang mendapatkan ASI terhadap NEC.(2,3) Penelitian pada hewan percobaan menjelaskan patogenesis penyakit ini. Terlepas darifaktor pemicu, hasilnya yaitu peradangan yang signifikan pada jaringan intestinal, pelepasanmediator inflamasi ( seperti leukotrine, tumor necrosis factor [TNF], platelet activating factor [PAF], asam empedu, dan faktor pertumbuhan) yang kesemuanya mengarah ke derajat kerusakanintestinal.(2,3)

 Meskipun patogenesis NEC masih belum jelas, namun bukti besar menunjukkan suatumultifaktor, termasuk keberadaan flora bakteri normal, iskemia usus, cedera dan aktifasi dari sel-sel radang dan ketidakmatangan dari mukosa usus/ disfungsi

a. Flora saluran cernaPada individu yang sehat, lingkungan usus di tandai dengan dominasi flora bifidobacter.Koloni bakteri tersebut meningkat dengan adanya oligofruktosa, komponen susu manusia, yangterdapat dalam lumen usus. Bayi yang menyusui dengan susu formula tanpa oligofuktosa sebagaikomponen telah tercatat memiliki dominasi organism clostridial.Pada kotoran tikus yang terdapat Staphylococcus aureusdan Escherichia colimenunjukkan peningkatan kejadian dan keganasan dari NEC dibandingkan dengan usus yangdihuni dengan berbagai macam spesies bakteri. Karakter lingkungan bakteri usus diperkirakanmemainkan peranan penting dalam regulasi terhadap peradangan usus.Bayi premature banyak menerima paparan dari obat antibiotic speckturm luas, yang lebihlanjut mengubah lingkungan bakteri intra luminalEksperimen dan meta-analisis menunjukkan bahwa pemaparan eksogen dari pro biotik  bifidobakteri dan lactobacilli atau probitik (zat nondigestible yang selektif mendorong pertumbuhan bakteri yang menguntungkan yang ada dalam usus) dapat melunakkan risiko dantingkat keparahan NEC pada bayi premature.(3)  b. iskemia ususBeberapa epidemiologis telah mencatat bahwa bayi yang terpapar lingkungan intrauterineditandai dengan aliran darah plasenta yang menurun akan memiliki peningkatan NEC. Demikian pula, bayi postnatal dengan aliran darah sistemik berkurang, seperti pada pasien dengan patenduktus arteriosus atau penyakit jantung bawaan, juga memiliki potensi yang tinggi untuk terjadi NEC. Namun, analisis retrospektif terbaru menyebutkan bahwa dibandingkan hasil dari NEC pada pasien dengan penyakit jantung bawaan dengan NEC pada pasien tanpa penyakit jantung bawaan, menunjukkan hasil yang lebih baik pada pasien dengan penyakit jantung bawaan.(3

 Gambaran klinis NEC umumnya datang dengan gejala klinik yang nonspesifik yaitu berupaketidakstabilan fisiologi. Gejala-gejala umum yang tampak berupa lemah, demam, apneu, bradikardi, hipoglikemi dan syok. Gejala yang lebih spesifik tampak pada sistem gastrointestinal,seperti distensi abdomen ( 70-98%), hematokezia ( 79-86%), muntah ( >70%) dan diare ( 4-26%). Darah segar pada feses sekitar 25-63% kasus dan berak darah sekitar 22-59%. Perdarahanrectal biasanya masif.

Metabolik asidosis sangat umum terjadi sekitar 40-85% pasien dengan NEC dan hal inidipercaya sebagai hasil dari hipovolemi dan sepsis. Metabolic asidosis bukan indicator spesifik dari nekrosis intestinal.(2) C-reactive Protein (CRP), merupakan reaktan fase akut, telah diukur dalam beberapa percobaan yang berhubungan dengan kadar CRP dalam resolusi penyakit NEC. CRP mungkinsebagai indicator awal bagi NEC jika kadar CRP meningkat lebih dari 10mg/L dalam 48 jamsetelah di

suspek NEC. kegagalan CRP kembali ke kadar normal dalam 10 hari merupakan suatuindicator abses, striktur atau septicemia.(2) BakteriData bacteriologi untuk NEC telah dapat di kultur dari darah, kotoran dan peritonealcavitas. Kultur darah positif pada 30-35% pasien. Kultur biasanya Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Staphlococcus aureus, Staphylacoccus epidermis, enterococci,Clostridium perfringens dan Pneumonas aeruginosa. K. pneumonia dan E. coli menyebabkanmayoritas biakan darah positif. Organisme yang biasa di kultur dari feses seperti E. coli, K. pneumonia, Enterococcus cloacae, P. aeruginosa, Salmonella sp, S. epidermidis, C. perfringens,Clostridium difficile, dan Clostridium butycirum. Organisme yang berasal dari peritoneal berupaKlebsiella sp, E. coli, S. Epidermidis, Enterobacter sp.(2) Toxin bakteriCedera pada mukosa mungkin di perantarai oleh toksin pada beberapa kasus NEC. toksindi hasilkan dari C. difficile, C. butcirum dan E. coli, dan telah berhasil di isolasi dari contohkotoran pasien.(2) Gambaran RadiologiBayi yang diduga mengalami NEC memerlukan pemeriksaan radiologi berkala.Dibeberapa pusat penelitian, bayi-bayi yang di duga kuat mengalami NEC perlu pemeriksaanradiologi yang rutin setiap 4-6 jam.(2,5

(2,4) Karena derajat keganasan penyakit bervariasi, pemeriksaan fisik biasanya ditemukanadanya distensi abdomen dengan sedikit pembengkakan. Sejalan dengan perjalanan penyakit, palpasi abdomen mungkin teraba pembengkakan, dan terdapat loops usus, massa abdomen yangmobile atau terfiksir. Edema dan eritema dinding perut merupakan hasil dari peritonitis. Pada bayi laki-laki, tampak perbedaan warna pada scrotum, yang mengindikasikan terjadinya perforasi. Pada sebagian pasien, penyakit dapat berkembang sangat cepat/ progresif danumumnya pasien meninggal dalam waktu 24 jam.(2,4) LaboratoriumBayi dengan NEC biasanya dengan neutropenia, trombositopenia dan asidosis metabolik.Leukosit bisa meningkat, tapi umumnya rendah. Pada satu penilitian, 37% bayi memiliki jumlahneutrofil kurang dari 1500 /mm3. Bayi dengan jumlah leukosit rendah pada penilitian inimempunyai prognosis jelek. Jumlah neutrofil kurang dari 6000/mm3biasanya berhubungandengan septisemia gram negatif.(2) Trombositopenia umumnya ada dan tampaknya berhubungan dengan sepsis gram negatif.Insidens dari trombositopenia pada NEC sekitar 65-90%, secara esensi belum berubah dari pertama kali di laporkan pada tahun1970. Pada satu penilitian secara cohort pada 40 bayi yangtelah dioperasi karena NEC, 95% memiliki jumlah platelet kurang dari 150.000/mm3.

Jumlah platelet kurang dari 150.000/mm3 biasanya ditemukan pada pasien dengan kultur organismegram negatif.(2)

K omplikasiSekitar 75% pasien dapat bertahan hidup, dengan pasien yang memerlukan intervensi bedah selama fase akut penyakit menunjukkan suatu tingkat kelangsungan hidup yang lebihrendah. Dari pasien yang bertahan hidup, 50% pasien mengalami komplikasi jangka panjang.Terdapat 2 komplikasi yang paling sering ditemukan pada pasien yaitu striktur usus dan sindromusus pendek.(4) Striktur ususStriktur usus dapat berkembang pada bayi dengan atau tanpa perforasi sebelumnya.Insidennya sekitar 25-33%. Walaupun lokasi yang paling mungkin untuk penyakit akut yaituileum terminal, dan striktur yang paling sering sering melibatkan sisi kiri dari kolon. Gejalaintoleransi pemberian ASI/susu formula dan gangguan pencernaan lain biasanya terjadi 2 sampai3 minggu setelah sembuh dari penyakit awal. Keberadaan dan lokasi obstruksi tersebutdidiagnosis dengan menggunakan enema kontras, dan reseksi bedah diperlukan pada daerah yangmengalami striktur. Banyak dokter bedah secara rutin melakukan enama kontras pada pasien

  Neonatal Necrotizing Enterocolitis21mereka sebelum reanastomosis usus sehingga semua intervensi bedah dapat dilakukan pada saat bersamaan(2,4)

 Sindrom Usus Pendek ( Short Bowel Syndrome )Sindrom usus pendek adalah suatu gejala kesulitan pencernaan yang dihasilkan darireseksi berlebihan usus halus yang diperlukan untuk penyerapan nutrisi penting dari lumen usus.Gejala paling sering ditemukan pada bayi yang telah mengalami pemotongan sebagian besar usus kecil atau kehilangan sebagian kecil katup ileocecal. Pemotongan usus halus dapatmengakibatkan malabsorpsi zat gizi serta cairan dan elektrolit. Usus bayi tumbuh dan beradaptasi dari waktu ke waktu, tetapi penelitian jangka panjang menunjukkan bahwa pertumbuhan ini dapat berlangsung selama 2 tahun. Selama waktu itu, pemeliharaan gizi yanglengkap sangat penting bagi pertumbuhan dan perkembangan bayi. Hal ini dapat dicapai dengan pemberian vitamin yang cukup, mineral dan kalori secara parenteral, pengelolaan yang tepat darihipersekresi asam lambung, dan pemantauan pertumbuhan bakteri yang terlalu cepat.(2,4) PrognosisSeperti disebutkan diatas, lebih dari 75% bayi bertahan hidup dari penyakit ini. Namun, banyak komplikasi seperti striktur dan sindrom usus pendek. Secara keseluruhan, prognosisuntuk pasien yang mengalami adalah baik.

Pemeriksaan radiologi yang paling baik dalam mendiagnosis NEC yaitu dengan X-ray berupa foto polos abdomen dan lateral kiri dekubitus. Beberapa tanda yang dapat ditemukan pada NEC seperti1. gambaran ileus ( distensi usus )2. intestinalis pneumatosis ( linear atau kistik )3.  portal vein gas4.  pneumoperitoneum5. intraperitoneal fluid6. dilatasi persisten usus.(2,5,6) Distensi ususMultiple udara mengisi loop usus merupakan tanda awal dan paling umum ditemukan pada foto X-ray pasien dengan NEC ( 55%-100% kasus ). Air fluid level terlihat pada foto lateraldekubitus. Derajat dilatasi dan distrubusi pada loop-loop usus tergantung pada kegawatan kliniik dan progresif dari penyakit. Dibeberapa kasus, dilatasi intestinal nonspesifik didahului dengangejala klinik NEC beberapa jam sebelumnya.(2,5) Pneumatosis intestinalPneumatosis intestinal merupakan gas yang terdapat pada dinding usus, berbentuk linier atau bulat. Gambaran pneumatosis intestinal pada pasien yang di duga NEC merupakan salahsatu diagnosis NEC. Gas yang terdapat dalam dinding usus umumnya hydrogen, yaitu suatu produk dari metabolism bakteri dalam usus. Frekuensi pneumatosis intestinal sekitar

19-98%,walaupun kadang tidak ditemukan gambaran pneumatosis intestinal pada sekitar 14% pasiendengan NEC ( meskipun penyakitnya parah ).(2,5

Pneumatosis dapat muncul sebelum onset dari gejala NEC tampak, dan biasanya.Pneumatosis umumnya lebih sering terdapat pada bayi dengan NEC yang telah mendapatkanasupan makanan ( 84%) dibandingkan dengan bayi yang belum mendapat asupan makanan (14%). Penumatosis intestinal tidak spesifik untuk NEC, karena gambaran ini juga dapatditemukan pada enterocolitis akibat Hirschsprung¶s disease, inspissated milk syndrome, pyloricstenosis, diare hebat, intoleransi karbohidrat, dan beberapa kalainan lainnya.(

Terdapat dua bentuk pneumatosis intestinal yang ditemukan pada gambaran radiologi,yaitu kistik dan linier. Bentuk kistik mempunyai bentuk granular atau balon busa dan biasanyaterdapat di submukosa. Bentuk kistik biasanya di bingungkan dengan fecal mass yang terdapat pada usus. Bentuk linier dari pneumatosis terdiri dari gelembung-gelembung yang berkumpul pada lapisan muskularis dan submukosa.(2) Gambaran gas vena porta merupakan gambaran radiolusen pada cabang vena hepar danmeperlihatkan pelebaran pada vena tersebut. Gambaran gas pada vena porta biasanya sulitditemukan sekitar 10-30% kasus. Gambaran udara pada vena porta merupakan suatu prognosis buruk bagi pasien NEC.(2

neumoperitoneumUdara bebas pada rongga peritoneum memperlihatkan suatu perforasi dari usus, dimanaangka kejadianya sekitar 12-30% pasien. Gambaran dapat terlihat jelas pada posisi lateral kiridekubitus. Pada posisi supine tampak gambaran udara bebas pada garis ligament falciform(µfootball sign´).(2

Cairan di intraperitonealBeberapa foto polos abdomen memperlihatkan adanya gambaran air fluid level di rongga peritoneum. Terdapatnya gambaran asites dan udara pada vena porta menunjukkan angkakematian yang tinggi pada pasien NEC.(2) Persistent Dilated LoopsGambaran persistent dilated loops pad foto polos abdomen suatu gambaran dilatasi dariusus yang tidak berubah walaupun posisinya di rubah dalam waktu 24-36 jam. Pada pasiendengan gambaran ini mungkin sudah terjadi nekrosis. Tapi adanya gambaran ini, bukanmerupakan suatu petunjuk terjadinya nekrosis usus.(

Indikasi operasiPrinsip dasar intervensi operasi pada pasien NEC yaitu untuk mengangkat jaringansaluran cerna yang telah mengalami gangreng dan mempertahankan ukuran saluran cerna.Idealnya, operasi seharusnya tidak dilakukan sampai ditemukan adanya gangreng namun operasiharus dilakukan sebelum perforasi terjadi. Sayangnya, tidak ada pemeriksaan klink dan  Neonatal Necrotizing Enterocolitis18 pemeriksaan tambahan lain yang dapat memberikan sensitivitas yang tinggi untuk memperlihatkan gangreng intestinal. Indikasi yang dapat diterima secara luas untuk dilakukanoperasi yaitu adanya pneumoperitoneum. Indikasi relative meliputi positif paracentesis, terabamassa abdomen, dinding abdomen eritem, portal venous g as, dan loop intestinal.(2,4)

 Indikasi operasi bagi penderita NEC yaitu :1. PneumoperitoneumBayi yang mengalami pneumoperitoneum selama pengobatan nonoperatif harus segeradilakukan laparatomi atau pemasangan drain peritoneum.(2) 2. ParacentesisHasil positif pada paracentesis, menandakan adanya cairan bebas pada cavum peritoneumyang diaspirasi lebih dari 0,5mL berwarna coklat atau kuning kecoklatan yang terdiri dari bakterigram, yang merupakan organisme spesifik terjadinya nekrosis usus.(2) 3. Gas vena portalterdapat hubungan antar gas vena portal dengan nekrosis usus. Pasien dengan hasil foto polos abdomen memperlihatkan gas vena portal biasa disertai dengan adanya nekrosis usus.(2) 4. loop usus tetap melebar Loop usus tetap melebar didefinisikan sebagai adanya di dilatasi dari usus yang menetaplebih dari 24 jam.(2) 5. AscitesPneumoperitoneum tidak selalu jelas dengan perforasi usus. Terdapat cairan pada cavumabdomen bisa jadi satu-satunya indikasi terjadinya perforasi. Sekitar 21% bayi dengan perforasiusus, gambaran radiologinya menunjukkan suatu ascites.(2)