Metformin OK

Click here to load reader

  • date post

    23-Dec-2015
  • Category

    Documents

  • view

    362
  • download

    27

Embed Size (px)

description

contoh

Transcript of Metformin OK

1. Identifikasi Obat

a. Struktur Molekul

.Hclb. Rumus Molekul

C4H11N5. Hclc. Bobot Molekul

165,6

d. Pemerian

Serbuk hablur putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau, higroskopik2. Sifat fisiko kimia obata. Ttitik lebur225C

b. pKa12,4c. Koofisien partisi (oktanol/air)d. Stabilitas Metformin HCl bersifat higroskopis, dekomposisi termal terjadi pada suhu lebih dari 230oC. Jika terpapar alkalin akan membentuk amonia dan dimetilamine. Kelarutan

Mudah larut dalam air praktis tidak larut dalam eter dan dalam kloroform, sukar larut dalam etanol3. Data farmakokinetik obat

a. Absorbsi

Bioavailabilitas absolute setelah pemberian metformin 500 mg pada kondisi puasa sekitar 50-60%. Adanya makanan mengurangi tingkat absorbsi dan sedikit memperlambat absorbs metformin.b. Distribusi

Cepat didistribusikan ke jaringan tubuh perifer dan cairan, terutama organ pencernaan (GI tract).c. Metabolisme

Tidak dimetabolisme dalam hati atau organ pencernaan dan tidak dieksresikan kedalam empedu.

d. Ekskresi

Ekskresi melalui urin (sekitar 35-52%) dan feses (20-33%). Dieliminasikan dalam bentuk tidak berubah.

4. Data farmakodinamik obat

a. Indikasi

Diabetes tipe 2 dengan kelebihan berat badan maupun dengan berat badan normal dan apabila diet tidak berhasil.b. Mekanisme kerja

Metformin menurunkan produksi glukosa oleh hati, menurunkan penyerapan glukosa diusus dan memperbaiki sensitivitas insulin.c. Efek samping

Gejala-gejala saluran pencernaan seperti diare, mual, muntah, perut kembung dan anoreksia.d. Kontraindikasi

Gagal ginjal, penyakit hati kronis, hipersensitif.e. Interaksi

Kemungkinan terjadi hipoglikemia pada penggunaan bersama dengan sulfonylurea dan insulin, metformin dapat menurunkan penyerapan vitamin B12, dan pemberian dengan cimetidine dapat menurunkan klirens ginjal5. Produk inovatora. MerekGlucophageb. Nama pabrik

Merk

c. Bentuk sediaan

Tablet SR

d. Kekuatan sediaan

500 mg

e. Indikasi

Terapi awal untuk pengidap diabetes onset dewasa yang baru didiagnosa dengan BB berlebih atau normal dan mengalami kegagalan untuk diatasi melalui diet. Monoterapi pada individu dengan kegagalan terapi primer dan sekunder sulfonilurea. Terapi tambahan untuk mengurangi kebutuhan insulin pada IDDMf. Aturan pakai

3 kali sehari 1 tablet

g. Kemasan

Tablet 500 mg x 10 x 10h. Golongan

Keras 6. Produk Kompetitor ( sumber buku ISO terbaru)

a. Bentuk sediaan lain yang beredar ( dengan zat yang sama)

Adecco ( Phapros) 10 x 10 tablet. Harga terendah yaitu Rp 80.000,- merek Forbetes (pabrik Sanbe farma).

Harga tertinggi yaitu Rp 267.387,/ 120 tablet merek Glucophage XR (pabrik Merck serono).

7. Bentuk sediaan obat (BSO) yang dirancang berdasarkan data diatasa. Bentuk sediaan obatTablet sustained release

b. Alasan pemilihan Bentuk Sediaan Obat1. Pertimbangan farmasetik

Sediaan sustained release dirancang untuk melepaskan suatu dosis terapetik awal obat (dosis muatan) dengan segera untuk memberikan respon farmakologi yang diinginkan. Kemudian diikuti oleh pelepasan obat yang lebih lambat sehingga akan mempertahankan konsentrasi puncak obat dalam darah, sehingga obat yang dieliminasi diganti secara konstan di dalam tubuh. 2. Pertimbangan farmakokinetik

Metformin merupan obat diabetes tipe II yang digunakan untuk menurunkan kadar glukosa dalam darah yang bioavailibilitasnya kurang maksimal sehingga perlu suatu bentuk sediaan obat yang menjamin ketersediaan obat dalam darah. Dengan bentuk sediaan obat ini, maka konsentrasi obat dalam darah akan dipertahankan sehingga obat dieliminasi secara konstan. 3. Pertimbangan farmakodinamik

Metformin hidroklorida yang merupakan obat hipoglikemia oral golongan biguanida, bekerja dengan memperbaiki sensitivitas hepatik dan periferal terhadap insulin tanpa menstimulasi sekresi insulin serta menurunkan absorpsi glukosa dari saluran lambung-usus. Dosis metformin HCl adalah 500 mg, 850 mg, 1000 mg, dua sampai tiga kali sehari dengan waktu paruh yang pendek yaitu 2 jam, maka sediaan dibuat dalam bentuk sediaan salut lepas lambat karena pada umumnya obat yang paling sesuai untuk diformulasi dalam bentuk sediaan lepas lambat adalah obat yang memiliki waktu paruh singkat,. Sediaan lepas lambat banyak disukai karena sediaan lepas lambat efek terapeutik dapat dipertahankan dalam jangka waktu yang panjang dan efek samping obat lebih kecil.c. Kekuatan sediaan500 mgd. Kemasan

Blister

e. Rencana nama merekMerforyuo 8. Formula teoritisa. Formula

NoNama zatJumlah

1.Metformin HCl500 mg

2.HPMC K 154%

3.PVP K 305%

4.Magnesium stearat3%

5.Talkum2%

6.MCCQs

b. Fungsi masing-masing zat tambahan

Nama Zat TambahanFungsi

HPMC K 15Polimer

PVP K 30Pengikat

Magnesium stearatLubricant

TalkumLubricant

MCCPengisi

9. Pembuatan produk skala lab

Tablet aminofilin 750 mg

Fase dalam : 95% x 750 mg = 712,5 mg Metformin

500 mg

HPMC

712,5 mg x 4% = 28,5 mg

PVP

712,5 x 5% = 35,625 mg

MCC

qs

Fase Luar : 5 % x 750 mg = 37,5 mg

Magnesium stearat37,5 x 3% =1,125 mg

Talcum

37,5 x 2 % = 0,75 mg

Penimbangan skala Labor 1000 tablet

Metformin

500 mg x 1000 = 500.000 mg = 500 g HPMC

28,5 mg x 1000 = 28.500 mg = 28,5 g

PVP

35,625 mg x 1000 = 35.635 mg = 35,625 g

Mg stearat

1,125 mg x 1000 = 1.125 g

Talcum

0,75 x 1000 = 750 mg

Cara kerja

Buat polimer HPMC terlebih dahulu. Lalu buat campuran metformin, MCC, dan PVP yang sudah diayak dengan ayakan berukuran 1150 m. lalu campuran tersebut digranulasi dengan menggunakan isopropyl alcohol dan di ayak dengan ayakan berukuran 100m dan keringkan pada suhu 50C selama dua jam hingga didapat kadar air sisanya 2-3% b/b. granulasi kering yang sudah didapat diayak dengan ayakan berukuran 250m dan dicampur dengan mg stearat dan talcum selama 2 menit. semua granul ditimbang untuk menyesuaikan berat akhir dari masing-masing tablet kemudian tablet di cetak dengan alat.10. Evaluasi produk skala labEvaluasi Granul

a. Kandungan air (Voigt, 1995)

Mengukur kandungan air dilakukan dengan menggunakan alat infrared moisture balance. Caranya: ditimbang 5 gram granul dan diletakkan pada piring timbangan sebelah kiri dan posisi lampu diletakkan pada ketinggian 6 cm sehingga bisa mencapai suhu 105o C. Perhatikan skala kadar air pada posisi nol, kemudian lampu dihidupkan. Perhatikan jika granul mulai mengering, skala kesetimbangan akan berubah. Dengan bantuan knop indikator, skala kesetimbangan dapat digerakkan agar tercapai kesetimbangan kembali. Bila indikator kesetimbangan sudah kembali, maka granul benar-benar kering dan skala dapat dibaca. Atau granul kering ditimbang dan kandungan air dihitung dengan rumus :

Kandungan air = x 100 %

Dimana W1 = Berat granul awal (gram)

W2 = Berat granul yang sudah kering (gram)

b. Kecepatan alir (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Ditimbang 30 gram granul dan masukkan ke dalam corong yang bagian bawahnya ditutup. Pada saat yang bersamaan tutup dibuka dan stopwatch dihidupkan. Dicatat waktu yang dibutuhkan granul untuk mengalir seluruhnya dari corong dan dihitung kecepatan alirnya dengan rumus :Kecepatan alir = Hubungan Kecepatan Alir dengan Sifat Aliran Serbuk (Aulton, 1988).

Kecepatan Alir (g/detik)Sifat Aliran

>10Sangat baik

4-10Baik

1,6-4Sukar

38Sangat buruk

h. Porositas (Voigt, 1995)

Porositas = 1 - i. Faktor Hausner (Lachman dkk, 1994)

Faktor Hausner =

Faktor Hausner : < 1,25 Aliran baik

> 1,5 Aliran buruk

j. Persentase fines/sebuk halus (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Dilakukan dengan metode pengayakan. Caranya : 30 gram granul diletakkan di atas ayakan dan diayak. Granul yang masih tertinggal diayakan ditimbang. Persentase fines dihitung dengan rumus :

% Fines = x 100%Pengesahan

Disusun oleh

Bagian formulasi

Disetujui oleh

Manager R&D

FORM B

Pengembangan Metoda Analisis

Output : Metode Uji Mutu Produk Ruahan

PT KITA Farma, Tbk

Padang, Sumatera Barat

1. Uji waktu hancur

a. Persyaratan Kecuali dinyatakan lain semua tablet harus hancur tidak lebih dari 15 menit untuk tablet tidak bersalut & tidak lebih dari 60 menit untuk tablet salut selaput. Alat : Disintegration tester. (Sumber: Farmakope Ed.IV)b. Cara penetapan :Dimasukkan 5 tablet ke dalam tabung berbetuk keranjang, kemudian diturunnaikkan tabung secarateratur30 kali setiap menit dalam medium air dengan suhu antara 36-38 derajat celcius. Tabletdinyatakan hancurjika tidak ada bagian tablet yang tertinggal di atas kaca. Dicatat lama waktu hancurtablet (Anonim, 1979).2. Uji Kekerasana. Persyaratan : Ukuran yang didapat per tablet minimal 4 kg/cm2, maksimal 10 kg/cm2. Alat : hardness tester.b. Cara penetapanAmbil 20 tablet ukur kekerasan menggunakan alat hardness tester hitung rata-rata dan Standard Deviation (SD).

3. Uji Keseragaman Bobota. Persyaratan Tidak boleh lebih dari dua tablet yang bobotnya menyimpang lebih dari 5% bobot rata-ratanya dan tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang lebih dari 10% bobot rata-ratanya.b. Cara Penetapan Timbang 20 tablet, dihitung bobot rata2 tiap tablet jika ditimbang satu-persatu, hitung bobot rata-rata tablet.

4. Uji kerapuhan a. Persyaratan

Nilai F dinyatakan baik jika < 1%, jika F > 1% maka tablet dapat diperbaiki dengan cara meningkatkan/menambah kekerasan tabletAlat : Friabilatorb. Cara Penetapan

Ambil 20 tablet bersihkan dari serbuk halus, timbang masukkan ke dalam alat uji friabilator putar sebanyak 100 putaran keluarkan tablet, bersihkan dari serbuk yang terlepas, timbang kembali hitung %.

5. Uji Keseragaman Ukurana. Persyaratan Kecuali dinyatakan lain, tidak lebih dari 3x diameter tablet dan tidak kurang dari 4/3x tebal tablet.

Alat : Jangka sorongb. Cara Penetapan Menggunakan 20 tablet ukur diameter dan ketebalannya menggunakan jangka sorong hitung rata-rata dan SD nya.

6. Uji PenampilanTablet diamati secara visual meliputi : warna (homogenitas), bentuk (bundar, permukaan rata/cembung), cetakan (garis patah, tanda, logo, pabrik), dll.

7. Uji disolusi tablet a. Persyaratan Toleransi dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 70% metformin yang tertera pada etiket.b. Cara penetapan

Penyiapan larutan ujiMedia disolusi: 1000 ml larutan kalium fospat mono basa P 0,68% atur pH 6,8 dengan penambahan natrium hidroksida1N. Alat tipe 1: 100rpm waktu 5 menit Dengan prosedur lakukan penetapan jumlah metformin yang terlarut dengan mengukur serapan filtrat larutan uji, jika perlu di encerkan dengan media disolusi dan serapan larutan baku metformin hidroklorida BPFI dalam media yang sama pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 233nm. Toleransi dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 70% metformin yang tertera pada etiket.8. Penetapan kadarCara penetapan

a. Timbang seksama dan serbukan 20 tablet b. Kocoksejumlah serbuk tablet yang mengandung 100 mg metformin hidroklrida dalam 70 ml air selama 15 menit, saring, buang 20 ml filtrat pertama. Encerkan 10 ml larutan ini dengan air hingga 100 ml.c. Larutan baku timbang seksama sejumlah metformin larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 14 g per ml. Kur serapan larutan uji dan larutan baku menggunakan air sebagai blanko pada panjang gelombang maksimum232 nm.

.Pengesahan

1Disusun oleh Bagian Metoda Analisis/ Uji Stabilitas

2Disetujui oleh Manager QA / QC

1. Desain Kemasan primer

2. Desain Kemasan Sekunder

3. Desain Brosur

Pengesahan

1Disusun oleh

Bagian kemasan/registrasi

2Disetujui oleh

Manager R&D

UJI STABILITAS

1. Alat dan kondisi uji (suhu dan kelembaban)a. AlatAlat yang digunakan yaitu climatic chamber untuk menjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali b. Kondisi uji

Untuk produk baru biasanya pengujia dilakukan pada suhu ekstrim yang dikendalikan ( 40C 20 C) dengan kelembaban nisbi ruangan 75%5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (5C2C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60%5%. Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0,1,2,3, dan 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

2. Jumlah Sampel Uji

Setiap formula sediaan yang sudah dikemas ( dimasukkan ke dalam botol cokelat 100 ml ( Setiap botol cokelat diisi 18tabletl ( @2 tablet dari sembilan formula yang berbeda ( pengamatan dilakukan setiap minggu sampai 12 minggu (3 bulan) ( siapkan 12 botol ( Botol yang berisi tablet disimpan di dalam climatic chamber dengan suhu (402) C dan RH (755)% selama 3 bulan (lihat criteria pada tabel) ( Seminggu sekali tablets diukur kadar bahan obat dan kadar airnya termasuk pada minggu ke-0, yaitu bersamaan dengan dimasukkannya tablets ke dalam climatic chamber.

3. Metode Uji

Metoda uji yang digunakan yaitu metoda uji dipercepat4. Analisis Data dan perhitungan umur simpan obat

Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-5jam-1pada suhu kamar 250C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran. Hitung kadaluwarsa obat tsb

Pengesahan

1Disusun oleh

Bagian metode analisis/uji stabilitas

2Disetujui oleh

Manager R&D

1. PENDAHULUAN

Metformin merupakan antidiabetik oral yang termasuk ke dalam golongan biguanida. Tiga senyawa lain yang termasuk golongan biguanida adalah fenformin dan buformin, tetapi fenformin telah ditarik dari peredaran karena sering menyebabkan asidosis laktat. Saat ini golongan biguanida yang banyak digunakan adalah metformin. Metformin menurunkan produksi glukosa dihepar dan meningkatkan sensitivitas jaringan otot dan adiposa terhadap insulin.Metformin hidroklorida diindikasikan untuk terapi diabetes mellitus tipe II yang tidak terkontrol dengan memuaskan oleh diet dan obat lain, pengobatan utama dan tambahan, dan biasa digunakan dalam bentuk pengobatan tunggal ataupun kombinasi dengan insulin atau golongan sulfonylurea. Produk obat inovator yang mengandung metformin hidroklorida diproduksi oleh PT. Merck dengan nama dagang Glucophage berupa sediaan tablet lepas lambat (extendedrelease) atau Glucophage XR yang tersedia dengan dua macam dosis, 500 mg dan750 mg metformin hidroklorida. Oleh karena itu, uji disolusi terbanding tablet lepas lambat Metformin yang mengandung 750 mg metformin hidroklorida dilakukan dengan menggunakan produk inovator Glucophage XR sebagai pembanding.Bioavailabilitas ( ketersediaan hayati)

Persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin. Bioavailabilitas absolut: bila dibandingkan dengan sediaan intravena yang bioavailabilitasnya 100%. Bioavailabilitas relatif : bila dibandingkan dengan sediaan bukan intravena.Tujuan untuk mempelajari bioavailabilitas adalah:

Menentukan rute pemberiaan obat(khusus untuk obat baru)

Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan menjamin efektivitas

Untuk pengembangan formula

Cara pemberiaan obat yang baik

Bioekivalensi

Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.Jika bioavailabilitasnya tidak memenuhi kriteria bioekivalen kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalensi. Tujuan untuk mempelajari biekivalensi adalah untuk membandingkan suatu obat dari berbagai produk obat.

DESAIN DAN PELAKSANAAN UJI BIOEKIVALENSI

Studi bioekivalensi (BE) adalah studi bioavailabilitas (BA) komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk obatcopy) dengan produk obat inovator / pembandingnya. Caranya dengan membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk-produk obat yang dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu desain dan pelaksanaan studi BE harus mengikuti Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB), termasuk harus lolos Kaji Etik(Oleh karena studi BA / BE dilakukan pada subyek manusia (suatu uji klinik) maka protokol studi harus lolos Kaji Etik terlebih dahulu sebelum studi dapat dimulai).

Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).

Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak agar efek urutan (order effect) maupun efek waktu (period effect), bila ada, dibuat seimbang.Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama diberikan (biasanya lebih dari 5 x waktu paruh eliminasi yang dominan dan/atau waktu paruh terminal dari obat, atau lebih lama jika mempunyai metabolit aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang. Karena itu, untuk obat dengan waktu paruh yang panjang, dapat dipertimbangkan penggunaan desain 2 kelompok paralel.

Pada umumnya, studi dosis tunggal sudah cukup, tetapi studi dalam keadaan tunak (steady-state) mungkin diperlukan untuk :obat dengan kinetik yang non-linear (eliminasinya bergantung pada dosis atau mengalami kejenuhan pada dosis terapi), mis. difenilhidantoin, fluoksetin, paroksetin.

obat dengan kinetik yang bergantung pada waktu pemberian obat (kronofarmakologi), mis. kortikosteroid, siklosporin, teofilin. Beberapa bentuk sediaan lepas lambat / terkendali (studi dosis tunggal lebih sensitif untuk menjawab pertanyaan utama BE, yakni penglepasan zat aktif dari produk obat ke dalam sirkulasi sistemik, karena itu studi keadaan tunak umumnya tidak dianjurkan oleh FDA, bahkan jika kinetiknya nonlinear sekalipun).Dapat dipertimbangkan untuk : obat dengan kadar plasma atau kecepatan eliminasi intra-subyek yang sangat bervariasi sehingga tidak memungkinkan untuk menunjukkan bioekivalensi dengan studi dosis tunggal, sekalipun pada jumlah subyek yang cukup banyak, dan variasi ini berkurang pada keadaan tunak.

obat yang metode penetapan kadarnya dalam plasma tidak cukup sensitive.

Untuk mengukur kadarnya dalam plasma pada pemberian dosis tunggal (sebagai alternatif dari penggunaan metode penetapan kadar yang lebih sensitif), mis. loratadin. Pada studi keadaan tunak, jadwal pemberian obat harus mengikuti aturan dosis lazim yang dianjurkan. Pada studi ini, menurunnya kadar obat yang pertama terjadi bersamaan dengan meningkatnya kadar obat yang kedua, sehingga periode washout dapat diperpendek menjadi sedikitnya 3 x waktu paruh eliminasi obat.

SUBYEK

Kriteria seleksi

Kriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan dengan jelas dalam protokol : Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antar subyek

Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita, pertimbangkan risiko pada wanita subur. umur antara 18-55 tahun. Berat badan dalam kisaran normal (IMT = = 18 - 25)TB2 (m)

Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis yang baku (hematologi rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah, dan urinalisis), riwayat penyakit, dan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan khusus mungkin harus dilakukan sebelum, selama dan setelah studi selesai, bergantung pada kelas terapi dan profil keamanan obat yang diteliti. Misalnya, untuk obat dari kelas fluorokuinolon yang diketahui dapat memperpanjang interval QT, harus dilakukan pemeriksaan EKG.

Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang (kurang dari 10 batang sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada hasil studi harus didiskusikan. Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau penyalah gunaan obat. Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat yang diuji. Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan sehat (mis. sitostatik, antiaritmia), maka digunakan penderita dengan indikasi yang sesuai. optional.((- Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAg), Hepatitis C (anti-HCV) dan HIV (anti-HIV)

Jumlah subyek

Jumlah subyek yang dibutuhkan dihitung berdasarkan parameter bio-availabilitas yang utama, yakni AUC atau luas area di bawah kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu, yang menunjukkan jumlah obat yang masuk peredaran darah sistemik.Untuk desain menyilang 2-way, jumlah subyek yang dibutuhkan ditentukan oleh :

perbedaan nilai rata-rata AUC antara produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R) yang sesuai dengan kriteria bioekivalen, yakni rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T / (AUC)R = 1.00 dengan 90% CI = 0.80 1.25.

batas kemaknaan , diambil 5% (2-arah). power, yakni probabilitas untuk menerima bioekivalensi dengan benar, diambil 90% (1 arah). koefisien variasi (coefficient of variation = CV) intrasubyek dari AUC obat yang diteliti. Dengan ketentuan a), b) dan c) tersebut diatas, maka jumlah subyek tergantung dari CV intrasubyek sbb. (umumnya, CV intrasubyek < 20).

Parameter pengujian sebagai berikut

data plasma ( Cp max, t max, laju eliminasi, AUC) data urin pengamatan klinis efek farmakologi akut

2. TUJUAN PENELITIAN

Menentukan rute pemberiaan obat(khusus untuk obat baru) Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan menjamin efektivitas Untuk pengembangan formula Cara pemberiaan obat yang baik untuk membandingkan suatu obat dari berbagai produk obat.3. METODE PENELITIAN

DISAIN

Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).

SUBYEK

Sukarelawan : penelitian melibatkan 10 sukarelawan laki-laki sehat, berumur 20-31 tahun, dengan berat badan 49-68 kg. Sukarelawan tidak mempunyai riwayat gangguan gastrointestinal, penyakit jantung, hepar maupun ginjal. Pemeriksaan laboratorik terhadap fungsi ginjal, fungsi hepar, hematologi dan kimia darah menunjukkan hasil yang normal.

4. ANALISIS OBAT

Obat uji dan cara pemberian : tablet lepas lambat Metformin yang mengandung 750 mg metformin hidroklorida dilakukan dengan menggunakan produk inovator Glucophage XR sebagai pembanding.kemudian ditetapkan konsentrasi AUC rata-rata yang dinyatakan dalam tabel, kemudian dihitung : Bioavailabilitas relatif tablet dibandingkan dengan produk inovator Bioavailabilitas absolut tablet5. PERHITUNGAN PARAMETER BIOAVAILABILITAS OBAT DALAM DARAHBioavailabilitas relatif tablet dibandingkan dengan larutan oralF = AUC zat uji AUC zat standar F = dosis standar dosis zat uji 6. ANALISA STATISTIK

Dari data darah

Parameter bioavailabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi adalah AUC, Cmax dan tmax

Cara menghitung AUC0t ; AUC0 ; ke , t

Data yang bergantung pada kadar, yakni AUC dan Cmax , harus ditransformasi logaritmik (ln) terlebih dulu sebelum dilakukan analisis statistik, karena kinetik obat mengikuti kinetik first order sehingga dalam skala logaritmik akan diperoleh distribusi yang normal dan varians yang homogen.Selanjutnya nilai-nilai ln AUC ke-2 produk dibandingkan menggunakan analisis varians (ANOVA) untuk desain menyilang 2-way yang memperhitungkan sumber-sumber variasi berikut :

produk obat yang dibandingkan (Test dan Reference),

periode pemberian obat (I dan II),

Dari data urin

Parameter yang dibandingkan adalah Ae dan (dAe/dt)max

Pengesahan

1Disusun oleh

Bagian metode analisis/uji stabilitas

2Disetujui oleh

Manager R&D

1. Registrasi Obat

123456789101112131415

DKL1413701410A1

2. Penjelasan masing-masing digit

Digit 1

: D = Dagang

Digit 2: Kekuatan / Golongan obat :

Keras (K)

Digit 3: Jenis produksi :

Lokal (L)

Digit 4, 5: Tahun pendaftaran obat jadi ke Depkes (tahun keluarnya nomor registrasi), diambil dari angka terakhir pada tahun tersebut.

Digit 6, 7, 8: Nomor urut pabrik di Indonesia.

Digit 9, 10, 11: Nomor urut obat jadi pada suatu pabrik yang disetujui Depkes.

Digit 12, 13: Bentuk sediaan obat jadi: tablet

Digit 14: - Kekuatan sediaan obat jadi yang disetujui (sesuai dosis obat).

- Lebih tinggi / rendah dari yang didaftarkan berikutnya.

A = kekuatan obat jadi 1 yang disetujui.

Digit 15: Kemasan, 1 = untuk kemasan utamaPengesahan

1Disusun oleh

Bagian kemasan/registrasi

2Disetujui oleh

Manager R&D

Form G

Trial Skala Produksi

Output : Catatan Pengolahan Bets

PT. KITA Farma, Tbk

Padang, Sumatera BaratCATATAN PENGOLAHAN BETS

Tablet Metformin 500 mgNo. :

Tanggal berlaku

Mengganti,

No. :

Tanggal berlaku

Disusun oleh :Disetujui oleh :

Seksi Formulasi

Tanggal :

Manager Produksi

Tanggal :Manager QC

Tanggal :

Kode ProdukNama Produk

Metforyou No. Bets

Besar Bets

Bentuk sediaan

Tablet SR

Kemasan

Blister Tanggal mulai pengolahanTanggal selesai pengolahan

Komposisi

Metformin 500 mg

Spesifikasi

Tablet MetforminPemerian : butir atau serbuk, putih, rasa pahit

Bahan Bahan : semua bahan baku yang dipakai harus memenuhi spesifikasi yang terbaru.

Peralatan

Peralatan yang digunakan terbuat dari bahan inert.

Mesin pengaduk (share granulator)

Alat pengering (Fluid Bed Drier)

Mesin pengayak (Oscillating granulator)

Mesin pencetak tablet (Manesty)

Mesin pengemas strip

Desintergration tester

Strong cobb

Roche friabilator

Disolution tester

Alat-alat gelas

Pernyataan: Peralatan yang digunakan harus dalam keadaan bersih

Bahan

Zat Aktif

: MetforminZat Pengisi

: MCCBahan Pengikat

: larutan PVPBahan Pelincir

: lubrikan (Mg stearat)

Anti adheren dan Glidant: talk

Penimbangan

BahanJumlah

Satu UnitSatu BetsDitimbang

Metformin 500 mg100050 g

HPMC28,5 mg100028,5 g

PVP35,625 mg100035,625 g

MCC Qs1000qs

Mg. Strearat1,125 mg10001,125 g

Talk 0,75 mg1000750 mg

Penimbangan ini harus dilebihhkan 10 %

Prosedur Pengolahan untuk 1000 tablet

Buat polimer HPMC terlebih dahulu. Lalu buat campuran metformin, MCC, dan PVP yang sudah diayak dengan ayakan berukuran 1150 m. lalu campuran tersebut digranulasi dengan menggunakan isopropyl alcohol dan di ayak dengan ayakan berukuran 100m dan keringkan pada suhu 50C selama dua jam hingga didapat kadar air sisanya 2-3% b/b. granulasi kering yang sudah didapat diayak dengan ayakan berukuran 250m dan dicampur dengan mg stearat dan talcum selama 2 menit. semua granul ditimbang untuk menyesuaikan berat akhir dari masing-masing tablet kemudian tablet di cetak dengan alat dan lakukan evaluasi. Form H

Trial Skala Produksi

Output : Catatan Pengemasan Bets

PT. KITA FARMA, Tbk

Padang,

Sumatera BaratCATATAN PENGEMASAN BETS

Tablet Metformin 500 mgNo :

Tanggal Berlaku :

Mengganti

No :

Tanggal Berlaku :

Disusun Oleh :Disetujui Oleh :

Bagian Formulasi

Tanggal :Manager Produksi

Tanggal :Manager QC

Tanggal :

Kode Produk

Nama ProdukNo.BetsBesar BetsBentuk sediaan

Kemasan

Tanggal Mulai PengemasanTanggal selesai Pengemasan

Penerimaan bahan pengemasKode bahanNama Bahan PengemasJumlahNo QCJumlahParaf

DibutuhkanDiterimaDipakaiDiterima

Catatan :

Diperiksa Oleh

Manager Produksi

Tanggal :Disetujui Oleh

Manager Pengawasan Mutu

Tanggal :

Prosedur pengemasan primer

Prosedur PengisianParaf

1. Pengisian dan Penutupan Blister

2. Pengambilan Contoh

Peosedur pengemasan sekunder

Prosedur Pengemasan sekunderParaf

1. pencetakan kode bets pada label

Kebersihan mesin cetak diperiksa

Cetak nomor bets dan tanggal kadaluarsa pada tiap label dengan memakai mesin pencetak.

Pengawasan selama proses

Periksa cetakan nomor bets dan tanggal kadaluarsa

Catat jumlah label yang sudah dicetak dilaporkan pencetakan nomor bets.

2. pencetakan dus lipat

Kebersihan mesin cetak diperiksa tanggal.... oleh....

Cetak nomor bets pada tiap dus lipat degan memakai mesin cetak

Pengawasan selama proses

Periksa cetakan nomor bets dan tanggal kadaluarsa

Catat jumlah dus lipat yang sudah dicetak dilaporkan pencetakan nomor bets

3. melipat brosur

Kebersihan mesin cetak diperiksa tanggal...oleh.....

Cetak nomor bets pada tiap dus lipat dengan memakai mesin pencetak

Pengawasan selama Proses

Catat jumlah brosur yang sudah dilipat dilaporkan pencetakan nomor bets atau pelipatan.

4. pencetakan laber luar

Cetak nomor bets dan tanggal kadaluarsa diatas tiap label luar secara manual

Pengawasa Selama proses

Periksa nomor bets dan tanggal kadaluarsa pada label luar

Catat jumlah label luar yang sudah dicetak dilaporkan pencetakan nomor bets.

5. pengemasan akhir

Kemas 10 blister ke dalam dus bersama dengan sebuah brosur.

Kemas 50 dus ke dalam master box

Tandai master box dengan label luar

Pengawasan selama proses

Catat jumlah blister yang selesai dikemas

Catat jumlah dus lipat dan label luar yang sudah dicetak tetapi tidak terpakai dan dimusnahkan

Dus yang tidak terpakai...buah

Label ang tidak terpaka...buah

6. pengiriman ke gudang

Catat pengiriman nomor .... jumlah... tanggal.... oleh...

Hasil obat jadi

HasilKemasanJumlahSatuan

Untuk dijual

Contoh pertinggal

Ditolak

Hasil teoritis.......

Hasil Nyata.......

Batas 99,5 100% dari hasil teoritis.......

Jika hasil nyata diluar batas tersebut diatas, lakukan penyidikan terhadap kegagalan dan berikan penjelasan dibawah ini

Penjelasan :

Pelulusan oleh pengawasan mutu

No.....Tanggal....

Catatan

Pemeriksaan Proses Pengemasan

Peninjauan Catatn Pengemasan Bets

Bagian Formulasi

Manajer Produksi

Manajer QC

Tanggal

Tanggal

TanggalPengesahan

NoUraianNamaTanda Tangan

1Disusun Oleh anggota seksi formulasiNova jumaynah,S.Farm

Noviana Dewi, S.Farm

Mariza wahyuni, S.Farm

Tomi kurnia putra, S.Farm

Irna mustika, S.Farm

2Disetujui oleh kepala seksi formulasiDrs. H. Firmansyah, MS, Apt

Form A

Studi Pustaka

Output : Desain Bentuk Sediaan Obat

PT KITA, Tbk

Padang, Sumatra Barat

Form D

Uji Stabilitas

Output: Metode Uji Stabilitas

PT KITA Farma, Tbk

Padang, Sumatra Barat

PT STIFI Farma, Tbk

Padang, Sumatra Barat

Form E

Uji BE

Output: Protokol Singkat Uji BE

Form F

Registrasi obat

Output: Nomor Registrasi Obat

PT KITA Farma, Tbk

Padang, Sumatra Barat

Form C

Pengembangan Kemasan

Output : Desain Kemasan

PT STIFI Farma

Padang, Sumatra Barat

METFORTOU

Tablet SR

Diproduksi oleh :

PT. KITA FARMA

METFORYOU Komposisi :

Tablet Metformin.......... 500 mg

1 strip @ 10 tabletIndikasi : Diabetes tipe 2 dengan kelebihan berat badan maupun dengan berat badan normal dan apabila diet tidak berhasil.

No. reg : DKL 1413701410 A1

Diproduksi oleh : No. batch : 250391

PT. STIFI FARMA Exp. Date : Okt. 2016 HET :Rp 10.000,-

METMIN

Tablet

Komposisi :

Tablet mengandung

Metformin......................................................500 mg

Farmakologi:

METFORYOU mengandung metformin yang merupakan zat antihiperglikemik oral golongan biguanid. Mekanisme kerja Metformin menurunkan kadar gula darah dan tidak meningkatkan sekresi insulin. Metformin tidak mengalami metabolisme di hati, diekskresikan dalam bentuk yang tidak berubah terutama dalam air kemih dan sejumlah kecil dalam tinja.

Indikasi:

Diabetes tipe 2 dengan kelebihan berat badan maupun dengan berat badan normal dan apabila diet tidak berhasil.

Efek samping:

Gangguan gastrointestinal, anoreksia, mual, muntah, diare.

Aturan pakai:

3 x sehari 1 tablet,

Peringatan dan Perhatian

Gangguan fungsi ginjal.

Kemasan

blister @ 10 tablet

No Reg: DKL 1413701410 A1

Simpan di tempat terlindung cahaya

Diproduksi oleh

PT STIFI-Farma

Padang-Indonesia