Slide 1

METABOLISME OBATEdited by :ESTI DYAH UTAMI, M.Sc., Apt.1Dapat memahami definisi metabolismeDapat menjelaskan reaksi-reaksi metabolisme obat Dapat menjelaskan pengaruh induksi dan inhibisi enzim metabolisme obatTujuan Instruksional khusus :

16/09/2011Hanif Nasiatul B 22Biotransformasi / Metabolisme Adalah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim.Metabolisme obat mempunyai efek penting :Merubah obat menjadi lebih hidrofilikMerubah obat aktif mjd metabolit kurang aktifMerubah obat aktif mjd metabolit aktif Merubah obat tdk aktif menjadi metabolit aktifMerubah obat aktif menjadi metabolit toksik3Metabolisme obat terutama terjadi di hati, dalam jumlah yang sangat rendah terjadi di usus, ginjal, paru, limpa, kulit, otot, darah. TEMPAT METABOLISME ??4

5Reaksi-reaksi BiotransformasiPada metabolisme obat dibagi menjadi 2 tahap reaksi :Reaksi fase IReaksi fase II6

7

8Drug Type of reactionActive drug or metaboliteInactive drug or metaboliteMorphineconjugationMorphine-6-glucuronideMorphine-3-glucuronidePhenobarbitaloxidationHydroxyphenobarbitalAcetylsalicylic acidhydrolysisSalysilic acidHeroinhydrolysisMorphinePhenacetinoxidationAcetaminophenPhenylbutazonehydrolysisHydroxyphenylbutazoneAcyclovirphosphorylationAcycloguanosie triphosphateChloral hydratereductionTrichloroethanolCodeinedemethylationMorphineMephobarbitaldemethylationPhenobarbitalPrednisonreductionPrednisoline9REAKSI FASE IMengubah obat asal menjadi metabolit yg lebih polar menambahkan atau melepaskan gugus fungsional (-OH, -NH2,-SH)Jika metabolit reaksi fase I cukup polar dapat diekskresikan dengan mudah.Jika metabolit belum bisa diekskresikan mengalami reaksi fase II 10REAKSI FASE IIPada reaksi ini : substrat endogen seperti asam glukuronat, asam sulfur, asam asetat, asam amino akan berkombinasi dengan gugus fungsional yang baru untuk membentuk suatu konjugat yang sangat polar.Reaksi fase II bisa mendahului reaksi fase I cth : INH11Metabolisme INH

12Enzim yang berperan dalam biotransformasi dibedakan berdasar letak dalam sel :1. Enzim mikrosom Berperan dlm konjugasi glukoronid, rx fase I(Misal monooksigenase, glukoroniltransferse)2. Enzim non mikrosomBerperan dlm rx konjugasi lain, rx fase I( misal esterase, amidase, peptidase, sulfotransferase, enzim yg dihasilkan flora usus)ENZIM METABOLISME13REAKSI FASE IREAKSI FASE I :RX OKSIDASIRX REDUKSIRX HIDROLISIS14Reaksi oksidaseEnzim pengoksidase :OksidaseMonooksigenaseDioksigenaseAlkoholdehidrogenaseMonoaminoksidaseAldehida oksidaseN-oksidase

15Monooksigenase Dinamakan juga mixed function oksidase (MFO)Pengaktifan MFOUntuk aktivitasnya memerlukan reduktor NADPH dan molekul oksigenEnzim yg berperan : Flavoprotein (FAD, FMN), NADPH-Sitokrom P450 reduktaseSitokrom P45016Cytochrome P450 cycle in drug oxidations. (R-H, parent drug; R-OH, oxidized metabolite; e-,electron.)

Oksidase obat mikrosomal memerlukan : sitokrom P450, sitokrom P450 reduktase, oksigen molekul17Hidroksilasi aromatikTergantung pada sitoktom P450, di mikrosom

Substrat obat : asetanilid, propanolol, fenobarbital, fenitoin, fenil butazon, amfetamin, warfarin, 17etinil estradiol, naftalen benzopiren

18Hidroksilasi alifatikSubstrat obat : amobarbital, pentobarbital, sekobarbital (barbiturat), klorpropamid, ibuprofen, meprobamat, glutetimid, digitoksin

19Epoksidasi Substrat obat : carbamazepin

20N-Dealkilasi dealkilasi oksidatifSubstrat obat MorfinEtilmorfinBenzfetaminAminopirinKafeinTeofilinLidokain Efedrin

21O-DealkilasiSubstrat : kodein, p-nitroanisol, fenasetin, papaverin

S-DealkilasiSubstrat :6 metiltiopurin

22N-Oksidasi amin primer/amin aromatikanilin

Amin sekunderAsetaminofen

Amin tersierNikotin, metakualon, fomokain, imipramin

23S-OksidasiTioridazin, simetidin, fenotiazin, klorpromazin(hidrok. Aromatik)

Deaminasi oksidatifAmfetamin, Diazepam, histamin, noradrenalin, fomokain, meskalin

DesulfurasiTiopental

24Oksidasi aminTdk tergantung sitokrom P450, dikatalisis oleh amin oksidaseRCH2NH2 RCHO + NH3 Substrat : katekolamin25Dehidrogenasi Tdk tergantung sitokrom P450, dikatalisis enzim alkohol dehidrogenase

RCH2OH RCHO

Substrat obat : epinefrin26REAKSI REDUKSIHanya memegang peranan kecil dalam boitranformasi, terdiri dari :Reduksi azoReduksi nitroReduksi karbonil27Reduksi azoRN = NR1 RNH NHR1 RNH2 + R1NH2

Substrat obat : etanol, prontosilEnzim : azo reduktase,flavin enzim, di mikrosom28Reduksi nitroRNO2 RNO RNHOH RNH2

Substrat obat : nitrobenzen, kloramfenikol, klorazepamEnzim : nitro reduktase, flavin enzim, sitokrom P450, di mikrosom29Reduksi karbonilRCR RCHR

O OH

Substrat obat : metadon, naloksonEnzim : dehidrogenase, flavin enzim di sitoplasma30REAKSI HIDROLISISHidrolisa esterR1COOR2 R1COOH + R2OHSubstrat obat : prokain, suksinilkolin, aspirin, klofibrat, metilfenidatEnzim : esterase, di mikrosom, sitoplasma

Hidrolisa amidaRCONHR1 RCOOH + R1NH2Substrat obat : prokainamid, lidokain, indometacinEnzim : amidase, di mikrosom, sitoplasma31REAKSI FASE IIAdalah reaksi konjugasi antara parent drug atau metabolit fase I dengan :Asam glukuronat Asam amino (glisin)SulfatAsam asetatS-adenosil metioninAsam merkapturatKonjugat yang dihasilkan adalah molekul polar dan bersifat inaktif, namun bisa juga membentuk senyawa yang reaktif32Enzim yg berperan pd reaksi konjugasi :glutathione-S-transferases (GST)UDP-glucuronosyltransferases (UGT)sulfotransferases (SULT) N-acetyltransferases (NAT) methyltransferases (MT). 33GlukuronidasiAlkohol yg dikonjugasi dgn asam glukuronat aktif adalah alkohol sekunder dan tersierAsam glukoronat UDP-asam glukuronat gluroniltransferaseEndogenous reactant : UDP glucuronicAcidLokasi : microsomesTransferase : UDP glucuronosyltransferase34Tipe substrat : Phenols, alcohols,carboxylic acids,hydroxylamines,Sulfonamides

35Contoh :NitrophenolmorphineacetaminophenDiazepamNhydroxydapsonesulfathiazolemeprobamatedigitoxin, digoxin 36Konjugasi suatu senyawa dgn asam glukuronik menghasilkan konjugat yang bersifat asam kuat, larut air pada pH fisiologis dibanding senyawa induk.PKa konjugat antara 3 dan 4 sehingga terionisasi sempurna pada pH fisiologis37Asetilasi Endogenous reactant : Acetyl-CoATransferase : NAcetyltransferaseLokasi : cytosolTipe substrat : Amines, contoh Sulfonamides,isoniazid,clonazepam,dapsone38Konjugasi glutation Enzim : Glutathione GSH-S-transferaseLokasi : cytosolTipe subtrat : Epoxides, areneoxides, nitrogroups,hydroxylaminesContoh : Ethacrynic acid, bromobenzene39Konjugasi GlisinEndogenous reactant : GlycineEnzim : Acyl-CoA glycinetransferaseLokasi : mitochondriaTipe substrat : Acyl-CoA derivatives of carboxylic acidsContoh Salicylic acid,benzoic acid,nicotinic acid,cinnamic acid, cholicacid, deoxycholicacid40Sulfatasi Endogenous reactant : Phosphoadenosyl phosphosulfateEnzim : Sulfotransferase(cytosol)Tipe subtrat : Phenols, alcohols, aromatic aminesContoh Estrone, aniline,phenol, 3-hydroxycoumarin,acetaminophen,methyldopa41Metilasi Endogenous reactant : S-adenosylmethionineEnzim : Transmethylases(cytosol)Tipe substrat : Catecholamines, phenols, aminesContoh : Dopamine,epinephrine,pyridine, histamine,thiouracil42

43

44

45

46Relevansi klinik metabolisme obatVariabel yg berkaitan dgn obat yg punya relevansi klinik metabolisme obatPerbedaan individualFaktor genetikFaktor lingkunganUmur dan jenis kelaminInteraksi obat dengan obat selama metabolisme47Defect Drug and Therapeutic Use Clinical ConsequencesOxidation Bufuralol ( -adrenoceptor blocker)Exacerbation of -blockade, nauseaOxidation Codeine (analgesic)2Reduced analgesiaOxidation Debrisoquin (antihypertensive) Orthostatic hypotensionN-Demethylation EthanolFacial flushing, cardiovascular symptomsOxidationEthanolFacial flushing, cardiovascular symptomsN-Acetylation Hydralazine (antihypertensive)Lupus erythematosus-like syndromeN-Acetylation Isoniazid (antitubercular)Peripheral neuropathyOxidationMephenytoin (antiepileptic)Overdose toxicityThiopurine methyltransferaseMercaptopurines (antileukemic) MyelotoxicityOxidation Nicotine (stimulant)Lesser addictionOxidation Nortriptyline (antidepressant) ToxicityO-DemethylationOmeprazole (antiulcer) Increased therapeutic efficacyOxidationS-warfarin (anticoagulant) BleedingOxidationTolbutamide (hypoglycemic) Cardiotoxicity48INDUKSI ENZIMUntuk terapi obat, induktor enzim berakibat :1. Terjadi penurunan konsentrasi bahan obat yang dapat mencapai tingkat konsentrasi dalam plasma pada awal pengobatan (pengobatan jangka panjang)2. Kadar bahan berkhasiat dalam plasma dapat menurun3. Waktu paruh biologi senyawa dipersingkat49

50InducerDrug Whose Metabolism Is EnhancedBenzo[a]pyreneTheophyllineChlorcyclizineSteroid hormonesEthchlorvynolWarfarinGlutethimideAntipyrine, warfarinGriseofulvinWarfarinPhenobarbital andother barbiturates

Barbiturates, chloramphenicol, chlorpromazine, cortisol, coumarinanticoagulants, desmethylimipramine, digitoxin, doxorubicin, estradiol,phenylbutazone, phenytoin, quinine, testosteronePhenylbutazoneAminopyrine, cortisol, digitoxinPhenytoinCortisol, dexamethasone, digitoxin, theophyllineRifampinCoumarin anticoagulants, digitoxin, glucocorticoids,methadone,metoprolol, oral contraceptives, prednisone, propranolol, quinidine51INHIBISI ENZIMInhibitor enzim bekerja menghambat biotransformasi berakibat :1. Memperpanjang kerja senyawa lain2. Menaikkan kerja senyawa lain

52

53Inhibitor Drug Whose Metabolism Is InhibitedAllopurinol, chloramphenicol,Antipyrine, dicumarol,probenecid, tolbutamideIsoniazidCimetidine Chlordiazepoxide, diazepam, warfarin, othersDicumarol PhenytoinDisulfiram Antipyrine, ethanol, phenytoin, warfarinEthanolChlordiazepoxide (?), diazepam (?), methanolKetoconazoleCyclosporine, astemizole, terfenadineNortriptylineAntipyrineOral contraceptivesAntipyrinePhenylbutazonePhenytoin, tolbutamideTroleandomycinTheophylline, methylprednisolone54Kinetik dari MetabolismeKinetik first orderReaksi metabolisme obat mengikuti kinetik Michaelis-mentenV = Vmax [C] Km + [C]2. Kinetik zero orderV = Vmaks [C] [C]55

56Bioinaktivasi dan Bioaktivasi

57Metabolisme obat menjadi produk yang toksik

58FIRST PASS EFECT METABOLISM (efek lintas pertama)Suatu obat dapat mengalami metabolisme antara tempat pemberian dan tempat sampel diambilProdrug akan mengalami first pass effect untuk mengubah menjadi metabolit aktifFirs pass efect akan mengurangi bioavalaibilitas obat59Bioavalabilitas setelah peroral dipengaruhi oleh rasio ekstraksi hepatik atau klirens hepatik(Clh) dan kecepatan aliran darah hepatik (Qh)Rasio ekstraksi hepatik (Eh) : fraksi dosis obat yang masuk ke dalam hati dan mengalami metabolisme di hati Fpo = 1- EhClh = Qhx Eh60SEKIAN61