Bab 11 Agen Blok Neuromuskuler

Relaksasi otot rangka dapat diproduksi dengan anestesi inhalasi dalam, blok saraf

regional, atau neuromuscular blocking agents (biasa disebut relaksan otot). Pada

tahun 1942, Harold Griffith menerbitkan hasil penelitian menggunakan ekstrak

curare (panah racun Amerika Selatan) selama anestesi. Setelah pengenalan

succinylcholine sebagai "pendekatan baru untuk relaksasi otot," agen ini cepat

menjadi bagian rutin dari anestesi ini obat arsenal. Namun, seperti dicatat oleh

Beecher dan Todd pada tahun 1954: "[m] uscle relaksan diberikan tidak tepat

dapat memberikan ahli bedah dengan kondisi [operasi] optimal ... pasien [yang]

lumpuh tapi tidak dibius-negara [yang] adalah sepenuhnya tidak dapat diterima

bagi pasien. "dengan kata lain, relaksasi otot tidak menjamin tidak sadar, amnesia,

atau analgesia. Bab ini meninjau prinsip-prinsip transmisi neuromuskular dan

menyajikan mekanisme aksi, struktur fisik, rute eliminasi, dosis yang dianjurkan,

dan efek samping dari beberapa relaksan otot.

Transmisi Neuromuskular

Hubungan antara neuron motorik dan sel otot terjadi pada neuromuscular junction

(Gambar 11-1). Membran sel neuron dan otot serat dipisahkan oleh sempit (20-

nm) gap, celah sinaptik. Sebagai potensial aksi saraf ini mendepolarisasi terminal,

sebuah influx ion kalsium melalui saluran kalsium gerbang-tegangan ke dalam

sitoplasma saraf memungkinkan vesikel penyimpanan untuk sekering dengan

membran plasma terminal dan melepaskan isinya (asetilkolin [Ach]). Molekul-

molekul Ach berdifusi di celah sinaps untuk mengikat dengan reseptor kolinergik

nikotinik pada bagian khusus dari membran otot, motor end-plate. Setiap

sambungan neuromuskuler berisi sekitar 5 juta reseptor ini, tetapi aktivasi hanya

sekitar 500.000 reseptor diperlukan untuk kontraksi otot normal.

Struktur reseptor ACh bervariasi dalam jaringan yang berbeda dan pada

waktu yang berbeda dalam pembangunan. Setiap reseptor ACh di sambungan

neuromuskuler biasanya terdiri dari lima subunit protein; dua α subunit; dan β

tunggal, δ, dan subunits. Hanya dua subunitsα identik mampu mengikat

molekul Ach. Jika kedua situs mengikat ditempati oleh Ach, perubahan

konformasi dalam subunit singkat (1 ms) membuka saluran ion dalam inti reseptor

(Gambar 11-2). Saluran tidak akan terbuka jika ACh mengikat hanya pada satu

tempat. Berbeda dengan normal (atau dewasa) junctional reseptor ACh, isoform

lain berisi subunitγ bukan subunit tersebut. Isoform ini disebut sebagai atau

janin belum matang reseptor karena dalam bentuk awalnya dinyatakan dalam otot

janin. Hal ini juga sering disebut sebagai extrajunctional karena, tidak seperti

isoform matang, mungkin ditemukan di mana saja di membran otot, dalam atau

luar sambungan neuromuskuler jika dinyatakan pada orang dewasa.

Kation mengalir melalui saluran reseptor ACh terbuka (natrium dan

kalsium dalam; Kalium out), menghasilkan potensi end-plate. Isi vesikel tunggal,

kuantum Ach (10 4 molekul per kuantum), menghasilkan potensi end-plate

miniatur. Jumlah kuanta dirilis oleh masing-masing impuls saraf, biasanya

setidaknya 200, sangat sensitif terhadap konsentrasi kalsium terionisasi

ekstraseluler; meningkatkan konsentrasi kalsium meningkatkan jumlah kuanta

dirilis. Ketika cukup reseptor ditempati oleh Ach, potensi end-plate akan cukup

kuat untuk mendepolarisasi membran perijunctional. Saluran tegangan-gated

sodium dalam bagian ini dari membran otot terbuka saat tegangan ambang

dikembangkan di antara mereka, sebagai lawan untuk mengakhiri-piring reseptor

yang terbuka ketika ACh diterapkan (Gambar 11-3). Daerah Perijunctional

membran otot memiliki kepadatan yang lebih tinggi dari saluran natrium ini

daripada bagian lain dari membran. Potensial aksi yang dihasilkan merambat di

sepanjang membran otot dan T-tubulus sistem, membuka saluran natrium dan

melepaskan kalsium dari retikulum sarkoplasma. Kalsium intraseluler ini

memungkinkan protein kontraktil aktin dan myosin berinteraksi, membawa

tentang kontraksi otot. Jumlah ACh dilepaskan dan jumlah reseptor kemudian

diaktifkan biasanya akan jauh melebihi minimum yang diperlukan untuk memulai

potensial aksi. Margin hampir 10 kali lipat keselamatan hilang di Eaton-Lambert

sindrom miastenia (penurunan pelepasan ACh) dan myasthenia gravis (penurunan

jumlah reseptor).

ACh cepat dihidrolisis menjadi asetat dan kolin oleh enzim acetylcholinesterase-

substrat spesifik. Enzim ini (juga disebut cholinesterase tertentu atau

cholinesterase benar) tertanam ke motor end-plate membran berbatasan langsung

dengan reseptor ACh. Setelah mengikat ACh, saluran ion reseptor 'dekat, yang

memungkinkan end-plate untuk repolarize. Kalsium resequestered dalam

retikulum sarkoplasma, dan sel otot rileks.

Perbedaan Antara Blokade Depolarisasi & Nondepolarisasi

Agen blokir neuromuskuler dibagi menjadi dua kelas: depolarisasi dan

nondepolarisasi (Tabel 11-1). Divisi ini mencerminkan perbedaan yang jelas

dalam mekanisme kerja, respon terhadap stimulasi saraf perifer, dan pembalikan

blok.

CARA KERJA

Mirip dengan ACh, agen semua neuromuscular blocking adalah senyawa

surfaktan yang bermuatan positif nitrogen menanamkan afinitas untuk reseptor

ACh nikotinik. Sedangkan sebagian besar agen memiliki dua atom amonium

kuaterner, beberapa memiliki satu amonium kuaterner kation dan satu amina

tersier yang terprotonasi pada pH fisiologis.

Depolarisasi relaksan otot sangat mirip ACh dan mudah berikatan dengan

reseptor ACh, menghasilkan potensial aksi otot. Tidak seperti Ach,

bagaimanapun, obat ini tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, dan

konsentrasi mereka di celah sinaps tidak jatuh secepat, mengakibatkan

depolarisasi yang berkepanjangan dari otot-end plate.

Berkelanjutan end-plate depolarisasi menyebabkan relaksasi otot karena

pembukaan saluran natrium perijunctional adalah waktu terbatas (saluran natrium

cepat "menonaktifkan" dengan terus depolarisasi) (Gambar 11-3). Setelah eksitasi

awal dan pembukaan (Gambar 11-3B), saluran natrium ini menonaktifkan

(Gambar 11-3C) dan tidak dapat membuka kembali sampai repolarizes akhir-

piring. Akhir-piring tidak bisa repolarize selama relaksan otot depolarisasi terus

mengikat reseptor ACh; ini disebut tahap I blok. Setelah jangka waktu tertentu,

berkepanjangan akhir-piring depolarisasi dapat menyebabkan perubahan kurang

dipahami dalam reseptor ACh yang menghasilkan blok fase II, yang secara klinis

menyerupai nondepolarisasi relaksan otot.

Nondepolarisasi relaksan otot mengikat reseptor ACh tetapi tidak mampu

menginduksi perubahan konformasi yang diperlukan untuk membuka saluran ion.

Karena ACh dicegah dari mengikat reseptor, tidak ada potensi end-plate

berkembang. Blokade neuromuskular terjadi bahkan jika hanya satu subunitα

diblokir.

Dengan demikian, depolarisasi relaksan otot bertindak sebagai agonis

reseptor ACh, sedangkan relaksan otot nondepolarisasi berfungsi sebagai

antagonis kompetitif. Perbedaan dasar ini dalam mekanisme kerja menjelaskan

efeknya bervariasi di negara-negara penyakit tertentu. Misalnya, kondisi yang

berhubungan dengan penurunan kronis dalam rilis ACh (misalnya, denervasi otot

cedera) merangsang peningkatan kompensasi dalam jumlah reseptor ACh dalam

membran otot. Negara-negara ini juga mempromosikan ekspresi yang belum

matang (extrajunctional) isoform reseptor ACh, yang menampilkan sifat saluran

konduktansi rendah dan lama waktu buka-channel. Peraturan up ini menyebabkan

respon berlebihan untuk depolarisasi relaksan otot (dengan lebih reseptor yang

depolarized), tapi resistensi terhadap nondepolarisasi relaksan (lebih reseptor yang

harus diblokir). Sebaliknya, kondisi yang berhubungan dengan reseptor ACh lebih

sedikit (misalnya, downregulation di myasthenia gravis) menunjukkan resistensi

terhadap depolarisasi relaksan dan sensitivitas meningkat menjadi nondepolarisasi

relaksan.

MEKANISME LAIN BLOK NEUROMUSCULAR

Beberapa obat dapat mengganggu fungsi reseptor ACh tanpa bertindak sebagai

antagonis agonis atau. Mereka mengganggu fungsi normal dari reseptor ACh situs

pengikatan atau dengan pembukaan dan penutupan saluran reseptor. Ini mungkin

termasuk agen inhalasi anestesi, anestesi lokal, dan ketamin. The ACh reseptor-

lipid antarmuka membran mungkin merupakan situs penting dari tindakan.

Obat juga dapat menyebabkan baik atau tertutup saluran terbuka blokade.

Selama saluran blokade tertutup, obat fisik colokan up saluran, mencegah

lewatnya kation apakah atau tidak ACh telah mengaktifkan reseptor. Buka saluran

blokade tergantung digunakan, karena obat masuk dan menghalangi saluran

reseptor ACh hanya setelah dibuka oleh Ach mengikat. Relevansi klinis dari

saluran terbuka blokade tidak diketahui. Berdasarkan percobaan di laboratorium,

orang akan berharap bahwa peningkatan konsentrasi ACh dengan inhibitor

cholinesterase tidak akan mengatasi bentuk blokade neuromuskular. Obat-obatan

yang dapat menyebabkan saluran blok di laboratorium meliputi neostigmin,

beberapa antibiotik, kokain, dan quinidine. Obat lain dapat mengganggu

pelepasan presinaptik dari ACh. Reseptor Prejunctional berperan dalam

memobilisasi ACh untuk mempertahankan kontraksi otot. Memblokir reseptor ini

dapat menyebabkan memudar respon train-of-four.

PEMULIHAN BLOKADE NEUROMUSKULAR

Karena suksinilkolin tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, itu unbinds

reseptor dan berdifusi jauh dari sambungan neuromuskuler yang akan dihidrolisis

dalam plasma dan hati oleh enzim lain, pseudokolinesterase (cholinesterase

nonspesifik, cholinesterase plasma, atau butyrylcholinesterase). Untungnya, ini

adalah proses yang cukup cepat, karena tidak ada agen tertentu untuk

membalikkan blokade depolarisasi tersedia.

Dengan pengecualian dari mivakurium obat dihentikan, agen

nondepolarisasi tidak dimetabolisme dengan baik acetylcholinesterase atau

pseudokolinesterase. Pembalikan blokade mereka tergantung pada tidak mengikat

reseptor, redistribusi, metabolisme, dan ekskresi relaxant oleh tubuh, administrasi

atau agen reversal tertentu (misalnya, inhibitor cholinesterase) yang menghambat

aktivitas enzim acetylcholinesterase. Karena penghambatan ini meningkatkan

jumlah Ach yang tersedia pada sambungan neuromuskuler dan dapat bersaing

dengan agen nondepolarisasi, jelas, agen pembalikan yang tidak bermanfaat

dalam membalikkan blok depolarisasi. Bahkan, dengan meningkatkan konsentrasi

ACh neuromuscular junction dan menghambat pseudocholinesterase- diinduksi

metabolisme suksinilkolin, inhibitor cholinesterase dapat memperpanjang blokade

neuromuskular yang dihasilkan oleh suksinilkolin. HANYA waktu neostigmin

membalikkan neuromuskuler blok setelah suksinilkolin adalah ketika ada blok

fase II (memudar dari train-of-four) dan cukup waktu telah berlalu untuk

konsentrasi beredar dari succinylcholine akan diabaikan.

Sugammadex, siklodekstrin, adalah pertama selektif relaksan mengikat

agen; itu memberikan efek pembalikan dengan membentuk kompleks ketat dalam

rasio 1: 1 dengan agen steroid nondepolarisasi (vekuronium, rocuronium,). Obat

ini telah digunakan di Uni Eropa selama beberapa tahun terakhir, tetapi belum

tersedia secara komersial di Amerika Serikat.

The neuromuskular baru blocking agen, seperti gantacurium, yang masih

dalam penyelidikan, menunjukkan janji sebagai agen nondepolarisasi ultrashort-

acting; mereka mengalami degradasi kimia dengan adduksi cepat dengan L-

sistein.

RESPON TERHADAP STIMULI NERVUS PERIFER

Penggunaan saraf perifer stimulator untuk memantau fungsi neuromuskuler

dibahas dalam Bab 6 Empat pola stimulasi listrik dengan supramaximal pulsa

gelombang persegi dianggap:

Tetani: Sebuah stimulus berkelanjutan dari 50-100 Hz, biasanya

berlangsung 5 detik.

Twitch tunggal: Sebuah pulsa tunggal dalam durasi 0,2 ms.

Train-of-empat: Serangkaian empat berkedut di panjang 2 s (frekuensi 2

Hz), masing-masing 0,2 ms panjang.

Stimulasi double burst (DBS): Tiga stimulasi pendek (0,2 ms) frekuensi

tinggi yang dipisahkan oleh interval 20-ms (50 Hz) dan diikuti 750 ms kemudian

oleh dua (DBS 3,2) atau tiga (DBS 3,3) impuls tambahan.

Terjadinya memudar, sebuah penurunan bertahap respon yang

dimunculkan selama atau berulang stimulasi saraf berkepanjangan, merupakan

indikasi dari blok nondepolarisasi (Tabel 11-2), atau dari blok fase II jika hanya

suksinilkolin telah diberikan. Fade mungkin karena efek prejunctional dari

nondepolarisasi relaksan yang mengurangi jumlah Ach di terminal saraf yang

tersedia untuk rilis selama stimulasi (blokade mobilisasi ACh). Pemulihan klinis

yang memadai berkorelasi baik dengan adanya memudar. Karena memudar lebih

jelas selama tetanik stimulasi atau double-meledak stimulasi berkelanjutan

daripada mengikuti train-of-four berkedut pola atau berulang, pertama dua pola

adalah metode yang disukai untuk menentukan kecukupan pemulihan dari blok

nondepolarisasi.

Kemampuan stimulasi tetanik selama blok nondepolarisasi parsial untuk

meningkatkan membangkitkan respon untuk kedutan berikutnya disebut

potensiasi posttetanic. Fenomena ini mungkin berhubungan dengan peningkatan

sementara dalam mobilisasi ACh setelah stimulasi tetanik.

Sebaliknya, fase I depolarisasi blok dari suksinilkolin tidak menunjukkan

memudar selama tetanus atau train-of-four; juga tidak menunjukkan potensiasi

posttetanic. Dengan infus lagi dari suksinilkolin, bagaimanapun, kualitas blok

akan kadang-kadang berubah menyerupai blok nondepolarisasi (fase II blok).

Metode kuantitatif Baru penilaian blokade neuromuskular, seperti

acceleromyography, memungkinkan penentuan yang tepat train-of-fourrasio,

sebagai lawan subyektif interpretasi. Acceleromyography dapat mengurangi

kejadian tak terduga pasca operasi sisa neuromuscular blokade.

Relaksan Otot Depolarisasi

SUKSINILKOLIN

Satu-satunya relaksan otot depolarisasi dalam penggunaan klinis saat ini adalah

succinylcholine.

Struktur fisik

Succinylcholine-juga disebut diacetylcholine atau suksametonium-terdiri dari dua

bergabung ACh molekul (Gambar 11-4). Struktur ini mendasari mekanisme

succinylcholine murah dari tindakan, efek samping, dan metabolisme.

Metabolisme & Ekskresi

Popularitas succinylcholine adalah karena onset cepat tindakan (30-60 s) dan

durasi pendek tindakan (biasanya kurang dari 10 menit). Onset cepat tindakan

relatif terhadap blocker neuromuskuler lain sebagian besar disebabkan oleh

overdosis relatif yang biasanya diberikan. Succinylcholine, seperti semua blocker

neuromuskuler, memiliki volume kecil distribusi karena kelarutan lemak yang

sangat rendah, dan ini juga mendasari onset cepat tindakan. Sebagai suksinilkolin

memasuki sirkulasi, sebagian besar dengan cepat dimetabolisme oleh

pseudokolinesterase ke succinylmonocholine. Proses ini sangat efisien sehingga

hanya sebagian kecil dari dosis disuntikkan pernah mencapai sambungan

neuromuskuler. Sebagai tingkat obat jatuh dalam darah, molekul succinylcholine

menyebar jauh dari sambungan neuromuskuler, membatasi durasi kerja. Namun,

durasi tindakan ini dapat diperpanjang oleh dosis tinggi, infus suksinilkolin, atau

metabolisme abnormal. Yang terakhir mungkin hasil dari hipotermia, mengurangi

tingkat pseudokolinesterase, atau enzim genetik menyimpang. Hipotermia

mengurangi tingkat hidrolisis. Menurunnya tingkat pseudokolinesterase (diukur

sebagai unit per liter) menyertai kehamilan, penyakit hati, gagal ginjal, dan terapi

obat tertentu (Tabel 11-3). Tingkat pseudokolinesterase Mengurangi umumnya

menghasilkan perpanjangan hanya sederhana tindakan succinylcholine ini (2-20

menit).

Satu dari 25-30 pasien ekstraksi Eropa adalah heterozigot dengan satu

normal dan satu normal (atipikal) gen pseudokolinesterase, sehingga blok sedikit

lama (20-30 menit). Bahkan lebih sedikit (1 dari 3000) pasien memiliki dua

salinan dari gen abnormal yang paling umum (homozigot atipikal) yang

menghasilkan enzim dengan sedikit atau tidak ada afinitas untuk succinylcholine.

Berbeda dengan dua kali lipat atau tiga kali lipat dari durasi blokade terlihat pada

pasien dengan kadar enzim yang rendah atau enzim atipikal heterozigot, pasien

dengan enzim atipikal homozigot akan memiliki blokade yang sangat panjang

(misalnya, 4-8 h) administrasi berikut suksinilkolin. Dari gen yang abnormal

pseudokolinesterase diakui, yang (varian) alel dibucaine-tahan, yang

menghasilkan enzim dengan 1/100 dari afinitas normal untuk succinylcholine,

adalah yang paling umum. Varian lainnya termasuk fluoride tahan dan diam (tidak

ada aktivitas) alel.

Dibucaine, bius lokal, menghambat aktivitas pseudokolinesterase normal

80%, tetapi menghambat aktivitas enzim atipikal dengan hanya 20%. Serum dari

individu yang heterozigot untuk enzim atipikal ditandai dengan penghambatan

antara 40% sampai 60%. Persentase penghambatan aktivitas pseudokolinesterase

disebut nomor dibucaine. Seorang pasien dengan pseudokolinesterase normal

memiliki sejumlah dibucaine dari 80; a homozigot untuk alel normal yang paling

umum akan memiliki sejumlah dibucaine dari 20. dibucaine fungsi langkah nomor

pseudokolinesterase, bukan jumlah enzim. Oleh karena itu, kecukupan

pseudokolinesterase dapat ditentukan di laboratorium kuantitatif dalam unit per

liter (faktor minor) dan kualitatif dengan jumlah dibucaine (faktor utama).

Kelumpuhan berkepanjangan dari succinylcholine disebabkan oleh

pseudokolinesterase normal (cholinesterase atipikal) harus ditangani dengan

ventilasi mekanis lanjutan dan sedasi sampai kembali fungsi otot normal dengan

tanda-tanda klinis. Pasien unsedated tersebut TIDAK menghargai yang tidak

perlu, penggunaan berulang-ulang stimulasi saraf ketika semua anggota

departemen datang untuk mengkonfirmasi diagnosis.

Interaksi Obat

Efek dari relaksan otot dapat dimodifikasi dengan terapi obat bersamaan (Tabel

11-4). Suksinilkolin yang terlibat dalam dua interaksi layak komentar khusus.

A. Cholinesterase Inhibitor

Meskipun inhibitor cholinesterase terbalik nondepolarisasi kelumpuhan, mereka

nyata memperpanjang fase depolarisasi cara memblokir melalui dua mekanisme.

Dengan menghambat acetylcholinesterase, mereka menyebabkan konsentrasi ACh

tinggi di terminal saraf, yang intensifi es depolarisasi. Mereka juga mengurangi

hidrolisis succinylcholine dengan menghambat pseudokolinesterase. Pestisida

organofosfat, misalnya, menyebabkan penghambatan ireversibel

acetylcholinesterase dan dapat memperpanjang kerja succinylcholine 20-30 menit.

Echothiophate tetes mata, digunakan di masa lalu untuk glaukoma, nyata dapat

memperpanjang succinylcholine oleh mekanisme ini.

B. Relaksan Nondepolarisasi

Secara umum, dosis kecil relaksan nondepolarisasi memusuhi fase depolarisasi

cara memblokir. Karena obat menempati beberapa reseptor Ach, depolarisasi oleh

suksinilkolin sebagian dicegah. Jika cukup agen depolarizing diberikan untuk

mengembangkan blok fase II, nondepolarizer akan mempotensiasi kelumpuhan.

Dosis

Karena onset cepat, durasi pendek, dan biaya rendah dari succinylcholine, banyak

dokter percaya bahwa itu masih merupakan pilihan yang baik untuk intubasi rutin

pada orang dewasa. Dosis lazim dari succinylcholine untuk intubasi adalah 1-1,5

mg/kg intravena. Dosis sekecil 0,5 mg/kg akan sering memberikan kondisi

intubasi diterima jika dosis defasciculating agen nondepolarisasi tidak digunakan.

Bolus kecil berulang (10 mg) atau infus succinylcholine (1 g dalam 500 mL atau

1000, dititrasi untuk efek) dapat digunakan selama prosedur bedah yang

memerlukan singkat namun intens kelumpuhan (misalnya, endoskopi

otolaryngological). Fungsi neuromuskular harus sering dipantau dengan

stimulator saraf untuk mencegah overdosis dan untuk melihat tahap II blok.

Ketersediaan relaksan otot nondepolarisasi intermediate-acting telah mengurangi

popularitas infus succinylcholine. Di masa lalu, infus ini adalah andalan praktek

rawat jalan di Amerika Serikat.

Karena suksinilkolin tidak larut dalam lemak, memiliki volume kecil

distribusi. Per kilogram, bayi dan neonatus memiliki ruang ekstraselular lebih

besar daripada orang dewasa. Oleh karena itu, persyaratan dosis untuk pasien anak

seringkali lebih besar dibandingkan orang dewasa. Jika suksinilkolin diberikan

intramuskular untuk anak-anak, dosis setinggi 4-5 mg/kg tidak selalu

menghasilkan kelumpuhan lengkap.

Suksinilkolin harus disimpan dalam lemari pendingin (C2-8), dan

biasanya digunakan dalam waktu 14 hari setelah pemindahan dari pendinginan

dan paparan suhu kamar.

Efek Samping & Pertimbangan Klinis

Suksinilkolin adalah relatif aman obat-asumsi bahwa banyak komplikasi potensial

dipahami dan dihindari. Karena risiko hiperkalemia, rhabdomyolysis, dan

serangan jantung pada anak-anak dengan miopati yang tidak terdiagnosis,

succinylcholine dianggap relatif kontraindikasi dalam pengelolaan rutin anak-anak

dan pasien remaja. Kebanyakan dokter juga telah meninggalkan penggunaan rutin

succinylcholine untuk orang dewasa. Suksinilkolin masih berguna untuk induksi

urutan cepat dan untuk jangka pendek kelumpuhan intens karena tidak ada

relaksan otot nondepolarisasi yang tersedia saat ini dapat cocok onset yang sangat

cepat dan durasi pendek.

A. Kardiovaskular

Karena kemiripan relaksan otot untuk ACh, tidak mengherankan bahwa mereka

mempengaruhi reseptor kolinergik di samping mereka pada sambungan

neuromuskuler. Seluruh sistem saraf parasimpatis dan bagian dari sistem saraf

simpatik (ganglion simpatik, medula adrenal, dan kelenjar keringat) tergantung

pada ACh sebagai neurotransmitter.

Succinylcholine tidak hanya merangsang reseptor kolinergik nikotinik

pada sambungan neuromuskuler, merangsang semua reseptor ACh. Tindakan

kardiovaskular succinylcholine karena itu sangat kompleks. Stimulasi reseptor

nikotinik di parasimpatis dan simpatis ganglia, dan reseptor muscarinic dalam

node sinoatrial jantung, dapat meningkatkan tekanan darah menurun atau dan

denyut jantung. Dosis rendah dari succinylcholine dapat menghasilkan

kronotropik negatif dan efek inotropik, tetapi dosis yang lebih tinggi biasanya

meningkatkan denyut jantung dan kontraktilitas dan meningkatkan tingkat

sirkulasi katekolamin. Pada kebanyakan pasien, konsekuensi hemodinamik yang

tidak penting dibandingkan dengan efek dari agen induksi dan laringoskopi.

Anak-anak sangat rentan terhadap bradikardia mendalam setelah

pemberian succinylcholine. Bradikardia kadang-kadang akan terjadi pada orang

dewasa ketika bolus kedua suksinilkolin diberikan sekitar 3-8 menit setelah dosis

pertama. Dogma (berdasarkan ada bukti nyata) adalah bahwa metabolit

succinylcholine, succinylmonocholine, peka reseptor kolinergik muskarinik di

node sinoatrial untuk dosis kedua dari succinylcholine, sehingga bradikardia.

Atropin intravena (0.02 mg/kg pada anak-anak, 0,4 mg pada orang dewasa)

biasanya diberikan sebagai profilaksis kepada anak-anak sebelum pertama dan

dosis berikutnya, dan biasanya sebelum dosis kedua suksinilkolin diberikan

kepada orang dewasa. Aritmia lain, seperti bradycardia nodal dan ventrikel ektopi,

telah dilaporkan.

B. Fasikulasi

Terjadinya kelumpuhan oleh suksinilkolin biasanya ditandai dengan motor yang

terlihat Unit kontraksi disebut fasikulasi. Ini dapat dicegah dengan pretreatment

dengan dosis kecil relaksan nondepolarisasi. Karena pretreatment ini biasanya

antagonis blok depolarisasi, dosis yang lebih besar dari suksinilkolin diperlukan

(1,5 mg/kg). Fasikulasi biasanya tidak diamati pada anak-anak dan pasien tua.

C. Hiperkalemia

Rilis otot normal cukup kalium selama succinylcholine diinduksi depolarisasi

untuk meningkatkan kalium serum sebesar 0,5 mEq/L. Meskipun ini biasanya

tidak signifikan pada pasien dengan kadar kalium awal normal, dapat

lifethreatening pada pasien dengan yang sudah ada sebelumnya hiperkalemia.

Peningkatan kalium pada pasien dengan luka bakar, trauma besar, gangguan saraf,

dan beberapa kondisi lain (Tabel 11-5) dapat menjadi besar dan bencana.

Serangan jantung Hyperkalemic dapat membuktikan menjadi cukup refrakter

terhadap resusitasi cardiopulmonary rutin, memerlukan kalsium, insulin, glukosa,

bikarbonat, dan bahkan cardiopulmonary bypass untuk mendukung sirkulasi

sekaligus mengurangi kadar potasium serum.

Setelah cedera denervasi (cedera tulang belakang, luka bakar yang lebih

besar), isoform belum matang dari reseptor ACh dapat dinyatakan dalam dan di

luar sambungan neuromuskuler (up-regulasi). Maskapai reseptor extrajunctional

memungkinkan succinylcholine untuk efek depolarisasi luas dan rilis kalium yang

luas. Yang mengancam jiwa rilis kalium tidak andal dicegah dengan pretreatment

dengan nondepolarizer a. Risiko hiperkalemia biasanya tampaknya memuncak

pada 7-10 hari setelah cedera, tapi waktu yang tepat onset dan durasi periode

risiko berbeda-beda. Risiko hiperkalemia dari suksinilkolin minimal dalam

pertama 2 hari setelah sumsum tulang belakang atau membakar cedera.

D. Nyeri Otot

Pasien yang telah menerima succinylcholine memiliki peningkatan insiden

mialgia pasca operasi. Kemanjuran pretreatment nondepolarisasi kontroversial.

Administrasi rocuronium (0,06-0,1 mg/kg) sebelum suksinilkolin telah dilaporkan

efektif dalam mencegah fasikulasi dan mialgia mengurangi pasca operasi.

Hubungan antara fasikulasi dan mialgia pasca operasi juga tidak konsisten. Para

mialgia yang berteori terjadi karena kontraksi sinkron awal kelompok otot;

myoglobinemia dan peningkatan serum creatine kinase dapat dideteksi setelah

pemberian succinylcholine. Penggunaan perioperatif obat inflamasi nonsteroid

antiinfl dapat mengurangi insiden dan keparahan dari mialgia.

E. Peningkatan Tekanan Intragastrik

Fasikulasi otot dinding perut meningkatkan tekanan intragastrik, yang off

ditetapkan oleh peningkatan tonus sfingter esofagus bagian bawah. Oleh karena

itu, meskipun banyak dibahas, tidak ada bukti bahwa risiko refluks lambung atau

aspirasi paru meningkat dengan suksinilkolin.

F. Peningkatan Tekanan Intraokular

Otot ekstraokular berbeda dari otot lurik lain dalam hal ini memiliki beberapa

motor yang akhir-piring di setiap sel. Berkepanjangan membran depolarisasi dan

kontraksi otot ekstraokular setelah pemberian succinylcholine transiently

meningkatkan tekanan intraokular dan secara teoritis dapat membahayakan mata

terluka. Namun, tidak ada bukti bahwa suksinilkolin menyebabkan hasil

memburuk pada pasien dengan cedera mata "terbuka". Elevasi tekanan intraokular

tidak selalu dicegah oleh pretreatment dengan agen nondepolarisasi.

G. Kekakuan Otot Masseter

Suksinilkolin secara sementara meningkatkan otot pada otot masseter. Beberapa

culty diffi awalnya mungkin dihadapi dalam membuka mulut karena relaksasi

lengkap rahang. Sebuah peningkatan yang ditandai dalam nada mencegah

laringoskopi tidak normal dan bisa menjadi tanda pertanda hipertermia ganas.

H. Hipertermia maligna

Suksinilkolin adalah agen memicu ampuh pada pasien rentan terhadap hipertermia

ganas, gangguan hipermetabolik otot rangka (lihat Bab 52). Meskipun beberapa

dari tanda-tanda dan gejala sindrom neuroleptik ganas (NMS) mirip dengan

hipertermia ganas, patogenesis benar-benar berbeda dan tidak perlu untuk

menghindari penggunaan suksinilkolin pada pasien dengan NMS.

I. Generalized Kontraksi

Pasien affl ditimpakan dengan myotonia dapat mengembangkan myoclonus

setelah pemberian succinylcholine.

J. Kelumpuhan berkepanjangan

Seperti dibahas di atas, pasien dengan menurunnya tingkat pseudokolinesterase

normal dapat memiliki lebih lama dari durasi normal tindakan, sedangkan pasien

dengan pseudokolinesterase atipikal akan mengalami kelumpuhan nyata

berkepanjangan.

K. Tekanan intrakranial

Succinylcholine dapat menyebabkan aktivasi dari electroencephalogram dan

sedikit peningkatan aliran darah otak dan tekanan intrakranial pada beberapa

pasien. Fasikulasi otot merangsang otot peregangan reseptor, yang kemudian

meningkatkan aktivitas otak. Peningkatan tekanan intrakranial dapat dilemahkan

dengan mempertahankan kontrol napas yang baik dan melembagakan

hiperventilasi. Hal ini juga dapat dicegah dengan perlakuan awal dengan relaksan

otot nondepolarisasi dan pemberian lidokain intravena (1,5-2,0 mg/kg) 2-3 menit

sebelum intubasi. Efek dari intubasi pada tekanan intrakranial jauh lebih besar

daripada peningkatan yang disebabkan oleh suksinilkolin, dan succinylcholine

TIDAK kontraindikasi untuk induksi urutan cepat pasien dengan lesi massa

intrakranial atau penyebab lain dari peningkatan tekanan intrakranial.

L. Pelepasan Histamin

Pelepasan histamin sedikit dapat diamati setelah succinylcholine pada beberapa

pasien.

Relaksan Otot Nondepolarisasi

Karakteristik Farmakologi Unik

Berbeda dengan depolarisasi relaksan otot, ada berbagai pilihan nondepolarisasi

relaksan otot (Tabel 11-6 dan 11-7). Berdasarkan struktur kimianya, mereka dapat

diklasifikasikan sebagai benzylisoquinolinium, steroid, atau senyawa lain. Hal ini

sering mengatakan bahwa pilihan obat tertentu tergantung pada karakteristik yang

unik, yang sering terkait dengan struktur; Namun, untuk sebagian besar pasien,

perbedaan antara intermediate-acting neuromuskuler blocker ngawur. Secara

umum, senyawa steroid dapat vagolytic, tapi properti ini paling terkenal dengan

pancuronium dan klinis penting dengan vekuronium atau rocuronium.

Benzylisoquinolines cenderung untuk melepaskan histamin. Karena kesamaan

struktural, sejarah alergi terhadap salah satu relaksan otot kuat menunjukkan

kemungkinan reaksi alergi terhadap relaksan otot lainnya, terutama di kelas kimia

yang sama.

A. Kesesuaian untuk Intubasi

Tak satu pun dari relaksan otot nondepolarisasi saat ini tersedia sama onset yang

cepat succinylcholine murah dari tindakan atau durasi pendek. Namun, awal

nondepolarisasi relaksan dapat dipercepat dengan menggunakan salah satu dosis

yang lebih besar atau dosis priming. The ED 95 obat apapun adalah dosis efektif

obat di 95% dari individu. Untuk blocker neuromuskuler, satu es sering spesifik

dosis yang menghasilkan 95% kedutan depresi pada 50% individu. Satu sampai

dua kali ED 95 atau dua kali dosis yang menghasilkan 95% kedutan depresi

biasanya digunakan untuk intubasi. Meskipun dosis intubasi yang lebih besar

kecepatan onset, memperburuk efek samping dan memperpanjang durasi blokade.

Sebagai contoh, dosis 0,15 mg/kg pancuronium dapat menghasilkan kondisi

intubasi dalam 90 detik, tetapi pada biaya lebih jelas takikardia-dan blok yang

mungkin ireversibel (dengan neostigmin) selama lebih dari 60 menit. Konsekuensi

dari durasi panjang tindakan adalah berikutnya culty diffi di benar-benar

membalikkan blokade dan peningkatan kejadian berikutnya pasca operasi tions

Komplikasi paru. Sebagai aturan umum, semakin kuat dengan relaksan otot

nondepolarisasi, semakin lambat kecepatan onset; "dogma jelas" adalah bahwa

potensi yang lebih besar memerlukan dosis yang lebih kecil, dengan jumlah

molekul obat yang lebih sedikit, yang pada gilirannya, mengurangi tingkat

peluang mengikat obat pada sambungan neuromuskuler.

Pengenalan agen pendek dan intermediateacting telah menghasilkan

penggunaan yang lebih besar dari dosis priming. Secara teoritis, memberikan 10%

sampai 15% dari dosis biasa intubasi 5 menit sebelum induksi akan menempati

cukup reseptor sehingga kelumpuhan yang cepat akan mengikuti ketika

keseimbangan relaksan diberikan. Penggunaan dosis priming dapat menghasilkan

kondisi yang cocok untuk intubasi segera setelah 60 detik setelah pemberian

rocuronium atau 90 detik setelah pemberian nondepolarizers intermediate-acting

lainnya. Dosis priming biasanya tidak menyebabkan kelumpuhan yang signifikan

secara klinis, yang mensyaratkan bahwa 75% sampai 80% dari reseptor diblokir

(margin neuromuscular keselamatan). Pada beberapa pasien, bagaimanapun, dosis

priming menghasilkan dyspnea menyedihkan, diplopia, atau disfagia; dalam kasus

tersebut, pasien harus diyakinkan, dan induksi anestesi harus melanjutkan tanpa

penundaan. Priming tambahan dapat menyebabkan kerusakan terukur dalam

fungsi pernafasan (kapasitas vital misalnya, penurunan paksa) dan dapat

menyebabkan desaturasi oksigen pada pasien dengan cadangan paru marginal.

Efek samping negatif ini lebih sering terjadi pada yang lebih tua, pasien sakit.

Kelompok otot bervariasi dalam sensitivitas mereka terhadap relaksan

otot. Misalnya, otot-yang relaksasi adalah penting selama laring intubasi-pulih

dari blokade lebih cepat dari polisis adduktor, yang umumnya dipantau oleh saraf

perifer stimulator.

B. Kesesuaian untuk Mencegah Fasikulasi

Untuk mencegah fasikulasi dan mialgia, 10% sampai 15% dari dosis intubasi

nondepolarizer dapat diberikan 5 menit sebelum suksinilkolin. Ketika diberikan

hanya sesaat sebelum suksinilkolin, mialgia, tapi tidak fasikulasi, akan terhambat.

Meskipun sebagian besar nondepolarizers telah berhasil digunakan untuk tujuan

ini, tubocurarine dan rocuronium telah paling populer (precurarization);

tubocurarine tidak tersedia lagi di Amerika Serikat.

C. Pemeliharaan Relaksasi

Setelah intubasi, kelumpuhan otot mungkin perlu dipertahankan untuk

memfasilitasi operasi, (misalnya, operasi perut), untuk memungkinkan kedalaman

berkurang anestesi, atau untuk mengontrol ventilasi. Ada variabilitas yang besar

antara pasien dalam menanggapi relaksan otot. Pemantauan fungsi neuromuskuler

dengan stimulator saraf membantu mencegah kelebihan dan underdosing dan

untuk mengurangi kemungkinan kelumpuhan otot sisa yang serius di ruang

pemulihan. Dosis pemeliharaan, apakah dengan bolus intermiten atau infus

kontinu (Tabel 11-7), harus dipandu oleh stimulator saraf dan tanda-tanda klinis

(misalnya, usaha gerakan atau pernapasan spontan). Dalam beberapa kasus, tanda-

tanda klinis mungkin mendahului pemulihan kedutan karena perbedaan kepekaan

untuk relaksan otot antara kelompok otot atau masalah teknis dengan stimulator

saraf. Beberapa kembalinya transmisi neuromuskuler harus jelas sebelum

pemberian setiap dosis pemeliharaan, jika pasien perlu untuk melanjutkan

ventilasi spontan pada akhir anestesi. Ketika infus digunakan untuk pemeliharaan,

tingkat harus disesuaikan pada atau tepat di atas tingkat yang memungkinkan

beberapa kembalinya transmisi neuromuskuler sehingga efek obat dapat dipantau.

D. Potensiasi oleh Anestesi Inhalasi

Agen volatile menurunkandosis nondepolarizer yang diperlukan oleh setidaknya

15%. Tingkat sebenarnya augmentasi postsynaptic ini tergantung pada kedua

anestesi inhalasi (desfluran sevoflurane isoflurane dan enfluran

halothane N2O/O2/narkotika) dan relaksan otot yang digunakan (pancuronium

vecuronium dan atrakurium).

E. Potensiasi oleh Nondepolarizer Lain

Beberapa kombinasi nondepolarizers menghasilkan lebih besar dari aditif

(sinergis) blokade neuromuskular. Kurangnya sinergisme (yaitu, obat hanya

aditif) oleh senyawa yang berkaitan erat (misalnya, vekuronium dan

pancuronium) meminjamkan kepercayaan untuk teori bahwa hasil sinergi dari

mekanisme yang sedikit berbeda dari tindakan.

F. Efek Samping Otonom

Dalam dosis klinis, nondepolarizers berbeda dalam efek relatif mereka pada

reseptor kolinergik nikotinik dan muskarinik. Beberapa agen yang lebih tua

(tubocurarine dan, pada tingkat lebih rendah, metocurine) diblokir ganglia

otonom, mengurangi kemampuan sistem saraf simpatik untuk meningkatkan

kontraktilitas jantung dan tingkat respon terhadap hipotensi dan tekanan

intraoperatif lainnya. Sebaliknya, pancuronium (dan galamin) memblokir reseptor

muscarinic vagal di node sinoatrial, sehingga takikardia. Semua relaksan

nondepolarisasi lebih baru, termasuk atrakurium, cisatracurium, vekuronium, dan

rocuronium, tidak memiliki efek otonom yang signifikan dalam rentang dosis

yang dianjurkan mereka.

G. Pelepasan Histamin

Pelepasan histamin dari sel mast dapat menyebabkan bronkospasme, fl kulit

ushing, dan hipotensi dari vasodilatasi perifer. Kedua atrakurium dan mivakurium

mampu memicu pelepasan histamin, terutama pada dosis yang lebih tinggi. Tarif

injeksi lambat dan H 1 dan H 2 antihistamin pretreatment memperbaiki efek

samping ini.

H. Klirens Hepatik

Hanya pancuronium dan vekuronium dimetabolisme ke tingkat yang signifikan

oleh hati. Metabolit aktif mungkin berkontribusi terhadap efek klinis mereka.

Vecuronium dan rocuronium sangat bergantung pada ekskresi bilier. Secara

klinis, gagal hati memperpanjang pancuronium dan rocuronium blokade, dengan

kurang berpengaruh pada vekuronium, dan tidak berpengaruh pada pipecuronium.

Atracurium, cisatracurium, dan mivakurium, meskipun secara ekstensif

dimetabolisme, tergantung pada mekanisme ekstrahepatik. Penyakit hati yang

berat tidak terlalu berpengaruh terhadap clearance atrakurium atau cisatracurium,

namun penurunan yang terkait dalam tingkat pseudokolinesterase dapat

memperlambat metabolisme mivakurium.

I. Ekskresi Ginjal

Doxacurium, pancuronium, vecuronium, dan pipecuronium yang sebagian

diekskresikan oleh ginjal, dan tindakan mereka berkepanjangan pada pasien

dengan gagal ginjal. Penghapusan atrakurium, cisatracurium, mivakurium, dan

rocuronium tidak tergantung fungsi ginjal.

Karakteristik Farmakologi Umum

Beberapa variabel yang mempengaruhi semua relaksan otot nondepolarisasi.

A. Suhu

Hipotermia memperpanjang blokade dengan menurunkan metabolisme (misalnya,

mivakurium, atrakurium, dan cisatracurium) dan menunda ekskresi (misalnya,

pancuronium dan vekuronium).

B. Keseimbangan Asam-Basa

Asidosis pernapasan mempotensiasi blokade paling relaksan nondepolarisasi dan

antagonizes pembalikan. Hal ini bisa mencegah pemulihan neuromuskular

lengkap pada pasien pasca operasi hypoventilating. Confl temuan yang saling

bertentangan fi mengenai efek neuromuskuler perubahan asam-basa lainnya

mungkin karena perubahan hidup bersama dalam pH ekstraseluler, pH

intraseluler, konsentrasi elektrolit, atau perbedaan struktural antara obat

(misalnya, monoquaternary dibandingkan bisquaternary; steroid dibandingkan

isoquinolinium).

C. Kelainan Elektrolit

Hipokalemia dan hipokalsemia menambah blok nondepolarisasi. Respon pasien

dengan hiperkalsemia tidak bisa ditebak. Hypermagnesemia, sebagaimana dapat

terlihat pada pasien preeklampsia yang dikelola dengan magnesium sulfat (atau

setelah magnesium intravena diberikan dalam ruang operasi), mempotensiasi

sebuah nondepolarisasi blokade dengan bersaing dengan kalsium pada motor end-

plate.

D. Umur

Neonatus memiliki sensitivitas meningkat menjadi nondepolarisasi relaksan

karena sambungan neuromuskuler mereka yang belum matang (Tabel 11-8).

Sensitivitas ini tidak selalu mengurangi persyaratan dosis, sebagai ruang

ekstraselular neonatus lebih besar memberikan volume yang lebih besar distribusi.

E. Interaksi Obat

Seperti disebutkan sebelumnya, banyak obat menambah nondepolarisasi blokade

(lihat Tabel 11-4). Mereka memiliki beberapa situs interaksi: struktur

prejunctional, reseptor kolinergik postjunctional, dan membran otot.

F. Penyakit yang Bersamaan

Kehadiran atau neurologis penyakit otot dapat memiliki efek mendalam pada

respon individu untuk relaksan otot (Tabel 11-9). Penyakit hati sirosis dan gagal

ginjal kronis sering mengakibatkan peningkatan volume distribusi dan konsentrasi

plasma yang lebih rendah untuk dosis tertentu obat yang larut dalam air, seperti

relaksan otot. Di sisi lain, obat tergantung pada atau hati ekskresi ginjal dapat

menunjukkan izin yang berkepanjangan (Tabel 11-8). Dengan demikian,

tergantung pada obat yang dipilih, lebih besar awal (pemuatan) dosis tetapi dosis-

mungkin perawatan yang lebih kecil diperlukan dalam penyakit ini.

G. Grup Otot

Permulaan dan intensitas blokade bervariasi di antara kelompok otot. Hal ini

mungkin karena perbedaan dalam aliran darah, jarak dari sirkulasi sentral, atau

jenis serat yang berbeda. Selain itu, sensitivitas relatif dari kelompok otot

tergantung pada pilihan relaksan otot. Secara umum, diafragma, rahang, laring,

dan otot-otot wajah (orbicularis oculi) merespon dan pulih dari relaksasi otot lebih

cepat dari ibu jari. Meskipun mereka adalah fitur keselamatan kebetulan,

kontraksi diafragma persisten dapat membingungkan dalam menghadapi

kelumpuhan adduktor polisis lengkap. Otot glotis juga cukup tahan terhadap

blokade, seperti yang sering dikonfirmasikan selama laringoskopi. The ED 95

untuk otot laring hampir dua kali lipat untuk adduktor pollicis otot. Kondisi

intubasi yang baik biasanya berhubungan dengan kehilangan penglihatan dari

respon kedutan orbicularis oculi.

Mengingat banyak faktor yang mempengaruhi durasi dan besarnya

relaksasi otot, menjadi jelas bahwa respons seseorang kepada agen memblokir

neuromuskuler harus dipantau. Dosis rekomendasi, termasuk dalam bab ini, harus

dipertimbangkan pedoman yang memerlukan kation modifi untuk setiap pasien.

Variabilitas luas dalam sensitivitas terhadap nondepolarisasi relaksan otot sering

dijumpai dalam praktek klinis.

ATRACURIUM

Struktur fisik

Seperti semua relaksan otot, atrakurium memiliki kelompok kuaterner; Namun,

struktur benzylisoquinoline bertanggung jawab untuk metode unik degradasi.

Obat ini campuran dari 10 stereoisomer.

Metabolisme & Ekskresi

Atracurium begitu ekstensif dimetabolisme bahwa farmakokinetik yang

independen terhadap fungsi ginjal dan hati, dan kurang dari 10% diekskresikan

tidak berubah oleh ginjal dan empedu rute. Dua proses terpisah bertanggung

jawab untuk metabolisme.

A. Ester Hidrolisis

Tindakan ini dikatalisis oleh esterase nonspesifik, bukan oleh asetilkolinesterase

atau pseudokolinesterase.

B. Eliminasi Hofmann

Sebuah nonenzimatik kerusakan kimia spontan terjadi pada pH dan suhu

fisiologis.

Dosis

Dosis 0,5 mg/kg diberikan intravena untuk intubasi. Setelah succinylcholine,

relaksasi intraoperatif dicapai dengan 0,25 mg/kg pada awalnya, maka dalam

dosis tambahan 0,1 mg/kg setiap 10-20 menit. Infus 5-10 mcg/kg/menit dapat

secara efektif menggantikan bolus intermiten.

Meskipun persyaratan dosis tidak signifikan bervariasi dengan usia,

atrakurium mungkin bertindak lebih pendek pada anak-anak dan bayi

dibandingkan orang dewasa.

Atracurium tersedia sebagai larutan 10 mg/mL. Ini harus disimpan di C2-

8, karena kehilangan 5% sampai 10% dari potensinya untuk setiap bulan itu

terkena suhu kamar. Pada suhu kamar, itu harus digunakan dalam waktu 14 hari

untuk melestarikan potensi.

Efek Samping & Pertimbangan Klinis

Atracurium memicu tergantung dosis pelepasan histamin yang menjadi signifikan

pada dosis di atas 0,5 mg/kg.

A. Hipotensi dan Takikardia

Efek samping kardiovaskular yang biasa kecuali dosis lebih dari 0,5 mg/kg yang

diberikan. Atracurium juga dapat menyebabkan penurunan sementara resistensi

pembuluh darah sistemik dan peningkatan independen indeks jantung dari setiap

pelepasan histamin. Tingkat lambat injeksi meminimalkan efek ini.

B. Bronkospasme

Atracurium harus dihindari pada pasien asma. Bronkospasme berat kadang-

kadang terlihat pada pasien tanpa riwayat asma.

C. Keracunan Laudanosine

Laudanosine, amina tersier, merupakan produk pemecahan dari atrakurium ini

Hofmann penghapusan dan telah dikaitkan dengan sistem eksitasi saraf pusat,

sehingga elevasi konsentrasi alveolar minimum dan bahkan presipitasi kejang.

Kekhawatiran tentang laudanosine mungkin tidak relevan kecuali pasien telah

menerima jumlah atau dosis yang sangat besar memiliki gagal hati. Laudanosine

dimetabolisme oleh hati dan diekskresikan dalam urin dan empedu.

D. Suhu dan Sensitivitas pH

Karena metabolisme yang unik, durasi atrakurium ini aksi nyata dapat

diperpanjang dengan hipotermia dan pada tingkat lebih rendah dengan asidosis.

E. Ketidakcocokan Kimia

Atracurium akan mengendap sebagai asam bebas jika diperkenalkan ke jalur

intravena yang mengandung larutan alkali seperti thiopental.

F. Reaksi Alergi

Reaksi anafilaktoid langka untuk atrakurium telah dijelaskan. Mekanisme yang

diusulkan meliputi imunogenisitas langsung dan aktivasi kekebalan akrilat-

dimediasi. IgE-mediated reaksi antibodi yang ditujukan terhadap senyawa

amonium tersubstitusi, termasuk relaksan otot, telah dijelaskan. Reaksi terhadap

akrilat, metabolit dari atrakurium dan komponen struktural membran beberapa

dialisis, juga telah dilaporkan pada pasien yang menjalani hemodialisis.

CISATRACURIUM

Struktur Fisik

Cisatracurium adalah stereoisomer dari atrakurium yang empat kali lebih kuat.

Atracurium berisi sekitar 15% cisatracurium.

Metabolisme & Ekskresi

Seperti atrakurium, cisatracurium mengalami degradasi dalam plasma pada pH

fisiologis dan suhu dengan organ-independen Hofmann eliminasi. Metabolit yang

dihasilkan (akrilat monoquaternary dan laudanosine) telah ada neuromuscular

memblokir efek. Karena potensi cisatracurium ini lebih besar, jumlah laudanosine

diproduksi untuk tingkat yang sama dan durasi blokade neuromuskular jauh lebih

sedikit dibandingkan dengan atrakurium. Esterase nonspesifik tidak terlibat dalam

metabolisme cisatracurium. Metabolisme dan eliminasi adalah independen dari

gagal atau hati ginjal. Variasi kecil dalam pola farmakokinetik karena hasil usia di

tidak ada perubahan klinis penting dalam durasi kerja.

Dosis

Cisatracurium menghasilkan kondisi intubasi yang baik setelah dosis 0,1-0,15

mg/kg dalam waktu 2 menit dan menghasilkan blokade otot durasi menengah.

Pemeliharaan rentang tingkat infus khas 1,0-2,0 mcg/kg/min. Th kami, itu lebih

kuat daripada atrakurium.

Cisatracurium harus disimpan dalam lemari pendingin (C2-8) dan harus

digunakan dalam waktu 21 hari setelah pemindahan dari pendinginan dan paparan

suhu kamar.

Efek Samping & Pertimbangan Klinis

Tidak seperti atrakurium, cisatracurium tidak menghasilkan, peningkatan dosis

tergantung konsisten dalam tingkat histamin plasma setelah pemberian.

Cisatracurium tidak mengubah denyut jantung atau tekanan darah, juga tidak

menghasilkan efek otonom, bahkan pada dosis setinggi delapan kali ED 95.

Cisatracurium berbagi dengan atrakurium pada produksi laudanosine,

sensitivitas pH dan temperatur, dan ketidakcocokan kimia.

PANCURONIUM

Struktur Fisik

Pancuronium terdiri dari cincin steroid yang dua molekul Ach diubah diposisikan

(relaksan bisquaternary). Cincin steroid berfungsi sebagai "spacer" antara dua

amina kuaterner. Pancuronium menyerupai Ach cukup untuk mengikat (tapi tidak

mengaktifkan) reseptor ACh nikotinik.

Metabolisme & Ekskresi

Pancuronium dimetabolisme (deasetilasi) oleh hati sampai tingkat yang terbatas.

Produk metabolisme perusahaan memiliki beberapa kegiatan memblokir

neuromuskuler. Ekskresi terutama ginjal (40%), meskipun beberapa obat

dibersihkan oleh empedu (10%). Tidak mengherankan, penghapusan pancuronium

diperlambat dan blokade neuromuskular berkepanjangan oleh gagal ginjal. Pasien

dengan sirosis mungkin memerlukan dosis awal yang lebih besar karena

peningkatan volume distribusi tetapi telah mengurangi kebutuhan pemeliharaan

karena tingkat penurunan clearance plasma.

Dosis

Dosis 0,08-0,12 mg/kg pancuronium memberikan relaksasi yang memadai untuk

intubasi dalam 2-3 menit. Relaksasi intraoperatif dicapai dengan pemberian 0.04

mg/kg awalnya mengikuti setiap 20-40 menit dengan 0.01 mg/kg.

Anak-anak mungkin memerlukan dosis cukup besar dari pancuronium.

Pancuronium tersedia sebagai solusi dari 1 atau 2 mg/mL dan disimpan di C2-8

tetapi mungkin stabil hingga 6 bulan pada suhu ruang normal.

Efek Samping & Pertimbangan Klinis

A. Hipertensi dan Takikardi

Efek kardiovaskular disebabkan oleh kombinasi dari blokade vagal dan stimulasi

simpatis. Yang terakhir adalah karena kombinasi dari stimulasi ganglionic,

katekolamin rilis dari ujung saraf adrenergik, dan penurunan katekolamin

reuptake. Dosis bolus besar dari pancuronium harus diberikan dengan hati-hati

untuk pasien yang peningkatan denyut jantung akan sangat merugikan (misalnya,

penyakit arteri koroner, kardiomiopati hipertrofik, stenosis aorta).

B. Aritmia

Peningkatan konduksi atrioventrikular dan pelepasan katekolamin meningkatkan

kemungkinan aritmia ventrikel pada individu cenderung. Kombinasi

pancuronium, antidepresan trisiklik, dan halotan telah dilaporkan secara khusus

arrhythmogenic.

C. Reaksi Alergi

Pasien yang hipersensitif terhadap bromida mungkin menunjukkan reaksi alergi

terhadap pancuronium (pancuronium bromide).

VECURONIUM

Struktur Fisik

Vecuronium adalah pancuronium minus kelompok metil kuaterner (relaksan

monoquaternary). Ini minor struktural perubahan benefi cially mengubah efek

samping tanpa mempengaruhi potensi.

Metabolisme & Ekskresi

Vecuronium dimetabolisme untuk sebagian kecil oleh hati. Hal ini terutama

tergantung pada ekskresi bilier dan sekunder (25%) pada ekskresi ginjal.

Meskipun obat yang memuaskan untuk pasien dengan gagal ginjal, durasi

kerjanya agak lama. Durasi kerja singkat Vecuronium dijelaskan oleh waktu paro

eliminasinya yang lebih pendek dan pembersihan lebih cepat dibandingkan

dengan pancuronium. Administrasi jangka panjang dari vekuronium untuk pasien

di unit perawatan intensif telah menghasilkan berkepanjangan neuromuscular

blokade (sampai beberapa hari), mungkin dari akumulasi metabolit 3-hydroxy

yang aktif, mengubah klirens obat, dan pada beberapa pasien,

mengarah ke pengembangan dari polineuropati. Faktor risiko tampaknya termasuk

jenis kelamin perempuan, gagal ginjal, atau jangka panjang dosis tinggi terapi

kortikosteroid, dan sepsis. Th kami, pasien ini harus diawasi secara ketat, dan

dosis vekuronium hati-hati dititrasi. Administrasi relaksan jangka panjang dan

kurangnya berkepanjangan berikutnya ACh mengikat pada reseptor pascasinaps

ACh nicotinic dapat menyerupai keadaan denervasi kronis dan menyebabkan

disfungsi reseptor abadi dan kelumpuhan. Toleransi terhadap relaksan otot

nondepolarisasi juga dapat berkembang setelah penggunaan jangka panjang.

Untungnya, penggunaan kelumpuhan yang tidak perlu telah sangat menurun di

unit perawatan kritis.

Dosis

Vecuronium adalah equipotent dengan pancuronium, dan dosis intubasi adalah

0,08-0,12 mg/kg. Dosis 0,04 mg/kg awalnya diikuti dengan pertambahan 0,01

mg/kg setiap 15-20 menit memberikan relaksasi intraoperatif. Atau, infus 1-2

mcg/kg/menit menghasilkan perawatan yang baik dari relaksasi.

Umur tidak mempengaruhi persyaratan dosis awal, meskipun dosis

berikutnya dibutuhkan lebih jarang pada neonatus dan bayi. Perempuan

tampaknya menjadi sekitar 30% lebih sensitif dibandingkan pria vekuronium,

sebagaimana dibuktikan oleh tingkat yang lebih besar dari blokade dan durasi

yang lebih lama dari tindakan (ini juga telah terlihat dengan pancuronium dan

rocuronium). Penyebab sensitivitas ini mungkin berkaitan dengan perbedaan

gender terkait dalam lemak dan massa otot, protein yang mengikat, volume

distribusi, aktivitas metabolik atau. Durasi aksi vekuronium selanjutnya dapat

diperpanjang pada pasien postpartum karena perubahan aliran darah hepatik atau

uptake hati.

Efek Samping & Pertimbangan Klinis

A. Kardiovaskular

Bahkan pada dosis 0,28 mg/kg, vekuronium adalah tanpa efek kardiovaskular

yang signifikan. Potensiasi dari opioid-induced bradikardia dapat diamati pada

beberapa pasien.

B. Kegagalan Hati

Meskipun tergantung pada ekskresi bilier, durasi aksi vekuronium biasanya tidak

signifikan berkepanjangan pada pasien dengan sirosis kecuali dosis lebih besar

dari 0,15 mg/kg diberikan. Persyaratan Vecuronium berkurang selama fase

anhepatic dari transplantasi hati.

ROCURONIUM

Struktur Fisik

Ini analog steroid monoquaternary dari vekuronium dirancang untuk memberikan

onset cepat tindakan.

Metabolisme & Ekskresi

Rocuronium tidak mengalami metabolisme dan dihilangkan terutama oleh hati

dan sedikit oleh ginjal. Durasi kerjanya tidak signifikan dipengaruhi oleh penyakit

ginjal, tetapi sederhana diperpanjang oleh kegagalan hati yang berat dan

kehamilan. Karena rocuronium tidak memiliki metabolit aktif, mungkin menjadi

pilihan yang lebih baik daripada vekuronium pada pasien jarang memerlukan

infus berkepanjangan di unit perawatan intensif pengaturan. Pasien tua mungkin

mengalami durasi berkepanjangan aksi karena massa hati menurun.

Dosis

Rocuronium kurang poten daripada kebanyakan relaksan otot steroid lainnya

(potensi tampaknya berbanding terbalik dengan kecepatan onset). Hal ini

membutuhkan 0,45-0,9 mg/kg intravena untuk intubasi dan 0,15 mg/kg bolus

untuk pemeliharaan. Dosis yang lebih rendah dari 0,4 mg/kg memungkinkan

pembalikan secepat 25 menit setelah intubasi. Rocuronium Intramuscular (1

mg/kg untuk bayi, 2 mg/kg untuk anak-anak) memberikan pita suara yang

memadai dan kelumpuhan diafragma untuk intubasi, tetapi tidak sampai setelah 3-

6 menit (injeksi deltoid memiliki onset yang lebih cepat daripada paha depan),

dan dapat dibalik setelah sekitar 1 jam. Persyaratan infus untuk rentang

rocuronium 5-12 mcg/kg/min. Rocuronium dapat menghasilkan durasi

berkepanjangan tindakan pada pasien usia lanjut. Persyaratan dosis awal yang

sederhana meningkat pada pasien dengan penyakit hati lanjut, mungkin karena

volume yang lebih besar distribusi.

Efek Samping & Pertimbangan Klinis

Rocuronium (dengan dosis 0,9-1,2 mg/kg) memiliki onset kerja yang mendekati

succinylcholine (60-90 detik), membuatnya menjadi alternatif yang cocok untuk

induksi urutan-cepat, tapi pada biaya dari durasi yang lebih lama dari aksi. Durasi

menengah ini aksi sebanding dengan vekuronium atau atrakurium.

Rocuronium (0,1 mg/kg) telah terbukti menjadi cepat (90 s) dan agen yang

efektif (menurun fasikulasi dan mialgia pasca operasi) untuk precurarization

sebelum pemberian suksinilkolin. Ini memiliki sedikit kecenderungan vagolytic.

RELAKSAN LAINNYA

Relaksan otot, atau terutama dari kepentingan sejarah, yang baik tidak lagi

diproduksi klinis tidak digunakan. Mereka termasuk tubocurarine, metocurine,

galamin, alcuronium, rapacuronium, dan decamethonium. Tubocurarine, yang

relaksan otot pertama digunakan secara klinis, sering diproduksi hipotensi dan

takikardia melalui pelepasan histamin; kemampuannya untuk memblokir ganglia

otonom adalah kepentingan sekunder. Pelepasan histamin juga bisa menghasilkan

atau memperburuk bronkospasme. Tubocurarine tidak dimetabolisme secara

signifikan, dan eliminasi terutama ginjal dan sekunder bilier. Metocurine, agen

terkait erat, berbagi banyak efek samping tubocurarine. Hal ini terutama

tergantung pada fungsi ginjal untuk eliminasi. Pasien alergi terhadap yodium

(misalnya, alergi kerang) bisa menunjukkan hipersensitivitas terhadap metocurine

persiapan, karena mengandung iodida. Galamin memiliki sifat vagolytic paling

ampuh relaksan apapun, dan itu sepenuhnya tergantung pada fungsi ginjal untuk

eliminasi. Alcuronium, sebuah nondepolarizer long-acting dengan sifat vagolytic

ringan, juga terutama tergantung pada fungsi ginjal untuk eliminasi.

Rapacuronium memiliki onset yang cepat tindakan, minimal efek samping

kardiovaskular, dan durasi pendek tindakan. Itu ditarik oleh produsen setelah

beberapa laporan bronkospasme serius, termasuk kematian yang tidak dapat

dijelaskan beberapa. Pelepasan histamin mungkin menjadi salah satu faktor.

Decamethonium adalah seorang agen depolarisasi tua.

Baru-baru ini, doxacurium, pipecuronium, dan mivakurium tidak lagi

tersedia secara komersial di Amerika Serikat. Mivakurium merupakan turunan

benzylisoquinolinium, yang dimetabolisme oleh pseudokolinesterase; Oleh karena

itu, durasi kerjanya dapat diperpanjang di negara-negara patofisiologi yang

menghasilkan tingkat pseudokolinesterase rendah. Yang biasa dosis intubasi

adalah 0,2 mg/kg, dengan laju infus steady state menjadi 4-10 mcg/kg/min.

Mivakurium melepaskan histamin sekitar tingkat yang sama seperti atrakurium;

efek kardiovaskular yang dihasilkan dapat diminimalisir dengan injeksi lambat.

Doxacurium adalah long-acting senyawa benzylisoquinolinium kuat yang

terutama dieliminasi oleh ekskresi ginjal. Kondisi intubasi yang memadai yang

dicapai dalam 5 menit dengan 0,05 mg/kg. Hal ini pada dasarnya tidak memiliki

efek samping kardiovaskular dan pelepas-histamin. Pipecuronium, di sisi lain,

adalah senyawa steroid bisquarternary mirip dengan pancuronium, tanpa efek

vagolytic. Onset dan durasi kerja juga mirip dengan pancuronium; eliminasi

terutama melalui ginjal (70%) dan empedu (20%) ekskresi. Dosis intubasi biasa

berkisar 0,06-0,1 mg/kg; profil farmakologis yang relatif tidak berubah pada

pasien usia lanjut.

RELAKSAN OTOT YANG LEBIH BARU

Gantacurium milik kelas baru nondepolarisasi neuromuscular blocker disebut

chlorofumarates. Hal ini disediakan sebagai bubuk lyophilized, karena tidak stabil

sebagai larutan berair; Oleh karena itu, memerlukan pemulihan sebelum

pemberian. Dalam uji coba praklinis, gantacurium menunjukkan durasi ultrashort

tindakan, mirip dengan suksinilkolin. Profil farmakokinetik Its dijelaskan oleh

fakta bahwa itu mengalami degradasi nonenzimatik oleh dua mekanisme kimia:

pembentukan cepat aktif produk sistein adduksi dan ester hidrolisis. Pada dosis

0,2 mg/kg (ED 95), onset aksi telah diperkirakan 1-2 menit, dengan durasi

blokade mirip dengan suksinilkolin. Durasi klinis kerjanya berkisar antara 5-10

menit; pemulihan dapat dipercepat dengan edrophonium, serta oleh administrasi

sistein eksogen. Efek kardiovaskular sugestif dari pelepasan histamin diamati

setelah penggunaan tiga kali dosis ED95.

AV002 (CW002) adalah agen nondepolarisasi lain diteliti. Ini adalah

benzylisoquinolinium fumarat berbasis senyawa ester dengan durasi antara

tindakan yang mengalami metabolisme dan eliminasi mirip dengan gantacurium.