1. Identifikasi Obat

a. Struktur Molekul

.Hcl

b. Rumus Molekul

C4H11N5. Hcl

c. Bobot Molekul

165,6

d. Pemerian

Serbuk hablur putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau, higroskopik

2. Sifat fisiko kimia obat

a. Ttitik lebur

225°C

b. pKa

12,4

c. Koofisien partisi (oktanol/air)

d. Stabilitas

Metformin HCl bersifat higroskopis, dekomposisi termal terjadi pada suhu

lebih dari 230oC. Jika terpapar alkalin akan membentuk amonia dan

dimetilamin

e. Kelarutan

Form AStudi PustakaOutput : Desain Bentuk Sediaan Obat

PT KITA, TbkPadang, Sumatra Barat

Mudah larut dalam air praktis tidak larut dalam eter dan dalam kloroform,

sukar larut dalam etanol

3. Data farmakokinetik obat

a. Absorbsi

Bioavailabilitas absolute setelah pemberian metformin 500 mg pada kondisi

puasa sekitar 50-60%. Adanya makanan mengurangi tingkat absorbsi dan

sedikit memperlambat absorbs metformin.

b. Distribusi

Cepat didistribusikan ke jaringan tubuh perifer dan cairan, terutama organ

pencernaan (GI tract).

c. Metabolisme

Tidak dimetabolisme dalam hati atau organ pencernaan dan tidak

dieksresikan kedalam empedu.

d. Ekskresi

Ekskresi melalui urin (sekitar 35-52%) dan feses (20-33%). Dieliminasikan

dalam bentuk tidak berubah.

4. Data farmakodinamik obat

a. Indikasi

Diabetes tipe 2 dengan kelebihan berat badan maupun dengan berat badan

normal dan apabila diet tidak berhasil.

b. Mekanisme kerja

Metformin menurunkan produksi glukosa oleh hati, menurunkan penyerapan

glukosa diusus dan memperbaiki sensitivitas insulin.

c. Efek samping

Gejala-gejala saluran pencernaan seperti diare, mual, muntah, perut

kembung dan anoreksia.

d. Kontraindikasi

Gagal ginjal, penyakit hati kronis, hipersensitif.

e. Interaksi

Kemungkinan terjadi hipoglikemia pada penggunaan bersama dengan

sulfonylurea dan insulin, metformin dapat menurunkan penyerapan vitamin

B12, dan pemberian dengan cimetidine dapat menurunkan klirens ginjal

5. Produk inovator

a. Merek

Glucophage

b. Nama pabrik

Merk

c. Bentuk sediaan

Tablet SR

d. Kekuatan sediaan

500 mg

e. Indikasi

Terapi awal untuk pengidap diabetes onset dewasa yang baru didiagnosa

dengan BB berlebih atau normal dan mengalami kegagalan untuk diatasi

melalui diet. Monoterapi pada individu dengan kegagalan terapi primer dan

sekunder sulfonilurea. Terapi tambahan untuk mengurangi kebutuhan insulin

pada IDDM

f. Aturan pakai

3 kali sehari 1 tablet

g. Kemasan

Tablet 500 mg x 10 x 10

h. Golongan

Keras

6. Produk Kompetitor ( sumber buku ISO terbaru)

a. Bentuk sediaan lain yang beredar ( dengan zat yang sama)

Adecco® ( Phapros) 10 x 10 tablet.

Harga terendah yaitu Rp 80.000,- merek Forbetes (pabrik Sanbe farma).

Harga tertinggi yaitu Rp 267.387,/ 120 tablet merek Glucophage XR (pabrik

Merck serono).

7. Bentuk sediaan obat (BSO) yang dirancang berdasarkan data diatas

a. Bentuk sediaan obat

Tablet sustained release

b. Alasan pemilihan Bentuk Sediaan Obat

1. Pertimbangan farmasetik

Sediaan sustained release dirancang untuk melepaskan suatu dosis

terapetik awal obat (dosis muatan) dengan segera untuk memberikan

respon farmakologi yang diinginkan. Kemudian diikuti oleh pelepasan

obat yang lebih lambat sehingga akan mempertahankan konsentrasi

puncak obat dalam darah, sehingga obat yang dieliminasi diganti secara

konstan di dalam tubuh.

2. Pertimbangan farmakokinetik

Metformin merupan obat diabetes tipe II yang digunakan untuk

menurunkan kadar glukosa dalam darah yang bioavailibilitasnya kurang

maksimal sehingga perlu suatu bentuk sediaan obat yang menjamin

ketersediaan obat dalam darah. Dengan bentuk sediaan obat ini, maka

konsentrasi obat dalam darah akan dipertahankan sehingga obat

dieliminasi secara konstan.

3. Pertimbangan farmakodinamik

Metformin hidroklorida yang merupakan obat hipoglikemia oral

golongan biguanida, bekerja dengan memperbaiki sensitivitas hepatik

dan periferal terhadap insulin tanpa menstimulasi sekresi insulin serta

menurunkan absorpsi glukosa dari saluran lambung-usus. Dosis

metformin HCl adalah 500 mg, 850 mg, 1000 mg, dua sampai tiga kali

sehari dengan waktu paruh yang pendek yaitu 2 jam, maka sediaan

dibuat dalam bentuk sediaan salut lepas lambat karena pada umumnya

obat yang paling sesuai untuk diformulasi dalam bentuk sediaan lepas

lambat adalah obat yang memiliki waktu paruh singkat,. Sediaan lepas

lambat banyak disukai karena sediaan lepas lambat efek terapeutik dapat

dipertahankan dalam jangka waktu yang panjang dan efek samping obat

lebih kecil.

c. Kekuatan sediaan

500 mg

d. Kemasan

Blister

e. Rencana nama merek

Merforyuo ®

8. Formula teoritis

a. Formula

No Nama zat Jumlah1. Metformin HCl 500 mg2. HPMC K 15 4%3. PVP K 30 5%4. Magnesium stearat 3%5. Talkum 2%6. MCC Qs

b. Fungsi masing-masing zat tambahan

Nama Zat Tambahan FungsiHPMC K 15 PolimerPVP K 30 PengikatMagnesium stearat LubricantTalkum LubricantMCC Pengisi

9. Pembuatan produk skala lab

Tablet aminofilin 750 mg

Fase dalam : 95% x 750 mg = 712,5 mg

Metformin 500 mg

HPMC 712,5 mg x 4% = 28,5 mg

PVP 712,5 x 5% = 35,625 mg

MCC qs

Fase Luar : 5 % x 750 mg = 37,5 mg

Magnesium stearat 37,5 x 3% =1,125 mg

Talcum 37,5 x 2 % = 0,75 mg

Penimbangan skala Labor 1000 tablet

Metformin 500 mg x 1000 = 500.000 mg = 500 g

HPMC 28,5 mg x 1000 = 28.500 mg = 28,5 g

PVP 35,625 mg x 1000 = 35.635 mg = 35,625 g

Mg stearat 1,125 mg x 1000 = 1.125 g

Talcum 0,75 x 1000 = 750 mg

Cara kerja

Buat polimer HPMC terlebih dahulu. Lalu buat campuran metformin, MCC, dan PVP yang

sudah diayak dengan ayakan berukuran 1150 µm. lalu campuran tersebut digranulasi dengan

menggunakan isopropyl alcohol dan di ayak dengan ayakan berukuran 100µm dan keringkan

pada suhu 50°C selama dua jam hingga didapat kadar air sisanya 2-3% b/b. granulasi kering

yang sudah didapat diayak dengan ayakan berukuran 250µm dan dicampur dengan mg stearat

dan talcum selama 2 menit. semua granul ditimbang untuk menyesuaikan berat akhir dari

masing-masing tablet kemudian tablet di cetak dengan alat.

10. Evaluasi produk skala lab

Evaluasi Granul

a. Kandungan air (Voigt, 1995)

Mengukur kandungan air dilakukan dengan menggunakan alat

infrared moisture balance. Caranya: ditimbang 5 gram granul dan diletakkan

pada piring timbangan sebelah kiri dan posisi lampu diletakkan pada

ketinggian 6 cm sehingga bisa mencapai suhu 105o C. Perhatikan skala kadar

air pada posisi nol, kemudian lampu dihidupkan. Perhatikan jika granul mulai

mengering, skala kesetimbangan akan berubah. Dengan bantuan knop

indikator, skala kesetimbangan dapat digerakkan agar tercapai kesetimbangan

kembali. Bila indikator kesetimbangan sudah kembali, maka granul benar-

benar kering dan skala dapat dibaca. Atau granul kering ditimbang dan

kandungan air dihitung dengan rumus :

Kandungan air = x 100 %

Dimana W1 = Berat granul awal (gram)

W2 = Berat granul yang sudah kering (gram)

b. Kecepatan alir (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Ditimbang 30 gram granul dan masukkan ke dalam corong yang

bagian bawahnya ditutup. Pada saat yang bersamaan tutup dibuka dan

stopwatch dihidupkan. Dicatat waktu yang dibutuhkan granul untuk mengalir

seluruhnya dari corong dan dihitung kecepatan alirnya dengan rumus :

Kecepatan alir =

Hubungan Kecepatan Alir dengan Sifat Aliran Serbuk (Aulton, 1988).

Kecepatan Alir (g/detik) Sifat Aliran

>10 Sangat baik

4-10 Baik

1,6-4 Sukar

<1,6 Sangat sukar

c. Sudut istirahat (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Ditimbang 30 gram granul dan dimasukkan dalam corong yang bagian

bawahnya ditutup. Kemudian tutup dibuka dan dibiarkan granul mengalir

seluruhnya dari corong dimana granul ditampung menggunakan kertas grafik.

Lalu diukur diameter dasar granul dan tinggi kerucut yang terbentuk dengan

penggaris. Kemudian diukur sudut istirahatnya dengan rumus :

Tg α =

Dimana h = tinggi tumpukan granul

r = jari-jari

Hubungan Sudut Istirahat dengan Sifat Aliran (Aulton, 1988)

Sudut istirahat (Tg α) Sifat aliran

<25 Sangat baik

25-30 Baik

30-40 Cukup

>40 Sangat buruk

d. Bobot jenis nyata (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Ditimbang 30 gram granul (Wo), masukkan dalam gelas ukur 100 mL.

dan diamati volumenya (Vo). Bj nyata dihitung dengan rumus :

Bj nyata =

e. Bobot jenis mampat (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Ditimbang 30 gram granul (Wo), masukan ke dalam gelas ukur 100

mL dan diukur volumenya (Vt). Kemudian diletakkan pada alat tap density

tester dengan pengetukan sebanyak 1250 kali dan dicatat volumenya (Vt1).

Jika selisih antara Vt dan Vt1 tidak lebih dari 2 mL, maka dipakai Vt. Bobot

jenis mampat dihitung dengan rumus :

Bj mampat =

f. Bobot jenis benar (Lachman dkk, 1994; Voigt,1995)

Menggunakan piknometer dan pelarut paraffin. Caranya : ditimbang

piknometer kosong (a) dan ditambah paraffin sampai penuh (b), lalu

ditimbang kembali. Piknometer kosong ditambah 2 gram granul, dan

ditimbang (c), kemudian ditambah paraffin sampai penuh dan ditimbang

kembali (d). Bobot jenis benar dihitung dengan rumus :

Bj pelarut ( ) =

Bj benar =

g. Kompresibilitas (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Kompresibilitas =

Hubungan Kompresibilitas dengan Sifat Aliran Serbuk (Aulton, 1988)

Kompresibilitas (%) Sifat Aliran

5-15 Sangat baik

12-17 Baik

18-22 Cukup

23-33 Kurang

34-38 Sangat kurang

>38 Sangat buruk

h. Porositas (Voigt, 1995)

Porositas = 1 -

i. Faktor Hausner (Lachman dkk, 1994)

Faktor Hausner =

Faktor Hausner : < 1,25 Aliran baik

> 1,5 Aliran buruk

j. Persentase fines/sebuk halus (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Dilakukan dengan metode pengayakan. Caranya : 30 gram granul

diletakkan di atas ayakan dan diayak. Granul yang masih tertinggal diayakan

ditimbang. Persentase fines dihitung dengan rumus :

% Fines = x 100%

Pengesahan Disusun olehBagian formulasiDisetujui olehManager R&D

FORM BPengembangan Metoda AnalisisOutput : Metode Uji Mutu Produk Ruahan

PT KITA Farma, TbkPadang, Sumatera Barat

1. Uji waktu hancur

a. Persyaratan

Kecuali dinyatakan lain semua tablet harus hancur tidak lebih dari 15 menit

untuk tablet tidak bersalut & tidak lebih dari 60 menit untuk tablet salut

selaput. Alat : Disintegration tester. (Sumber: Farmakope Ed.IV)

b. Cara penetapan :

Dimasukkan 5 tablet ke dalam tabung berbetuk keranjang, kemudian

diturunnaikkan tabung secara teratur 30 kali setiap menit dalam medium air

dengan suhu antara 36-38 derajat celcius. Tablet dinyatakan hancur jika tidak

ada bagian tablet yang tertinggal di atas kaca. Dicatat lama waktu

hancur tablet (Anonim, 1979).

2. Uji Kekerasan

a. Persyaratan :

Ukuran yang didapat per tablet minimal 4 kg/cm2, maksimal 10 kg/cm2.

Alat : hardness tester.

b. Cara penetapan

Ambil 20 tablet ukur kekerasan menggunakan alat “hardness tester” →

hitung rata-rata dan Standard Deviation (SD).

3. Uji Keseragaman Bobot

a. Persyaratan

Tidak boleh lebih dari dua tablet yang bobotnya menyimpang lebih dari 5%

bobot rata-ratanya dan tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang lebih

dari 10% bobot rata-ratanya.

b. Cara Penetapan

Timbang 20 tablet, dihitung bobot rata2 tiap tablet → jika ditimbang satu-

persatu, hitung bobot rata-rata tablet.

4. Uji kerapuhan

a. Persyaratan

Nilai F dinyatakan baik jika < 1%, jika F > 1% maka tablet dapat diperbaiki

dengan cara meningkatkan/menambah kekerasan tablet

Alat : Friabilator

b. Cara Penetapan

Ambil 20 tablet → bersihkan dari serbuk halus, timbang → masukkan ke

dalam alat uji “friabilator” → putar sebanyak 100 putaran → keluarkan

tablet, bersihkan dari serbuk yang terlepas, timbang kembali → hitung %.

5. Uji Keseragaman Ukuran

a. Persyaratan

Kecuali dinyatakan lain, tidak lebih dari 3x diameter tablet dan tidak kurang

dari 4/3x tebal tablet.

Alat : Jangka sorong

b. Cara Penetapan

Menggunakan 20 tablet ukur diameter dan ketebalannya menggunakan jangka

sorong → hitung rata-rata dan SD nya.

6. Uji Penampilan

Tablet diamati secara visual meliputi : warna (homogenitas), bentuk (bundar,

permukaan rata/cembung), cetakan (garis patah, tanda, logo, pabrik), dll.

7. Uji disolusi tablet

a. Persyaratan

Toleransi dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 70% metformin

yang tertera pada etiket.

b. Cara penetapan

Penyiapan larutan uji

Media disolusi: 1000 ml larutan kalium fospat mono basa P 0,68% atur pH

6,8 dengan penambahan natrium hidroksida1N. Alat tipe 1: 100rpm waktu 5

menit Dengan prosedur lakukan penetapan jumlah metformin yang terlarut

dengan mengukur serapan filtrat larutan uji, jika perlu di encerkan dengan

media disolusi dan serapan larutan baku metformin hidroklorida BPFI dalam

media yang sama pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang

233nm. Toleransi dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 70%

metformin yang tertera pada etiket.

8. Penetapan kadar

Cara penetapan

a. Timbang seksama dan serbukan 20 tablet

b. Kocoksejumlah serbuk tablet yang mengandung 100 mg metformin

hidroklrida dalam 70 ml air selama 15 menit, saring, buang 20 ml filtrat

pertama. Encerkan 10 ml larutan ini dengan air hingga 100 ml.

c. Larutan baku timbang seksama sejumlah metformin larutkan dan encerkan

dengan air hingga kadar lebih kurang 14 µg per ml. Kur serapan larutan uji

dan larutan baku menggunakan air sebagai blanko pada panjang gelombang

maksimum232 nm.

.

Pengesahan

1 Disusun oleh Bagian Metoda

Analisis/ Uji Stabilitas

2 Disetujui oleh Manager

QA / QC

1. Desain Kemasan primer

PT STIFI Farma

Padang, Sumatra Barat

Form CPengembangan KemasanOutput : Desain Kemasan

2. Desain Kemasan Sekunder

METFORTOU®

Tablet SR

Diproduksi oleh :PT. KITA FARMA

3. Desain Brosur

METMIN®

Tablet

Komposisi :Tablet mengandungMetformin......................................................500 mg

Farmakologi:METFORYOU ®mengandung metformin yang merupakan zat antihiperglikemik oral golongan biguanid. Mekanisme kerja Metformin menurunkan kadar gula darah dan tidak meningkatkan sekresi insulin. Metformin tidak mengalami metabolisme di hati, diekskresikan dalam bentuk yang tidak berubah terutama dalam air kemih dan sejumlah kecil dalam tinja.

Indikasi:Diabetes tipe 2 dengan kelebihan berat badan maupun dengan berat badan normal dan apabila diet tidak berhasil.

Efek samping:Gangguan gastrointestinal, anoreksia, mual, muntah, diare.

Aturan pakai:3 x sehari 1 tablet,

Peringatan dan PerhatianGangguan fungsi ginjal.

Kemasanblister @ 10 tablet

No Reg : DKL 1413701410 A1

Simpan di tempat terlindung cahaya

Diproduksi olehPT STIFI-FarmaPadang-Indonesia

METFORYOU® Komposisi :

Tablet Metformin.......... 500 mg1 strip @ 10 tablet Indikasi : Diabetes tipe 2 dengan

kelebihan berat badan maupun

dengan berat badan normal dan

apabila diet tidak berhasil.

Pengesahan

1 Disusun oleh

Bagian kemasan/registrasi

2 Disetujui oleh

Manager R&D

UJI STABILITAS

1. Alat dan kondisi uji (suhu dan kelembaban)

a. Alat

Form DUji StabilitasOutput: Metode Uji Stabilitas

PT KITA Farma, TbkPadang, Sumatra Barat

Alat yang digunakan yaitu climatic chamber untuk menjaga agar suhu ekstrim

dan kelembaban nisbi terkendali

b. Kondisi uji

Untuk produk baru biasanya pengujia dilakukan pada suhu ekstrim yang

dikendalikan ( 40ºC ± 20º C) dengan kelembaban nisbi ruangan 75%±5%,

kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah

(5ºC±2ºC) dengan kelembaban nisbi ruangan 60%±5%. Rentang waktu

pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0,1,2,3, dan 6.

Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

2. Jumlah Sampel Uji

Setiap formula sediaan yang sudah dikemas à dimasukkan ke dalam botol

cokelat 100 ml à Setiap botol cokelat diisi 18tabletl à @2 tablet dari sembilan

formula yang berbeda à pengamatan dilakukan setiap minggu sampai 12 minggu (3

bulan) à siapkan 12 botol à Botol yang berisi tablet disimpan di dalam climatic

chamber dengan suhu (40±2) °C dan RH (75±5)% selama 3 bulan (lihat criteria pada

tabel) à Seminggu sekali tablets diukur kadar bahan obat dan kadar airnya termasuk

pada minggu ke-0, yaitu bersamaan dengan dimasukkannya tablets ke dalam climatic

chamber.

3. Metode Uji

Metoda uji yang digunakan yaitu metoda uji dipercepat

4. Analisis Data dan perhitungan umur simpan obat

Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika orde I adalah 94

unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-

5jam-1pada suhu kamar 250C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan bahwa jika

kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik

dari pasaran. Hitung kadaluwarsa obat tsb

Pengesahan 1 Disusun oleh

Bagian metode analisis/uji stabilitas2 Disetujui oleh

Manager R&D

1. PENDAHULUAN

Metformin merupakan antidiabetik oral yang termasuk ke dalam golongan

biguanida. Tiga senyawa lain yang termasuk golongan biguanida adalah fenformin

dan buformin, tetapi fenformin telah ditarik dari peredaran karena sering

menyebabkan asidosis laktat. Saat ini golongan biguanida yang banyak digunakan

Form EUji BE

Output: Protokol Singkat Uji BE

PT STIFI Farma, Tbk

Padang, Sumatra Barat

adalah metformin. Metformin menurunkan produksi glukosa dihepar dan

meningkatkan sensitivitas jaringan otot dan adiposa terhadap insulin.

Metformin hidroklorida diindikasikan untuk terapi diabetes mellitus tipe II

yang tidak terkontrol dengan memuaskan oleh diet dan obat lain, pengobatan utama

dan tambahan, dan biasa digunakan dalam bentuk pengobatan tunggal ataupun

kombinasi dengan insulin atau golongan sulfonylurea. Produk obat inovator yang

mengandung metformin hidroklorida diproduksi oleh PT. Merck dengan nama

dagang Glucophage® berupa sediaan tablet lepas lambat (extendedrelease) atau

Glucophage® XR yang tersedia dengan dua macam dosis, 500 mg dan750 mg

metformin hidroklorida. Oleh karena itu, uji disolusi terbanding tablet lepas lambat

Metformin ® yang mengandung 750 mg metformin hidroklorida dilakukan dengan

menggunakan produk inovator Glucophage® XR sebagai pembanding.

Bioavailabilitas ( ketersediaan hayati)

Persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang

mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian

produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari

ekskresinya dalam urin. Bioavailabilitas absolut: bila dibandingkan dengan sediaan

intravena yang bioavailabilitasnya 100%. Bioavailabilitas relatif : bila dibandingkan

dengan sediaan bukan intravena.Tujuan untuk mempelajari bioavailabilitas adalah:

Menentukan rute pemberiaan obat(khusus untuk obat baru)

Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan menjamin

efektivitas

Untuk pengembangan formula

Cara pemberiaan obat yang baik

Bioekivalensi

Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi

farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis

molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga

efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.Jika bioavailabilitasnya

tidak memenuhi kriteria bioekivalen kedua produk obat tersebut disebut

bioinekivalensi. Tujuan untuk mempelajari biekivalensi adalah untuk

membandingkan suatu obat dari berbagai produk obat.

DESAIN DAN PELAKSANAAN UJI BIOEKIVALENSI

Studi bioekivalensi (BE) adalah studi bioavailabilitas (BA) komparatif yang

dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk

obat“copy”) dengan produk obat inovator / pembandingnya. Caranya dengan

membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk-produk obat

yang dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu desain dan pelaksanaan studi

BE harus mengikuti Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB), termasuk harus

lolos Kaji Etik(Oleh karena studi BA / BE dilakukan pada subyek manusia (suatu uji

klinik) maka protokol studi harus lolos Kaji Etik terlebih dahulu sebelum studi dapat

dimulai).

Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang)

untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi

kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi

untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode

untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).

Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak agar efek

urutan (order effect) maupun efek waktu (period effect), bila ada, dibuat

seimbang.Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang cukup untuk

eliminasi produk obat yang pertama diberikan (biasanya lebih dari 5 x waktu paruh

eliminasi yang dominan dan/atau waktu paruh terminal dari obat, atau lebih lama jika

mempunyai metabolit aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang. Karena itu,

untuk obat dengan waktu paruh yang panjang, dapat dipertimbangkan penggunaan

desain 2 kelompok paralel.

Pada umumnya, studi dosis tunggal sudah cukup, tetapi studi dalam keadaan

tunak (steady-state) mungkin diperlukan untuk :

obat dengan kinetik yang non-linear (eliminasinya bergantung pada dosis atau

mengalami kejenuhan pada dosis terapi), mis. difenilhidantoin, fluoksetin,

paroksetin.

obat dengan kinetik yang bergantung pada waktu pemberian obat

(kronofarmakologi), mis. kortikosteroid, siklosporin, teofilin.

Beberapa bentuk sediaan lepas lambat / terkendali (studi dosis tunggal lebih

sensitif untuk menjawab pertanyaan utama BE, yakni penglepasan zat aktif dari

produk obat ke dalam sirkulasi sistemik, karena itu studi keadaan tunak

umumnya tidak dianjurkan oleh FDA, bahkan jika kinetiknya nonlinear

sekalipun).

Dapat dipertimbangkan untuk :

obat dengan kadar plasma atau kecepatan eliminasi intra-subyek yang sangat

bervariasi sehingga tidak memungkinkan untuk menunjukkan bioekivalensi

dengan studi dosis tunggal, sekalipun pada jumlah subyek yang cukup

banyak, dan variasi ini berkurang pada keadaan tunak.

obat yang metode penetapan kadarnya dalam plasma tidak cukup sensitive.

Untuk mengukur kadarnya dalam plasma pada pemberian dosis tunggal

(sebagai alternatif dari penggunaan metode penetapan kadar yang lebih

sensitif), mis. loratadin. Pada studi keadaan tunak, jadwal pemberian obat

harus mengikuti aturan dosis lazim yang dianjurkan. Pada studi ini,

menurunnya kadar obat yang pertama terjadi bersamaan dengan

meningkatnya kadar obat yang kedua, sehingga periode washout dapat

diperpendek menjadi sedikitnya 3 x waktu paruh eliminasi obat.

SUBYEK

Kriteria seleksi

Kriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan dengan jelas dalam protokol :

Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antar subyek

Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita, pertimbangkan risiko pada

wanita subur.

umur antara 18-55 tahun.

Berat badan dalam kisaran normal (IMT = = 18 - 25)TB2 (m)

Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis yang baku (hematologi

rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah, dan urinalisis), riwayat penyakit, dan

pemeriksaan fisik. Pemeriksaan khusus mungkin harus dilakukan sebelum, selama

dan setelah studi selesai, bergantung pada kelas terapi dan profil keamanan obat yang

diteliti. Misalnya, untuk obat dari kelas fluorokuinolon yang diketahui dapat

memperpanjang interval QT, harus dilakukan pemeriksaan EKG.

Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang (kurang dari 10 batang

sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada hasil studi harus

didiskusikan.

Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau penyalah

gunaan obat.

Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat yang diuji.

Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan sehat

(mis. sitostatik, antiaritmia), maka digunakan penderita dengan indikasi

yang sesuai.

optional.- Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAg), Hepatitis C (anti-

HCV) dan HIV (anti-HIV)

Jumlah subyek

Jumlah subyek yang dibutuhkan dihitung berdasarkan parameter bio-

availabilitas yang utama, yakni AUC atau luas area di bawah kurva kadar obat dalam

darah terhadap waktu, yang menunjukkan jumlah obat yang masuk peredaran darah

sistemik.Untuk desain menyilang 2-way, jumlah subyek yang dibutuhkan ditentukan

oleh :

perbedaan nilai rata-rata AUC antara produk uji (test = T) dan produk

pembanding (reference = R) yang sesuai dengan kriteria bioekivalen, yakni

rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T / (AUC)R = 1.00 dengan 90% CI =

0.80 – 1.25.

batas kemaknaan α, diambil 5% (2-arah).

power, yakni probabilitas untuk menerima bioekivalensi dengan benar,

diambil 90% (1 arah).

koefisien variasi (coefficient of variation = CV) intrasubyek dari AUC obat

yang diteliti. Dengan ketentuan a), b) dan c) tersebut diatas, maka jumlah

subyek tergantung dari CV intrasubyek sbb. (umumnya, CV intrasubyek <

20).

Parameter pengujian sebagai berikut

data plasma ( Cp max, t max, laju eliminasi, AUC)

data urin

pengamatan klinis

efek farmakologi akut

2. TUJUAN PENELITIAN

Menentukan rute pemberiaan obat(khusus untuk obat baru)

Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan menjamin

efektivitas

Untuk pengembangan formula

Cara pemberiaan obat yang baik untuk membandingkan suatu obat dari

berbagai produk obat.

3. METODE PENELITIAN

DISAIN

Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang)

untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi

kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi

untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode

untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).

SUBYEK

Sukarelawan : penelitian melibatkan 10 sukarelawan laki-laki sehat, berumur

20-31 tahun, dengan berat badan 49-68 kg. Sukarelawan tidak mempunyai riwayat

gangguan gastrointestinal, penyakit jantung, hepar maupun ginjal. Pemeriksaan

laboratorik terhadap fungsi ginjal, fungsi hepar, hematologi dan kimia darah

menunjukkan hasil yang normal.

4. ANALISIS OBAT

Obat uji dan cara pemberian : tablet lepas lambat Metformin ® yang

mengandung 750 mg metformin hidroklorida dilakukan dengan menggunakan produk

inovator Glucophage® XR sebagai pembanding.

kemudian ditetapkan konsentrasi AUC rata-rata yang dinyatakan dalam tabel,

kemudian dihitung :

Bioavailabilitas relatif tablet dibandingkan dengan produk inovator

Bioavailabilitas absolut tablet

5. PERHITUNGAN PARAMETER BIOAVAILABILITAS OBAT DALAM

DARAH

Bioavailabilitas relatif tablet dibandingkan dengan larutan oral

F = AUC zat uji AUC zat standar

F = dosis standar dosis zat uji

6. ANALISA STATISTIK

Dari data darah

Parameter bioavailabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi

adalah AUC, Cmax dan tmax

Cara menghitung AUC0→t ; AUC0→∞ ; ke , t½

Data yang bergantung pada kadar, yakni AUC dan Cmax , harus ditransformasi

logaritmik (ln) terlebih dulu sebelum dilakukan analisis statistik, karena

kinetik obat mengikuti kinetik first order sehingga dalam skala logaritmik

akan diperoleh distribusi yang normal dan varians yang homogen.

Selanjutnya nilai-nilai ln AUC ke-2 produk dibandingkan menggunakan

analisis varians (ANOVA) untuk desain menyilang 2-way yang

memperhitungkan sumber-sumber variasi berikut :

produk obat yang dibandingkan (Test dan Reference),

periode pemberian obat (I dan II),

Dari data urin

Parameter yang dibandingkan adalah Ae dan (dAe/dt)max

Pengesahan 1 Disusun oleh

Bagian metode analisis/uji stabilitas2 Disetujui oleh

Manager R&D

1. Registrasi Obat

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

D K L 1 4 1 3 7 0 1 4 1 0 A 1

Form FRegistrasi obatOutput: Nomor Registrasi Obat

PT KITA Farma, TbkPadang, Sumatra Barat

2. Penjelasan masing-masing digit

Digit 1 : D = Dagang

Digit 2 : Kekuatan / Golongan obat :

Keras (K)

Digit 3 : Jenis produksi :

Lokal (L)

Digit 4, 5 : Tahun pendaftaran obat jadi ke Depkes (tahun keluarnya

nomor registrasi), diambil dari angka terakhir pada tahun

tersebut.

Digit 6, 7, 8 : Nomor urut pabrik di Indonesia.

Digit 9, 10, 11 : Nomor urut obat jadi pada suatu pabrik yang disetujui

Depkes.

Digit 12, 13 : Bentuk sediaan obat jadi: tablet

Digit 14 : - Kekuatan sediaan obat jadi yang disetujui (sesuai dosis

obat).

- Lebih tinggi / rendah dari yang didaftarkan berikutnya.

A = kekuatan obat jadi 1 yang disetujui.

Digit 15 : Kemasan, 1 = untuk kemasan utama

Pengesahan

1 Disusun oleh

Bagian kemasan/registrasi

2 Disetujui oleh

Manager R&D

Form GTrial Skala ProduksiOutput : Catatan Pengolahan Bets

PT. KITA Farma, TbkPadang, Sumatera Barat

CATATAN PENGOLAHAN BETS

Tablet Metformin 500 mg

No. :Tanggal berlakuMengganti,No. :Tanggal berlaku

Disusun oleh : Disetujui oleh :

Seksi Formulasi Manager Produksi Manager QC

Tanggal : Tanggal : Tanggal :

Kode Produk

Nama ProdukMetforyou®

No. Bets Besar Bets Bentuk sediaanTablet SR

Kemasan Blister

Tanggal mulai pengolahan Tanggal selesai pengolahan

Komposisi

Metformin 500 mg

Spesifikasi

Tablet Metformin

Pemerian : butir atau serbuk, putih, rasa pahit

Bahan – Bahan : semua bahan baku yang dipakai harus memenuhi spesifikasi

yang terbaru.

Peralatan

Peralatan yang digunakan terbuat dari bahan inert.

Mesin pengaduk (share granulator)

Alat pengering (Fluid Bed Drier)

Mesin pengayak (Oscillating granulator)

Mesin pencetak tablet (Manesty)

Mesin pengemas strip

Desintergration tester

Strong cobb

Roche friabilator

Disolution tester

Alat-alat gelas

Pernyataan: Peralatan yang digunakan harus dalam keadaan bersih

Bahan

Zat Aktif : Metformin

Zat Pengisi : MCC

Bahan Pengikat : larutan PVP

Bahan Pelincir : lubrikan (Mg stearat)

Anti adheren dan Glidant : talk

Penimbangan

Bahan Jumlah Satu Unit Satu Bets Ditimbang

Metformin 500 mg 1000 50 gHPMC 28,5 mg 1000 28,5 gPVP 35,625 mg 1000 35,625 gMCC Qs 1000 qs

Mg. Strearat 1,125 mg 1000 1,125 gTalk 0,75 mg 1000 750 mg

Penimbangan ini harus dilebihhkan 10 %

Prosedur Pengolahan untuk 1000 tablet

Buat polimer HPMC terlebih dahulu. Lalu buat campuran metformin, MCC, dan

PVP yang sudah diayak dengan ayakan berukuran 1150 µm. lalu campuran tersebut

digranulasi dengan menggunakan isopropyl alcohol dan di ayak dengan ayakan

berukuran 100µm dan keringkan pada suhu 50°C selama dua jam hingga didapat kadar

air sisanya 2-3% b/b. granulasi kering yang sudah didapat diayak dengan ayakan

berukuran 250µm dan dicampur dengan mg stearat dan talcum selama 2 menit. semua

granul ditimbang untuk menyesuaikan berat akhir dari masing-masing tablet kemudian

tablet di cetak dengan alat dan lakukan evaluasi.

Form HTrial Skala Produksi

Output : Catatan Pengemasan Bets

PT. KITA FARMA, Tbk

Padang,Sumatera Barat

CATATAN PENGEMASAN BETS

Tablet Metformin 500 mg

No :Tanggal Berlaku :

MenggantiNo :

Tanggal Berlaku :

Disusun Oleh : Disetujui Oleh :Bagian

FormulasiManager Produksi Manager QC

Tanggal :Tanggal : Tanggal :

Kode Produk Nama Produk No.Bets Besar Bets Bentuk sediaan

Kemasan Tanggal Mulai Pengemasan Tanggal selesai Pengemasan

Penerimaan bahan pengemas

Kode bahan

Nama Bahan

Pengemas

JumlahNo QC

JumlahParaf

Dibutuhkan Diterima Dipakai Diterima

Catatan : Diperiksa Oleh Manager Produksi Tanggal :

Disetujui OlehManager Pengawasan MutuTanggal :

Prosedur pengemasan primer

Prosedur Pengisian Paraf

1. Pengisian dan Penutupan Blister

2. Pengambilan Contoh

Peosedur pengemasan sekunder

Prosedur Pengemasan sekunder Paraf

1. pencetakan kode bets pada label

Kebersihan mesin cetak diperiksa

Cetak nomor bets dan tanggal

kadaluarsa pada tiap label dengan

memakai mesin pencetak.

Pengawasan selama proses

Periksa cetakan nomor bets dan

tanggal kadaluarsa

Catat jumlah label yang sudah dicetak

dilaporkan pencetakan nomor bets.

2. pencetakan dus lipat

Kebersihan mesin cetak diperiksa

tanggal.... oleh....

Cetak nomor bets pada tiap dus lipat

degan memakai mesin cetak

Pengawasan selama proses

Periksa cetakan nomor bets dan

tanggal kadaluarsa

Catat jumlah dus lipat yang sudah

dicetak dilaporkan pencetakan

nomor bets

3. melipat brosur

Kebersihan mesin cetak diperiksa

tanggal...oleh.....

Cetak nomor bets pada tiap dus lipat

dengan memakai mesin pencetak

Pengawasan selama Proses

Catat jumlah brosur yang sudah dilipat

dilaporkan pencetakan nomor bets

atau pelipatan.

4. pencetakan laber luar

Cetak nomor bets dan tanggal

kadaluarsa diatas tiap label luar

secara manual

Pengawasa Selama proses

Periksa nomor bets dan tanggal

kadaluarsa pada label luar

Catat jumlah label luar yang sudah

dicetak dilaporkan pencetakan

nomor bets.

5. pengemasan akhir

Kemas 10 blister ke dalam dus

bersama dengan sebuah brosur.

Kemas 50 dus ke dalam master box

Tandai master box dengan label luar

Pengawasan selama proses

Catat jumlah blister yang selesai

dikemas

Catat jumlah dus lipat dan label luar

yang sudah dicetak tetapi tidak

terpakai dan dimusnahkan

Dus yang tidak terpakai...buah

Label ang tidak terpaka...buah

6. pengiriman ke gudang

Catat pengiriman nomor .... jumlah...

tanggal.... oleh...

Hasil obat jadi

Hasil Kemasan Jumlah SatuanUntuk dijualContoh pertinggalDitolak

Hasil teoritis .......Hasil Nyata .......Batas 99,5 – 100% dari hasil teoritis .......Jika hasil nyata diluar batas tersebut diatas, lakukan penyidikan terhadap kegagalan dan berikan penjelasan dibawah iniPenjelasan :

Pelulusan oleh pengawasan mutuNo.....Tanggal....Catatan

Pemeriksaan Proses Pengemasan Peninjauan Catatn Pengemasan Bets

Bagian Formulasi Manajer Produksi Manajer QCTanggal Tanggal Tanggal

PengesahanNo Uraian Nama Tanda Tangan1 Disusun Oleh anggota

seksi formulasiNova jumaynah,S.FarmNoviana Dewi, S.FarmMariza wahyuni, S.FarmTomi kurnia putra, S.FarmIrna mustika, S.Farm

2 Disetujui oleh kepala seksi formulasi

Drs. H. Firmansyah, MS, Apt