Jurnal

Kardiologi IndonesiaJ Kardiol Ind 2007; 28:297-302

ISSN 0126/3773

297Jurnal Kardiologi Indonesia Vol. 28, No. 4 Juli 2007

Tinjauan Pustaka

Cedera dan disfungsi endotel merupakan kejadian yangmendasari patogenesis proses aterosklerosis, sehinggapemahaman terhadap mekanisme yang dapat mem-pertahan-kan maupun mengembalikan fungsi endoteltersebut mempunyai implikasi klinis yang penting.1

Selain itu, tingkat kejadian gagal jantung kronis sebagaiakibat penyakit jantung koroner masih tetap tinggi.Penyelamatan miokard dengan terapi perfusi diniterbukti dapat menurunkan angka mortalitas, namungagal jantung pasca infark miokard akibat remodelingventrikel masih menjadi masalah yang belumterpecahkan sepenuhnya.2

Salah satu pendekatan untuk mengurangi bahkanmenghindari timbulnya gagal jantung pasca infarkadalah dengan meningkatkan proses regenerasikardiomiosit serta merangsang terjadinya neovaskulari-sasi didalam area infark. Beberapa penelitian awal telahdilakukan baik eksperimental maupun klinis yangmenyokong kemungkinan infus atau transplantasi selprogenitor endotel secara intravena, intrakoronermaupun intramiokard untuk mencegah prosesremodeling ventrikel pasca infark miokard akut.3 Padamodel infark miokard eksperimental, injeksi sel stemdari sumsum tulang secara intravena maupun

Transplantasi Sel Progenitor Endotel

Pasca Infark Miokard

Ali Aspar Mappahya

Alamat korespondensi:

dr. Ali Aspar Mappahya

Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas

Kedokteran Universitas Hasanudin.

Cardiac Center Rumah Sakit Wahidin Sudirohusodo, Makassar

Alamat : Jl. Perintis Kemerdekaan Km. 10 Makasar

intramiokard menunjukkan adanya perbaikan fungsiventrikel kiri melalui proses angiogenesis ataupunpenghambatan apoptosis dan remodeling. Jugadilaporkan adanya proses transdiferensiasi sel stemsumsum tulang menjadi sel kardiomiosit.4 Namunsampai saat ini belum diketahui jelas apakahpendekatan terapi semacam ini juga memberi harapanpada penderita dengan disfungsi miokard persistenakibat pembentukan jaringan parut sebagai suatuproses penyembuhan atau tidak.3

Istilah sel progenitor digunakan dalam biologi seldengan pengertian sel yang masih immatur atau belummengalami diferensiasi. Seperti halnya dengan sel stem,sel progenitor mempunyai kemampuan untukmemperbarui diri meskipun terbatas dan plastisitasnyabersifat unipotent atau multipoten. Adapun sel stemembrionik atau sel stem yang sebenarnya mempunyaikesanggupan memperbarui diri secara tak terbatas danplastisitasnya bersifat pluripoten.5 Pada tahun 1997Asahara dkk menunjukkan bahwa sel progenitorhematopoiesis CD34+ yang dimurnikan dapatberdiferensiasi secara ex vivo menjadi fenotipe endoteldan sel ini dinamai sel progenitor endotel.6 Kemudianpada tahun 1998 Rafii dkk juga melaporkankeberadaan sel progenitor endotel dari sumsum tulangyang beredar dalam sirkulasi darah.7

Kardiomioplasti sel merupakan proses regenerasimelalui transplantasi sel yang dapat dicapai melaluisalah satu dari berbagai cara berikut; 1) transplantasisel progenitor yang berdiferensiasi menjadi kardio-miosit atau meningkatkan angiogenesis; 2) mobilisasisel progenitor sumsum tulang ketempat lesi denganpenggunaan sitokin seperti granulocyte colonystimulating factor dan stem cell factor; atau 3) pemberian

Jurnal Kardiologi Indonesia

Jurnal Kardiologi Indonesia Vol. 28, No. 4 Juli 2007298

terapi lokal dengan growth factor yang menginduksisel progenitor jantung menjadi kardiomiosit.8

Sel progenitor endotel

Sel progenitor endotel merupakan sel yang berada padasumsum tulang yang dapat dilepaskan kedalamsirkulasi pasca infark miokard akut dan bisa menghasil-kan neovaskularisasi sebagai suatu mekanismepertahanan alamiah untuk mempertahankan perfusijaringan.9,10,11 Sel progenitor endotel ini dapatmengalami transdiferensiasi menjadi kardiomiosit yangberperan penting dalam proses regenerasi miokard.12

Sel progenitor endotel dalam sirkulasi diidentifikasimelalui ekspresi CD34+, (yang merupakan petandayang umum dijumpai pada sel stem hematopoietikmaupun pada sel endotel yang matang) dan vascularendothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2 ataukinase-domain-related /KDR receptor).1,12,13 Penelitianselanjutnya menunjukkan bahwa CD34+ yang diisolasidari sumusum tulang atau dari tali pusat juga mampuberdiferensiasi menjadi sel endotel yang matang.12,13

Sitokin proinflamasi yang dilepaskan oleh jaringanyang iskemi dapat merangsang sumsum tulang untukmelepaskan sel progenitor endotel dan CD34+.13 Selainitu sel progenitor hematopoietik muda mengekspresi-kan CD133+ dan pada saat ini para peneliti umumnyamemperkirakan jumlah sel progenitor endotel dalamsirkulasi sesuai dengan jumlah CD34+/VEGFR-2+ atauCD133+/VEGFR-2+.14 (lihat gambar 1).

Dalam sumsum tulang sel progenitor berada dalamberbagai stadium diferensiasi. Dalam keadaankeseimbangan fisiologis, sel progenitor endotel hanyadipresentasikan 1% dari sel mononuklear dalamsirkulasi. Pada proses rekruitment dimana sel progenitorendotel dimobilisasi kedalam sirkulasi dibutuhkanstimulus endogen seperti keadaan iskemia jaringan,aktivitas matrix metalloproteinase-9 atau stimuluseksogen melalui terapi sitokin. Tahap selanjutnyaadalah proses homing dan penyatuan sel progenitorendotel pada daerah yang mengalami kerusakan.Mekanisme homing ini belum sepenuhnya dipahamitetapi mungkin berkaitan dengan faktor lingkunganmikro yang bersifat mendukung pertumbuhan danfungsi sel progenitor termasuk peranan integrin,molekul adesi, peningkatan ekspresi VEGF danhoming-receptor.15,16 (lihat gambar 2).

Shintani dkk melaporkan adanya peningkatankadar sel progenitor endotel dan CD34+ pada penderita

infark miokard akut yang mencapai puncaknya padahari ketujuh; juga kadar VGEF yang berperan sebagaipenggerak sel progenitor endotel meningkat secarabermakna dan berkorelasi positif dengan peningkatankadar CD34+.13 Pada keadaan tertentu seperti usialanjut, diabetes mellitus dan hiperkoleterolemia, prosesangiogenesis alamiah menjadi terganggu olehpenurunan ekspresi VEGF endogen.17

Transplantasi sel progenitor

Pada penderita dengan infark miokard akut, selprogenitor sumsum tulang yang beredar dalam sirkulasiakan menuju ke daerah infark namun jumlahnya tidakmencukupi untuk proses regenerasi/perbaikan miokardyang cedera.18,19 Penelitian yang dilakukan akhir akhirini menunjukkan adanya subpopulasi kardiomiosityang mempunyai kemampuan untuk bereplikasi danmembentuk pembuluh darah yang baru namunjumlahnya terbatas, sehingga untuk mencapai tujuanproses regenerasi diperlukan terapi transplantasi selstem termasuk sel progenitor endotel.18

Berdasarkan hubungan antara sumber donor selstem dan resipien, maka transplantasi dikelompokkanmenjadi :- Singenik, sel stem darah donor berasal dari spesies

yang sama, identik secara genetik, misalnya padasaudara kembar.

- Allogenik, sel stem darah donor berasal dari saudarakandung atau dari orang lain yang cocok sistemHLA-nya.

- Autologus, sel stem berasal dari penderita sendiri.20

Sel stem bisa berasal dari embrio maupun darijaringan dewasa. Min dkk melaporkan perbaikanfungsi jantung dan aliran darah pada miokard yangmengalami infark dengan transplantasi sel stem embriointramiokard pada tikus percobaan.21 Etzion dkkmenunjukkan adanya pengurangan dilatasi ventrikeldan perbaikan fungsi jantung setelah kardiomiositembrionik ditransplantasikan ke jantung tikuspercobaan pasca infark miokard.22 Mengingatkemungkinan transplantasi sel stem embrio menimbul-kan masalah etis maka alternatif lain adalah pengguna-an darah plasenta atau tali pusat yang banyakmengandung sel stem dan mempunyai kemampuanploriferasi yang lebih baik dibanding sel stem sumsumtulang.23 Diawal tahun 2007 Dr.Anthony Atala,seorang ilmuwan dari Wake Forest University, juga dariHarvard University melaporkan penemuan sel stem

Ali Aspar M. Transplantasi Sel Progenitor Endotel Pasca Infark Miokard

299Jurnal Kardiologi Indonesia Vol. 28, No. 4 Juli 2007

yang baru yang berasal dari cairan amnion, yangberpotensi menjadi alternatif pengganti sel stem yangberasal dari embrio untuk tujuan penelitian maupunpengobatan.5

Sel stem jaringan dewasa dapat diambil darisumsum tulang maupun dari organ jaringan lainnya.Ada dua jenis sel progenitor sumsum tulang yaitu selstem hematopoietik dan sel stem mesenkim ataustroma. Transplantasi sel stem mesenkim dapatdiperoleh dari sumsum tulang atau dari darah tepi yangmemungkinkan metode transplantasi autologus,bersifat pluripoten yang dapat berdiferensiasi menjadijaringan tertentu termasuk kardiomiosit, sel endoteldan sel otot polos. Implant sel stem mesenkimautologus maupun allogenik pasca infark miokard akanmengalami engrafment pada host miokardium,berdiferensisasi menjadi kardiomiosit, mempertahan-kan ketebalan dinding, mengurangi remodelingventrikel dan memperbaiki fungsi jantung.24

Sel progenitor endotel merupakan sel donor yangideal oleh karena memungkinkan pengambilan secaraautologus. Transplantasi intravena sel progenitorendotel yang telah diekspansi secara ex vivo akanmeningkatkan neovaskularisasi, mengurangi dilatasiventrikel kiri dan mempertahankan fungsi jantungpasca infark pada tikus percobaan. Sel progenitorendotel juga dapat mengalami transdiferensiasi menjadikardiomiosit yang berperan penting dalam prosesregenerasi miokard.12

Strategi lain untuk kardiomioplasti selular yaitumelalui pendekatan secara tidak langsung. Dalam halini sel progenitor dari sumsum tulang dimobilisasimelalui injeksi sitokin seperti granulocyte-macrophagecolony stimulating factor(GM-CSF) dan growth factormenuju ke miokard yang mengalami infark, kemudianmengalami replikasi, diferensiasi, terjadi perbaikanmiokard dan memperbaiki fungsi jantung. Uji klinisdengan pemberian GM-CSF secara eksogen padapenderita dengan penyakit arteri koroner ekstensifmenyebabkan mobilisasi sel progenitor endotel dansecara keseluruhan terjadi perbaikan aliran kolateralpada kardiomiosit.8 Pada penelitian yang dilakukanoleh Kocher dkk pada tikus percobaan, pemberianGM-CSF secara intravena, sitokin ini akan bermigrasikedaerah infark dalam 48 jam, selanjutnya mengalamitransdiferensiasi menjadi sel endotel, menginduksineovaskularisasi, membatasi apoptosis kardiomiosityang mengalami hipertrofi pada daerah peri-infark danmencegah remodeling ventrikel pada tikus per-cobaan.25

Isolasi sel progenitor

a. Isolasi sel progenitor dari sumsum tulang.Antara 5-9 hari pasca angiografi koroner akutdilakukan aspirasi sumsum tulang dari krista iliakadengan menggunakan anestesi local. Sebanyak 40-50 ml cairan diaspirasi lalu sel mononukleardiisolasi melalui alat pemisah komponen darah.Sel-sel tersebut kemudian diidentifikasi melaluianalisis FACS (flow assisted cell sorting) denganmenggunakan antibody terhadap anti-humanCD34 dan CD133.26,27

b. Isolasi sel progenitor dari darah tepi.Untuk isolasi sel progenitor dari darah tepi, mula-mula dilakukan mobilisasi sel progenitor darisumsum tulang dengan pemberian growth factors(5mcg/kg G-CSF perhari secara subkutan) selama4-5 hari sebelum pengambilan (harvesting) dengantujuan memperoleh jumlah sel progenitor yanglebih banyak dalam darah tepi. Selanjutnya diambildarah vena sebanyak 250 ml dan dilakukan isolasisel progenitor dalam darah dengan menggunakanmesin aferesis. Metode lain yang dapat dikembang-kan adalah ekspansi populasi sel progenitor endotelsecara ex vivo dengan melakukan kultur padamedium basal sel endotel (endothelial cell basalmedium-2/EBM-2) selama tujuh hari.17,28

Jalur transplantasi sel progenitor endotel

a. Transplantasi sel progenitor endotel secaraintravena.

Transplantasi secara intravena merupakan carayang praktis karena tidak membutuhkan peralatantindakan kateterisasi jantung maupun peralatanbedah. Berbagai faktor yang terlibat dalam migrasisel progenitor (homing process) seperti lingkunganmikro, ekspresi molekul adesi dan homing receptorsmemungkinkan dilakukannya transplantasi secaraintravena. Namun demikian, cara ini memungkin-kan adanya homing sebagian sel stem ke organ lainsehingga dapat mengurangi jumlah sel yangmencapai daerah infark.8,15

b. Transplantasi sel progenitor endotel secaraintrakoroner.

Lima sampai 9 hari pasca infark miokard akutsel progenitor ditransplantasikan secara langsungmelalui arteri koronaria kedaerah infark.Cara inilebih menguntungkan dibanding cara intravenakarena dapat mengantarkan jumlah sel yang

Jurnal Kardiologi Indonesia

Jurnal Kardiologi Indonesia Vol. 28, No. 4 Juli 2007300

maksimal pada daerah infark dan jaringan peri-infark.8,29 Injeksi sel progenitor dengan tekanantinggi melalui arteri koronaria akan memudahkansel tersebut bermigrasi secara transendotelialkedaerah yang mengalami infark. Metode inidilakukan dengan menggunakan kateter balonyang ditempatkan pada arteri yang berhubungandengan daerah infark. Setelah meletakkan balonpada posisi yang tepat yaitu pada lokasi yangsebelumnya mengalami oklusi, dilakukan tindakanangioplasti transluminar koroner perkutan 6-7 kaliselama masing-masing 2-4 menit. Selama waktutersebut dilakukan transplantasi sel intrakoronermelalui kateter balon, dengan menggunakan 6-7fraksi infus bertekanan tinggi dari 2-3 ml suspensisel yang setiap suspensinya mengandung 1,5-4x106

sel mononuklear. Tindakan angioplasti sepenuhnyamencegah aliran balik sel-sel tersebut dan padawaktu yang sama menghentikan aliran dibagiandistal inflasi balon untuk memudahkan infus sel-sel betekanan tinggi kedaerah infark. Dengandemikian waktu kontak untuk migrasi sel akanlebih panjang.28 (Lihat gambar 3)

c. Transplantasi sel progenitor endotel secaraintramiokard.

Injeksi intramiokard secara langsung mem-butuhkan sel yang lebih sedikit untuk mencapaiengrafment dibanding jalur transplantasi lainnya.Hanya saja metode ini memerlukan tindakaninvasif bedah jantung sehingga dapat menimbul-kan risiko intra dan pasca bedah.8,30 Penelitian yangdilakukan oleh Orlic dkk, dengan mengisolasi selstem sumsum tulang dan menginjeksi secaralangsung sel progenitor pada tepi batas infarkventrikel kiri tikus percobaan menunjukkanadanya migrasi sel-sel ke daerah infark danberdiferensiasi menjadi kardiomiosit dan selendotel. Akhirnya terbentuk miokard secara denovo yang memperbaiki fungsi jantung danmenimbulkan neovaskularisasi.18

Uji klinis transplantasi sel progenitorendotel

Hasil penelitian The Transplantation of Progenitor cellsand Regeneration enhancement in Acute MyocardialInfarction (TOPCARE-AMI) telah menilai keamanandan kelayakan transplantasi sel progenitor autologuspada penderita infark miokard akut. Terhadap 19

penderita dengan infark miokard akut dilakukanreperfusi dan kemudian dilakukan transplantasi selprogenitor pada arteri yang mengalami infark 4,3 1,5 hari pasca infark dan secara acak dibagi dalamkelompok yang menerima transplantasi sel progenitoryang berasal dari sumsum tulang dan yang berasal darisirkulasi. Pada bulan ke-4 penderita yang diberitransplantasi sel progenitor memperlihatkan pe-ningkatan fraksi ejeksi yang bermakna, perbaikangerakan dinding ventrikel pada daerah infark,pengurangan volume sistolik akhir ventrikel kiri danpeningkatan viabilitas miokard pada zona infarkdibandingkan dengan kelompok control. Tidakdijumpai perbedaan antara kelompok yang menerimasel progenitor yang berasal dari sumsum tulang danyang berasal dari sirkulasi. Tidak timbul aritmiamaligna maupun reaksi inflamasi.31

Pada penelitian The Reinfusion of EnrichedProgenitor cells and Infarct Remodeling in AcuteMyocardial Infarction (REPAIR-AMI) trial, terhadap101 penderita dengan infark miokard akut yangditransplantasikan sel progenitor yang berasal darisumsum tulang secara intrakoroner, menunjukkanadanya perbaikan fraksi ejeksi ventrikel kiri dibanding103 penderita dari kelompok kontrol. Reratapeningkatan 5,5 7,3% vs 3,0 6,5% (p=0,01).29

Hasil yang berbeda ditemukan pada penelitian TheAutologous Stem cell Transplantation in Acute MyocardialInfarction (ASTAMI). Dalam hal ini meskipuntransplantasi sel mononuklear sumsum tulang secaraintrakoroner terhadap 47 penderita infark miokardakut memperlihatkan perbaikan fungsi ventrikel kiritetapi tidak berbeda bermakna dengan kelompokkontrol. Kemungkinan hal ini disebabkan oleh adanyaperbedaan teknik isolasi sel-sel progenitor dari sumsumtulang dibanding penelitian yang lain.32

Penelitian lain, The Bone Marrow Transfer toEnhance ST-elevation Infarct Regeneration (BOOST)merupakan penelitian yang dilakukan terhadap 60penderita infark miokard akut yang telah menjalanitindakan intervensi koroner perkutan denganpemasangan stent yang dibagi dalam kelompoktransplantasi sel progenitor dan kelompok kontrol.Setelah 6 bulan, pada pemeriksaan dengan pencitraanresonansi magnetik jantung, hasilnya memperlihatkanperbaikan pada penderita yang ditransplantasi dengansel progenitor sumsum tulang autologus intrakoroner.Dalam hal ini fraksi ejeksi ventrikel kiri meningkatdari 50,0 10,0 menjadi 56,7 12,0 pada kelompokyang ditransplantasi sedangkan pada kelompok kontrol

Ali Aspar M. Transplantasi Sel Progenitor Endotel Pasca Infark Miokard

301Jurnal Kardiologi Indonesia Vol. 28, No. 4 Juli 2007

fraksi ejeksi tidak banyak berubah yakni dari 51,3 9,3 menjadi 52,0 12,4; (p=0,0026).33

Penelitian lain yang dilakukan oleh Janssens dkkpada uji klinik membuta ganda yang acak terhadappenderita yang telah menjalani intervensi koronerperkutan pasca infark miokard akut, 33 penderitadiberi transplantasi sel progenitor sumsum tulangsedangkan 34 penderita lainnya sebagai kelompokkontrol. Fraksi ejeksi ventrikel kiri dinilai denganmenggunakan pencitraan resonansi magnetik.Hasilnya pada bulan ke-4 tidak dijumpai perbedaanfraksi ejeksi ventrikel kiri secara keseluruhan yangbermakna antara kedua kelompok, namun demikianpada kelompok yang ditransplantasi dengan selprogenitor menunjukkan adanya penurunan luasinfark dan fungsi regional lebih baik.34

Dengan adanya hasil-hasil penelitian yang telahdilakukan baik percobaan ekperimental pada binatangmaupun uji klini fase-1 pada manusia, memungkinkanterapi transplantasi sel progenitor endotel pada penderitapasca infark miokard akut dimasa mendatang. Namundemikian dengan adanya hasil penelitian yangcenderung kontroversi, dibutuhkan penelitian-penelitian yang lebih banyak dan lebih luas lagi untukpenyempurnaan metode dan hasil-hasil pengobatan.

Ringkasan

Sel stem ataupun sel progenitor merupakan sel yangbelum mengalami diferensiasi, dapat berploriferasi danberpotensi memperbarui diri. Sel ini dapat ber-diferensiasi menjadi satu atau lebih jenis sel yangkhusus termasuk kardiomiosit.

Berbagai penelitian baik eksperimental maupun ujiklinis telah menunjukkan bahwa sel progenitor endotelmemungkinkan terjadinya regenerasi miokard yangrusak serta meningkatkan timbulnya neovaskularisasipada daerah infark.

Saat ini sel progenitor dapat diperoleh dari tigasumber yakni dari sumsum tulang, sel darah tepi, talipusat bayi yang baru lahir. Pemberian transplantasi selprogenitor endotel bisa secara intravena, intrakoronermaupun intramiokard. Pemberian intrakoronernampaknya lebih menguntungkan dibanding caraintravena karena dapat mengantarkan jumlah sel yangmaksimal kedaerah yang mengalami infark maupunpada jaringan peri-infark. Sedangkan pemberian secaraintramiokard cukup berisiko karena berkaitan denganrisiko intra operasi maupun pasca operasi.

Dengan adanya berbagai hasil penelitian baikeksperimental pada binatang percobaan maupun ujiklinis fase-1 pada manusia memungkinkan terapitransplantasi sel progenitor endotel dimasa mendatang.Namun sejauh ini masih dibutuhkan lebih banyakpenelitian lagi untuk menyempurnakan hasil-hasilterapi yang telah dicapai.

Daftar pustaka

1. Rosenzweig A. Circulating endothelial progenitors Cells asbiomarkers. N Engl J Med 2005;353:1055-57.

2. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling aftermyocardial infarction : Experimental observations and clinicalimplications. Circulation 1990;81:1161-72.

3. Assmus B, Honold J, Schachinger V et al. Transcoronarytransplantation of progenitor cells after myocardial infarction.N Engl J Med 2006; 355:1222-32.

4. Lunde K, Solheim S, Aakhus S et al. Intracoronary injection ofmononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction.N Engl J Med 2006;355:1199-209.

5. http://en.wikipedia.org/wiki/progenitor-cell. Progenitor cell.dikutip: 03/05/2007.

6. Asahara T, Murohara T, Sullivan A et al. Isolation of putativeprogenitor endothelial cells for angiogenesis. Science1997;275:964-6.

7. Rafii S, Shi BQ, Wu MH-D et al. Evidence for circulating bonemarrow-derived endothelial cells. Blood 1998;92:362-7.

8. Lee MS, Makkar RR. Stem-cell transplantation in myocardialinfarction: A status report. Ann Intern Med 2004;140:729-37.

9. Urbich C, Heeschen C, Aicher A et al. Relevance of monocyticfeatures fot neovascularization capacity of circulating endothelialprogenitor cells. Circulation 2003;108:2511-6.

10. Hill JM,Zalos G, Halcox JPJ et al. Circulating endothelialprogenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. NEngl J Med 2003;348:593-600.

11. Werner N, Junk S, Laufs U et al. Intravenous transfusion ofendothelial progenitor cells reduces neointima formation aftervascular injury. Circ Res 2003;93:e17-e24.

12. Szmitko PE, Fedak PWM, Weisel RD et al. Endothelialprogenitor cells : New hope for a broken heart. Circulation2003;107:3093-100.

13. Shintani S, Murohara T, Ikeda H et al. Mobilizationofendothelial progenitor cells in patients with acute myocardialinfarction. Circulation 2001;103:2776-9.

14. Urbich C, Dimmeler S. Endothelial progenitor cells:Characterization and role in vascular biology. Circ Res2004;95:343-53.

Jurnal Kardiologi Indonesia

Jurnal Kardiologi Indonesia Vol. 28, No. 4 Juli 2007302

15. Quesenberry PJ, Becker PS. Stem cell homing: Rolling, crawlingand nesting. Proc Natl Acad Sci 1998;95:1515-7.

16. Rosenzweig A, Endothelial progenitor cells. N Engl J Med 2003;348:581-2.

17. Klaka C, Masuda H, Takahashi T et al. Transplantation of exvivo expanded endothelial progenitor cells for therapeuticneovascularization. Proc Natl Acad Sci 2000;97:3422-7.

18. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S et al. Mobilized bone marrowcells repair the infracted heart, improving function and survival.Proc Natl Acad Sci 2001;98:1034-9.

19. Rosenzweig A. Cardiac cell therapy-Mixed results from mixedcells. N Engl J Med 2006;355:1274-7

20. Reksodiputro AH. Transplantasi sel asal/induk darah. In:Sudoyo AW dkk. Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam edisi IVJakarta. Pusat penerbitan Departemen Ilmu Penyakit DalamFKUI. 2006:755-8.

21. Min JY, Yang Y, Converso KL et al. Transplantation ofembryonic stem cell improves cardiac function in postinfarctedrats. J Appl Physiol 2002;92:288-96.

22. Etzion S, Battler A, Barbash IM et al. Influence of embryoniccardiomyocyte transplantation on the progression of heart failurein rat model of extensive myocardial infarction. J Mol CellCardiol 2001;33:1321-30.

23. Saputra V. Dasar-dasar stem cell dan potensi aplikasinya dalamIlmu Kedokteran. Cermin dunia kedokteran 2006;153:21-5.

24. Beeres SLMA, Atsma DE, Laarse Avd et al. Human adult bonemarrow mesenchymal stem cells repair experimental conductionblock in rat cardiomiocyte cultures. J Am Coll Cardiol2005;46:1943-52.

25. Kocher AA, Schuster MD, Szabolcs MJ et al. Neovascularizationof ischemic myocardium by human bone-marrow derivedangioblasts prevents cardiomiocyte apoptosis, reducesremodeling and improves cardiac function. Nat Med

2001;7:430-6.26. Strauer BE, Brehm M, Zeus T et al. Repair of infracted

myocardium by autologous intracoronary mononuclear bonemarrow cell transplantation in humans. Circulation 2002;106:1913-8.

27. Seeger FH, Tonn T Krzossok N et al. Cell isolation proceduresmatter: A comparison of different isolation protocols of bonemarrow mononuclear cells used for cell therapy in patients withacute myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28:766-72.

28. Kawamoto A, Gwon H-C, Iwaguro H et al. Therapeuticpotential of ex vivo expanded endothelial progenitor cells formyocardial ischemia. Circulation 2001;103:634-7.

29. Schachinger V, Erbs S, Elsasser A et al. Intarcoronary bonemarrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction.N Engl J Med 2006;355:1210-21.

30. Fuchs S, Baffour R, Zhou YF et al. Transendocardial delivery ofautologous bone marrow enhances collateral perfusion andregional function in pigs with chronic experimental myocardialischemia. J Am Coll Cardiol 2001;37:1726-32.

31. Assmus B, Schachinger V, Teupe C et al. Transplantation ofprogenitor cells and regeneration enhancement in acutemyocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation 2002;106:3009-17.

32. Lunde K, Solheim S, Aakhus S et al. Intracoronary injection ofmononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction.N Engl J Med 2006;355:1199-209.

33. Meyer GP, Wollert KC, Lotz J et al. Intracoronary bone marrowcell transfer after myocardial infarction. Circulation2006;113:1287-94.

34. Janssens S, Dubois C, Bogaert J, et al. Autologous bone marrow-derived stem-cell transfer in patients with ST-segmen elevationmyocardial infarction;double-blind, randomized controlled trial.Lancet 2006;367:113-21.